DE1086707B - Verfahren zur Herstellung von basischen Theophyllinderivaten und ihren quaternaeren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von basischen Theophyllinderivaten und ihren quaternaeren Salzen

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DE1086707B
DE1086707B DEV15882A DEV0015882A DE1086707B DE 1086707 B DE1086707 B DE 1086707B DE V15882 A DEV15882 A DE V15882A DE V0015882 A DEV0015882 A DE V0015882A DE 1086707 B DE1086707 B DE 1086707B
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DE
Germany
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theophyllino
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basic
preparation
quaternary salts
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DEV15882A
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English (en)
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Dr Ernst Carstens
Dr Joachim Donat
Dr Fritz Hauschild
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CHEMISCHE WERKE RADEBEUL VEB
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CHEMISCHE WERKE RADEBEUL VEB
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von basischen Theophyllinderivaten und ihren quaternären Salzen Theophyllin gehört zu den pharmakologisch wichtigen Xanthinderivaten und ist vielfach abgewandelt worden, um einerseits seine Löslichkeit in Wasser und seine Wirkung zu verbessern, andererseits neue pharmakologische Effekte zu erzielen. So sind Dialkylaminoäthylgruppen in die 7-Stellung sowie auch bereits Mono- und Dialkylaminogruppen unmittelbar sowie unter Einschiebung von Methylgruppen in die 8-Stellung des Theophyllins eingeführt worden. Nach Damiens und D e l a b y (»Bulletin de la société chimique de France«[1955], S. 890) führt die Einwirkung von Diäthylamin auf 7-(ß-Bromäthyl)-8-chlortheophyllin zum 7-(ß-Diäthylaminoäthyl)-8-diäthylaminotheophyllin. Quaternäre Verbindungen entstehen dabei nicht. Nach eigenen Versuchen gibt 7.-(ß-Chloräthyl}-8-bromtheophyllìn (aus 7-(ß-Chloräthyl)-theophyllin durch Bromierung in Tetrachlorkohlenstoff-Nitrobenzol, farblose Stäbchen vom F. 160 bis 1610C) beim Erhitzen mit Benzylamin 7-(B-Benzylaminoäthy1) -8-benzylaminotheophyllin (aus Alkohol farblose Nadeln vom F. 163 bis 1640 C). Die mögliche Angliederung eines Imidazolidinringes an das Theophyllin konnte dabei nicht beobachtet werden.
  • Eswurde gefunden, daß man neue, bisher unbekannte basische Xanthinderivate bzw. deren quaternäre Salze erhält, wenn man -(B-Chloräthyl)-8-chlormethyltheophyllin bei mäßig erhöhter Temperatur vorteilhaft in I<ösungsmitteln, insbesondere niederen Alkoholen mit primären bzw. sekundären Araikyl- oder Alkylaminen umsetzt.
  • Die neuen Verbindungen entsprechen den allgemeinen Formeln in denen R und R' Aralkylreste oder gegebenenfaIls substituierte niedermolekulare Alkylgruppen bedeuten, die gleich oder verschieden und untereinander auch zu einem gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen Ring geschlossen sein können. Als Substituenten können die Alkylgruppen beispielsweise in ß-Stellung Hydroxylgruppen tragen. Diese Verbindungen sind als Theophyllino-[7,8: 1',2'](4'r alkyl) -piperazine (Formel 1) bzw.
  • Theophyllino-[7,8:1 ',2'] (4'- dialkyl)-piperaziniumchloride (Formel .11) zu bezeichnen. Erstere entstehen bei der X;msetzung. primärer Amine mit 7-(ß-Chloräthyl)-8-chlormethyltheophyllin. Sie bilden mit starken Säuren farblose Salze von neutraler Reaktion, die in Wasser zumeist ausgezeichnet löslich sind. Die letzteren werden. bei der Umsetzung von sekundären Aminen mit 7-(ß-Chloräthyl)-8-chlormethyltheophyllin erhalten und fallen dabei sofort rein mit sehr guten Ausbeuten an. Auch. sie sind farblos und lösen sich mit neutraler Reaktion in Wasser.
  • Die Verbindungen sollen, erstere auch in Form ihrer Salze, als Arzneimittel verwendet werden. Sie zeigen ausgezeichnete analeptische Wirkung. Insbesondere besitzen die quaternären Verbindungen der Formel II, worin R und R' Oxyalkylgruppen bedeuten, eine die Herztätigkeit und die Atmung stärker und verläßlicher anregende Wirkung als Theophyllin.
  • Das als Ausgangsmaterial erforderliche 7-(ß-Chloräthyl)-8-chlormethyltheophyllin erhält man, indem man 8-Oxymethyltheophyllin in Gegenwart säurebindender Mittel mit ß-Chloräthanol umsetzt und in dem dabei erhaltenen 7-(ß-Oxyäthyl)-8-oxymethyltheophyllin die Hydroxylgruppen mittels Thionylchlorid gegen Chlor austauscht.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Zwischenprodukte (wofür im Rahmen vorliegender Erfindung ein Schutz nicht begehrt wird) und Endprodukte näher.
  • B e i s p i e l 1 a) 7-(ß-Oxyäthyl)-ß-oxymethyltheophyllin 210 g 8-Oxymethyltheophyllin werden mit 80 ccm 45%iger Natronlauge in 500 ccm Wasser gelöst, 104 g ß-Chloräthanol zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden bei 90°C gerührt. Danach dampft man im Vakuum zur Trockne ein und kocht den Destillationsrückstand erschöpfend mit absolutem Alkohol aus. Aus den vereinigten Extrakten kristallisiert nach Einengen beim Erkalten die gesuchte Verbindung. Aus der Mutterlauge kristallisiert nach Einengen weitere Substanz.
  • Zur Reinigung wird aus Alkohol mit Kohle umkristallisiert. Farblose Nadeln vom F. 171 bis 173° C, löslich in Wasser.
  • C10H14N4O4 (M 254,2).
  • Berechnet... 47,24% C, 5,55% H; gefunden ... 46,94% C, 5,32 0/o H. b) 7-(ß-Chloräthyl)-8-chlormethyltheophyllin 127 g 7-Oxyäthyl-8-oxymethyltheophyllin nach Beispiel 1 a werden mit 160 ccm Thionylchlorid im Wasserbad zu gelindem Sieden erhitzt, bis die HCl- und SO2-Entwicklung beendet ist. Darauf destilliert man das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum weitgehend ab und verrührt den Rückstand mit 200 g Eis. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und noch feucht aus 1900 ccm Alkohol umkristallisiert. Die Mutterlauge arbeitet man durch Einengen auf.
  • Ausbeute: 115 g = 79% der Theorie, blaßgelbe derbe Plättchen vom F. 178 bis 1790 C.
  • C10H12Cl2N4O2 (M 291,1): Berechnet... 19,25% N; gefunden ... 19,45 0J0 N.-c) Theophyllino- [7,8 : 1',2'] (4'-äthyl)-piperazin 145,5 g 7-Chloräthyl-8-chlormethyltheophyllin nach Beispiel 1 b werden mit 340 ccm einer Lösung von Äthylamin in absolutem Alkohol, (220 g/l) in 1 Liter absolutem Alkohol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei die Dichlorverbindung in Lösung geht. Beim Erkalten scheidet sich das Theophyllino-[7,8 : 1',2'] (4'-äthyl)-piperazin in Form gelber Kristalle aus, die abgesaugt, mit etwas absolutem Alkohol gewaschen und getrocknet werden.
  • Durch Einengen der Mutterlauge erhält man weiteres Material.
  • Ausbeute: 103 g = 78,50/o der Theorie, auch durch mehrfaches Umkristallisieren aus Alkohol und Benzol nicht völlig farblos zu erhalten. F. 160 bis 1610 C, löslich in Wasser.
  • C12H17N5O2 (M 263,3): Berechnet... 54,7401o C, 6,51 % H; gefunden ... 54,72% C, 6,60J0 H.
  • Das salzsaure Salz dieser Verbindung wird erhalten, wenn man 60 g der Base in 1,6 1 trockenem Benzol löst und Chlorwasserstoff bis zur Sättigung einleitet. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit etwas Benzol gewaschen und nach dem Trocknen zur Reinigung in 400 ccm siedendem, verdünntem Alkohol (1 Volumteil Alkohol zu 1 Volumteil H2O) gelöst, die mit Kohle behandelte Lösung filtriert und mit 1,5 1 absolutem Alkohol versetzt, worauf das Salz auskristallisiert. Die Reinigung wird eventuell wiederholt.
  • Ausbeute: 37 bis 44g = 54 bis 64% der Theorie.
  • Farblose Kristalle vom F. 283 bis 2840 C, leicht löslich in Wasser.
  • Durch Aufarbeiten der Mutterlaugen läßt sich die Ausbeute noch etwas verbessern.
  • Cl2Hl8ClNSO2 (M 299,8): Berechnet... 11,83 0Jo Cl; gefunden ... 11,84% Cl, (nach Methode Volhard).
  • In ähnlicher Weise erhält man mit Monoäthanolamin das Theophyllino- [7,8:1',2'] (4'-ß-oxyäthyl)-piperazin vom Schmelzpunkt 195 bis 197°C.
  • Beispiel 2 Theophyllino- [7,8:1',2'] (4'-benzyl)-piperazin erhält man beim Kochen von 14, 5 g der nach Beispiel 1 b hergestellten Dichlorverbindung mit 16,5 g Benzylamin in 150 ccm Propanol. Die Verbindung bildet farblose Nadeln vom F. 177 bis 1790 C, die sich kaum in -Wasser und erst in starker Salzsäure lösen.
  • Cl7Hl9Nso2 (M 325,4): Berechnet... 62,75% C, 5,89 H; gefunden ... 62,940/0 C, 6,13 0/o H.
  • Beispiel 3 Theophyllino- [7,8 : 1',2'] (4'- dimethyl)-piperaziniumchlorid 145,5 g der nach Beispiel 1 b hergestellten Dichlorverbindung werden in 1100 ccm absolutem Alkohol mit 250 ccm einer 33%igen Lösung von Dimethylamin in absolutem Alkohol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
  • Nach Erkalten wird abgesaugt, mit absolutem Alkohol gewaschen und bei 65°C getrocknet.
  • Ausbeute: 134 g = 89,5% der Theorie, feine farblose rhombische Kristalle vom F. 250 bis 252°C, leicht löslich in Wasser.
  • Cl2Hl8ClNSO2 (M 299,8): Berechnet... 11,83% Cl; gefunden ... 11,67% Cl. (nach Methode Volhard) Beispiel 4 Theophyllino- [7,8: 8 : 1',2'](4'-di-[ß-oxyäthyl])-piperaziniumchlorid erhält man auf analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben bei Verwendung von 125 g Diäthanolamin statt Dimethylamin in 150 ccm absolutem Alkohol.
  • Durch mehrfaches Einengen der alkoholischen Lösung und Absaugen erhält man die gewünschte Verbindung.
  • Ausbeute: 125 g = 69,5 0/o' farbloses Kristallpulver vom F. 259 bis 261°C, leicht löslich in Wasser.
  • C14H22C1N5O4 (M 359,8): Berechnet... 19,47% N, 9,85% Cl; gefunden ... 19,770/0 N, 9,84% Cl. (Cl nach Methode Volhard) Beispiel 5 Theophyllino-[7,8 : 1',2'] (4',4'-pentamethylen)-piperaziniumchlorid entsteht, wenn in dem Beispiel 4 statt Diäthanolamin 93 g Piperidin eingesetzt werden. Nach etwas längerem Kochen kristallisiert die Verbindung mit fast quantitativer Ausbeute. Sie bräunt sich ab 260°C und zersetzt sich wenig über 3000 C, leicht löslich in Wasser.
  • C15H22ClN5O2 (M 339,8): Berechnet... 53,01% C, 6,53% H; gefunden . . 53,1% C, 6,72% H.
  • In ähnlicher Weise erhält man mit Morpholin das Theophyllino- [7,8 : 1',2'](4',4'-[4"-oxapentamethylen])-piperaziniumchlorid vom F. 311 bis 313° C (Zersetzung).
  • Berechnet. 10,370/0 Cl; gefunden ... 10,48 0J0 CL (nach Methode Volhard).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH.
    Verfahren zur Herstellung von basischen Theophyllinderivaten und deren quaternären Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(ß-Chloräthyl)-8-chlormethyltheophyllin a) mit einem primären Amin der allgemeinen Formel RNH2 zu einem Theophyllino- [7,8 : 1',2']-piperazin der allgemeinen Formel oder b) mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel HN(R)R' zu einem Theophyllino-[7,8: 1',2']-piperaziniumchlorid der allgemeinen Formel bei erhöhter Temperatur umsetzt, wobei R und R' Aralkylreste oder gegebenenfalls substituierte niedere molekulare Alkylgruppen bedeuten, die gleich oder verschieden und untereinander auch zu einem gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen Ring verbunden sein können.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4912104A (en) * 1987-08-31 1990-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tricyclic fused pryimidine derivatives, and their use as pharmaceuticals

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4912104A (en) * 1987-08-31 1990-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tricyclic fused pryimidine derivatives, and their use as pharmaceuticals

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