DE1965431B2 - Inosin-Komplexverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Inosin-Komplexverbindungen und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
N · (HX)n
CH2
CH2
HC-OH
CH,
HO OH
in der n=0 oder 1 und X das Anion einer pharmakologisch annehmbaren Säure ist 2u
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß HX die p- Acetamidobenzoesäure ist.
3. Verfahren zur Hersteilung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
Dimethylaminoisopropanol oder ein Salz dieses Aminoalkohol mit einer pharmakologisch annehmbaren
Säure mit Inosin im Molverhältnis 3 :1 mischt, die Mischung in Wasser löst und durch Einengen der
Lösung die Komplexverbindung gewinnt
4. Therapeutische Zubereitung mit einem Gehalt jo
der Verbindungen nach Anspruch 1 sowie üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
j5
Gegenstand der Erfindung sind Inosin-Komplexverbindungen der allgemeinen Formel
HN
HO H2C
CH3 CH3-N · (HX)n
CH2
CH2
HC-OH
CH,
CH,
4>
HO OH
in der n=0 oder 1 und X das Anton einer pharmakologisch annehmbaren Säure ist.
Diese Verbindungen sind gegen Virus-Erkrankungen wirksam. Sie steigern auch das Lernvermögen und
unterdrücken bzw. verringern Senilitätserscheinungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man Dimethylaminoisopropanol
bzw. ein Salz dieses Aminoalkohols mit einer pharmakologisch annehmbaren Säure und
Inosin im Molverhältnis 3 :1 vermischt, dann in Wasser löst und durch Einengen der Lörung die gewünschte
Komplexverbindung gewinnt.
Es ist auch möglich, das Hydrochlorid von Dimethylaminoisopropanol
im Molverhäitnis 3 :1 mit Inosin zusammenzuschmelzen.
Das IR-Absorptionsspektrum der erfindungsgemäßen
Verbindungen zeigt an, daß es sich um echte Komplexverbindungen und nicht nur um eine Mischung
der Einzelbestandteile handelt, denn die erhaltene Absorptionskurve weicht von derjenigen ab, die
aufgrund einer Überlagerung der Kurven der Einzelkomponenten zu erwarten wäre. Es fehlen die Banden
oberhalb 11,45 μ, bei 8 μ, bei 8,1 μ und bei 8,55 μ, die sich
im IR-Spektrum des Inosins bzw. des Dimethylaminoisopropanols
finden. Dies wird auch dadurch bestätigt, daß Inosin selbst um etwa 80% schneller in Wasser
diffundiert als aus der erfindungsgemäßen Komplexverbindung mit Dimethylaminoisopropanol. Ebenso diffundiert
Inosin schneller in eine wäßrige Dimethylaminoisopropanol-Lösung als in Wasser.
Überraschend ist auch, daß eine Komplexbildung selbst dann eintritt, wenn die Einzelbestandteile des
Komplexes getrennt verabreicht werden, jedoch die Möglichkeit haben, sich in der Körperflüssigkeit zu
einem Komplex zu vereinigen.
Man hat auch festgestellt, daß beim Vermischen von überschüssigem Inosin mit Dimethylaminoisopropanol
in wäßriger Lösung und nachfolgendem Eindampfen zur Trockne zunächst reines Inosin ausfällt und als
Rückstand der Komplex aus dem Aminoalkohol und Inosin im Molverhältnis 3 :1 verbleibt.
Geeignete Säuren für die Salzbildung mit dem Dimethylaminoisopropanol sind zum Beispiel Salzsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Acetylsalizylsäure, d-Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure,
Zitronensäure, trans-Zimtsäure, Salicylsäure, Adipinsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, p-Aminobenzoesäure
und Propionsäure. Die meisten dieser Salze sind hygroskopisch und damit zerlließlich. Der Komplex aus
Inosin und dem p-Acetamidobenzoat des Dimethylaminoisopropanols bleibt jedoch fest und stellt daher ein
bevorzugtes Salz dar.
Die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen stellen nichtspezifische Mittel mit breitem Wirkungsspektrum
gegenüber den verschiedensten DNS- und RNS-Viren dar. Ihre Untersuchung bei einer Vielzahl
von Viruserkrankungen ergab, daß sie die Immunreaktion der Wirtszellen erhöhen und damit zu einer
selektiven Hemmung der Reproduktion der Virusproteine führen. Die größte Wirkung stellte man fest, wenn
die Infektion bereits eingetreten war und die ersten Krankheitssymptome beobachtet wurden. Die erfindungsgemäßen
Komplexverbindungen besitzen also weniger eine prophylaktische als eine echte therapeutische
Wirkung.
Sie sind oral anwendbar und führen bei Erkrankungen, die durch Influenza-, Herpes-, Hepatitis-, Polio- und
Echo-Viren hervorgerufen werden, zu einer raschen Behebung der Krankheitssymptome und zu einer
Verkürzung der Krankheitsdauer.
Für die Behandlung von Infektionen, die durch pathogene Mikroorganismen hervorgerufen werden,
steht eine große Zahl therapeutisch wirksamer Antibiotika zur Verfügung. Dies trifft jedoch für Viruserkrankungen
nicht zu. Es besteht daher echter Bedarf nach weiteren antiviral wirksamen Mitteln, insbesondere
nach einem Mittel mit breitem Wirkungsspektrum gegenüber den verschiedenartigsten Viren, das auch
Mehrfachinfektionen wirksam zu bekämpfen vermag. Im Hinblick darauf, daß Antivirusmittel mit vergleichbarer
Struktur bisher nicht bekannt sind, könnte die Therapie von Viruserkrankungen mit der Erfindung
durch einen neuen Wirkungsmechanismus bereichert werden.
Die folgenden Versuche zeigen die antivirale Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Komplexverbindungen
in vitro und in vivo.
Im folgenden wird für Dimethylaminoisopropanol die Abkürzung DIP verwendet. Das p-Acetamidobenzoesäuresalz
von 1 Mol Inosin ■ 3 Mol Dimethylaminoisopropanol wird als Isoprinosin bezeichnet
Hemmwirkung der Komplexverbindung aus
1 Mol Inosin und 3 MoI DIP und des Isoprinosin
auf den Influenza A Schweinevirus 31/76
Die antivirale Wirkung der Komplexverbindung aus 1 Mol Inosin und 3 Mol DIP und des isoprinosins unter
Anwendung einer Modifizierung der Hämagglutination-Adsorptionstechnik
von Vogel und Shelokov (Science, Bd. 126 [1957], S. 358/359) bei Vero-Zellen
(Nierenzellen von Arikan. Grünen Affen) untersucht Diese Methode wurde entwickelt, um in rascher und
reproduzierbarer V/eise die antivirale Wirkung von Substanzen untersuchen zu können.
Nach den frühen Stadien der Influenzavirus-Vermehrung in Monoschichten dieser Kulturen zeigen infizierte
Zellen die Neigung, an ihrer Oberfläche Erythrccyten von Meerschweinchen zu adsorbieren. Es kann daher
innerhalb von 18 Stunden nach Zugabe des Virus zu den
Kulturen der Grad der Infektion der Monoschichten durch Auszählen der Zellen mit adsorbierten Erythrocyteatirauben
festgestellt werden.
Die Verringerung der Anzahl der Erythrocytentrauben in Gegenwart von Hemmsubstanzen stellt ein Maß für die Hemmwirkung dieser Substanzen dar.
Die Verringerung der Anzahl der Erythrocytentrauben in Gegenwart von Hemmsubstanzen stellt ein Maß für die Hemmwirkung dieser Substanzen dar.
Das Isoprinosin wurde in einer Konzentration von 15(^g/ml Kulturmedium angewandt. Die übrigen
Substanzen wurden in äquimolaren Mengen eingesetzt.
Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, führte Isoprinosin im Vergleich zu den infizierten Kontrollproben zu einer
Hemmung von 60%, die Komplexverbindung aus Inosin und freiem DIP zu einer Hemmung von 43%. Die
Hemmwirkung der Einzelkomponenten war dagegen nur gering. Sie betrug für Inosin 13% und für das freie
Dimethylaminoisopropanol 18%.
Hemmung der Vermehrung des Influenza-Schweinevirus 31/76 in Vero-Zellen
Isoprinosin
Inosin
DIP
Inosin · DIP
(1:3)
(1:3)
Infizierte
Kontrolle
Kontrolle
Zahl dej^hämadsorbierten 598 ± 33
Zellen X
Zellen X
Hemmung, % 60
± 62,2 1221 ± 52,8 841 ± 44,5
18 43
18 43
1474 ± 56
Die In-vivo-Untersuchungen wurden wie folgt durchgeführt:
Gruppen von jeweils 80 Mäusen mit einem Körpergewicht von 12 bis 14 g wurden mit unterschiedlichen
Konzentrationen an Influenza Virus, Stamm A2,
infiziert. Die Infizierung erfolgte intranasal mit 0,1 ml unverdünnter Viruslösung und 4 zehnfachen Reihenverdünnungen
dieser Lösung, so daß das Virus in fünf verschiedenen Verdünnungen zur Anwendung kam.
Nach der Infizierung wurden die Mäuse der verschiedenen Verdünnungsgruppen willkürlich in eine Kontrollgruppe
und drei Behandlungsgruppen von jeweils 20 Mäusen eingeteilt Die behandelten Gruppen erhielten
intraperitoneal 500 mg/kg Isoprinosin je Tag, wobei mit der Behandlung am Tage Null (3 Stunden nach der
Virusinfektion), am Tage 1 und am Tage 2 begonnen wurde. Die Mortalität wurde statistisch am 16. Tage
festgestellt.
Es wurden die in der Tabelle 2 aufgeführten Ergebnisse erhalten.
Verhältnis tote Tiere/infizierte Tiere
35
40
45
50
55
Virus | Kontrolle | Isoprinosin, | am Tage | 2 | 60 |
verdünnung | verabreicht | 1 | 8/20 | ||
0 | 9/20 | 8/20 | |||
10° | 20/20 | 20/20 | 7/20 | 6/20 | b5 |
10"' | 20/20 | 20/20 | 5/20 | 3/20 | |
ΙΟ"2 | 15/20 | 8/20 | 3/20 | 1/20 | |
ΙΟ"1 | 3/20 | 3/20 | 1/20 | ||
ΙΟ"4 | 1/20 | 1/20 | |||
Der Titer der 10°-Verdünnung betrug 2 · 106 HA-Einheiten/ml. Die erhaltenen Werte zeigen, daß die
antivirale Wirkung von Isoprinosin bei starker Virusinfektion signifikant und vom Behandlungsbeginn abhängig
ist. Insbesondere stellte man in ähnlichen Versuchen fest, daß die antivirale Wirkung besonders gut ist, wenn
mit der Behandlung am 1. bis 4. Tage nach der Infektion begonnen wird.
Ferner wurde die Wirkung von Isoprinosin auf mit Herpes-Viren, Stamm LU, infizierte neugeborene
Mäuse in folgender Weise untersucht:
An einen Tag alte Mäuse wurden intraperitoneal 0,5 ml einer Virussuspension verabfolgt, die nach einem
vorausgegangenen Versuch 90 bis 100% der Mäuse tötete. Die infizierten Mäuse wurden willkürlich in eine
unbehandelte Kontrollgruppe, eine mit Kochsalzlösung behandelte Gruppe und eine mit Isoprinosin behandelte
Gruppe von jeweils 30 Mäusen eingeteilt. Das Isoprinosin wurde in einer Dosis von 400 mg/kg je Tag
intraperitoneal verabfolgt. Mit der Injektion der Kochsalzlösung und des Isoprinosins wurde am Tage 1
begonnen. Sie wurde 20 Tage fortgesetzt. Nach Ablauf dieser Zeit betrug das Verhältnis tote Tiere/infizierte
Tiere bei der nicht behandelten Kontrollgruppe 29/30, bei der mit Kochsalzinjektionen behandelten Gruppe
29/30 und bei der mit Isoprinosin behandelten Gruppe 13/30.
Die LD50 der erfindungsgemäßen Komplexverbindung beträgt bei intraperitonealer und oraler Verabreichung
an Mäuse, Ratten und Katzen 4000 bis 6500 mg/kg.
Außer der Schutzwirkung gegenüber Viren vermögen die erfindungsgemäßen Inosin-Komplexverbindungen
ein geschädigtes Lernvermögen wiederherzustellen
und Senilitäts- sowie Alterserscheinungen zu verringern.
Bei Anwendung der erfindungsgemäßen Komplexverbindungen ließ sich das Lern- und Erinnerungsvermögen
junger Ratten nicht mehr von dem alter Ratten unterscheiden, obgleich bei letzteren das Lern- und
Erinnerungsvermögen vor der Behandlung geschädigt war. Die erzielten Ergebnisse waren wesentlich besser
als bei Anwendung von Diphenylhydantoin. Methoden zur Ermittlung des Lernvermögens junger und alter
Ratten sind Do ty in Journal of Gerontology, Bd. 21 (1966), S. 287 - 290, beschrieben.
Es wird allgemein angenommen, daß ein optimales Funktionieren des Gehirns und anderer Nervengewebe,
insbesondere bei Lern- und Anpassungsvorgängen sowie anderen Vorgängen, die hohe Aktivität erfordern,
die Synthese von neuer RNS und von Protein notwendig macht. Das ältere Gehirn synthetisiert weniger RNS
und Protein mit dem höchsten Molekulargewicht. Es ergeben sich daher Mangelzustände, die zu einer
Beeinträchtigung der Funktionen des Nervensystems führen. Die Anwendung eines Therapeutikums, das die
Synthese von RNS und von Protein hohen Molekulargewichts beschleunigt, ist daher sehr wertvoll. In
Polyribosom-Untersuchungen am Saccharose-Dichtegradienten wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen
Komplexverbindungen die Geschwindigkeit der RNS-Synthese stärker erhöhten als Inosin. Der
Komplex stellt einen Inhibitor für die RNS abbauende Ribonuclease dar, während Inosin dieser Enzym
stimuliert und seine Wirkung auf die Bildungsgeschwindigkeit für RNS wesentlich geringer ist als die der
erfindungsgemäßen Komplexverbindungen. Darüber hinaus bewirken die Komplexverbindungen, jedoch
nicht Inosin allein, ein vermehrtes Auftreten einer kürzlich im Gehirn entdeckten und als Informosom
bezeichneten Substanz. Ihre Absetzgeschwindigkeit im Zentrifugentest beträgt 20 bis 60 S (Svedberg-Einheiten).
Sie ist damit merklich leichter als Ribosom-Monomere. Man nimmt an, daß diese Substanz bei der
Übertragung biochemischer Information durch die informationsübertragende RNS vom Kern zum Cytoplasma
mitwirkt, wo die Vereinigung der Informations-RNS mit den Ribosomen stattfindet, und die
Informations-RNS gegen eine vorzeitige Zerstörung durch Ribonuclease schützt. Man hat festgestellt, daß
die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen den Informosomgehalt, insbesondere im Gehirn älterer
Tiere, merklich erhöhen.
Ein weiteres Anwendungsgebiet für die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen besteht in ihrer Anwendung
als Härter für Melaminformaldehyd- oder Harnstofformaldehydharze.
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexverbindungen.
Das p-Acetamidobenzoat der erfindungsgemäBen
Komplexverbindung erhält man in einfacher Weise dadurch, daß man das aus Dimethylaminoisopropanol
ίο und p-Acetamidobenzoesäure gebildete Salz mit Inosin
im Molverhältnis Salz zu Inosin von 3 :1 vermischt und anschließend in Wasser löst; z. B. löst man 846 mg
Dimeihylaminoisopropanol-p-Acetamidobenzoat und
268 mg Inosin in 2,8 ml Wasser von 23°C, einer Menge Wasser, die gerade zur Lösung ausreicht. Die wäßrige
Lösung kann zur Trockne eingeengt werden, um die Komplexverbindung als weißes kristallines Pulver zu
erhalten. MG = 1115,25; F.= 147- 150°C; λ,™= 258;
ε™, = 50 · 10J. Es löst sich in Wasser von 200C (28%
Gewicht/Volumen) und ist m neutraler Lösung beständig.
Bei der Herstellung der Komplexverbindung aas freiem Dimethylaminoisopropanol und Inosin im
Molverhältnis 3 :1 beträgt die zum Lösen von 309 mg Dimethylaminoisopropano! und 268 mg Inosin erforderliche
Menge Wasser 0,4 ml bei 23° C.
Zur Herstellung des Dimethylaminoisopropano!-p-Acetamidobenzoats
werden 44,75 g (0,25 Mol) p-Acetamidobenzoesäure in 125 ml wasserfreiem Methanol bei
Zimmertemperatur suspendiert, worauf 36 ml (0,29 Mol) Dimethylaminoisopropanol unter Rühren zugesetzt
werden.
Die Umsetzung ist exotherm. Nachdem die Säure gelöst ist, wird abgekühlt und unter Anlegung eines
j3 Vakuums durch ein Papierfilter filtriert und in 400 ml
wasserfreien Äther eingegossen. Es tritt sofort Kristallisation ein. Das weiße kristalline Produkt wird
abgesaugt, dreimal mit wasserfreiem Äther gewaschen, bei Zimmertemperatur getrocknet und aus 100 ml
absolutem Methanol/Ethylacetat (25 :75 Volumteile) umkristallisiert. Das Produkt wird bei 500C unter
Vakuum getrocknet. Ausbeute 56,6 g (80% der Theorie) · Fp. — 147 —148° C, empirische Summenformel
C14H22O4N2; Analyse: C 59,54% (Theorie 59,50%), H
7,83% (Theorie 7,80%), N 10,04% (Theorie 9,92%).
Das Salz ist in Wasser leicht löslich und innerhalb eines weiten Bereiches normaler Bedingungen sehr
beständig. Es zersetzt sich etwa 25 bis 30° C oberhalb des Schmelzpunktes unter quantitativer Freisetzung der
freien Säure. Beim Erhitzen auf 500C unter Normaldruck beträgt der Gewichtsverlust nach 66 Stunden
0,22%, nach 90 Stunden 0,28% und ncch 172 Stunden 0,44%.
Claims (1)
1. Inosinkomplexverbindungen der allgemeinen Formel
HO-H1C
CH1
CH3
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