DE1202793B - Verfahren zur Herstellung von 3-Alkylsulfonyliminodibenzylderivaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

Deutsche KL: 12p-5

i 202 793

G34278IVd/12p
16. Februar 1962
14. Oktober 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-AIkylsulfonyliminodibenzyI-derivaten der allgemeinen Formel I, welche als Zwischenprodukte zur Herstellung von Stoffen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften sowie auch als Antioxydantien verwendbar sind.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂ — CH₂

SO₂-R

in der R einen Methyl- oder einen Äthylrest bedeutet, werden hergestellt, indem man ein 3-Amino-5-acyI-iminodibenzyl. insbesondere 3-Amino-5-acetyliminodibenzyl. in an sich bekannter Weise in das entsprechende Diazoniumsulfat oder -chlorid überführt, dann in an sich bekannter Weise entweder

a) das 5-AcyIiminodibenzyI-3-diazoniumsuIfat mit Schwefeldioxyd in Gegenwart von Kupferpulyer behandelt oder

b) das S-AcyliminodibenzyW-diazoniumchlorid mit Schwefeldioxyd in Gegenwart von Kupfer(II)-chlorid umsetzt und das erhaltene S-Chlorsulfonyl-S-acyliminodibenzyl mit Zink und Salzsäure oder mit Natriumsulfit in alkalischer Lösung reduziert,

die nach a) oder b) erhaltene 5-AcyIiminodibenzyl-3-sulfinsäure nach überführung in ihre Alkalisalze in an sich bekannter Weise mit reaktionsfähigen Estern von Methanol bzw. Äthanol verestert und aus dem erhaltenen 3-AlkyIsulfonyl-5-acyliminodibenzyl die Acylgruppe durch Behandeln mit Kalium- oder Natriumhydroxyd in Alkoholen abspaltet.

Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Aggregationsverfahren dienenden Verbindungen, besonders das S-Amino-S-acetyliminodibenzyl, sind beispielsweise durch (hier nicht beanspruchte) Kondensation von 5-AcetyIiminodibenzyl mit Acetylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid, Behandlung des erhaltenen 3,5-Diacetyliminodibenzyl mit Stickstoffwasserstoffsäure nach Schmidt und partielle Hydrolyse des S-Acetylamino-S-acetyliminodibenzyls erhältlich.

Zur Umwandlung in S-Acyliminodibenzyl-S-sulfinsäuren führt man die S-Amino-S-acyliminodibenzyle in Lösungen der entsprechenden schwefelsauren Diazoniumsalze in saurem wäßrigem Medium über, sättigt diese Lösungen in der Kälte mit Schwefel-Verfahren zur Herstellung von
3-AlkylsulfonyIiminodibenzylderivaten

Anmelder:

J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Dr. Henri Dietrich, Birsfelden

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 17. Februar 1961 (1920)

dioxyd und versetzt sie allmählich mit Kupferpulver unter weiterem Einleiten von Schwefeldioxyd. Die entstandene Sulfinsäure wird, beispielsweise durch Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel. wie Chloroform oder Essigester, isoliert.

Statt dessen kann man aus den 3-Amino-5-acyl-

iminodibenzylen auch Lösungen der entsprechenden 5-Acyliminodibenzyl-3-diazoniumchloride herstellen und diese in Gegenwart von Salzsäure und unter Zusatz von Kupferchlorid in wasserarmer Essigsäure mit Schwefeldioxyd behandeln und die dabei erhaltenen 3-ChIorsulfonyI-5-acyliminodibenzyle z. B. durch Versetzen der in Essigsäure gelösten Substanz mit konzentrierter Salzsäure und Zufügen von Zinkpulver oder vorzugsweise mit Natriumsulfit in alkalischer Lösung zu den entsprechenden Sulfinsäuren reduzieren.

In der folgenden Reaktionsstufe werden Alkalisalze der erhaltenen S-Acyliminodibenzyl-S-sulfinsäuren, insbesondere Alkalisalze der 5-Acetyliminodibenzyl-3-sulfinsäure, in an sich bekannter Weise mit reaktionsfähigen Estern von Methanol bzw. Äthanol, beispielsweise Methyljodid, Methylbromid, Äthyljodid. Äthylbromid, Äthylchlorid, Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, in einem geeigneten organischen Medium, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol unter Erwärmen umge-

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setzt. Die Reaktion wird entsprechend der Siedetemperatur des umzusetzenden reaktionsfähigen Esters und des Lösungsmittels sowie der notwendigen Reaktionstemperatur gegebenenfalls im geschlossenen Gefäß durchgeführt.

Die Abspaltung des Acylrestes R' wird anschließend durch Kochen der S-Alkylsulfonyl-S-acyliminodibenzyle mit Kalium- oder Natriumhydroxyd in einem Alkohol mit geeignetem Siedepunkt und Lösungsvermögen, z. B. in Äthylenglykol, vorgenommen.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Ausfuhrung der erfindungsgemäßen Reaktionsfolge näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.

Beispiel 1

a) 25.2 Teile S-Amino-S-acetyliminodibenzyl werden in 50 Volumteilen konzentrierter Salzsäure und 150 Volumteilen Wasser unter Erwärmen gelöst. Beim Abkühlen und Rühren kristallisiert das Hydrochlorid fein aus. 7 Teile festes Natriumnitrit werden zur eisgekühlten Suspension gegeben, und diese wird so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist- Die Lösung wird hierauf zu 500 Volumteilen Eisessig gegeben, der mit Schwefeldioxyd gesättigt ist und welchem 3 Teile Kupfer(H)-chIorid beigefügt wurden. Die Stickstoffentwicklung beginnt sofort und ist bei ständiger Schwefeldioxydzufuhr nach ungefähr einer Stunde beendet. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis und Wasser verdünnt, worauf die Chlorsulfonylverbindung kristallisiert und abfiltriert werden kann. Das Rohprodukt wird gereinigt durch Lösen in Benzol und Ausfallen mit Petroläther oder durch Umkristallisation aus wenig Benzol. Hierauf schmilzt das S-Chlorsulfonyl-S-acetyliminodibenzyl bei 173,5 bis 174°C. 80 bis 83°/o Ausbeute.

b) 33.6 Teile 3-Chlorsulfonyl-5-acetyliminodibenzyl werden in Eisessig gelöst und mit 35 Volumteilen konzentrierter Salzsäure versetzt. Unter Kühlen und Rühren werden portionsweise 20 g Zinkpulver hinzugefügt. Nach 4^lf2 Stunden Rühren bei I5°C wird die Lösung vom überschüssigen Zink abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und die Sulfinsäure mit Chloroform extrahiert. Die aus Aceton—Äther umkristallisierte 5-Ace tyliminodibenzyI-3-suIfinsäure zersetzt sich bei 154°C. 55°/() Ausbeute.

c) 30.1 Teile 5-Acetyliminodibenzyl-3-sulfinsäure werden zur Lösung von 2,3 Teilen Natrium in 250 Volumteilen absolutem Äthanol gegeben und mit 16 Teilen Methyljodid versetzt. Nach 4stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Äthanol abdestilliert. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit wenig Wasser gewaschen. Die entwässerte Chloroformlösung wird eingeengt und mit Petroläther versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle schmelzen bei 153 bis 154°C. Reines 3-MethyI-sulfonyl-5-acetyliminodibenzyl schmilzt bei 162,5 bis 164,5³C aus wenig 85°/oigem Äthanol umkristallisiert. 88 bis 9O°/o Ausbeute.

d) 31,5 Teile 3-Methylsulfonyl-5-acetyl-iminodibenzyl werden in 500 Volumteilen Äthylenglykol, enthaltend 25 Teile Kaliumhydroxyd, durch 16stündiges Kochen unter Rückfluß hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen, und die Kristalle werden abgenutscht. Reines 3-MethyI-sulfonyl-imuiodibenzyl schmilzt, aus Äther umkristallisiert, bei 175 bis 176° C. 90 bis 92°/₀ Ausbeute.

Beispiel 2

25,2 Teile S-Ammo-S-acetyliminodibenzyl werden in 150 Volum teilen Wasser und 30 Volum teilen konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 0⁰C unter Rühren mit 7 Teilen Natriumnitrit in 20 Vo-

«o lumteilen Wasser diazotiert. Hierauf wird die Lösung mit Schwefeldioxyd unter · Kühlung in einem Eis-Kochsalz-Bad gesättigt. Unter weiterem schwachem Durchleiten von Schwefeldioxyd wird Kupferpulver in kleinen Portionen zugegeben. Nach Beendigung

rs der Stickstoffentwicklung wird die Sulfinsäure mit Chloroform extrahiert und der entwässerte Extrakt eingeengt. Aus Aceton—Äther umkristallisiert, schmilzt die 5 - Acetyliminodibenzyl - 3 - sulfinsäure unter Zersetzung bei 154³C (identisch mit dem unter Beispiel 1. b) beschriebenen Produkt). 62°/o Ausbeute. Das vorstehende Produkt wird wie im Beispiel 1. c) und 1. d) zum 3-Methylsulfonyl-iminodibenzyI weiterverarbeitet.

Beispiel 3

37 Teile kristallisiertes Natriumsulfit werden in 80 Volumteilen Wasser gelöst und auf 65 ⁰C aufgeheizt. Hierauf werden unter Rühren portionsweise 33.6 Teile des nach Beispiel 1. a) erhaltenen 3-ChlorsulfonyI-5-acetyliminodibenzyls hinzugefügt. Das SuI-fochlorid wird rasch reduziert, und das Natriumsalz der Sulfinsäure geht in Lösung. Durch gleichzeitiges Zutropfen von 45%iger Natronlauge (insgesamt etwa 18 Volumteile) wird die Lösung stets phenolphthalein-alkalisch gehalten. Die klare braune Lösung wird unter Rühren auf 10 Volumteile konzentrierte Salzsäure und 50 Volumteile Eiswasser gegossen. Die Sulfinsäure fallt aus und wird mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend eingeengt. Die Sulfinsäure kristallisiert in 95 bis 97⁰/₍₎iger Ausbeute und ist für die Weiterverarbeitung genügend rein (Gehalt >85°/o). Durch Umkristallisieren der rohen Sulfinsäure mit dem Zersetzungspunkt von etwa 150⁰C erhält man die reine Sulfinsäure vom Zersetzungspunkt 154°C. Die so hergestellte kristalline Sulfinsäure ist längere Zeit haltbar. Sie wird wie im Beispiel 1. c) und 1, d) zum gewünschten Produkt weiter aufgearbeitet.

Beispiel 4

a) 30.1 Teile 5-Acetyliminodibenzyl-3-sulfinsäure, hergestellt nach Beispiel 1, a) und 1. b), oder der entsprechenden Stufe von Beispiel 2 oder 3, werden zur Lösung von 2.3 Teilen Natrium in 200 Volumteilen absolutem Äthanol gegeben. Zu dieser Lösung werden über 8 Stunden verteilt bis zu 100 Teile Äthylbromid hinzugefügt und unter Rückfluß gekocht (werden Verdampfungsverluste an Äthylbromid

da mittels eines hochwirksamen Kühlers vermieden, so kann die Menge des Äthylbromids bis auf die äquimolekulare Menge vermindert werden). Natriumbromid beginnt auszukristallisieren. und nach etwa IQ Stunden wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die entwässerte Benzollösung wird eingedampft und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Das reine 3-Äthyl-

suIfonyI-5-acetyl-iminodibenzyI schmilzt bei 117 bis U9°C. 88°/o Ausbeute.

b) 32.9 Teile S-ÄthylsuIfonyl-S-acetyliminodibenzyl werden mit 25 Teilen Kaliumhydroxyd in 400 Volumteilen Äthylenglykol 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird auf das halbe Volumen eingeengt und auf 1000 Volumteile Wasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht. Aus wenig Benzol umkristallisiert schmilzt das reine 3 - Äthylsulfony! - iminodibenzyl bei 130,5 bis 132⁰C. 89 bis 92% Ausbeute.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 3-AlkylsuIfonyliminodibenzylderivaten der allgemeinen Formel

   CH₂ — CH₂

   SO₂-R

   20 3-Amino-5-acyliminodibenzyle in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Diazoniumsulfate oder -chloride überführt, dann in an sich bekannter Weise entweder

   a) die 5-Acyliminodibenzyl-3-diazoniumsulfate mit Schwefeldioxyd in Gegenwart von Kupferpulver behandelt oder

   bJdieS-Acyliminodibenzyl-S-diazoniumchloride mit Schwefeldioxyd in Gegenwart von Kupfer(II)-chlorid umsetzt und die erhaltenen 3-Chlorsulfonyl-5-acyliminodibenzyIe mit Zink und Salzsäure oder mit Natriumsulfit in alkalischer Lösung reduziert.

   die nach a) oder b) erhaltenen 5-Acyliminodibenzyl-3-suIfinsäuren nach überführung in ihre Alkalisalze in an sich bekannter Weise mit reaktionsfähigen Estern von Methanol bzw. Äthanol verestert und aus den erhaltenen 3-Alkylsulfonyl-5-acyIiminodibenzylen die Acylgruppe durch Behandeln mit Kalium- oder Natriumhydroxyd in Alkoholen abspaltet.

   in der R einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet. Houben — Weyl, »Methoden der organi-

   dadurch gekennzeichnet, daß man 25 sehen Chemie«. Bd. 9, 1955, S. 524, 525, 579 und 663.