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Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinderivaten, welche eine gute entzündungshemmende, schmerzstillende und antipyretische Wirksamkeit aufweisen.
Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
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in welcher W für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht, X Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom darstellt, Y den Phenyl- oder Benzylrest bedeutet, welche beiden Reste gegebenenfalls je durch ein oder zwei Halogenatome oder durch den Trifluormethylrest substituiert sind, Rl für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und R für einen Alkylrest steht, vorausgesetzt, dass Y und die Gruppen -CR1(CO2R4)2 nicht an benachbarten Kohlenstoffatomen gebunden sind, und vorausgesetzt, dass die Gruppe-CR (CO R nicht in der 5-Stellung des Pyrimidinkernes gebunden ist, welches dadurch gekennzeichnet ist,
dass man Natrium oder Kalium oder ein Hydrid, Amid oder Alkoxyd hievon mit einem Carbonat der allgemeinen Formel CO. (orin welcher R4 die obige Bedeutung hat, und einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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in welcher W, X, Y und R die obige Bedeutung haben, und die Gruppe-CH, R' nicht in 5-Stellung des Pyrimidinkernes gebunden ist, umsetzt.
Die Reaktion kann in einem Überschuss des entsprechenden Carbonates durchgeführt und durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt werden. Die Ausgangssubstanzen können nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden.
Der Pyrimidinkern wird wie folgt numeriert :
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Wie bereits erwähnt, sind die Reste Y und -CR1(CO2R4)2 in den erfindungsgemäss hergestellten Pyrinüdindelivaten nicht an benachbarten Kohlenstoffatomen des Pyrimidinkernes gebunden, und die
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in Stellung 4 oder 6 gebunden ist, so ist Y in Stellung 2 gebunden. Dementsprechend. ist es selbstverständlich, dass im Rahmen der Erfindung die Definitionen der Endprodukte und der Ausgangssubstanzen keine Verbindungen einschliessen, in welchen die Reste Y und-CRCCR oder die entsprechenden Reste an benachbarten Kohlenstoffatomen des Pyrimidinkernes gebunden sind.
Als Substituent W, wenn er für einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise der Methylrest geeignet.
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Als Substituent X, wenn er für einen Alkyl-oder Alkoxyrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise der Methyl-, Methoxy- oder Äthoxyrest geeignet. Als Substituent X, wenn er für ein Halogenatom steht, ist beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom geeignet.
Die Halogensubstituenten, die gegebenenfalls im Rest Y vorhanden sein können, werden beispielsweise aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom gewählt.
Spezielle, erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen umfassen Pyrimidinderivate der obigen Formel, in welcher Y einen Phenyl- oder Benzylrest, welcher durch ein oder zwei Halogenatome oder durch den Trifluormethylrest substituiert ist, bedeutet.
Ein geeigneter Substituent RI, wenn er für einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise der Methylrest.
Ein geeigneter Substituent R ist beispielsweise ein Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest.
Ein bevorzugtes Pyrimidinderivat, das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden kann, istDimethyl-2- (2-p-chlorphenyl-4-methoxypyrimdi-6-yl)-malonat.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. Alle Teile sind Gew.-Teile.
Beispiel l : Eine Mischung aus 3, 75 Teilen Natriumhydrid und 35 Teilen Diäthylcarbonat wird unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und 5 min unter Rückflusskühlung erhitzt. Dann werden 7, 39 Teile 4, 6-Dimethyl-2-phenylpyrimidin hinzugegeben, und die Mischung wird 2 h gerührt und in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückflusskühlung gekocht. Die abgekühlte Mischung wird mit 200 Teilen Benzol verrührt und filtriert und der feste Rückstand mit 50 Teilen trockenem Benzol gewaschen. Das Filtrat wird gemeinsam mit den Waschflüssigkeiten mit 100 Teilen einer gesättigten Natriumcarbonatlösung gewaschen und dann zur Entfernung des Benzols und des überschüssigen Diäthylcarbonats eingedampft.
Der Rückstand wird dreimal aus Petroläther (Kp. 60-80 C) umkristallisiert. Man erhält so Diäthyl- 2- (4-methyl-2-phenylpyrimid-6-yl)-malonat, Fp. 50-51 0 C.
Beispiel 2 : Das Verfahren gemäss Beispiel l wird wiederholt, jedoch mit der Abweichung, dass als
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-p-Chlorphenyl-4, 6-dimethylpyrimidin kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Mischung aus 10 Teilen p-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid, 5, 3 Teilen Acetylaceton, 7 Teilen Kaliumcarbonat und 35 Teilen Wasser wird 2 h auf 100 C erwärmt. Die wässerige Phase wird im noch heissen Zustand von den öligen Produkten abgegossen, und das Öl wird zweimal mit je 50 Teilen heissem Wasser gewaschen und jeweils abdekantiert. Das Öl wird so weit wie möglich in 50 Teilen Methanol unter Rückflusskühlung gelöst, worauf die Mischung filtriert wird. Das Filtrat wird langsam mit 50 Teilen Wasser verdünnt, wobei man das Produkt kristallisieren lässt.
Man erhält so 2-p-Chlorphenyl-4, 6-dimethylpyrimidin, Fp. 101-103 C.
Beispiel 3 : Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch mit der Abweichung, dass als Aus-
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gestellt werden :
Eine Mischung aus 5 Teilen 4-Chlor-2-p-chlorphenyl-5,6-dimethylpyrimidin, 8 Teilen Zinkstaub, 8 Teilen Ammoniumchlorid, 60 Teilen Wasser und 40 Teilen Dioxan wird 24 hunter Rückflusskühlung gekocht. Die Mischung wird abgekühlt und in ein Gemisch aus 500 Teilen Wasser und 10 Teilen Essigsäure eingegossen. Die Mischung wird mit Äther extrahiert, worauf der Äther abgedampft wird. Der Rückstand wird aus Methanol (mit Tierkohlenbehandlung) umkristallisiert. Man erhält so 2-p-Chlor- phenyl-5, 6-dimethylpyrimidin, Fp. 113 C.
4-Chlor-2-p-chlorphenyl-5,6-dimethylpyrimidin selbst kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Mischung aus 20 Teilen p-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid, 8 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat, 20 Teilen Äthyl-2-methylacetacetat, 40 Teilen Äthanol und 80 Teilen Wasser wird 5 h unter Rücknusskühlung auf 1000 C erwärmt. Die Mischung wird abgekühlt und filtriert und der feste Rückstand mit Wasser und Äthanol gewaschen. Man erhält so 2-p-Chlorphenyl-5, 6-dimethyl-4-hydroxypyrimi- din, Fp. 290-294 C. Eine Mischung aus 15 Teilen dieser 4-Hydroxyverbindung und 20 Teilen Phosphoroxychlorid wird 2 h auf 100 0 C erwärmt. Die Mischung wird auf Eis gegossen und der niedergeschlagene Feststoff abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält so 4-Chlor-2-p-chlorphenyl-5, 6dimethylpyrimidin, Fp. 124, 5-126, 5 C.
Beispiel 4 : Das Verfahren gemäss Beispiel l wird wiederholt, jedoch mit der Abweichung, dass als Ausgangssubstanz 2-p-Chlorphenyl-4-methoxy-6-methylpyrimidin anstatt 4, 6-Dimethyl-2-phenylpyrimi- din verwendet wird, und dass die in Benzol löslichen und unlöslichen Substanzen erst nach dem Waschen mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung voneinander getrennt werden. Man erhält so Diäthyl-2- (2-p- chlorphenyl-4-äthoxypyrimid-6-yl) -malonat, Fp. 71-71, 5 C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-p-Chlorphenyl-4-methoxy-6-methylpyrimidin kann wie folgt erzeugt werden :
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5, 65 Teile 4-Chlor-2-p-chlorphenyl-6-methylpyrimidin werden zu einer Lösung von 1, 12 Teilen Natrium in 80 Teilen Methanol zugegeben, und die Mischung wird 2 hunter Rückflusskühlung erhitzt.
Das Methanol wird abgedampft, der Rückstand so weit wie möglich in 40 Teilen heissem Methanol gelöst und die Mischung filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt und Wasser hinzugesetzt, bis die Kristallisation beginnt. Die Mischung wird stehengelassen, bis die Kristallisation aufgehört hat und dann filtriert. Man erhält als festen Rückstand 2-p-Chlorphenyl-4-methoxy-6-methylpyrimidin, Fp. 56-57 C.
Beispiel 5 : Eine Mischung aus 0, 7 Teilen Natriumhydrid und 5 Teilen Dimethylcarbonat wird 10 min unter Rückflusskühlung und Rühren in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Dann werden 1, 4 Teile 2-p- Chlorphenyl-4-methoxy-6-methylpyrimidin hinzugegeben, und die Mischung wird 18 h unter Rückflusskühlung und Rühren in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Eine Mischung aus 10 Teilen Xylol und 5 Teilen Dimethylcarbonat wird hinzugefügt und das Gemisch 3 h unter Rühren erwärmt. Das Gemisch wird auf 0'C gebracht und kräftig gerührt, während 5 Teile Essigsäure so schnell wie möglich hinzugegeben werden. Die entstehende Aufschlämmung wird in 100 Teilen Wasser und 70 Teilen Äther verteilt. Die organische Phase wird vom Gemisch abgetrennt, mit 50 Teilen gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Petroläther (Kp. 60-80 C) (mit Tierkohlenbehandlung) umkristallisiert und dann aus wässerigem Methanol (mit Tierkohlenbehandlung) umkristallisiert. Man erhält so Dimethyl-2-(2-p-chlorphenyl-4-methoxypyrimid-6-yl)-malonat, Fp. 83 bis 83, 5 0 C.