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Verfahren zur Herstellung von Anhydropenicillinen Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung neuartiger, im folgenden »Anhydropenicilline« genannter
Verbindungen der Formel
worin R1 und R2 eine Alkyl-, Aralkyl-, Acyl-, Carbobenzoxy-, Arylsulfonyl-, Alkylsulfonyl-
oder Tritylgruppe sowie zusammengenommen den Rest einer Schiffschen Base oder die
N-Phthaloylgruppe bedeuten und R2 auch ein Wasserstoffatom sein kann. Vorzugsweise
ist in dieser Formel R1 ein Acylrest und R2 ein Wasserstoffatom.
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Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Säurehalogenid oder ein gemischtes Anhydrid einer Säure der allgemeinen
Formel
mit einem tertiären Amin oder einem Alkalimetallalkoxyd in einem nichtreaktiven
Lösungsmittel umsetzt.
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Wenn hierbei von einem Säurehalogenid einer Verbindung der allgemeinen
Formel II ausgegangen wird, kann das Ausgangsmaterial nach bekannten Verfahren hergestellt
werden. Zum Beispiel kann man das wtsprechende Penicillin mit einem Thionylhalogenid,
wie Thionylchlorid, umsetzen und erhält dabei das entsprechende Penicillinsäurehalogenid.
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Wenn man von einem gemischten Anhydrid einer Verbindung der allgemeinen
Formel II ausgehen will, kann das Ausgangsprodukt nach bekannten Verfahren zur Herstellung
derartiger Mischanhydride aus Carbonsäuren hergestellt werden. Ein derartiges Verfahren
besteht z. B. darin, daß man die Säure mit einer genügenden Menge einer Base, wie
Triäthylamin, behandelt, so daß Salzbildung eintritt, worauf das Salz mit einem
geeigneten Reaktionspartner, wie Chlorkohlensäurealkylester, oder einem organischen
Sulfonylchlorid in das Mischanhydrid übergeführt wird.
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Bei Verwendung eines Säurehalogenids einer Verbindung der allgemeinen
Formel wird bevorzugt
Triäthylamin als Trialkylamin und als inertes Lösungsmittel
Methylenchlorid verwendet. Die Reaktionstemperatur ist dabei nicht kritisch, jedoch
empfiehlt es sich, die Reaktion im Temperaturbereich zwischen 400 und Zimmertemperatur
(z. B. 25"C) auszuführen. Auch das Mengenverhältnis der Reaktionsteilnehmer ist
an sich nicht kritisch. Es empfiehlt sich jedoch, einen Überschuß an tertiärem Amin
über die zur Bindung des abgespaltenen Halogenwasserstoffs notwendige Menge zuzusetzen,
um Vollständigkeit der Reaktion sicherzustellen und eine optimale Ausbeute zu erzielen.
Vorzugsweise arbeitet man deswegen mit einem Verhältnis von 1 bis 3 Mol tertiären
Amins auf 1 Mol des entsprechenden Penicillinsäurehalogenids. Nach Vollendung der
Reaktion kann das Lösungsmittel abgetrennt und das Reaktionsprodukt aus Äthanol
oder einer Aceton-Wasser-Mischung umkristallisiert werden, um es in reiner Form
zu erhalten.
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Bei der zweiten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens
wird ein Mischanhydrid des umzusetzenden Penicillins der allgemeinen Formel II mit
einem tertiären Amin, vorzugsweise Triäthylamin, oder einem Alkalimetallalkoxyd,
vorzugsweise Natriummethylat, zur Reaktion gebracht, wobei als Lösungsmittel ebenfalls
mit Vorteil Methylenchlorid verwendet wird. Die Reaktionstemperatur kann hierbei
zwischen -40"C und der Rückfiußtemperatur der Lösung liegen. Ebenfalls können die
Verhältnisse der Reaktionsteilnehmer variieren. Vorzugsweise verwendet man von ungefähr
1,5 bis zu 2 Mol tertiäres Amin oder Alkalimetallalkoxid auf 1 Mol
des
entsprechenden Penicillinmischanhydrids. Nachdem die Reaktion zu Ende ist,-kann
dasreine Anhydropenicillin durch Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren
erhalten werden.
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Wie der Vergleich der allgemeinen Formeln I und II zeigt, unterscheidet
sich das derart hergestellte »Anhydroderivata vom Ausgangsmaterial durch Verlust
eines Moleküls Wasser. Aus diesem Grunde werden so veränderte Penicilline Anhydropenicilline
genannt.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Anhydropenicilline sind besonders
interessant als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen vom Typ des Cephalosporins
C. Bekanntlich weisen einige Verbindungen dieser Art wertvolle therapeutische Eigenschaften
auf, speziell im Hinblick auf ihre Stabilität gegenüber dem Enzym Penicillinase.
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Das >)Anhydroderivat« der N-Trityl-6-aminopenicillansäure ist
insbesondere wertvoll zur hier nicht beanspruchten Herstellung des Anhydropenicillinkerns
durch Behandeln mit einem leichten Überschuß an wasserfreiem Chlorwasserstoff in
Äther-Dioxan.
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Weiterhin wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellten Substanzen
wertvolle Entspannungsmittel der Muskulator darstellen. Zum Beispiel bewirkt eine
intraperitoneale Dosis von 1000 Mikrogramm Anhydro-es-phenoxyäthylpenicillin pro
Kilogramm Körpergewicht eine bedeutende allgemeine Muskelrelaxation. 2 Stunden nach
Verabreichung beträgt die Punktzahl der Muskelrelaxation 16. Wenn die Dosis auf
2000 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht gesteigert wurde, erhält man 2 Stunden
nach der Verabreichung eine Punktzahl der Muskelrelaxation von 12. Diese Dosierungen
verursachen keine unerwünschte Stimulation des zentralen Nervensystems oder depressive
Effekte und ergaben keinen schädlichen Einfluß auf die Blutgerinnungszeit.
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Die nachfolgenden Beispielteile b) erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 a) Eine Mischung von 100,0g (= 0,25 Mol) Kalium--phenoxyäthylpenicillin,
35,0 g (= 0,25 Mol) Triäthylaminhydrochlorid und 1 1 Methylenchlorid wurde 1 Stunde
lang bei Zimmertemperatur (25°C) gerührt. Hierauf wurden 20 ml (= 0,25 Mol) Pyridin
zugefügt und die Lösung auf 300 C abgekühlt.
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Anschließend wurden 24,5 ml (= 0,30 Mol) Thionylchlorid unter raschem
Rühren zugefügt und das Gemisch bei -25 bis -30"C 1 Stunde lang gerührt. b) Zu der
erhaltenen hellorangefarbigen Lösung wurden 70,0 ml (= 0,50 Mol) Triäthylamin zugefügt.
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Das Gemisch wurde 10 Minuten bei -30"C gerührt, hiernach rasch auf
Zimmertemperatur erwärmt und mit 30 ml Eisessig versetzt. Die Lösung wurde zweimal
mit Portionen von je 150 ml Wasser gewaschen und hiernach über wasserfreiem Natriumsulfat
entwässert.
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Sie wurde in 41 wasserfreiem Äther filtriert, mit Tierkohle behandelt
und erneut filtriert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat abgetrieben, wobei
ein dunkles Harz zurückblieb. Dieser Rückstand wurde in 100 ml absolutem Äthanol
gelöst und die Lösung abgekühlt, wobei 20,4g gelber Kristalle erhalten wurden. Die
Ausbeute dieser Rohprodukte betrug 230/o. Die gelben Kristalle wurden aus siedendem
Äthanol, welches Tierkohle enthielt, umkristallisiert, wobei 18,8 g (21,7°/o der
Theorie) des reinen Anhydro--phenoxyäthylpenicillins mit einem Schmelzpunkt von
148 bis 150"C erhalten wurden.
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Die maximale ultraviolette Absorption des Produktes lag bei Amas
= 269 mt (E = 10 000). Das nach der Signer-Methode bestimmte Molekulargewicht lag
bei 382.
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Analyse für C17H1»N2O4S: Berechnet .... C 59,0, H 5,21, N 8,10, S9,25;
gefunden .... C 59,16, H 5,25, N 8,31, S 8,56.
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Eine Ozonbehandlung dieses Produktes (99 mg) und nachfolgende Behandlung
des Gemisches mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin ergab 35 mg Aceton-dinitrophenylhydrazon
(Schmp. 123,0 bis 124,O"C). Das Infrarotspektrum dieser Substanz stimmte in allen
Belangen mit demjenigen von autentischem Acetondinitrophenylhydrazon überein.
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Anhydro-a-phenoxyäthylpenicillin wurde unverändert und quantitativ
erhalten nach Bestrahlung seiner Lösung in Benzol, die eine Spur von Jod enthielt,
bei 65"C mit einer Flutlichtlampe während 12 Stunden oder mit einer »Hanovia<(-100-Watt-Quecksilberdampflampe
während 30 Minuten sowie nach Kochen unter Rückfluß eines Gemisches mit 5 °/0 Palladium
auf Tierkohle in Dioxan während 18 Stunden, in Toluol während 2 Stunden oder in
Xylol über Nacht.
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Anhydro-ac-phenoxyäthylpenicillin zeigt im Infrarotspektrum eine
starke ,B-Lactam- und Carbonylamidabsorption und nur sehr geringe antimikrobielle
Wirksamkeit. Weiterhin weist das Infrarotspektrum starke Banden bei 5,95 p (C =
0) und 6,1 p (C = C) auf. Die oben angegebene Formel wurde bestätigt durch das magnetische
Kernresonanzspektrum.
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Beispiel 2 a) Eine Suspension von 0,1 Grammol Kaliuma-phenoxyäthylpenicillin
in 600ml Methylenchlorid wurde hergestellt. Zu dieser Suspension wurde tropfenweise
unter Rühren ein Gemisch 50 ml Methylenchlorid und 0,1 Grammol Methansulfonylchlorid
zugefügt. Nachdem die Zugabe vollendet war, wurde das Gemenge über Nacht unter Rückfluß
gekocht. b) Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf 0°C abgekühlt, worauf 0,1
Grammol Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid tropfenweise im Verlauf von 45 Minuten
zugefügt wurden. Die Farbe des Gemisches änderte sich von Gelb nach Dunkelbraun.
Es wurde bei 0°C 1 Stunde lang und anschließend bei 30"C 2 Stunden lang gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Wasser gewaschen, wonach die Methylenchloridschicht
abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat entwässert wurde. Hierauf wurde die
Lösung in 3 1 wasserfreien Äther, welcher Tierkohle enthielt, hineingeschüttet.
Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel abgetrieben, wobei als Rückstand
ein öl verblieb. Dieses öl wurde in 20 ml absolutem Äthanol gelöst und 48 Stunden
lang in einem kalten Raum stehengelassen. Erhalten wurde eine Füllung von 2,0 g
reinem Anhydro-oc-phenoxyäthylpenicillin.
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Beispiel 3 a) Eine Mischung von 40,3 g (= 0,1 Mol) Kaliuma-phenoxyäthylpenicillin,
13,8 g (= 0,1 Mol) Triäthylaminhydrochlorid und 400 ml Methylenchlorid wurde 1 Stunde
lang bei 26"C gerührt, um die Bildung des löslichen a-Phenoxyäthylpenicillin-triäthylaminsalzes
zu vervollständigen. Hierbei verschob sich das Gleichgewicht durch Ausfällung von
Kaliumchlorid. Die
Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und 9,52 ml (=
0,l Mol) Chlorameisensäureäthylat wurden tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten hinzugefügt.
Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 0° C gerührt, um die Bildung des Penicillinmischanhydriaes
zu vervollständigen. b) Hiernach wurden 14,1 ml (= 0,1 Mol) Triäthylamin in 50 ml
Methylenchlorid im Verlauf von einer Stunde bei -3"C hinzugefügt. Die erhaltene
gelbe Lösung wurde bei -3 0C weitere 2 Stunden gerührt.
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Anschließend wurden langsam 11,4ml (= 0,2 Mol) Eisessig in 50 ml Methylenchlorid
im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches
unter 0 0C gehalten wurde. Das Gemisch wurde hiernach rasch auf 27"C gebracht und
bei dieser Temperatur weitere 35 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit
200 ml Äther gewaschen, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat
im Vakuum bei 41"C abdestilliert. Es hinterblieb das Anhydro-os-phenoxyäthylpenicillin
in Form eines orangebraunen, durchscheinenden Harzes. Das Produkt wurde aus absolutem
Alkohol umkristallisiert.
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Erhalten wurden 1,77 g Anhydro-o;-phenoxyäthylpenicillin vom Schmelzpunkt
146 bis 1480 C.
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Analyse für C1 7H1 8N2O4S: Berechnet .... C 59,0, H 5,21, N 8,10,
S9,25; gefunden .... C 58,65, H 5,47, N 8,63, S 9,13.
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Beispiel 4 a) Eine Mischung von 40,3 g (= 0,1 Mol) Kaliume:-phenoxyäthylpenicillin
und 19,1 g (= 0,10 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in 550 ml Methylenchlorid wurde
16 Stunden lang bei 30 bis 31"C gerührt. Es entstand eine Fällung von Kaliumchlorid.
b) Zu dem auf diese Weise erhaltenen Mischanhydrid wurde eine Lösung von 14,1 ml
(= 0,10 Mol) Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid im Verlauf von 20 Minuten hinzugefügt,
wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches spontan auf 340 C anstieg und sich das
Gemisch von farblos zu Schwarzgrün veränderte. Das Gemenge wurde 7 Stunden lang
bei 30"C gerührt und hiernach mit 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und durch Bestrahlung bei 400 getrocknet. Der harzartige Rückstand wurde
mit 100 ml absolutem Alkohol verrieben. Das derart erhaltene Präparat wurde 24 Stunden
lang bei 5° C stehengelassen. Hiernach wurden durch Filtration 4,10 g Anhydro-N-phenoxyäthylpenicillin
vom Schmelzpunkt 140 bis 144"C erhalten.
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Beispiel 5 a) Ein Gemisch von 37,2g Kaliumpenicillin G (Kaliumbenzylpenicillin),
8,9 ml Pyridin und 250 ml Methylenchlorid wurde auf -20"C abgekühlt, worauf zum
Gemenge 8 ml Thionylchlorid im Verlauf von 2 Minuten hinzugefügt wurden. Das Gemisch
wurde 3 Stunden lang bei -20"C gerührt und hiernach auf -300C abgekühlt. b) Im Verlauf
von 15 Minuten wurden 34 ml Triäthylamin hinzugegeben. Die Temperatur wurde anschließend
auf -20"C im Verlauf von einer halben Stunde gesteigert, worauf das Gemisch weiter
1l/2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten wurde. Anschließend wurde die Temperatur
im Verlauf von etwa einer Stunde sukzessive auf 0°C gesteigert. Das Reaktionsgemenge
wurde mit 250 ml Wasser gewaschen, worauf das Lösungsmittel der organischen Phase
abgetrieben wurde. Die erhaltene schwarze, dicke Masse
wurde mit ungefähr 200ml Äthanol
verdünnt und das Gemenge über Nacht in einem Kälteraum aufbewahrt. Filtrieren und
anschließendes Umkristallisieren aus Aceton und Wasser ergaben 2,42 g Anhydrobenzylpenicillin
mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 158"C (Zersetzung).
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Analyse für C18H16N2O3S: Berechnet .... C 60,74, H 5,02, N 8,855;
gefunden .... C 60,82, H 5,17, N 8,85.
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Beispiel 6 a) Eine Mischung von 80 ml Methylenchlorid, 6,33 g 2-Methoxyisopropylpenicillin
und 2,67 ml Triäthylamin wurde auf 0° C abgekühlt. Zu dieser gekühlten Mischung
wurden 1,9 ml Chlorameisensäureäthylester, gelöst in 20 ml Methylenchlorid, hinzugefügt.
b) In der Folge wurden 2,2 g Natriummethylat zugegeben. Nach 2lla Stunden wurden
weiter 100 ml einer molaren Dinatriumphosphat-Mononatriumphosphat-Pufferlösung (pH
6,0) zugesetzt, und das Gemisch wurde kräftig geschüttelt. Die Methylenchloridschicht
wurde abgetrennt und der Puffer mit 50 mol Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
Methylenchloridlösungen wurden mit Wasser extrahiert und die wäßrige Lösung mit
6 n-Schwefelsäure bis zum pH-Wert 2,3 angesäuert. Die Lösung wurde mit Äther extrahiert
und die Methylenchloridlösung hiernach mit Natriumsulfat entwässert, filtriert und
durch Bestrahlung getrocknet, wobei ein gelbes Harz zurückblieb. Letzteres wurde
anschließend zu einem gelben flockigen Produkt getrocknet. Seine spektroskopische
Analyse erwies, daß es sich dabei um Anhydro-2-methoxyisopropylpenicillin handelte.
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Beispiel 7 a) Durch Umsetzen äquimolekularer Mengen 6-Aminopenicillansäure
und N-Carbäthoxyphthalinid in einem wäßrigen Medium in Gegenwart von Natriumbicarbonat
wurde N-Phthaloyl-6-aminopenicillinsäure hergestellt. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid
extrahiert und die kristalline feste Substanz, welche nach Verdampfen des Methylenchlorids
erhalten wurde, aus Wasser-Aceton umkristallisiert.
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Der Schmelzpunkt betrug 178 bis 180"C.
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Analyse für Cl6Hl4N2OßS: Berechnet .... C 55,49, H 4,05; gefunden
.... C 55,37, H 4,15.
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Zu einer Lösung von 17,3 g N-Phthaloyl-6-amino penicillansäure in
200 ml Methylenchlorid wurden 8,8 ml Pyridin hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 20"C
abgekühlt, wonach 3,9 ml Thionylchlorid in 30 ml Methylenchlorid zugegeben wurden.
Hierbei stieg die Temperatur spontan auf -10"C an und fiel hiernach wieder auf -20"C
ab. b) Die Lösung wurde 3 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur zwischen -20
und 150 C gehalten wurde und wobei gleichzeitig 21 ml Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid
tropfenweise hinzugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde mit 25 ml Eisessig
versetzt und die Methylenchloridlösung zur Trockne eingedampft. Der dunkelbraune
Rückstand wurde aus einem Aceton-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Das erhaltene
)>Anhydroderivat« der N-Phthaloyl-6-Aminopenicillansäure zeigte einen
Schmelzpunkt
von 236 bis 237"C. Seine Formel war
Analyse für C16H12N2O4S: Berechnet .... C 58,53, H 3,66; gefunden .... C 58,84,
H 3,87.
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Beispiel 8 a) 5 ml Triäthylamin wurden langsam zu 1,08 g (= 0,005Mol)
6-Aminopenicillansäure, welche in 5 mol Dimethylformamid suspendiert war, in einem
Eisbad hinzugegeben. 0,76 g (= 0,0050 Mol) Phthalsäureanhydrid in 5 ml Dimethylformamid
wurden tropfenweise unter Rühren zu dieser Mischung zugefügt. Das Gemenge wurde
anschließend 1 Stunde lang bei 0°C und hierauf 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur
gerührt, filtriert und bis zum Trübungspunkt mit Diäthyläther verdünnt. Dabei fiel
kristallines Triäthylaminsalz des 2-Carboxyphenylpenicillins aus, wovon 1,2 g vom
Schmelzpunkt 137 bis 139"C (Zersetzung) erhalten wurden. Die Substanz war löslich
in Wasser und in Dimethylformamid.
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Analyse für ClßHlsN2OßS (C2H3)3N: Berechnet .... C 56,7, H 6,73; gefunden
.... C 56,4, H 7,18.
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Ein Gemisch von 9,31 g dieses Triäthylaminsalzes des 2-Carboxyphenylpenicillins
und 8,4 ml Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid wurde auf -20"C gekühlt und versetzt
mit 2,88 ml Trionylchlorid in 20 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wurde 23/4 Stunden
lang brei 2000 gerührt. b) Dann wurden 8,4 ml Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid
im Verlauf von 30 Minuten hinzugegeben. Das Gemenge wurde gerührt und im Verlauf
von 15 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde durch
Schütteln mit 500 ml Wasser in eine Emulsion verwandelt. Diese Emulsion wurde durch
Zentrifugieren wieder aufgetrennt, wonach die organische Phase abgetrennt, über
Natriumsulfat entwässert und zur Trockne eingedampft wurde. Es ergaben sich 5,0
g eines Produktes, welches durch seine spektroskopischen Eigenschaften als Anhydro-2-carboxyphenylpenicillin
identifiziert wurde.
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Das Infrarotspektrum dieser Verbindung zeigt Absorption bei 5,52 p
(fi-Laktam), 5,9 u ty-Thiolakton), 6,0 p (Amid) und 6,1 p (Doppelbindung).
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Beispiel 9 a) Eine Mischung von 5,09 g des Kaliumsalzes von co-Carboxybutylpenicillin
(s. Beispiel 11 der USA.-Patentschrift 2 941 995) und 1,92 ml Pyridin in 50 ml Methylenchlorid
wurde auf 2000 abgekühlt, wonach 1,72 ml Thionylchlorid in 10 ml Methylenchlorid
hinzugefügt wurden. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei -20"C gerührt und hiernach
versetzt mit 9,6 ml Pyridin, gefolgt von 0,86 ml Thionylchlorid in 10 ml Methylenchlorid.
Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. b) Dann wurden weitere 3,3 ml Triäthylamin
in 30 ml Methylenchlorid zugefügt. Das Gemenge wurde über
Nacht bei Zimmertemperatur
gerührt und anschließend mit Äther verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde zur
Trockne eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Wasser und Äther, welches
10 Gewichtsprozent Methylenchlorid enthielt, geschüttelt.
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Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat entwässert und mit
4,3 ml einer 2,75 molaren alkoholischen Kaliumhydroxydlösung behandelt, wobei 0,40
g einer schwarzen Fällung erhalten wurden. Vermittels seiner spektroskopischen Eigenschaften
ergab sich, daß das entstandene Produkt Anhydro-w-carboxybutylpenicillin war. Das
Infrarotspektrum dieser Verbindung zeigt Absorption bei 5,52 p (ß-Laktam), 5,9 p
(y-Thiolakton, 6,0p (Amid) und 6,1 su (Doppelbindung).
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Beispiel 10 a) Ein Gemisch von 6,3 g des Natriumsalzes von 2,6-Dimethoxy-benzylpenicillin
(Monohydrat) und 5,76 ml Pyridin in 130 ml Methylenchlorid wurde auf -20"C abgekühlt
und mit 2,61 ml Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 4l/2 Stunden lang bei
-20"C gerührt. b) Dann wurden 3,5 mol Triäthylamin in 30 mol Methylenchlorid im
Verlauf von 15 Minuten hinzugefügt. Das Gemenge wurde gerührt, während es sich im
Verlauf von 16 Stunden lang auf Zimmertemperatur erwärmte, und anschließend mit
Äther verdünnt.
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Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde aus Äthanol, welches mit Trockeneis gekühlt wurde, umkristallisiert,
wobei 0,80 g Anhydro-2,6-dimethoxyphenylpenicillin erhalten wurden. Das Infrarotspektrum
dieser Verbindung zeigt Absorption bei 5,52 p (fl-Laktam), 5,9 ,u (y-Thiolakton),
6,01l (Amid) und 6,1 p (Doppelbindung).
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Beispiel 11 a) In einer Mischung von 40 ml Wasser und 80 ml Isopropylalkohol,
welche 30 ml (= 0,3 Mol) Diäthylamin enthielt, wurden 21,6 g (= 0,1 Mol) 6-Aminopenicillansäure
aufgelöst. 36 g (= 0,13 Mol) Trithylchlorid (Triphenylchlormethan) wurden fein gepulvert
und portionsweise im Verlauf von 90 Minuten unter kräftigem Rühren zur obengenannten
Mischung hinzugefügt. Nach Eintragen der halben Menge dieser Substanz wurde eine
weitere Portion von 100 ml Isopropylalkohol und 40ml Wasser dem Gemisch zugegeben.
Die Suspension wurde bei Zimmertemperaur 24 Stunden lang gerührt und hiernach filtriert,
wodurch eine feste Substanz abgetrennt wurde, die vermutlich Triphenylmethylcarbinol
war. Die feste Substanz wurde mit 50 ml Isopropylalkohol gewaschen und die vereinigten
Filtrate hiernach mit Wasser verdünnt, wobei sich ein öl abschied, welches rasch
kristallisierte. Die Kristalle wurden abfiltriert und verworfen.
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Zugabe von 25 ml Essigsäure zum Filtrat fällten N-Trityl-6-aminopenicillansäure
als viskose Masse aus, welche abdekantiert wurde. Sie wurde mehrere Male mit Wasser
gewaschen und dann in Aceton-Äther gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen,
um das Aceton zu entfernen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
Zugabe von 36 ml (= 0,1 Mol) einer 500/0gen Kalium-2-äthylhexanoatlösung in n-Butanol
fällte das Hydrat des Kalium-N-trityl-6-aminopenicillanates aus Das Salz wurde abgeschieden,
durch Pressen getrocknet, mit Äther
gewaschen und schließlich im
Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Es wog 12,7 g.
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Analyse für C27H2sN203SK H2O: Berechnet .... C 63,2, H 5,4, N 5,45;
gefunden .... C 63,03, H 5,67, N 4,54.
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1 g dieses Hydrates wurde in 30 ml Wasser gelöst.
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Nach Verdünnen mit 300ml n-Butanol wurde das Wasser durch azeotrope
Destillation abgetrennt, wobei das wasserfreie Kaliumsalz zurückblieb.
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Analyse für C27H25N2O3SK: Berechnet .... C 65,08, H 5,67, N 5,34;
gefunden .... C 65,2, H 5,04, N 5,65.
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25,7 g (= 0,05 Mol) Kalium-N-trityl-6-aminopenicillanat-monohydrat
wurden in das Säurechlorid übergeführt durch etwa 3stündige Reaktion mit 9,05 ml
(= 0,125 Mol) Thionylchlorid, enthalten in 340 mol Dichlormethan und 20,1 ml (=
0,25 Mol) Pyridin, bei C. b) Anschließend wurden im Verlauf von einer Stunde 42
ml (-- 30,3 g 0,3 Mol) Triäthylamin, gelöst in 100 ml Dichlormethan hinzugegeben.
Im Infrarotspektrum zeigten sich nunmehr die charakteristischen Anhydrobanden bei
5,9 und 6,1, welche jedoch aus einem Aliquoten, welches mit Wasser geschüttelt worden
war, wieder verschwanden.
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Zu dem Reaktionsgemenge wurden zusätzliche 7,0ml (=0,05Mol) Triäthylamin
beigefügt und 90 Minuten weitergerührt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft
und der Rückstand mit Äther verrieben, wonach das Gemenge filtriert wurde. Das Filtrat
wurde zur Trockne eingeengt und hinterließ einen Rückstand, welcher wieder mit Äther
getrocknet wurde, wonach dieser Ätherextrakt filtriert und zur Trockne eingedampft
wurde. Dieser Rückstand enthielt Pyridin und wurde in Benzol gelöst. Die Lösung
wurde erneut zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand verblieb, zu welchem 300
ml Isopropylalkohol hinzugefügt wurden. Dieses Gemisch wurde bei 400 gerührt, bis
völlige Lösung eintrat. Beim Stehen in der Kälte fielen 1,5 g einer festen orangefarbenen
Substanz der folgenden Formel aus (»Anhydroderivat« der N-Trityl-6-aminopenicillansäure)
Ein zusätzlicher Anteil wurde durch Einengen der Mutterlauge und Stehenlassen des
Konzentrats erhalten. Die gesamte Ausbeute betrug 5,07 g. Verreiben mit Eisessig
ergab . das Produkt in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 164 bis 166"C.
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Analyse für C27H24N2O2S: Berechnet .... C 73,60, H 5,45, N 6,35, S
7,28; gefunden .... C 73,55, H 5,57, N 6,00, S 7,00.
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Eine hydratisierte Form dieses Produktes wurde aus der Mutterlauge
erhalten und wies einen Schmelzpunkt von 134 bis 135"C auf, wobei nach Wiedererstarren
erneutes Schmelzen bei 162 bis 165"C erfolgte.
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Analyse für C27H2oN202S 1/2 H2O: Berechnet .... C72,3, H5,58, N6,25;
gefunden .... C 72,30, H 5,61, N 5,88.
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Beispiel 12 a) Eine Mischung von 0,10 Grammol Kalium-«-phenoxy-äthylpenicillin
und 0,1 Grammol p-Toluolsulfonylchlorid in 500 ml Methylenchlorid wurde 15 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Während dieser Zeit zeigt das Ausfallen von Kaliumchlorid
die Bildung des gemischten Anhydrids an. b) Zur gerührten Lösung des gemischten
Anhydrids, die bei 15"C gehalten wurde, wurde dann langsam über eine Zeit von 30
Minuten eine Lösung von 0,1 Grammol Pyridin in 50 ml Methylenchlorid zugefügt. Die
Farbe der Reaktionsmischung änderte sich von leichtem Gelb zu bräunlichem Schwarz.
Das Reaktionsgemisch wurde weitere 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann
mit 200ml Wasser gewaschen, über entwässertem Natriumsulfat entwässert, filtriert
und im Vakuum bei 400 zur Trockne eingedampft. Das gummiartige Produkt wurde aus
absolutem Äthanol umkristallisiert. Erhalten wurden dann durch Filtrieren 3,8 g
Anhydro-phenoxyäthylpenicillin. Schmelzpunkt 139 bis 1430 C.