Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Indolylalkylpiperazinen der Formel:
EMI1.1
worin Rl und R2, die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten oder R1 oder R2 zusammen mit 2 vicinalen C-Atomen des Benzolkerns, an die sie gebunden sind, einen an diesen ankondensierten 5oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest oder einenArylnieder-alkylrest, R4 einWasserstoff-oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe und Y einen Alkylenrest mit 1:bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihren Salzen mit Säuren, das dadurch gekennzeichnetist, dass maneine PiperazinverbindungderFormel
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worin X eine Cyanogruppe, einen Alkanoylrest mit 1-6 C Atomen, einen Aroylrest, oder einen entsprechenden Arylniederalkanoylrest bedeutet, oder ein Salz davon reduziert.
Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Anwendung des soeben beschriebenen Verfahrens auf einen Ausgangsstoff der Formel II oder dessen Salz, welcher oder welches durch Kondensation einer Nitroverbindung der Formel:
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worin X einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Piperazinderivat der Formel:
EMI1.4
worin Z ein Halogenatom oder eine Tosyloxygruppe bedeutet, oder dessen Salz erhalten wird.
Die Piperazinverbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man eine Nitroverbindung der Formel:
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worin X einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Piperazinderivat der Formel:
EMI1.6
worin Z ein Halogenatom oder eine Tosyloxygruppe bedeutet, oder einem Salz davon kondensiert oder eine Nitroverbindung der Formel:
EMI1.7
mit einem Piperazinderivat der Formel:
EMI1.8
oder einem Salz davon kondensiert.
Spezielle Beispiele für die Halogenatome sind Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome. Die Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen können unverzweigt oder verzweigt sein.
Spezielle Beispiele für die Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxygruppe.
Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Glykolsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Oxalsäure und Methansulfonsäure. Die Salze werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Die Umsetzung der Nitroverbindung der allgemeinen For mel III mit dem Piperazinderivat der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels und in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, sek.-Butanol, tert-Butanol, sek.-Amylalkohol, tert.-Amylalkohol oder Cyclohexanol, oder andere organische Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder flüssiges Ammoniak.
Beispiele für geeignete Kondensationsmittel sind Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumisopropylat, Natriumcyclohexanolat, Natrium-sek.-amylat, Kaliumäthylat oder Kalium-tert.-butylat, oder Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Kaliumamid und Lithiumamid. Vorzugsweise wird Kalium-tert.-butylat in tert. Butanol und Toluol verwendet. Die Kondensationsreaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von OoC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von 10 bis 300C durchgeführt.
Die Kondensation der Nitroverbindung der allgemeinen Formel V mit dem Piperazinderivat der allgemeinen Formel VI wird ebenfalls vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels und in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittels sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder andere organische Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Beispiele für geeignete Kondensationsmittel sind Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Als entscheidendes Zwischenprodukt in erfindungsgemässen Verfahren erhält man auf diese Weise in glatter Reaktion die Piperazinverbindungen der allgemeinen Formel II. Spezielle Beispiele für die erfindungsgemäss herstellbaren Piperazinverbindungen der allgemeinen Formel II sind: 1-[3'-Acetyl-3'-(2"-nitro-4",5"-dimethoxyphenyl)- propyl]-4-phenylpiperazin, 1- [3'-Cyan-3'- (2"-nitro-4", 5"-methyldioxyphenyl) - propyl]-4-phenylpiperazin, 1- [3'-Acetyl-3'-(2"-nitro-4", 5"-methylendioxyphenyl) - propylj-4- (2'-methoxyphenyl) -piperazin, [3'-Benzoyl-3'-(2"-nitro-5-"-fluorphenyl)-butyl]- 4-(4'-chlorphenyl) -piperazin, 1-[3'-Propionyl-3'-(2"-nitro-5"-chlorphenyl)-2' methylpropyl]-4-(3'-trifluormethylphenyl)-piperazin, 1-[3'-Phenylacetyl-3'-(2"-nitro-4"-trifluormethyl)- propyl]-4-phenylpiperazin,
1-[3'-Butyryl-3'-(2"-nitro-4",5"-äthylendioxy- phenyl)-propyl]-4- (2/-äthoxyphenyl)-piperazin, 1-[3'-Acetyl-3'-(2"-nitro-4"-methoxy-5"-äthoxy- phenyl)-propyl] -4- (4'-bromphenyl) -piperazin, 1- [3'- (4"-Chlorphenyl)-acetyl- 3'-(2"-nitro-5"-propoxy- phenyl)-propyl] -4- (4'-propoxyphenyl) -piperazin und 1-[3'-(4"-Fluorbenzoyl)-3'-(2"-nitro-5"-methoxy- phenyl) -propyl] -4-(4'-äthoxyphenyl) -piperazin.
Die Piperazinverbindungen der allgemeinen Formel II oder deren Salze können glatt und in hoher Ausbeute und Reinheit in die entsprechenden 3-Indolylpiperazine der allgemeinen Formel I überführt werden, wenn man sie mit einem geeigneten Reduktionsmittel behandelt, das die reduktive Cyclisierung bewirkt. Die reduktive Cyclisierung kann durch elektrolytische Reduktion oder katalytische Reduktion in einem geeigneten Lösungsmittel bewirkt werden. Ferner kann diese Reduktion auch mit einem Metall in saurem oder alkalischem Medium in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Bei spiele für geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind
Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, und organische Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylacetat, Benzol und Essigsäure.
Zur reduktiven Cyclisa tion werden vorzugsweise Palladium-auf-Kohlenstoff oder
Raney-Nickel in geeigneten Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol oder Essigsäure, bei Temperaturen von Raumtempe ratur bis 40 C verwendet.
Vorzugsweise wird die reduktive Cyclisierung in Gegenwart von Metallen, wie Zink oder Eisen in saurem Medium, z. B.
wässriger Salzsäure, wässriger Schwefelsäure oder Essigsäure, bei Temperaturen von 70 bis 1300C durchgeführt. Besonders bevorzugt ist die Umsetzung in Gegenwart von Eisen in wäss riger Essigsäure bei 85 bis 95oC.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können z. B.
folgende 3-Indolylpiperazine der allgemeinen Formel I herge stellt werden:
1- [2'-(2"-Methyl-5"-chlor- 3"-indolyl)-äthyl] -4 (2'-äthoxyphenyl) -piperazin, 1- [2'- (4",5"-Methylendioxy-3 4ndolyl) -propyl] -4- (4'-fluorphenyl)-piperazin, 1-[2'-(2"-Phenyl-5"4luor-3"-indolyl)-propyl]-4- (4'-chlorphenyl)-piperazin,
1 -[2'- (2"-Äthyl-5"-chlor-3"-indolyl) -2'-methyläthyl] -
4-(3'-trifluormethylphenyl) -piperazin,
1-[2'-(2"-Benzyl-6-"-trifluormethyl-3"-indolyl)- äthyl] -4-phenyl-piperazin, 1-[2'-(2"-Propyl-4",5"-äthylendioxy-3"-indolyl) propyl]-4- (2äthoxyphenyl)-piperazin,
1-[2/-(2"-Methyl-4"-methoxy-5//-äthoxy-3//-indolyl)- propyl]-4-(4'-bromphenyl)-piperazin und 1-[2/-(4/'-Chlorphenyl-5"-propoxy-3S-indolyl)-butyl]-
4-(4'-propoxypheny-piperazin.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können bekannte sowie neue 3-Indolylpiperazine der allgemeinen Formel I hergestellt werden. Diese Verbindungen sind wertvolle Arz neimittel, die eine dämpfende Wirkung auf das zentrale und autonome Nervensystem, das cardiovasculäre System und das
Skelettmuskelsystem ausüben. Die Verbindungen sind starke Tranquilizer, Muskelrelaxantien und Hypotonika. Einige dieser Verbindungen werden zur Behandlung von Schizophre nie verwendet.
Einige der 3-Indolylpiperazine der allgemeinen Formel I sind in der britischen Patentschrift 944 443 beschrieben.
Diese Verbindungen können nach mehreren Methoden herge stellt werden, beispielsweise durch Reduktion eines 1-[2 Indolyl-nieder-alkanoyl]-piperazinderivats zum entsprechen den 1-[3-Indolyl-nieder-alkyl]-piperazin.
Das erfindungsgemässe Verfahren unterscheidet sich von dem bekannten Verfahren, da es die Herstellung von 3-Indo lylpiperazinen der allgemeinen Formel I in glatter und wirt schaftlicher Weise sowie in hoher Ausbeute und Reinheit ermöglicht.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Ein Gemisch aus 3 g aus3l-(2'-Chloräthyl) -1 -(2'-nitro- 4',5'-dimethoxyphenyl)-propan-2-on, 1,8 g Phenylpiperazin und 1,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat in 10 ml 99,5%igem Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluss auf 85C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und der Rückstand mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die
Waschlösungen werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 3 ml Methanol umkristallisiert. Es werden 0,5 g
1-(4'-Phenylpiperazino)-äthyl-1-(2'-nitro 4', 5'-dimethoxyphenyl)-propan-2-on vom F. 114 bis 155oC erhalten.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 4,2 g 1-(2'-Tosyloxyäthyl)-2-(2' nitro-4',5'-dimethoxyphenyl) -acetonitril, 1,8 g Phenylpiperazin und 1,5 g Kaliumcarbonat in 10 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden unter Rückfluss auf 70OC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 30 ml kaltes Wasser eingegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (3:1) eluiert. Es werden 1,5 g 1 -(4'-Phenylpiperazino)-äthyl-1-(2'-nitro-4',5'- dimethoxy)-acetonitril als hellgelbes Öl erhalten.
Beispiel 3
30 ml Sprozentige Natronlauge werden mit 8,5 g 4-Phenylpiperazinoäthylbromid-hydrobromid versetzt, und das Gemisch wird mit 100 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet.
Eine Lösung von 4,4 g 2-Nitro-4,5-dimethoxyphenylaceton in 30 ml Dimethylformamid wird zu 0,8 g Natriumhydrid (60 Prozent) in 30 ml Toluol gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 90 Minuten auf 110C erhitzt und gerührt.
Danach wird das Gemisch bei Raumtemperatur 90 Minuten mit dem Benzolextrakt von 4-Phenylpiperazinoäthylbromid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden auf 70OC erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Wasser eingegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Methanol digeriert. Es werden 5 g 1-(4'-Phenylpiperazino)-äthyl-1-(2'-nitro-4',5'-dimethoxyphe- nyl)-propan-2-on vom F. 114 bis 1150C erhalten.
Beispiel 4
Gemäss Beispiel 3 wird eine Benzollösung von 4-Phenylpiperazinoäthylbromid hergestellt.
Zu 0,8 g Natriumhydrid (60 Prozent) in 30 ml Toluol wird eine Lösung von 4,4 g 2-Nitro-4,5-dimethoxyphenylacetonitril in 30 ml Dimethylformamid gegeben, und das Gemisch wird 90 Minuten unter Rühren auf 40OC erwärmt. Danach wird das Gemisch bei 40OC innerhalb 90 Minuten mit der Benzollösung von 4-Phenylpiperazinoäthylbromid versetzt und hierauf 4 Stunden auf 70O erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das erhaltene Gemisch in kaltes Wasser eingegossen und mit Diäthyl äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographisch gereinigt. Ein Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (5:1) wird als Eluierungsmittel verwendet.
Es werden 4,6 g 1-(4'-Phenylpiperazino)-äthyl-1-(2'-nitro-4',5'- dimethoxyphenyl)-acetonitril als hellgelbes Öl erhalten.
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 28 g Phenylpiperazinoäthylbromidhydrobromid in 100 ml 20prozentiger wässriger Natriumcarbonatlösung wird mit 150 ml Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird gewaschen und 1 Stunde über 15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Eine Lösung von 50 ml tert. Butanol und 15 ml Toluol wird mit 2 g Kalium versetzt und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Kalium-tert.butylatlösung wird mit 12 g 1-(2'-Nitro-4',5'-dimethoxyphenyl)-propan-2-on bei 25OC versetzt, und das Gemisch wird 30 Minuten bei 25OC gerührt. Anschliessend wird die Toluollösung des Phenylpiperazinoäthylbromids zu der tert.-Butanollö- sung von 1-(2'-Nitro-4',5'-dimethoxyphenyl)-propan-2-on bei 250C gegeben.
Das erhaltene Gemisch wird 24 Stunden bei 25oC gerührt und hierauf in 15prozentige Salzsäure eingegossen. Die salzsaure Lösung wird mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml Methanol digeriert. Es werden 14,8 g
1- (2'-Nitro-4',5'-dimethoxyphenyl)-2- (4'-phenylpiperazinoäthyl) -propan-2-on vom F. 115 bis 177oC erhalten.
Beispiel 6
Eine Lösung von 2 g 1-(4'-Phenylpiperazinoäthyl)
1-(2'-nitro-4',5'-methylendioxyphenyl)-acetonitril in 20 ml Äthanol wird mit 0,5 g Raney-Nickel (W-6) mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur geschüttelt.
Nach Aufnahme von 430 ml Wasserstoff wird das Raney Nickel abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus 5 ml Methanol umkristallisiert. Es werden 1 g 3 -(4'LPhenylpiperazinoäthyl)-5 ,6-methylendioxyindol vom F. 141 bis 1430C erhalten.
Gemäss Beispiel 6 werden folgende Verbindungen hergestellt:
2- [4'-(o-Tolyl)-piperazinoäthyl] -indol, F. 124-1260C;
3- [4'-(o-Methoxyphenyl)-piperazinoäthylj-indol,
F. 111 bis 114; 3 - (4'- (o-Methoxyphenyl) -piperazinoäthyl]-6- methoxyindol, F. 98 bis 100oC; 3-[4'-(o-Tolyl)-piperazinoäthyl]-5,6 methylendioxyindol, F. 159 bis 160dz; 3-[4'-(m-Tolyl)-piperazinoäthyl]-5,6-dimethoxyindol, F. 137 bis 1390C;
3 -[4'-(o-Äthoxyphenyl)-piperazinoäthyl] -5,6 dimethoxyindol, F. 120 bis 124cm;
; 3-[4'-(o-Chlorphenyl)-piperazinoäthyl]-indol, F. 141 bis 143,
3-[4'-(o-Methoxyphenyl)-piperazinoäthyl] -5,6 dimethoxyindol, F. 116 bis 117.
Beispiel 7
Eine Lösung von 2 g 1-(4'-Phenylpiperazinoäthyl)
1-(2'-nitro-4',5'-dimethoxyphenyl)-aceton in 50 ml Äthanol wird mit 2 g 10-prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff und
3 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und bei Raumtempera tur tur und Atmosphärendruck mit Wasserstoff geschüttelt. Nach
Aufnahme von 350 ml Wasserstoff ist die Reduktion beendet, der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermin dertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 15 g lOprozentiger Natronlauge versetzt und mit 20 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol digeriert.
Es werden 1 g 2-Methyl-3-(4'-phenylpiperazinoäthyl)-5,6- dimethoxyindol vom F. 138 bis 140C erhalten.
Beispiel 8
Eine Lösung von 5 g 1-(4'-Phenylpiperazinoäthyl) 1 -(2'-nftro-4',5'-dimethoxyphenyl)-aceton-hydrochlorid in
30 ml Essigsäure und 5 ml Wasser wird während eines Zeit raumes von 30 Minuten bei 850C unter Rühren mit Eisenpul ver versetzt. Danach wird die Lösung noch weitere 20 Minuten bei 85 bis 950C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 200 ml Chloroform versetzt und das Gemisch mit 40prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Hierauf wird das Gemisch filtriert, die Chloroformlösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Methanol digeriert. Es werden 2,2 g 2-Methyl-3-(4'-phenylpiperazinoäthyl)-5,6-dimethoxyindol vom F. 138 bis 1410C erhalten.
Gemäss Beispiel 7 oder 8 werden folgende Verbindungen hergestellt: 2-Methyl-3 -(4'-phenylpiperazinoäthyl) -indol, F. 153 bis 1550C; 2-Methyl- 3-[4'- (4"-methoxyphenyl)-piperazinoäthyl] - 5,6-methylendioxyindol, F. 160 bis 163; 2-Methyl-3 -[4'-(4"-methoxyphenyl)-piperazinoäthyl]- 5,6-dimethoxyindol-hydrochlorid, F. 215 bis 218; 2-Methyl-3 -[4'-(2"-methylphenyl)-piperazinoäthyl]5,6-dimethoxyindol, F. 120 bis 1220C; 2-Methyl-3-[4'-(3"-methylphenyl)-piperazinoäthyl]- 5,6-dimethoxyindol-hydrochlorid, F. 120 bus 215; 2-Methyl-3 [ 4'-(3"-methoxyphenyl) -piperazinoäthy] - 5,6-dimethoxyindol-hydrochlorid, F. 181 bis 1850C;
; 2-Methyl-3 - [4'-(2"-methoxyphenyl)-piperazinoäthyl]- 5,6-methylendioxyindol, F. 137 bis 143; 2-Methyl-3 -(4'-phenylpiperazinoäthyl)-6-methoxyindol- hydrochlorid. F. 253 bis 2570C; 2-Phenyl-3 -(4'-phenylpiperazinoäthyl)-6-methoxyindol, F. 147 bis 149; 2-Äthyl- 3 -(4'-phenylpiperazinoäthyl)- 5,6-dimethoxyindol-hydrochlorid, F. 236 bis 240'C; 2-Methyl-3-(4'-phenylpiperazinopropyl)-5 6- dimethoxyindol, F. 117 bis 119oC; 2-Methyl-3 -(4'-phenylpiperazinoäthyl) -5,6- methylendioxyindol, F. 151 bis 153oC.
The invention relates to a new process for the preparation of new 3-indolylalkylpiperazines of the formula:
EMI1.1
where Rl and R2, which are identical or different, each represent a hydrogen or halogen atom, an alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy radical with 1 to 3 carbon atoms or a trifluoromethyl group, or R1 or R2 together with 2 vicinal carbon atoms of the benzene nucleus to which they are bonded form a 5 or 6-membered heterocyclic ring fused to it, R3 is a hydrogen atom, an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, an aryl radical or an aryl-lower alkyl radical, R4 is a hydrogen or halogen atom, an alkyl radical having 1 to 5 Carbon atoms,
denotes an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or a trifluoromethyl group and Y denotes an alkylene group having 1: to 5 carbon atoms, and their salts with acids, which is characterized in that a piperazine compound of the formula
EMI1.2
wherein X is a cyano group, an alkanoyl radical having 1-6 C atoms, an aroyl radical, or a corresponding aryl-lower alkanoyl radical, or a salt thereof is reduced.
Furthermore, the present invention relates to the application of the process just described to a starting material of the formula II or its salt, which or which is produced by condensation of a nitro compound of the formula:
EMI1.3
wherein X represents an alkanoyl radical having 1 to 6 carbon atoms, with a piperazine derivative of the formula:
EMI1.4
wherein Z represents a halogen atom or a tosyloxy group, or the salt thereof is obtained.
The piperazine compounds of formula II can be obtained by adding a nitro compound of formula:
EMI1.5
wherein X represents an alkanoyl radical having 1 to 6 carbon atoms, with a piperazine derivative of the formula:
EMI1.6
wherein Z denotes a halogen atom or a tosyloxy group, or a condensed salt thereof, or a nitro compound of the formula:
EMI1.7
with a piperazine derivative of the formula:
EMI1.8
or a salt thereof condensed.
Specific examples of the halogen atoms are fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms. The alkyl radicals with 1 to 5 carbon atoms can be unbranched or branched.
Specific examples of the alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms are methoxy, ethoxy, n-propoxy and isopropoxy.
The salts can be derived from inorganic or organic acids, such as sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, citric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, succinic acid, fumaric acid, glycolic acid, cinnamic acid, benzoic acid, oxalic acid and methanesulfonic acid. The salts are prepared by customary processes.
The reaction of the nitro compound of the general formula III with the piperazine derivative of the general formula IV is preferably carried out in the presence of a condensing agent and in a solvent. Examples of suitable solvents are alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol, tert-butanol, sec-amyl alcohol, tert-amyl alcohol or cyclohexanol, or other organic solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane , Benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or liquid ammonia.
Examples of suitable condensing agents are alkali metal hydrides, such as sodium hydride, alkali metal alcoholates, such as sodium methylate, sodium ethylate, sodium isopropylate, sodium cyclohexanolate, sodium sec-amylate, potassium ethylate or potassium tert-butylate, or alkali metal amides such as sodium amide, potassium amide and lithium amide. Potassium tert-butoxide is preferably used in tert. Butanol and toluene are used. The condensation reaction is generally carried out at temperatures from OoC to the boiling point of the solvent used. The reaction is preferably carried out at temperatures from 10 to 30 ° C.
The condensation of the nitro compound of the general formula V with the piperazine derivative of the general formula VI is also preferably carried out in the presence of a condensing agent and in a solvent. Examples of suitable solvents are alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, or other organic solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide. Examples of suitable condensing agents are sodium carbonate and potassium carbonate. The reaction is generally carried out at temperatures from room temperature to the boiling point of the solvent used.
The piperazine compounds of the general formula II which can be prepared according to the invention are specific examples of the piperazine compounds of the general formula II which can be prepared according to the invention are: 1- [3'-acetyl-3 '- (2 "-nitro) -4 ", 5" -dimethoxyphenyl) -propyl] -4-phenylpiperazine, 1- [3'-cyano-3'- (2 "-nitro-4", 5 "-methyldioxyphenyl) propyl] -4-phenylpiperazine, 1- [3'-Acetyl-3 '- (2 "-nitro-4", 5 "-methylenedioxyphenyl) -propylj-4- (2'-methoxyphenyl) -piperazine, [3'-Benzoyl-3' - (2 "-nitro-5 -" - fluorophenyl) -butyl] - 4- (4'-chlorophenyl) -piperazine, 1- [3'-propionyl-3 '- (2 "-nitro-5" -chlorophenyl) -2' methylpropyl] -4- (3'-trifluoromethylphenyl) piperazine, 1- [3'-phenylacetyl-3 '- (2 "-nitro-4" -trifluoromethyl) propyl] -4-phenylpiperazine,
1- [3'-Butyryl-3 '- (2 "-nitro-4", 5 "-äthylenedioxyphenyl) -propyl] -4- (2 / -ethoxyphenyl) -piperazine, 1- [3'-acetyl- 3 '- (2 "-nitro-4" -methoxy-5 "-ethoxyphenyl) -propyl] -4- (4'-bromophenyl) -piperazine, 1- [3'- (4" -chlorophenyl) -acetyl - 3 '- (2 "-nitro-5" -propoxyphenyl) -propyl] -4- (4'-propoxyphenyl) -piperazine and 1- [3' - (4 "-fluorobenzoyl) -3 '- (2 "-nitro-5" -methoxyphenyl) propyl] -4- (4'-ethoxyphenyl) piperazine.
The piperazine compounds of the general formula II or their salts can be converted smoothly and in high yield and purity into the corresponding 3-indolylpiperazines of the general formula I if they are treated with a suitable reducing agent which brings about the reductive cyclization. The reductive cyclization can be effected by electrolytic reduction or catalytic reduction in a suitable solvent. Furthermore, this reduction can also be carried out with a metal in an acidic or alkaline medium in a suitable solvent. Examples of suitable solvents for this implementation are
Water, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, and organic solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, benzene and acetic acid.
For reductive Cyclisa tion are preferably palladium-on-carbon or
Raney nickel in suitable solvents such as methanol, ethanol or acetic acid, at temperatures from Raumtempe temperature to 40 C used.
The reductive cyclization is preferably carried out in the presence of metals such as zinc or iron in an acidic medium, e.g. B.
aqueous hydrochloric acid, aqueous sulfuric acid or acetic acid, carried out at temperatures of 70 to 1300C. The reaction in the presence of iron in aqueous acetic acid at 85 to 95 ° C. is particularly preferred.
According to the inventive method, for. B.
the following 3-indolylpiperazines of the general formula I are herge:
1- [2 '- (2 "-Methyl-5" -chloro-3 "-indolyl) -ethyl] -4 (2'-ethoxyphenyl) -piperazine, 1- [2'- (4", 5 "-methylenedioxy -3 4ndolyl) -propyl] -4- (4'-fluorophenyl) -piperazine, 1- [2 '- (2 "-phenyl-5" 4luoro-3 "-indolyl) -propyl] -4- (4'- chlorophenyl) piperazine,
1 - [2'- (2 "-Ethyl-5" -chlor-3 "-indolyl) -2'-methylethyl] -
4- (3'-trifluoromethylphenyl) piperazine,
1- [2 '- (2 "-Benzyl-6 -" - trifluoromethyl-3 "-indolyl) - ethyl] -4-phenyl-piperazine, 1- [2' - (2" -propyl-4 ", 5" -äthylendioxy-3 "-indolyl) propyl] -4- (2ethoxyphenyl) -piperazine,
1- [2 / - (2 "-Methyl-4" -methoxy-5 // - ethoxy-3 // - indolyl) - propyl] -4- (4'-bromophenyl) -piperazine and 1- [2 / - (4 / '- chlorophenyl-5 "-propoxy-3S-indolyl) -butyl] -
4- (4'-propoxypheny-piperazine.
Known as well as new 3-indolylpiperazines of the general formula I can be prepared by the process according to the invention. These compounds are valuable drugs that have a depressant effect on the central and autonomic nervous system, the cardiovascular system and the
Exercise skeletal muscle system. The compounds are powerful tranquilizers, muscle relaxants, and hypotonics. Some of these compounds are never used to treat schizophrenia.
Some of the 3-indolylpiperazines of the general formula I are described in British patent specification 944,443.
These compounds can be prepared by several methods, for example by reducing a 1- [2-indolyl-lower-alkanoyl] -piperazine derivative to the corresponding 1- [3-indolyl-lower-alkyl] -piperazine.
The process according to the invention differs from the known process, since it enables the preparation of 3-indo lylpiperazines of the general formula I in a smooth and economical manner and in high yield and purity.
The examples illustrate the invention.
Example 1 A mixture of 3 g of 31- (2'-chloroethyl) -1 - (2'-nitro-4 ', 5'-dimethoxyphenyl) propan-2-one, 1.8 g of phenylpiperazine and 1.5 g of anhydrous Potassium carbonate in 10 ml of 99.5% ethanol is refluxed at 85 ° C. for 3 hours and stirred. After cooling, the mixture is filtered and the residue is washed with ethanol. The filtrate and the
Wash solutions are combined and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is recrystallized from 3 ml of methanol. It will be 0.5 g
1- (4'-Phenylpiperazino) -ethyl-1- (2'-nitro 4 ', 5'-dimethoxyphenyl) -propan-2-one with a melting point of 114 to 155 ° C was obtained.
Example 2
A mixture of 4.2 g of 1- (2'-tosyloxyethyl) -2- (2 'nitro-4', 5'-dimethoxyphenyl) acetonitrile, 1.8 g of phenylpiperazine and 1.5 g of potassium carbonate in 10 ml of dimethylformamide is Heated to 70 ° C under reflux for 4 hours. After cooling, the mixture is poured into 30 ml of cold water and extracted with diethyl ether. The ether extracts are combined, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with a mixture of benzene and ethyl acetate (3: 1). 1.5 g of 1 - (4'-phenylpiperazino) ethyl-1- (2'-nitro-4 ', 5'-dimethoxy) acetonitrile are obtained as a pale yellow oil.
Example 3
8.5 g of 4-phenylpiperazinoethyl bromide hydrobromide are added to 30 ml of sodium hydroxide solution, and the mixture is extracted with 100 ml of benzene. The benzene extract is washed with water and dried over anhydrous potassium carbonate.
A solution of 4.4 g of 2-nitro-4,5-dimethoxyphenylacetone in 30 ml of dimethylformamide is added to 0.8 g of sodium hydride (60 percent) in 30 ml of toluene. The resulting mixture is heated to 110 ° C. for 90 minutes and stirred.
The mixture is then mixed with the benzene extract of 4-phenylpiperazinoethyl bromide at room temperature for 90 minutes. The resulting mixture is heated to 70 ° C for 4 hours. After cooling, the mixture is poured into water and extracted with diethyl ether. The combined ether extracts are washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent is then distilled off under reduced pressure and the residue is digested with methanol. 5 g of 1- (4'-phenylpiperazino) ethyl-1- (2'-nitro-4 ', 5'-dimethoxyphenyl) propan-2-one with a melting point of 114 ° to 1150 ° C. are obtained.
Example 4
According to Example 3, a benzene solution of 4-phenylpiperazinoethyl bromide is prepared.
A solution of 4.4 g of 2-nitro-4,5-dimethoxyphenylacetonitrile in 30 ml of dimethylformamide is added to 0.8 g of sodium hydride (60 percent) in 30 ml of toluene, and the mixture is heated to 40 ° C. for 90 minutes while stirring. The mixture is then mixed with the benzene solution of 4-phenylpiperazinoethyl bromide at 40 ° C. over the course of 90 minutes and then heated to 70 ° for 4 hours. After cooling, the resulting mixture is poured into cold water and extracted with diethyl ether. The combined ether extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel. A mixture of benzene and ethyl acetate (5: 1) is used as the eluent.
4.6 g of 1- (4'-phenylpiperazino) ethyl-1- (2'-nitro-4 ', 5'-dimethoxyphenyl) acetonitrile are obtained as a pale yellow oil.
Example 5
A mixture of 28 g of phenylpiperazinoethyl bromide hydrobromide in 100 ml of 20 percent aqueous sodium carbonate solution is extracted with 150 ml of toluene. The toluene extract is washed and dried over 15 g of anhydrous potassium carbonate for 1 hour. A solution of 50 ml tert. Butanol and 15 ml of toluene are mixed with 2 g of potassium and heated under reflux for 1 hour. The resulting potassium tert-butoxide solution is mixed with 12 g of 1- (2'-nitro-4 ', 5'-dimethoxyphenyl) propan-2-one at 25 ° C, and the mixture is stirred for 30 minutes at 25 ° C. The toluene solution of the phenylpiperazinoethyl bromide is then added to the tert-butanol solution of 1- (2'-nitro-4 ', 5'-dimethoxyphenyl) propan-2-one at 250C.
The mixture obtained is stirred for 24 hours at 25 ° C. and then poured into 15 percent hydrochloric acid. The hydrochloric acid solution is made alkaline with 10 percent sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is digested with 10 ml of methanol. It becomes 14.8 g
1- (2'-Nitro-4 ', 5'-dimethoxyphenyl) -2- (4'-phenylpiperazinoethyl) -propan-2-one with a melting point of 115 to 177oC.
Example 6
A solution of 2 g of 1- (4'-phenylpiperazinoethyl)
1- (2'-nitro-4 ', 5'-methylenedioxyphenyl) acetonitrile in 20 ml of ethanol is shaken with 0.5 g of Raney nickel (W-6) with hydrogen at atmospheric pressure and room temperature.
After uptake of 430 ml of hydrogen, the Raney nickel is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized from 5 ml of methanol. 1 g of 3- (4'L-phenylpiperazinoethyl) -5, 6-methylenedioxyindole with a melting point of 141 to 1430 ° C. is obtained.
According to example 6, the following connections are made:
2- [4 '- (o-Tolyl) piperazinoethyl] indole, m.p. 124-1260C;
3- [4 '- (o-Methoxyphenyl) -piperazinoäthylj-indole,
F. 111 to 114; 3 - (4'- (o-Methoxyphenyl) -piperazinoethyl] -6-methoxyindole, mp 98 to 100 ° C; 3- [4 '- (o-Tolyl) -piperazinoethyl] -5,6 methylenedioxyindole, mp 159 to 160 ° C ; 3- [4 '- (m-Tolyl) -piperazinoethyl] -5,6-dimethoxyindole, mp 137-1390C;
3 - [4 '- (o-Ethoxyphenyl) piperazinoethyl] -5,6 dimethoxyindole, F. 120 to 124 cm;
; 3- [4 '- (o-Chlorophenyl) piperazinoethyl] indole, m.p. 141 to 143,
3- [4 '- (o-Methoxyphenyl) piperazinoethyl] -5,6 dimethoxyindole, m.p. 116 to 117.
Example 7
A solution of 2 g of 1- (4'-phenylpiperazinoethyl)
1- (2'-nitro-4 ', 5'-dimethoxyphenyl) acetone in 50 ml of ethanol is mixed with 2 g of 10 percent palladium-on-carbon and
3 ml of concentrated hydrochloric acid are added and the mixture is shaken with hydrogen at room temperature and atmospheric pressure. To
Uptake of 350 ml of hydrogen, the reduction is complete, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is mixed with 15 g of 10 percent sodium hydroxide solution and extracted with 20 ml of chloroform. The chloroform extract is dried over sodium sulfate and then evaporated under reduced pressure. The residue is digested with methanol.
1 g of 2-methyl-3- (4'-phenylpiperazinoethyl) -5,6-dimethoxyindole with a melting point of 138 to 140 ° C. is obtained.
Example 8
A solution of 5 g of 1- (4'-Phenylpiperazinoäthyl) 1- (2'-nftro-4 ', 5'-dimethoxyphenyl) acetone hydrochloride in
Iron powder is added to 30 ml of acetic acid and 5 ml of water over a period of 30 minutes at 850C while stirring. The solution is then stirred at 85 to 950 ° C. for a further 20 minutes. After cooling, the solution is mixed with 200 ml of chloroform and the mixture is made alkaline with 40 percent sodium hydroxide solution. The mixture is then filtered, the chloroform solution is separated off, washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is digested with methanol. 2.2 g of 2-methyl-3- (4'-phenylpiperazinoethyl) -5,6-dimethoxyindole with a melting point of 138 ° to 14 ° C. are obtained.
The following compounds are prepared according to Example 7 or 8: 2-methyl-3 - (4'-phenylpiperazinoethyl) indole, mp 153 to 1550 ° C; 2-methyl- 3- [4'- (4 "-methoxyphenyl) -piperazinoethyl] -5,6-methylenedioxyindole, m.p. 160 to 163; 2-methyl-3 - [4 '- (4" -methoxyphenyl) -piperazinoethyl ] - 5,6-dimethoxyindole hydrochloride, m.p. 215 to 218; 2-methyl-3 - [4 '- (2 "-methylphenyl) -piperazinoethyl] 5,6-dimethoxyindole, melting point 120 to 1220C; 2-methyl-3- [4' - (3" -methylphenyl) -piperazinoethyl] - 5,6-dimethoxyindole hydrochloride, m.p. 120 to 215; 2-methyl-3 [4 '- (3 "-methoxyphenyl) -piperazinoethy] -5,6-dimethoxyindole hydrochloride, m.p. 181 to 1850C;
; 2-methyl-3 - [4 '- (2 "-methoxyphenyl) -piperazinoethyl] -5,6-methylenedioxyindole, mp 137 to 143; 2-methyl-3 - (4'-phenylpiperazinoethyl) -6-methoxyindole hydrochloride F. 253 to 2570C; 2-phenyl-3 - (4'-phenylpiperazinoethyl) -6-methoxyindole, mp 147 to 149; 2-ethyl-3 - (4'-phenylpiperazinoethyl) -5,6-dimethoxyindole hydrochloride , F. 236 to 240'C; 2-methyl-3- (4'-phenylpiperazinopropyl) -5 6- dimethoxyindole, F. 117 to 119oC; 2-methyl-3 - (4'-phenylpiperazinoethyl) -5,6- methylenedioxyindole, m.p. 151-153oC.