DE2521497A1 - Aldehydaddukte von 1,4-benzodiazepin-4-oxiden, azeto- eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu -benzodiazepine, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende arzneimittel - Google Patents
Aldehydaddukte von 1,4-benzodiazepin-4-oxiden, azeto- eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu -benzodiazepine, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende arzneimittelInfo
- Publication number
- DE2521497A1 DE2521497A1 DE19752521497 DE2521497A DE2521497A1 DE 2521497 A1 DE2521497 A1 DE 2521497A1 DE 19752521497 DE19752521497 DE 19752521497 DE 2521497 A DE2521497 A DE 2521497A DE 2521497 A1 DE2521497 A1 DE 2521497A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- low molecular
- molecular weight
- general formula
- benzodiazepine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DDSA Pharmaceutical Ltd.
p-dd-10 tM/th
14. Mai 1975
Aldehydaddukte von 1,4-Benzodiazepin-4-oxiden,
Azeto-/"1 ,47-benzodiazepine, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen
als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel .
Die Erfindung betrifft Aldehydaddukte von 1,4-Benzodiazepin-4-oxiden,
davon abgeleitete Azeto-/1, 4_7-benzodiazepine, die Säureadditionssalze
dieser Verbindungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende
Arzneimittel bzw. therapeutische Zubereitungen.
Die erfindungsgemäßen Aldehydaddukte von 1,4-Benzodiazepin-4-oxiden
entsprechen der folgenden allgemeinen Formel I
60984871101
n-707 SCHWÄBISCH GMÜND
GEMEINSAME KONTEN:
D-8 M JNCHEN 70
Telefon: (0717Si 56 90 Deutscht· Bank München 70/37 369 (BLZ 700 700 10) Telefoi.: (0 89) Π 89
H SCHROEIiU Telc-gramim■: Schrocpat Schwund) Gmünd 02/00 535 (BLZ 613 700 86) !..LEHMANN Telegramme: SJiroepat
Ii1Hk^* 49 Telex:"724ü868 pagdj Postscheckkonto München 167941-804 l.ipowsk>
.iraße 10 Telex: 5 212 248 pawe d
VB21497
Cl IOH
(I)
in der
R
R
ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe,
eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe
oder eine niedrigmolekulare Alkylthiogruppe,
R2 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare
Hydroxyalkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine Benzylgruppe,
R, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und
R4 eine Phenylgruppe, eine Alkylphenylgruppe mit niedrigmolekularer Alkylgruppe, eine Nitrophenylcjruppe, eine
Halogenphenylgruppe oder eine Pyridylgruppe
bedeuten.
Der hierin verwendete Ausdruck "Halogen" steht für Brom, Chlor, Fluor oder Jod. Der Ausdruck "niedrigmolekulare Alkylgruppe" steht
für geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis lü Kohlenstoffatomen,
beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,
η-Butyl-, n-Amyl- und n-Hexyl-Gruppen. Mit dem Ausdruck
"niedrigmolekulare Alkenylgruppe" sind geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen umschrieben, beispielsweise
Vinyl-, Allyl-, Butenyl-, Hexenyl- und Isobutenyl-Gruppen.
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten 1,4-Benzodiazepin-4-oxide
besitzen die folgende allgemeine Formel II
509848/1101
(ID
in der R1, R9, R-. und R4 die oben angegebenen Bedeutuncen besitzen.
Die erfindungsgemäßen Azeto-/~1,4_7-benzodiazepine können durch
die folgende allgemeine Formel III
R2
(HD
R4
wiedergegeben werden, in der R1, R2, R^ und R4 die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditonssalze
sind Produkte, in deren Infrarotspektren und Protonenresonanzspektren (NMR-Spektren) die Elemente eines Benzodiazepinrings
identifiziert werden können und deren NMR-Spektren bei etwa 6-9,7 ppm eine Verschiebung zeigen, die Aldehydprotonen
zugeordnet werden kann.
Diü Verbindungen der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäß
dadurch hergestellt werden, daß man in einer wässrigen Säure eine Lösung eines 1,4-Benzodiazepin-4-oxids der allgemeinen
Formel IV
609848/1101
NIiIL
252U97
(IV)
(in der R1, R^ und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen)
mit einem Überschuß, vorzugsweise 3 oder mehr Mol-Äquivalenten eines Aldehyds der allgemeinen Formel
R3CHO
(in der R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) umsetzt.
Vorzugsweise verwendet man die Verbindung der allgemeinen Formel IV in Form einer Lösung in einer wässrigen Chlorwasserstoff
säure, so daß man in diesem Fall als Produkt das Hydrochloridsalz der folgenden allgemeinen Formel V
(V)
erhält, in der
besitzen.
besitzen.
,, R3 und R. die oben angegebenen Bedeutungen
Vorzugsweise löst man die Verbindung der allgemeinen Forim-l iv
oder das Hydrochloridsalz dieser Verbindung in einer solchen Menge wässriger Chlorwasserstoff säure, daß man ein Molverhältni.s von
t:äure zu Base von 2 oder mehr erzielt. Die Wassermenge sollte so tjroß sein, daß die Verbindung in Lösung bleibt, wobei im . illge-iueinen
300 bis 500 ml dazu ausreichen, 1 Mol der Verbindung der
allgemeinen Formel IV zu lösen.
BAD
S09848/11G1
252U97
Der Aldehyd der allgemeinen Formel R^CHO wird vorzugsweise in
einer Menge von 2 bis 6 Mol, noch bevorzugLer in einer f-kmge
von 4 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeine η Formel IV zuge-setzt.
Vorzugsweise bewirkt man die Reaktion durch Kühren bei Raumtemperatur während bis zu 72 Stunden, im allgemeinen während
einer Reaktionszeit von 60 bis 72 Stunden, um sicherzustellen,
daß die Reaktion so vollständig wie möglich ablauft. Das Produkt fällt im allgemeinen während dieser Zeit nach und nach aus.
Wenn sich selbst nach 72 Stunden kein Niederschlag bildet, kann die Reaktionsmischung während 24 Stunden mit Methylendichlorid
verrührt werden, wodurch im allgemeinen die Ausfällung eines kristallinen Produkts bewirkt wird. Wenn selbst nach diener Behandlung
kein Niederschlag gebildet wird, kann die Methylendichloridschicht
abgetrennt und dap Produkt durch Zugabe von
überschüssigem Diäthyläther und Petroläther ausgefällt werden.
Das Produkt der allgemeinen Formel I kann durch Abfiltrieren,
Waschen mit Wasser, Trocknen und Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wozu man vorzugsweise keine Wärmebehandlung
anwendet, gereinigt werden.
Gewisse geeignete Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel IV
sind in den britischen Patentschriften 864 824, 972 969 und 986 903 beschrieben und beansprucht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind nicht nur aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften, sondern auch als
Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II und III von Wert,
Die Ausgangs- bzw. Stammverbindungen der allgemeinen Formel II können in einfacher Weise dadurch hergestellt werden, daß man die
Verbindungen der allgemeinen Formel I aus einem siedenden Lösungsmittel wie Isopropylalkohol umkristallisiert, wodurch der Aldehyd
von dem 1 ,4-Benzodiazepin-Aldehyd-Addukt abdissoziiert und Verbindungen
der allgemeinen Formel II liefert, die in der GB-PS 1 359 287 be-
509848/1101
schrieben sind.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahi en zui Herstellung
der Verbindungen der allgemeinen Formel III, das c.arin besteht,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer
organischen oder anorganischen Base, vorzugsweise mit einer starken
iiasi!, wie Natrium- oder Kalium-Hydroxyd, behandelt. Bei den
Verbindungen der allgemeinen Formel III handelt, es sich um Azete,
die eine fundamental neue, stabile Ringstruktur aufweisen, die eine
große theoretische Bedeutung besitzt, da sie dun Weg zu einer großen Anzahl von neuen Synthesen eröffnet. Die Produkte der allgemeinen
Formel III stellen ferner pharmakologisch wertvolle Verbindungen dar, die eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausüben
und auch antiinflammatorische und diuretische Eigenschaften
besitzen.
Die Herstellung der Azete der allgemeinen Formel III kann dadurch erfolgen, daß man eine Lösung oder eine Suspension einer Verbindung
der allgemeinen Formel I in beispielsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol mit der Base umsetzt. Man läßt die Rea :tion vorzugsweise
bei Raumtemperatur während mehrerer Stunden ablaufen, wobei das Produkt während dieser Zeit auskristallisiert. Das Produkt der
allgemeinen Formel III kann abfiltriert und mit Walser alkalifrei gewaschen werden. Die Produkte können erfindunysgei.iäß durch
Behandeln mit geeigneten pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure Essigsäure,
Ameisensäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Bernsttinsäure, Maleinsäure,
Zitronensäure oder Fumarsäure, in ihre Säurtadditionssalze
überführt werden. Insbesondere haben sich die Hydrcchloridsalze als besonders stabil erwiesen.
Sowohl die Verbindungen der allgemeinen Formel I als auch die Verbindungen
der allgemeinen Formel III zeigen die psychotrope Wirkung auf das zentrale Nervensystem, die normalerweise durch die
Anwesenheit des Benzodiazepinrings verursacht wird, so daß man über Verbindungen mit Tranquilizerwirkung, sedierender und hypno-
609848/1101 ßAD 0RlGlHAL
Lischer Wirkung verfügt. Zur Erzielung einer Traiu|iiil izer-WLrkung
werden sie in Abhängigkeit von dem Aluer und dem Zustand dos. Patienten in einer Dosis von 1 mg bis 10 mg v.-rabreicht. In
größeren Dosierungen führen sie zu einer Sedi^runq und ergeben
!»•ι Steigerung der sedierenden Dosis hypnotische Kffelcte. Sie
können in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositoiien oder Sirupen
oder in injizierbarer Form verabreicht werden. Gegenstand der Erfindung sind daher auch therapeutische Zubereitungen, die ein
oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 odor III oder deren Säureadditionssalze in Form einer Mischung mit pharmakologisch
verträglichen Verdünnungsmitteln, Trägermaterialien oder Hilfsstoffen enthalten.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Ei läuterung der
Erfindung.
Zu einer Lösung von 16,8 g T-Chlor-^-methylamino-S-phenyl-SH-1
,4-benzodiazepin-4-oxid-hydrochlorid in 200 ml Wasser, die in
einem 500 ml-Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet
ist, vorliegt, gibt man 5,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure
und 15 ml n-Propionaldehyd. Man verschließt den Kolben und
rührt die Mischung während 72 Stunden. Es fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert, zweimal mit 25 ml Wasser gewaschen, gut abgepreßt
und an der Luft getrocknet wird. Der Feststoff wird dann auf einer kalten Mischung·aus Methanol, Äther und Petroläther umkristallisiert
und ergibt farblose Kristalle, die bei 198-4°C unter Zersetzung schmelzen. Man erhält das Addukt aus n-Propionaldehyd
und 7-Chlor-2-(N-methyl-1-hydroxypropylamino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid-hydrochlorid
(Verbindung der allgemeinen Formel V, R1 = Chlor in der 7-Stellung, R2 = Methyl,
R3 = Äthyl, R4 = Phenyl) mit einer Ausbeute von 2,6 g.
503848/1101
Analyse: C22Ü27C12N3°3
| C% | 4 | 6 | li% | N% | 3 | |
| her. : | 58, | 6 | 6 | ,0 | 9, | 4 |
| qef. : | 58, | ,0 | 9, | |||
Das Infrarotspektrum (IR-Spektrum) des Produktes ist als Kig. 1
der Zeichnungen wiedergegeben, während die Fig. 2 da;, keri,magnetische
Resonanzspektrum (NMR-Spektrum) dieser Verbindung uiedergibt.
In dem NMR-Spektrum können die folgenden Verschiebungen den folgenden Gruppen zugeordnet werden:
1,00 (Triplett)
1,28-1,9 (komplexes Multiplett) 2,94 (komplexes Singulett)
3,4-5 (komplexes Multiplett)
7,3-7,9 (komplexes Multiplett) aromatische Protonen
9,68 (breites Singulett) Aldehydprotonen
Zuordnung
-CH3 -CH2- -N-CH.
Zwei -C^H^-Gruppen
Das NMR-Spektrum nach dem Deuterieren ist als Fig. 3 der Zeichnungen
wiedergegeben und verdeutlicht, daß trotz der Anwesenheit
austauschbarer Protonen, die beispielsweise durch die zusätzliche Verschiebung bei 0= 3,5 ppm angezeigt wird, keine Veränderung der
Verschiebung bei CJ= 9,68 ppm erfolgt. Eines der austauschbaren Protonen kann das Proton des Hydrochloridsalzes sein.
Man wiederholt die Maßnahmen des Beispiels 1, wobei man jedoch anstelle
von Propionaldehyd 18 ml n-Butyraldehyd einsetzt. Das Produkt wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise isoliert und
umkristallisiert und man erhält 2,4 g des Adduktes aus n-Butyraldehyd und 7-Chlor-2-(N-methyl-1-hydroxybutylamino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid-hydrochlorid
(Verbindung der allgemeinen
509848/1101
Formt I V, R1 = Chlor in der 7-Stellung, R2 = Methyl, R3 = n-Propyl,
R4 = Phenyl) in Form von farblosen Kristallen, die bei 193°C
untei Zersetzung schmelzen.
Analyse: C24H3iC12N3°3
C% H% N%
ber.: 60,0 6,5 8,8 gef.: 59,9 6,4 8,8
Das IR-Spektrum des Produkts ist in der Fig. 4 wiedergegeben, während
die Fig. 5 das NMR-Spektrum dieser Verbindung zeigt. In dem NMR-Spektrum können die folgenden Verschiebungen den folgenden
Gruppen zugeordnet werden:
0
(ppm) Zuordnung
0,76-1 (komplexes Multiplett) -CH3 ) Zwei.CH CH3CH3-
1,3-1,74 (komplexes Multiplett) "CH2-J Gruppen
2,97 (Dublett) -N-CH3
3,75-4,95(komplexes Multiplett)
7,4 6-7,8 (komplexes Multiplett) aromatische Protonen
1J,68 (breites Singulett) Aldehydprotonen
Das nach der Deuterierung aufgenommene NMR-Spektrum ist in der Fig. 6 wiedergegeben und zeigt, daß trotz der Anwesenheit von
austauschbaren Protonen, die beispielsweise durch die zusätzliche Verschiebung bei ö = 3,85 ppm angezeigt werden, keine durch die
Deutcirierung verursachte Veränderung der Verschiebung tei O= 9,68 ppm bewirkt wird. Eines der austauschbaren Protonen
kann das Proton des Hydrochloridsalzes und der Hydroxygruppe sein.
509848/1101
252H97
Beispiel 3 - "
Man löst 1 g des Produktes von Beispiel 1 , das heißt das Acidul t
aus n-Propionaldehyd und 7-Chlor-2-(N-methyl-I-hydroxypropylamino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid-hydrochlorid,
durch 5- bis 10-minütiges Erhitzen zum Rückfluß in 15 ml Isopropylalkohol
und läßt es dann während 2 Tagen bei Raumtemperatur stehen und den Alkohol verdampfen. Die gebildeten Kristalle
werden gesammelt und mit einer Mischung aus Methanol und Äther verrieben. Man erhält 240 mg 7-Chlor-2-(N-methyl-1-hydroxypropylamino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid-hydrochlorid
(Verbindung der allgemeinen Formel II, R. = Chlor in der
7-Stellung, R„ = Methyl, R3 = Äthyl, R4 = Phenyl). Schmelzpunkt
= 192°C bis 194°C (Zersetzung). Das IR-Spektrum ist identisch
mit dem einer Probe, die nach der Verfahrensweise des Beipiels der GB-PS 1 359 287 hergestellt wurde.
Durch 5- bis 10-minütiges Erhitzen mit 5 ml Isopropylalkohol
zum Sieden am Rückfluß löst man 500 mg des Produkts von Beispiel 2, das heißt des n-Butyraldehydadduktes des 7-Chlor-2-(N-methyl-1-hydroxybutylamino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid-hydrochlorids,und
läßt die Lösung dann während 2 Tagen bei Raumtemperatur stehen und eindampfen. Der harzige Rückstand
wird mit einer Mischung aus Methanol und Äther verrieben. Man erhält 50 mg des 7-Chlor-2-(N-methyl-1-hydroxybutylamino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid-hydrochlorids
(Verbindung der allgemeinen Formel II, R1 = Chlor in der 7-Stellung, R2 = Methyl,
R3 = n-Propyl, R4 = Phenyl) in Form eines kristallinen Produkts,
das unter Zersetzung bei 1940C bis 1950C schmilzt. Das IR-Spektrum
dieses Materials ist identisch mit dem IR-Spektrum einer Probe, die nach Beispiel 3 der GB-PS 1 359 287 hergestellt wurde.
509848/1101
252U97
Zu einer gerührten Suspension oder Lösung von 4,5 cj des Addukts
von Beispiel 3 aus n-Propionaldehyd und 7-Chlor-2-(N-methyl-1-hydroxypropylamino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxidhydrochlorid
in 120 ml gibt man 6 ml einer 40!£igen wässrigen
Natriuinhydroxidlösung. Man läßt die Mischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die ausgefällten Kristalle werden
abfiltriert und mit wenig Methanol und schließlich mit Wasser gewaschen. Man erhält 2 g 6-Chlor-2-äthyl-9-methyl-4-phenyl-9H-azeto-/2,3-b_7/~1
,4_7-benzodiazepin (Verbindung der allgemeinen Formel IH7 R1 = Chlor in der 6-Stellung, R2 = Methyl, R3 = Äthyl,
R4 = Phenyl) in Form von schwach-gelben Kristallen mit einem
Schmelzpunkt von 194°C bis 195°C. Dieses Material enthält eine Spur Methanol als Kristallisationslösungsmittel.
| Analyse: | C19H1 | 6C1N3 | 9 | H% | 0 | N% | 1 |
| C% | 7 | 5, | 2 | 13, | 0 | ||
| ber. : | 70, | 5, | 13, | ||||
| gef. : | 70, | ||||||
| Beispiel | 6 | ||||||
Zu einer gerührten Lösung von 4,8 g des Addukts von Beispiel 4 aus n-Butyraldehyd und 7-Chlor-2-(N-methyl-1-hydroxybutylamino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid-hydrochlorid
in 60 ml Metha nol gibt man 6 ml einer 40%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung. Man läßt die Mischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur
stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Methanol und schließlich mit Wasser gewaschen. Man erzielt
eine Ausbeute von 1,5 g ö-Chlor-g-methyl^-phenyl^-propyl-gH-azeto-/2,3-b7/i
,4_7-benzodiazepin (Verbindung der allgemeinen Formel III, R1 = Chlor in der 6-Stellung, R3 = Methyl,
R3 = n-Propyl, R4 = Phenyl) in Form von nadelartigen weichen
Kristallen, die bei 179°C bis 180°C schmelzen.
609848/1101
252H97
Analyse: C20H183
C% H% N%
| ber. : | 71 | ,5 | 5 | ,4 | 12 | ,5 | |
| gef. : | 71 | ,2 | 5 | ,4 | 12 | ,6 | |
| B eispiel | 7 |
Man behandelt 322 mg des 6-Chlor-2-äthyl-9-methyl-4-phtinyl-i)H-ax;eto-[2,3-b//.1,4_/-benzodiazepins
mit 10 ml einer gesättigten methanolischen Chlorwasserstofflösung und verdünnt mit Diäthyläther, wobei
man farblose Kristalle erhält. Man erhält 300 mg des Hydrochloridsalzes des 6-Chlor-2-äthyl-9-methyl-9H-azeto-/2,3-b/£1 , AJ-benzodiazepins.
Das Produkt schmilzt unter Zersetzung bei 189°C bis 190°C.
Man behandelt 336 mg des 6-Chlor-9-methyl-4-phenyl-2-propyL-9H-azeto-/2,3-b//*1,47-benzodiazepins
von Beispiel 6 mit 10 ml einer gesättigten methanolischen Chlorwasserstofflösung und verdünnt
mit Diäthyläther, wobei man farblose Kristalle erhält.Man gewinnt 270 mg
6-Chlor-9-methyl-4-phenyl-2-propyl-9H-azeto-Z2,3-b//1 ,4_7-benzodiazepin-hydrochlorid.
Das Produkt schmilzt unter Zersetzung bei 183°C bis 184°C.
509848/1101
Claims (1)
- 252U97PatentansprücheM. Aldehydaddukte von 1,4-Benzodiazepin-4-oxiden der allgemeinen Formel ICMOH(Din der ·*R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder eine niedrigmolekulare Alkylthiogruppe,R2 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Hydroxyalkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine Benzylgruppe,Rg eine niedrigmolekulare Alkylgruppe undR4 eine Phenylgruppe, eine Alkylphenylgruppe mit niedrigmolekularer Alkylgruppe, eine Nitrophenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe oder eine Pyridylgruppebedeuten undderen Säureadditionssalze.2. n-Propionaldehydaddukt von 7-Chlor-2-(N-methyl-1-hydroxypropylaniino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid-hydrochlorid.3. n-Butyraldehydaddukt von 7-Chlor-2-(N-methyl-1-hydroxybutylamino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid-hydrochlorid.4. Azeto-/~1 ,47-benzodiazepine der allgemeinen Formel III509848/1101252U97(III)in derR1 ein Wassrstoffatom, ein Halogenatom , eine Trifluormethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder eine niedrigmolekulare Alkylthiogruppe,R2 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Hydroxyalkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine Benzylgruppe,R-, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe undR4 eine Phenylgruppe, eine Alkylphenylgruppe mit niedrigmolekularer Alkylgruppe, eine Nitrophenylgruppe, eine Hai logenpheny lgruppe oder eine Pyridylgruppebedeuten und deren Säureadditionssalze.5. 6-Chlor-2-äthyl-9-methyl-4-phenyl-9H-azeto-/2 , 3-b_7/1,47-benzodiazepin.6. 6-Chlor-9-methyl-4-phenyl-2-propyl-9H-azeto-/?,3-b7/"1 ,4j-benzodiazepin., 6-Chlor-2-äthyl-9-methyl-9H-azeto-Z2 , 3-b_7Z~1 / 4_7~benzodiazepinhydrochlorid.8. 6-Chlor-9-methyl-4-phenyl-2-propyl-9H-azeto-Z2,3-b7/n ,4_7-benzo diaζepin.-9, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wässrige saure Lösung eines 1,4-Benzodiazepih-4-oxids der allgemeinen Formel IV509848/1101NHK.,252U97(IV)in der R1, R2 und R4 die in Anspruch! angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Überschuß eines Aldehyds der allgemeinen FormelR3CHO
in der R-> eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, umsetzt.10. Verfahren nach Anspruch 9,dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen
Formel IV in Form einer Lösung in wässriger Chlorwasserstoffsäure verwendet, um eine Verbindung der allgemeinen Formel V(V)0 CHOherzustellen, in der R1, R2, R- und R4 die in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen besitzen.11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß man den Aldehyd in einer Menge von 2 oder mehr Mol-Äquivalenten pro Mol-Äquivalent der Verbindung der allgemeinen Formel IV einsetzt.509848/1101252H9712. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei oder unterhalb Raumtemperatur durchführt.13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 mit einer anorganischen oder organischen Base behandelt.14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid einsetzt.15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IIh Ϊ3N ClIOIl(IDin der R^, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IR,I ~ ,3 0--- CHOH -CHO ι—" -N (DR,in der R1, R3, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem Lösungsmittel zum Sieden am Rückfluß erhitzt, und die gewünschte Verbindung isoliert.509848/1101" 17 " 252U9716. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus ein oder mehreren Verbindungen der Ansprüche 1 bis 8 oder deren Säureadditionssalzen und
pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln, Trägermaterialien oder Hilfsstoffen bestehen.509848/1101
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2119574A GB1448894A (en) | 1974-05-14 | 1974-05-14 | Benzodiazepines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2521497A1 true DE2521497A1 (de) | 1975-11-27 |
Family
ID=10158787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19752521497 Pending DE2521497A1 (de) | 1974-05-14 | 1975-05-14 | Aldehydaddukte von 1,4-benzodiazepin-4-oxiden, azeto- eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu -benzodiazepine, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende arzneimittel |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4061745A (de) |
| JP (1) | JPS50160290A (de) |
| CH (1) | CH603600A5 (de) |
| DE (1) | DE2521497A1 (de) |
| DK (1) | DK209675A (de) |
| GB (1) | GB1448894A (de) |
| NL (1) | NL158493B (de) |
| ZA (1) | ZA752916B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4145417A (en) * | 1974-05-14 | 1979-03-20 | Ddsa Pharmaceuticlas Ltd. | Benzodiazepines |
-
1974
- 1974-05-14 GB GB2119574A patent/GB1448894A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-05-06 ZA ZA00752916A patent/ZA752916B/xx unknown
- 1975-05-12 US US05/576,921 patent/US4061745A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-05-13 CH CH610475A patent/CH603600A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-13 DK DK209675A patent/DK209675A/da unknown
- 1975-05-14 JP JP50057880A patent/JPS50160290A/ja active Pending
- 1975-05-14 NL NL7505654.A patent/NL158493B/xx unknown
- 1975-05-14 DE DE19752521497 patent/DE2521497A1/de active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4145417A (en) * | 1974-05-14 | 1979-03-20 | Ddsa Pharmaceuticlas Ltd. | Benzodiazepines |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4061745A (en) | 1977-12-06 |
| NL7505654A (nl) | 1975-11-18 |
| GB1448894A (en) | 1976-09-08 |
| DK209675A (da) | 1975-11-15 |
| ZA752916B (en) | 1976-05-26 |
| JPS50160290A (de) | 1975-12-25 |
| CH603600A5 (de) | 1978-08-31 |
| NL158493B (nl) | 1978-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2541855A1 (de) | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii | |
| DE2118261A1 (de) | Neue N-haltige Bicyclen, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2458638C2 (de) | 4'-substituierte 2-Methyl-3-piperidinopropiophenonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmakologische Zubereitungen, welche diese enthalten | |
| DE2724478C2 (de) | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1931081A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| DE2351281C3 (de) | Aminophenyl-äthanolamin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung | |
| DE1795653A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2alkoxy-4.5-azimidobenzamiden | |
| AT363074B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1-amino-niedrig-alkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazolen und ihren salzen | |
| DE2521497A1 (de) | Aldehydaddukte von 1,4-benzodiazepin-4-oxiden, azeto- eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu -benzodiazepine, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende arzneimittel | |
| DE2423060A1 (de) | Aminoderivate von pyrazolopyridinketonen | |
| DE2034588C3 (de) | 6,7-Dimethoxy-4-benzylisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| EP0000013A1 (de) | 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate | |
| DE1957639A1 (de) | Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1289050B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-(3'-Hydroxyphenyl)-1-phenacyl-piperidinen | |
| DE3700825A1 (de) | 8(alpha)-acylaminoergoline, ihre herstellung und verwendung | |
| DE1951614C3 (de) | Substituierte Benzylalkohol, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2140601A1 (de) | Derivate von Thiazolino Pyrin idinon und Verfahren zu deren Herstellung | |
| AT358053B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 1-substi- tuierter 8-jod-6-phenyl-4h-s-triazolo(3,4c) thieno(2,3e)1,4-diazepine und deren salzen | |
| AT252897B (de) | Verfahren zur Herstellung von-5-(γ-Aminopropyliden)-5H-dibenzo[a, d] cycloheptaenverbindungen und ihren Salzen | |
| DE2539504A1 (de) | Pyrido eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2053405A1 (de) | 7 Halogen und 7 Alkyl 2,2 dialkyl 4 (4 piperidinyl) 1 benzopyran 5 öl und 2H I benzopyran 5 öl Verbindungen, ihre Saureadditionssalze und N Oxide, sowie ihre Verwendung | |
| DE3008852A1 (de) | Benzodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE1695553A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Azadidenzocyclohepten-5-olaethern | |
| DE2624487C2 (de) | ||
| DE3807533C2 (de) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OHJ | Non-payment of the annual fee |