AT153810B

AT153810B - Verfahren zur Darstellung von in der Aminogruppe basisch substituierten 9-Aminoacridinderivaten.

Info

Publication number: AT153810B
Authority: AT
Original assignee: Ig Farbenindustrie Ag
Priority date: 1930-05-09
Filing date: 1931-10-31
Publication date: 1938-07-11
Also published as: AT144020B

Description

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Im St ? mmpatente Nr. 144020 ist ein Verfahren zur Darstellung von in der Aminogruppe basisch substituierten 6-Halogen-2-alkoxy-9-aminoaeridinen geschützt, die sich durch eine besonders günstige Wirkung gegen Blutparasiten auszeichnen, das darin besteht, dass man 6. 9-Dihalogen-2-alkoxyacri- dine, in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls nach Überführung letzterer in 9-Acridyläther, bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von Lösungsmitteln, insbesondere Phenol, mit Aminen, die neben einer primären Aminogruppe mindestens noch ein basisches Stickstoffatom, gegebenenfalls in acylierter Form enthalten, zur Umsetzung bringt und den allenfalls vorhandenen Acylrest am Schluss der Reaktion abspaltet.

Man kann aber auch so verfahren, dass man in nach bekannten Verfahren hergestellten, am Aminstickstoff basisch substituierten Acridien, welche in 2-Stellung einen in eine Alkoxygruppe und in 6-Stellung einen in Halogen bzw. in einer der beiden Stellungen in diese Substituenten überführbare Substituenten enthalten, nach üblichen Methoden Substituenten der letztgenannten Art in solche der erstgenannten Art umwandelt.

Bei der weiteren Bearbeitung dieses Gebietes wurde gefunden, dass man zu Verbindungen von gleichartiger therapeutischer Wirkung gelangt, wenn man in 6-Stellung Halogen oder einen Alkylrest, in 2-Stellung die gleichen Substituenten oder eine Alkoxygruppe bzw. Wasserstoff enthaltende 9-Halogen- acridine, ausgenommen 6. 9-Dihalogen-2-alkoxyacridine, in der gleichen Weise zu in der Aminogruppe basisch substituierten 9-Aminoacridinen umwandelt.

Man kann aber auch hier so verfahren, dass man in nach bekannten Verfahren hergestellten, am Aminstickstoff basisch substituierten 9-Aminoacridinen, die in 2-Stellung einen in Wasserstoff oder Halogen und in 6-Stellung einen in Halogen bzw. in einer der beiden Stellungen in diese Substituenten überführbare Substituenten enthalten, nach an sich üblichen Methoden Substituenten der letztgenannten Art in solche der erstgenannten Art umwandelt. Dabei kann man auch in an sich bekannter Weise so verfahren, dass man den basischen Rest in mehreren Stufen einführt ; in diesem Fall lässt man zunächst einen Aminoalkohol oder ein Aminoalkylhalogenid auf in 6-Stellung Halogen oder einen Alkylrest, in 2-Stellung die gleichen Substituenten oder eine Alkoxygruppe bzw.

Wasserstoff enthaltende 9-Halogenacridine, ausgenommen 6. 9-Dihalogen-2-alkoxyacridine, einwirken und setzt die auf diese Weise entstehenden Oxy-bzw. Halogenalkylaminoderivate in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Veresterung der Hydroxylgruppe, z. B. mittels einer Halogenwasserstoffsäure, mit primären oder sekundären Aminen zu den entsprechenden basisch substituierten Acridien um.

Beispiel 1 : 24. 8 g 6. 9-Dichloracridin werden im siedenden Wasserbade mit 125 g Phenol zusammengeschmolzen und zur Schmelze 17 5-DiäthyIamino-2-aminopentan zugetropft. Nach zweistündigem Erhitzen auf 90-100 wird die Reaktionsmischung in 1000 cm3 2 n-Natronlauge eingetragen und die ausgeschiedene Base in Äther aufgenommen. Durch Ausziehen der ätherischen Lösung mit 10% iger Essigsäure und Zerlegen der essigsauren Lösung mit Pottasche und Äther wird die Base gereinigt und zuletzt durch Dampfdestillation von den letzten Resten des überschüssigen aliphatischen Diamins befreit.

Man fällt aus der gut getrockneten ätherischen Lösung mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure das Dihydrochlorid des erhaltenen 6-Chlor-9- [b-diäthylaniino-emethylbutylaniino]-aeridini3, das durch Umkristallisieren aus wenig Alkohol in gelben Kristallen vom Zersetzungspunkt 234-236 gewonnen wird.

In gleicher Weise erhält man aus 4-Diäthylamino-2-aminobutan (kips = 61 ) das Dihydrochlorid des 6-Chlor-9-[3039-diäthylamino-3035-methylpropylamino]-acridins vom Zersetzungspunkt ungefähr 240 .

Das bisher unbekannte 6. 9-Dichloracridin {schwach gelbe Kriställchen aus Benzol vom F = 167- 168O} wird durch Chlorierung des aus 3-Chlordiphenylamincarbonsäure-(6) {aus Alkohol Prismen vom F = 200-201 } durch Ringschluss hergestellten 6-Chloracridons erhalten.

In analoger Weise erhält man aus :
6. 9-Dichlor-2-methylaeridin das 6-Chlor-9-[#-diäthylamino-3035-methylbutylamino]-2-methyl- acridin, dessen eigelbes Dihydrochlorid aus Alkohol und Äther umkristallisiert den Zersetzungspunkt 245-246 zeigt. Zur Darstellung des 6. 9-Dichlor-2-methylacridins {aus Benzol umkristallisiert, schwach gelbe Nadeln vom F = 146-147 } wird 2. 4-Dichlorbenzoesäure mit p-Toluidin zur 3-Chlor-4'-methyl- diphenylamincarbonsäure-(6) {aus Alkohol F = 232-233 } kondensiert, zum Ring geschlossen und chloriert.
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9-Chlor-2-methoxy-6-methylacridin das 2-Methoxy-9-[#-diäthylamino-&alpha;-methylbutylamino]- 6-methylacridin, dessen gelbes Dihydrochlorid aus Methylalkohol und Äther umkristallisiert den Zersetzungspunkt 242 zeigt. Zur Darstellung des 9-Chlor-2-methoxy-6-methylacridins {aus Benzin um-
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9-Chlor-2. 6-dimethylacridin das 9-[#-Diäthylamino-&alpha;-methylbutylamino]-2.6-dimethyl- acridin, dessen gelbes Dihydrochlorid aus Methylalkohol und Äther umkristallisiert den Zersetzungspunkt 219-221 hat, Zur Darstellung des 9-Chlor-2. 6-dimethylacridins {aus Benzin umkristallisiert, schwach gelbe Nadeln vom F = 129 } wird 2-Chlor-4-methylbenzoesäure mit p-Toluidin zur 3.4'- Dimethyl-diphenylamincarbonsäure- (6) {aus Benzol F = 178 } kondensiert, zum Ring geschlossen und chloriert.

2. 9- Dichlor-6-methylacridin das 2-Chlor-9-[#-diäthylamino-&alpha;-methylbutylamino]-6-methyl- aeridin, dessen gelbes Dihydrochlorid aus Methylalkohol und Äther umkristallisiert den Zersetzungspunkt 218-220 hat. Zur Darstellung des 2. 9-Dichlor-6-metylaeridins {kristallisiert aus Chlorbenzol in grünlich gelben Kriställohen und zersetzt sich über 200 allmählich unter Dunkelfärbung} wird 2-Chlor-4-methylbenzoesäure mit 4-Chloranilin zur 4'-Chlor-3-methyl-diphenylamincarbonsäure- (6) {aus Benzol F = 203 } kondensiert zum Ring geschlossen und chloriert.

6. 9-Dichlor-2-äthylacridin das 6-Chlor-9-[#-diäthylamino-&alpha;-methylbutylamino]-2-äthylacridin, dessen gelbes Dihydrochlorid aus Alkohol und Äther umkristallisiert, den Zersetzungspunkt 140 hat. Zur Darstellung des 6. 9-Dichlor-2-äthylaeridins {kristallisiert aus Benzol in schwach gelb gefärbten Nadeln vom F = 102 } wird 2. 4-Dichlorbenzoesäure mit 4-Äthylanilin zu 3-Chlor-4'-äthyl-diphenyl-
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Das als Ausgangsprodukt gebrauchte 6-Nitro9-[#-diäthylamino-&alpha;-methylbutylamino]-2- methylaeridin {aus Benzol umkristallisiert, gelbe Kristalle vom F = 197-198 } lässt sich darstellen, indem man p-Toluidin mit 2-Chlor-4-nitrobenzoesäure zur 3-Nitro-4'-methyldiphenylamincarbonsäure- (6). aus Chlorbenzol orangefarbene Kristalle vom F = 2210. kondensiert, diese in das 9-Chlor-6-nitro- 2-methylaeridin {aus Benzol gelbe Kristalle vom F = 197-198 } bzw. 6-Nitro-9-phenoxy-2-methyl- acridin {aus viel Benzol gelbe Kristalle vom F = 220-221 } umwandelt, und eine der beiden letztgenannten Verbindungen mit 5-Diäthylamino-2-aminopentan umsetzt.

Beispiel 3 : 60 g 6-Chlor-9-phenoxyacridin werden in 150 g Phenol bei 100-110 gelöst und 12 g ss-Aminoäthylalkohol hinzugegeben. Beim Eingiessen in 2 n-Natronlauge wird das 6-Chlor-9- [ (ss-oxyäthyl)-amino]-acridin gewonnen, das aus viel Methylalkohol oder Chlorbenzol umkristallisiert, gelbe Kristalle vom F = 224-2260 {unscharf} bildet. Durch Erhitzen mit überschüssigem Thionylchlorid in chlorbenzolischer Suspension wird das Hydrochlorid des 6-Chlor-9-[(ss-chloräthyl)-amino]- acridins erhalten.

Dieses geht mit überschüssigem Diäthylamin in das 6-Chlor-9- [ (P-diäthylamino- äthyl)-amino]-aeridin vom F = 63 {aus Benzin} über, dessen Dihydrochlorid den Zersetzungspunkt 252-255 zeigt.

Zur Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten 6-Chlor-9-phenoxyacridins wird 6. 9-Dichlor- acridin mit der vierfachen Gewichtsmenge Phenol eine Stunde auf 100 erhitzt, in Aceton ausgetragen und das ausfallende gelbe Hydrochlorid des 6-Chlor-9-phenoxyacridins abgesaugt. Es wird mit Ammoniak in das freie 6-Chlorphenoxyacridin verwandelt, das nach Umkristallisieren aus Benzol oder Alkohol in fahlgelben Kristallen vom F = 143-144 erhalten wird.

PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Weitere Ausgestaltung des Verfahrens gemäss Stammpatent Nr. 144020, dadurch gekennzeichnet, dass man in 6-Stellung Halogen oder einen Alkylrest, in 2-Stellung die gleichen Substituenten oder eine Alkoxygruppe bzw. Wasserstoff enthaltende 9-Halogenacridine, ausgenommen 6. 9-Dihalogen- 2-alkoxyacridine, als Ausgangsstoffe verwendet.

Claims

2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in nach bekannten Verfahren hergestellten, am Aminstickstoff basisch substituierten 9-Aminoacridinen, die in 2-Stellung einen in Wasserstoff oder Halogen und in 6-Stellung einen in Halogen bzw. in einer der beiden Stellungen in diese Substituenten überführbare Substituenten enthalten, nach an sich üblichen Methoden Substituenten der letztgenannten Art in solche der erstgenannten Art umwandelt.

3. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Einführung des basischen Restes in die 9-Stellung der im Anspruch 1 gekennzeichneten Aeridinverbindungen stufenweise vornimmt.