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Verfahren zur Herstellung des neuen 2-Hydroxymethylpiperazins
Die Bildung von Heterocyclen aus Kohlehydraten und Ammoniak oder Aminen ist schon lange bekannt. In letzter Zeit wurde in der kanadischen Patentschrift Nr. 598572 die Herstellung von 2-Methylpiperazin aus Saccharose durch reduktive Aminolyse bei zirka 3000C und 300 at beschrieben.
Gemäss der vorliegenden Erfindung wird das neue 2-Hydroxymethylpiperazin durch Umsetzen von Dihydroxyaceton und Äthylendiamin gewonnen. Das neue 2-Hydroxymethylpiperazin gibt die Möglichkeit, mit Hilfe seiner reaktiven CH OH-Gruppe viele Umsetzungen durchzuführen, die mit den bisher bekannten Piperazinen nicht durchführbar waren. Es ist beispielsweise als Zwischenprodukt für die Synthese von Heilmitteln verwendbar.
Das 2-Hydroxymethylpiperazin wird erfindungsgemäss durch Lösen von Dihydroxyaceton in Äthylendiamin hergestellt. Dabei bildet sich das 1,3-Dihydroxy-2-(2'-aminoäthyl)-iminopropan(I). Das Reaktionsgemisch kann nun sofort unter Zugabe eines Hydrierkatalysators, z. B. Raneynickel bei 100 - 2000C und 150 at Wasserstoffdruck hydriert werden. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des überschüssigen Äthylendiamins erhält man nach Fraktionieren und Rektifizieren in zirka'30- bis 500/oiger Ausbeute das 2-Hydroxymethylpiperazin. Kp 142-1440C/12 mm Hg, F 112-1160C.
Man kann aber erfindungsgemäss auch so vorgehen, dass man Dihydroxyaceton in Äthylendiamin löst, das Äthylendiamin zur Isolierung des l, 3-Dihydroxy-2- (2'-aminoäthyl)-iminopropans (I) abdestilliert, das Kondensationsprodukt in Alkohol aufnimmt und unter Zugabe eines Hydrierkatalysators, z. B. Raneynickel, bei 100 C und 100 - 150 at Wasserstoffdruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Alkohols wird das Hydrierungsprodukt l, 3-Dihydroxy-2- (2'-aminoäthyl)-aminopropan (II) vakuumdestilliert wobei Cyclisierung zum 2-Hydroxymethylpiperazin(III) eintritt. Ausbeute 60-80%.
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und isoliert werden.
Beispiel l : Herstellung des 2-Hydroxymethylpiperazins ohne Isolierung der Zwischenprodukte.
65 g Dihydroxyaceton wurden in 400 ml wasserfreiem Äthylendiamin gelöst und in einem 11-Rühr- autoklaven mit 30 g Raneynickel versetzt.
Dann wurden 150 at Wasserstoff aufgedrückt und die Temperatur langsam gesteigert. Bei 140-1500C . (195-200 at) setzte die Wasserstoffaufnahme ein und der Druck fiel im Verlauf 1 h um etwa 20 at. Der Autoklav wurde insgesamt 3 h auf einer Temperatur von 1500C gehalten. Nach dem Erkalten wurde vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum (12 - 15 mm Hg) das überschüssige Äthylendiamin abdestilliert.
Zurück blieben 42 g eines rotbraunen Sirups. Durch Fraktionieren des Sirups bei 142-144 C (12 mm Hg) wurden 14, 1 g 2-Hydroxymethylpiperazin vom Schmelzpunkt 114 - 1160C erhalten ; Ausbeute 33vlo.
Beispiel 2 : Herstellung des 2-Hydroxymethylpiperazins mit Isolierung der Zwischenprodukte. a) Herstellung von 1,3-Dihydroxy-2-(2'-aminoäthyl)-iminopropan(I).
In einem 1 l-Dreihalsrundkolben, der neben einem Flügelrührer noch ein in das Lösungsmittel eintauchendes Thermometer trug, wurden in 500 ml sorgfältig gereinigtes, absolutes Äthylendiamin unter ständigem Rühren 100 g Dihydroxyaceton eingetragen. Die Temperatur stieg dabei rasch auf 50 - 700C und die Lösung färbte sich schwach gelb. Nach Erkalten der Lösung und drei-bis vierstündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde im Vakuum von überschüssigem Äthylendiamin abdestilliert, wobei die Temperatur im Destillationskolben nie mehr als 400C betrug. Die Vorlage war mit einer Eis-Kochsalz-
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Mischung gekühlt. Unter diesen Bedingungen lässt sich das Äthylendiamin von den während der Destillation ausgefallenen Kristallen weitgehend trennen.
Anschliessend wurde der Kristallbrei gleich imDestillationskolben mit 400 - 500 ml absolutem Äther versetzt und mit einem schnellaufenden Flügelrührer gut durchgerührt. Danach wurde in der Filtriereinrichtung nach Kapsenberg unter Luftausschluss filtriert und das so gewonnene Produkt 24 h im Vakuumexsikkator über konzentrierter Schwefelsäure getrocknet. Man erhält 121 g eines gelblich-weissen feinkristallinen Produktes. Dies entspricht, bezogen auf das Monokondensationsprodukt des Dihydroxyacetons mit Äthylendiamin, einer Ausbeute von 81, 80/0 der Theorie ; F 117-122 C. b) Herstellung von I, 3-Dihydroxy-2- (2'-aminoäthyl)-aminopropan (II).
225 g Kondensationsprodukt aus Dihydroxyaceton und Äthylendiamin wurden in 400 ml absolutem Alkohol eingetragen und 50 g Raneynickel zugegeben. Der Katalysator war, vorher mehrere Male mit absolutem Alkohol und abschliessend mit absolutem Äther dekantiert worden. Das Kondensationsprodukt löst - sich bei Raumtemperatur nur teilweise in Äthanol, doch ist das entstehende Hydrierungsprodukt recht gut darin löslich.
Hydriert wurde in einem l 1-Rührautoklaven, die Temperatur betrug 90 C, der Druck 100-110 at H,. Um einen zu starken Druckabfall zu vermeiden - (225 g Produkt verbrauchen theoretisch rund 38, 0 1 H-Gas unter Normalbedingungen) - wurde bei Einsetzen der Reaktion immer wieder Wasserstoff in den Autoklaven gedrückt. Nach 3 h war die Wasserstoffaufnahme beendet. Das Reaktionsprodukt wurde vom Katalysator abfiltriert und die stark gelb gefärbte Lösung zur Abtrennung des Lösungsmittels einer Vakuumdestillation unterworfen. Nach Abdestillieren des Alkohols erhielt man so 180 g eines gelbbraunen,
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3-Di-hydroxy-2- (2' -aminoäthyl) -aminopropan (II). c) Cyclisierung zum 2-Hydroxymethylpiperazin.
250 g Produkt (II) wurden im Wasserstrahlpumpenvakuum destilliert. Es gingen zunächst noch Spuren Alkohol, dann aber hauptsächlich eine wasserklare Flüssigkeit, die nur ganz schwach nach Äthylendiamin roch, über. Bei langsamer Temperatursteigerung im Destillationskolben wurde ab 1500C ein gelbes Öl aufgefangen, das schon in der Vorlage zu kristallisieren begann. Da nur ein Vakuum von 20 bis 25 mm Hg erreicht werden konnte, mussten sich bei der Destillation auch leicht flüchtige Substanzen gebildet haben. Während nun die Temperatur im Destillationsgefäss auf 2000C gesteigert wurde, ging der Rest des nun stärker gefärbten Öls bei 175 - 1850C über. Doch auch dieser Rest kristallisierte nach 24stündigem Stehenlassen in der Vorlage vollkommen.
Die auf diese Weise erhaltenen 98, 5 g einer gelben, kristallinen Substanz, die einen Schmelzpunkt von 102 bis 1150C aufwies, wurden einer abermaligen Vakuumdestillation unterworfen ; dabei ging das Produkt nun bei 142-144oC (bei 12 mm Hg) über und erstarrte in der Vorlage wiederum nach kurzer Zeit zu hellgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 111-1160C. Ausbeute 98, 5 g (570/0 der Theorie).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen 2-Hydroxymethylpiperazins, dadurch gekennzeichnet, dass
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