DE1620473B2 - Verfahren zur Herstellung von l-Nitro-9-(3'-dimethylaminopropylamino)-acridin-dihydrochlorid - Google Patents

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-Nitro-9-(3'-dimethylamino-propylamino)-acridin-dihydrochlorid der Formel I

CH₃
O₂N NH-(CH₂)₃—N—CH₃

2HCl

Aus R. Acheson »Acridines« (London 1956) und A.Albert »The Acridines« (London 1951) sind zahlreiche allgemeine Synthesemethoden zur Herstellung von Acridinen bekannt. Es ist weiter aus Ber. 90, 2449 (1957) bekannt, zur Herstellung von 1-Nitro-9-aminoacridin und l-Nitro-9(4-diäthylamino-l-methylbutylamin)acridin als Ausgangsverbindung 1-Nitro-9-chloracridin mit Ammoniumcarbonat oder 4-Diäthylamino-1-methylbutylamin umzusetzen. Diese mit den vorliegenden Verbindungen konstitutionell kaum vergleichbaren Verbindungen besitzen andere biologische Wirkungen und werden in einer, mit dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht vergleichbaren, Weise hergestellt.

(II)

mit Phenol oder seinen Derivaten und gegebenenfalls mit einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 100°C behandelt, anschließend 3-Dimethylamino-propylamin der Formel

CH₃

NH₂-(CH₂J₃-N-CH₃

zugibt, das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 80 bis 100°C erhitzt und die entstandene Verbindung als Dihydrochlorid isoliert.

Nach der Erfindung wird nun l-Nitro-9-(3'-dimethylamino-propylamino)-acridin-dihydrochlorid so hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise 1-Nitro-9-chloracridin der Formel

O₂N

mit Phenol oder seinen Derivaten und gegebenenfalls mit einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 1OO^CC behandelt, anschließend 3-Dimethylamino-propylamin der Formel

CH₃

NH₂-(CH₂J₃-N-CH₃

(III)

zugibt, das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 80 bis 100°C erhitzt und die entstandene Verbindung als Dihydrochlorid isoliert.

Wenn die Reaktionszeit zu kurz oder die Temperatur zu niedrig ist, bleibt die Reaktion entweder aus oder sie läuft nur unvollständig ab. Bei einer zu langen Reaktionszeit oder bei überhöhter Temperatur werden teerige Substanzen gebildet, welche die Ausbeute verringern und die Abtrennung und Reinigung des Produktes sehr schwierig gestalten.

Für die Abtrennung des l-Nitro-9-(3'-dimethylamino-alkylamino)-acridin-dihydrochlorids wird das Reaktionsgemisch alkalisch gemacht, mit Äther behandelt und getrocknet und das Derivat durch Behandein mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff als Dihydrochlorid ausgefällt und gegebenenfalls aus einem Gemisch von wasserfreiem Äthanol und Äther umkristallisiert.
Das für die Herstellung der Verbindung erforderliche l-Nitro-9-chloracridin wurde bereits von Lehmstedt und Schrader (Ber.70, 838, [1937]) durch Umsetzen von N(3-Nitrophenyl)-anthranilsäure mit POCl₃ gewonnen. Man erhält auf diese Weise ein Gemisch der Isomeren von 1- und 3-Nitro-9-chloracridinen.

Die Autoren empfehlen, das Gemisch durch vorhergehendes Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff, anschließendes zweimaliges Umkristallisieren des abgetrennten 3-Nitro-Isomeren aus Benzol und dreimaliges Umkristallisieren des 1-Nitro-Isomeren aus Äthylacetat aufzutrennen. Auf diese Weise wurde das 1-Nitro-Isomere mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 14PC mit einer Ausbeute von 31% erhalten.

Es wurde festgestellt, daß man beim weiteren Umkristallisieren aus einem Cyclohexan-Chloroformgemisch oder aus Benzol, das 1-Nitro-Isomere in 25%iger Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 151°C erhält. Aus dieser Verbindung erhält man die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung, deren Homogenität und Struktur geprüft wurden.

Das erfindungsgemäß hergestellte Produkt ist ein neuer tumorhemmender Wirkstoff. Da dieses Acridin-Derivat bisher aus der einschlägigen Literatur nicht bekannt war, konnten bis heute auch seine bemerkenswerten biologischen Eigenschaften nicht erkannt werden. Die Verbindung weist eine starke biologische Wirksamkeit, insbesondere eine tumorhemmende Aktivität auf.

Der klinischen Überprüfung von l-Nitro-9-(3'-dimethylamino - propylamine») - acridin - dihydrochlorid waren zahlreiche vorklinische Untersuchungen vorausgegangen, wobei zahlreiche in vitro- und in vivo-Untersuchungen zur Aufklärung des Mechanismus der biologischen Aktivität sowie der pharmakologischen vorklinischen und klinischen Bewertung durchgeführt wurden. Diese Versuche sind nachstehend beschrieben.

Die Verbindung bewirkt in einer mittleren Dosis von 1X 10~⁹ g/ml innerhalb von 24 Stunden eine Inhibierung der Zellteilung, wobei der cytostatische Effekt und die Inhibierung des Zellproteins der folgenden, in in vitro-Kulturen gehaltenen Stämme anstieg (ID₅₀= U(T⁹ g/ml):

a) erhalten aus menschlichen Tumoren, J. B. und HeLa, als auch aus Stämmen von menschlichem Amnion;

b) erhalten aus Ehrlich-Landschütz-diploidem Carcinom (ELD) und aus Chinahamster-Bindegewebszellen (FAF 28 G 3);

c) Tumor-Zellen, isoliert aus wässerigen Flüssigkeiten von Patienten mit Eierstock-Carcinom.

Bei Verabreichung in einer Dosis von 1 mg/ml bewirkt die Verbindung die Inhibierung des Wachstums von Lepidium sativum-Erregern um 72 % und die Inhibierung der Aktivität der Dehydrogenasen der Zellen von hydropischem Ehrlich-Carcinom im Miyamura-Test (die Inhibierungszone beträgt 38 mm).

Abgesehen von der Aktivität in einer Reihe von in vitro-Versuchen wurde die Verbindung auch an Versuchstiere mit transplantablen Tumoren verabreicht. Es wurde gefunden, daß bei einer Verabreichung der Verbindung in Dosen von 0,125,0,25 und 0,375 mg/kg Körpergewicht eine Inhibierung des Wachstums folgender transplantabler Tumoren stattfand:

a) Sarkom 180 in fester Form bei der Maus (60 bis 80% Inhibierung des Tumor-Wachstums);

b) Sarkom 180 in exudativer Form;

c) Ehrlich-Ascites-Carcinom bei der Maus (Verlängerung der mittleren Überlebenszeit von 55 % bei der behandelten Maus);

d) NK-Maus-ascitische Leukämie (Verlängerung der mittleren Überlebenszeit um 60 % bei der behandelten Maus und morphologische Veränderungen in den Tumor-Zellen);

e) ascitisches Yoshida-Sarkom bei der Ratte (Verlängerung der mittleren Überlebenszeit um 60% bei den behandelten Ratten);

0 ascitisches Yoshida-Sarkom (Stämme, welche gegenüber alkylierenden Verbindungen resistent waren, erwiesen sich gegenüber dieser Verbindung als ansprechbar und die Verlängerung der mittleren Lebenszeit von mit einer Dosis von 0,2 mg/kg behandelten Ratten betrug 95%);

g) Walker-Carcinosarkom 256 in fester Form (bei einer 20 Minuten dauernden intramuskulären Perfusion mit einer Dosis von 0,1 mg/kg kann eine vollständige Rückbildung von entwickelten Tumoren und Heilung von Ulcerationen nach Tumoren bei Ratten beobachtet werden).

Aufgrund der an Modell-Untersuchungen erhaltenen Daten wurden detaillierte pharmakologische Untersuchungen durchgeführt. Es wurde gefunden, daß die toxische Dosis LD₅₀ (untersucht an der Maus 24 Stunden ab dem Zeitpunkt der Verabreichung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung durch intraperitoneale Injektion) 4,5 mg/kg ist, was einen therapeutischen Index von 18 ergibt Andererseits ist die toxische Dosis LD₅₀, untersucht innerhalb von 7 Tagen vom Zeitpunkt der Verabreichung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung an, in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg folgende:

Verabreichungsweg

LD₅₀ in mg/kg

Intravenös bei der Maus 0,915 (0,768-1,09)

Oral bei der Maus 20,6 (15,3-27,7)
Intravenös bei der Ratte 0,7 (0,68-0,77)

Oral bei der Ratte 16,3 (12,4-21,5)

Die chronische Toxizität wurde durch tägliche intragastrische Verabreichung bei Ratten im Verlauf von 4 Wochen mit folgenden Dosen der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung bestimmt: 0,142, 0,45 und 1,42 mg/kg. Diejenigen Tiere, welche eine Tagesdosis von 0,142 mg/kg erhielten, überlebten alle den Versuchszeitraum, wohingegen bei einer Dosis von 0,45 mg/kg 75 % der Tiere eingingen. Andererseits starben alle Ratten mit einer Dosis von 1,42 mg/kg ab 4. Tag der Verabreichung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung.

Die Leber-(GOT und GTP) und Nieren-(endogenes Kreatinin)-Funktionsprüfungen, die gleichzeitig bei den Versuchstieren durchgeführt wurden, zeigten keine pathologischen Veränderungen. Es wurde auch keine Veränderung in dem peripheren Blutbild festgestellt (Blut-Zentrifuge, Anzahl der weißen Blutkörperchen und Thrombozyten). Jedoch zeigten männliche Ratten, die eine Dosis von 0,142 mg/kg erhalten hatten, eine 50%ige Abnahme der Befruchtungsfähigkeit und bei einer Dosis von 0,45 mg/kg sank diese Fähigkeit sogar um 90%.

Lediglich 50% der unbehandelten weiblichen Ratten, die mit männlichen Ratten, welche mit der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung behandelt worden waren, gepaart wurden, brachten Nachkommenschaft hervor, jedoch mit einer beträchtlichen Abnahme der Anzahl der Tiere pro Wurf. Eine mikroskopische Überprüfung der Testikel-Segmente zeigte eine Degeneration des Keimepithels. Andererseits wurden an excidierten Proben aus Leber, Niere, Milz, Knochenmark und Eingeweide bei der Prüfung unter dem Mikroskop keine wahrnehmbaren morphologischen Veränderungen bei der Kontroll-Gruppe gefunden.

Die immunitätshemmende Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung wurde bei der Maus, der Ratte, dem Meerschweinchen und dem Kaninchen untersucht, an welche die Verbindung intraperitoneal und intravenös in einer Tagesdosis von 0,1 und 0,2 mg/kg verabreicht wurde. Bei der Überprüfung der humoralen immunologischen Reaktionen wurde ein Einfluß der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung, auf die Inhibierung der Synthese von Agglutinien ausgeübt. Dieser Einfluß ist gegen das bakterielle Antigen gerichtet, d. h. das Auftreten von Präzipitin als Reaktion auf das fremde Protein bleibt ebenso wie der Verlauf des anaphylaktischen Schocks bei Kaninchen und Maus und die Dale-Schultz-Reaktion beim Meerschweinchen unbeeinflußt.

Bei Forschungen über, Zeil-immunologische Reaktionen wurde ein Einfluß der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung auf die Verlängerung der

Lebenszeit um 20% von Kaninchen und Ratten mit Hauttransplantationen gefunden, jedoch wurde eine derartige Wirkung bei der Maus nicht festgestellt.

Eine deutliche Schutzwirkung wird durch die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung auf den Verlauf der postadjuvanten Arthritis bei Ratten ausgeübt, da sie nämlich das Auftreten von pathologischen Symptomen leicht verzögert, jedoch die Verschlechterung der klinischen Symptome ausgeprägt herabsetzt und deren Zeitdauer verkürzt. Andererseits wurde kein merklicher Einfluß der Anwendung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung auf den Verlauf der Tuberkulin-Reaktion beim Meerschweinchen festgestellt. Eine systematische Kontrolle des Status der Leukozytenzahl bei den Versuchtstieren, an welche die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung verabreicht worden war, zeigt keine Abnahme im peripheren Blut.

Weitere Untersuchungen über den Einfluß der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung auf den Energie-Stoffwechsel der normalen und der Tumor-Zellen wurden an Leber- und Ehrlich-Exudativcarcinom-Zellen durchgeführt, wobei sowohl die Wirkung der Verbindung auf Tiere (in vivo) und auf isolierte Tumor-Zellen (in vitro) bei den Versuchen berücksichtigt wurde.

Es wurde ein inhibierender Einfluß der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung auf die endogene Respiration und auf die Respiration in Anwesenheit von Glucose festgestellt, wobei dieser Wert von der Dosis der Verbindung und der Inkubation mit Tumor-Zellen abhängt und zu einer

a) Inhibierung der aeroben Glykolyse (Lactat-Produktion) und dadurch zur Inhibierung der Energie-Produktion in dem Glykolyse-Verfahren (50 % der Aktivität in der Kontroll-Gruppe), und zu einer

b) Abnahme der Aktivität der folgenden Schlüssel-Enzyme des Glykolyse-Verfahrens: Milchsäure-Dehydrogenase, Pyruvatokinase, Hexokinase, Phosphofructokinase, führt.

Dies weist auf eine Beschränkung oder Inhibierung der Synthese der Enzym-Proteine in den der Einwirkung der Verbindung ausgesetzten Zellen hin. Dies ergibt sich aus der Bindung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung mit Desoxyribonucleinsäure, was die Synthese von Ribonucleinsäuren beschränkt und dadurch ebenso diejenige der Boten-Ribonucleinsäure (messenger ribonucleic acid; mRNS) welche für die Protein-Synthese erforderlich ist.

Diese Untersuchungen wurden an dem Modell einer regenerierenden Rattenleber durchgeführt und auf dieser in vitro Zellen von diploiden Ehrlich-Landschütz-Carcinom-Zell-Stämmen kultiviert. Bei Anwendung der autoradiographischen und¹ quantitativen Isotopen-Verfahren und uriter Verwendung solcher RNS-Vorläufer wie (³²P), Uridin (¹⁴C) und (³H), wurde eine inhibierende Wirkung der Inkorporierung dieser Vorstufen in die RNS der regenerierenden Rattenleber und in die diploiden Ehrlich-Landschütz-Carcinom-Zellen, proportional zur Dosis der angewandten Verbindung, festgestellt.

Die Zentrifugierung im Rohrzucker-Gradient und die Filtration an Sephadex-200-Gel haben gezeigt, daß die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung mehr die Biosynthese von Fraktionen mit hohem Molekulargewicht als von solchen mit niederem Molekulargewicht inhibiert, gemessen durch die Inkorbierung von ³²P. Die inhibierende Wirkung der RNS-Synthese, einschließend die Boten-RNS, erklärt den cytostatischen Effekt der Verbindung und ihren Einfluß auf die grundlegenden Zeil-Verfahren die zur Protein-Synthese und zu Zeil-Teilungen führen.

Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung wird wie andere l-Nitro-9-(dialkylamino-alkylamino)-acridinderivate leicht mit Desoxyribonucleinsäuren (DNS) komplexiert. Dies führt zur Einschiebung des Acridinderivat-Moleküls zwischen zwei DNS-Stränge, was eine Veränderung der Sekundär-Struktur der DNS liefert, wodurch die physikochemischen Merkmale, wie z. B. Viskosität, Sedimentationskoeffizient oder Schmelzpunkt verändert werden.

Die Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung besteht in der Blockierung der Funktion von DNS als Schablone für die Boten-RNS und auf diese Weise in der Inhibierung der Protein-Synthese und anderer Zellfunktionen, was zu einer Verhinderung der Zeil-Teilung führt, die wiederum eine unentbehrliche Voraussetzung für das Wachstum des Tumors darstellt.

Dieser Mechanismus wurde durch weitere Untersuchungen am Modell der regenerierenden Rattenleber gestützt, die mit Hilfe von Ultrastruktur-Untersuchungen im Elektronen-Mikroskop durchgeführt wurden. Die beobachteten Kernveränderungen, welche in einer erhöhten Elektronendichte und ihrer irregulären Verteilung bestehen, weisen auf die Fehlfunktion des Zellkerns hin. Dies wurde ebenso durch die beobachtete Zerteilung und Vacuolisierung des endoplasmatischen Reticulums gestützt, was als morphologischer Ausdruck für eine gestörte Synthese von ribosomaler RNS betrachtet werden kann.

Es wurden ferner Untersuchungen zur Bestimmung der therapeutischen und der toxischen Dosen der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung bei 41 Patienten durchgeführt, die sich in einem Stadium mit einer fortschreitenden, für jedwede konventionelle Therapie ungeeigneten Tumor-Erkrankung befanden. Die festgesetzte einzelne therapeutische Dosis betrug 0,5 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht und wurde intravenös oder intraperitoneal verabreicht. Diese Dosis wurde einige Male am Tag oder in verschiedenen Zeitintervallen angewandt, wobei die Funktion von Leber, Nieren ( und der Status des peripheren Blutes kontrolliert wurden. Insbesondere wurden die folgenden Überprüfungen durchgeführt:

a) Leberfunktion; Bilirubinspiegel im Blut, Prothrombin-Zeit, Eisenspiegel, alkalische Phosphatatase (Oxalessigsäure und Brenztraubensäure), Transaminase, Irgel-Test und Protein-Instabilität;

b) die Nierenfunktionswirksamkeit wurde auf Basis von Routine-Bestimmungen von Harn, Rest-Stickstoff und Kreatinin bewertet;

c) peripheres Blut - das Schilling-Bild und die Thrombozyten wurden überprüft.

Während der Verabreichung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung wurden weder im peripheren Blut, noch in Leber- und Nierenfunktions-Untersuchungen merkliche Veränderungen festgestellt Andererseits traten mehrere Stunden andauernde Manifestationen, wie beispielsweise Schmerzen in der Bauchhöle, Nausea, Erbrechen und obliterative Venenentzündung nach vielen Einstichen, auf.

Die therapeutische Wirkung von l-Nitro-9-(3'-dimethylamino - propylamino) - acridin - dihydrochlorid, wurde zunächst an 15 Patienten mit Eierstockcarcinom, begleitet von einer rezidiven Tumor-Effusion im Bauchhöhlenbereich, untersucht. Die in einer Einzel- ^r> dosis von 0,4 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht nach Entleerung der Bauchhölenflüssigkeit intraperitoneal verabreichte Verbindung bewirkte innerhalb von 1 bis 7 Monaten das Fehlen einer Ansammlung einer neoplastischen Effusion. Die wiederholte Verabreichung der Verbindung hatte die gleiche Wirkung ohne irgendeine Obliteration der Bauchhöhle zur Folge.

Dieses Ergebnis ähnelt in einer gewissen Weise den mit dem bekannten Cystostaticum Triaziquon erhaltenen Ergebnissen. Jedoch kann die erfindungs- r> gemäß hergestellte Verbindung im Hinblick auf die fehlende Einwirkung auf das Knochenmark nicht nur in solchen Fällen, die für eine konventionelle Therapie unqualifiziert sind, sondern auch in Fällen, in denen die während einer Behandlung mit Röntgenstrahlen oder anderen cytostatischen Substanzen auftretende Leukopenie die Weiterführung irgendeiner Behandlung nicht erlaubt, verabreicht werden.

Beispiel 1

A. Herstellung der Ausgangsverbindung

10,3 g N(3'-Nitrophenyl)-anthranilsäure wurde mit 20 ml POCl₃ 5 bis 10 Minuten lang auf 100 C und ω dann 10 Minuten lang auf 125 C erhitzt und anschließend POCl₃ teilweise abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform verdünnt und langsam mit Eis enthaltendem Ammoniakwasser neutralisiert. Das 1-Nitro- und S-Nitro^-chloracridingemisch wurde in 90%iger Ausbeute erhalten. Es wurde in 100 ml Chloroform gelöst, gekühlt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Zweimaliges Umkristallisieren des Niederschlags aus 70 ml Benzol ergab 3-Nitro-9-chloracridin mit einer Ausbeute von 20%, Schmelzpunkt 214°C. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck abgedampft und aus 70 ml Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 3 g Kristalle, mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 141 "C (Ausbeute 30%). Zusätzlich zu den Kristallen mit dem Schmelzpunkt von 139 bis 141⁰C lieferte die zweite Umkristallisation aus Äthylacetat dicke gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 15 ΓC. Das weitere Umkristallisieren des Gemisches vom Schmelzpunkt 139 bis 141°C aus Cyclohexan-Chloroform oder Benzol ergab eine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 151°C; diese Verbindung war l-Nitro-9-chlor-acridin. Die Gesamtausbeute betrug 25%.

Ebenso wurde die Abtrennung des Gemisches von 1-Nitro- und 3-Nitro-acridonen (erhalten durch Verseifung des Reaktionsgemisches) durch fraktionierte Kristallisation aus Wasser-Pyridin durchgeführt. Man erhielt 1-Nitro-acridon und 3-Nitro-acridon mit einem Schmelzpunkt von 164⁰C bzw. 400⁰C in entsprechenden Ausbeuten. Bei der Chlorierung mit POCI3 erhielt man aus 1-Nitro-acridon l-Nitro-9-chloracridin. Die Verbindung hatte nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 150 bis 151°C.

B. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung

10,4 g (0,04MoI) l-Nitro-9-chlor-acridin und 30 g trockenes Phenol wurden 15 Minuten lang bei 8O⁰C erhitzt. Dann wurden 6 ml (0,04 Mol) Dimethylaminopropylamin zugegeben und das Gemisch 30 Minuten lang bei einer Temperatur von 9O⁰C erhitzt. Nach Abkühlen wurden 50 ml Äther zugegeben und das Gemisch langsam mittels 2,5 n-Kaliumhydroxyd neutralisiert. Dann wurde das Gemisch mit Äther extrahiert, der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eine trockene ätherische Lösung von Chlorwasserstoff zugegeben. Es schied sich öliges 1-Nitro-9 - (3' - dimethylamino - propylamino) - acridin - dihydrochlorid aus. Nach Dekantieren der ätherischen Lösung wurde das verbleibende Öl in 200 ml trockenem Äthanol gelöst und trockener Äther bis zum Beginn der Kristallissation zugegeben. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch von wasserfreiem Äthanol und Ähter wurden 10,5 g gelbes kristallines 1 -Nitro-9-(3'-dimethylamino-propylamino)-acridindihydrochlorid, Schmelzpunkt 223 bis 224°C, in 65%iger Ausbeute erhalten (weitere Mengen des Produktes konnten aus den Mutterlaugen abgetrennt werden).

909 526/12

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von l-Nitro-9-(3'-dimethylamino-propylamino)-acridin-dihydrochlorid der Formel I

   CH₃

   O₂N NH-(CH₂)₃ — N-CH₃ (I)

   2HCl

   dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise l-Nitro-9-chloracridin der Formel

   O₂N