CH338437A - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Carbonsäureamiden - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Carbonsäureamiden
Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Säureamiden, wobei man   1 -Amino-4-nitro-6-alkyl-benzole    halogeniert, die erhaltenen   l-Amino-2-halogen-4-    nitro-6-alkyl-benzole mit niedrigmolekularen Halogencarbonsäuren acyliert, die Umsetzungsprodukte zu   l-(Halogenacylamino)-2-halogen-4-amino-6-alkyl-    benzolen reduziert, die Reduktionsprodukte diazotiert, entaminiert und die so gebildeten l-(Halogenacyl  amino)-2-halogen-6-alkyl-benzole    mit Ammoniak oder primären Aminen umsetzt und gegebenenfalls die   l-(Aminoacylamino)-2-halogen-6-alkyl-benzole    mit alkylierenden Mitteln behandelt.



   In vorteilhafter Ausgestaltung des Verfahrens gemäss dem Hauptpatent wurde nun gefunden, dass man basisch substituierte Säureanilide mit besseren Ausbeuten herstellen kann, indem man l-Amino-4nitro-6-alkyl-benzole halogeniert, die 1-Amino-2halogen-4-nitro-6-alkyl-benzole mit niedrigmolekularen Halogencarbonsäuren acyliert, die erhaltenen Verbindungen mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen umsetzt, die Nitrogruppe der gebildeten   l-(Aminoacylamino)-2-halogen-4-nitro-6-alkyl-    benzole zur Aminogruppe reduziert und diese nach Überführung in die Diazoniumgruppe abspaltet.



  Gegebenenfalls kann man erhaltene l-(Aminoacylamino)-2-halogen-6-alkylbenzole mit primärer oder sekundärer Aminogruppe mit alkylierenden Mitteln behandeln.



   Das vorliegende Verfahren hat gegenüber dem Verfahren des Hauptpatentes den Vorteil, dass bei der Reduktion von   co-Alkyl-aminoacylamino-2-halo-    gen-4-nitro-6-alkyl-benzolen zu den entsprechenden 4-Aminoverbindungen Nebenreaktionen weitgehend ausgeschlossen sind, während bei der Reduktion der entsprechenden   co-Chlor - acylamino - Verbindungen    infolge des beweglichen endständigen Chloratoms eine Einwirkung auf die gebildete aromatische Aminogruppe stattfinden kann. Somit lässt sich durch das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung eine Steigerung der Gesamtausbeute des Verfahrens erzielen.



   Als l-Amino-4-nitro-6-alkyl-benzole kommen solche in Betracht, die niedere Alkylreste, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl, enthalten. Als Halogene kommen Chlor oder Brom in Frage. Die Herstellung der   l-Amino-2-halogen-4-    nitro-6-alkyl-benzole erfolgt in bekannter Weise (vgl. z. B. Beilstein, Handbuch der Organischen Chemie, Band 12, Seiten 849 und 851).



   Als niedrigmolekulare Halogenfettsäuren seien beispielsweise genannt: Chloressigsäure, a-Chlorpropionsäure,   ss-Chlorpropionsäure,    a-,   ss-    oder y Chlorbuttersäure sowie die entsprechenden Bromoder Jodverbindungen. Zweckmässig verwendet man zur Acylierung Derivate der Halogenfettsäuren, beispielsweise Säurechloride, Säureanhydride und Säureester.



   Als primäre oder sekundäre Amine kommen z. B. in Frage: Monomethylamin, Monoäthylamin, Monopropylamin, Monobutylamin, Monoisobutylamin, Monohexylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Methylbenzylamin und Cyclohexylamin. Ferner kommen hydrierte heterocyclische Ringsysteme, wie z. B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder Methylpiperidin, in Betracht.



   Die Reaktion verläuft zum Beispiel nach folgendem Schema:  
EMI2.1     


<tb>  <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> O2N--NH2 <SEP> s <SEP> 02N9NH2
<tb>  <SEP> C1
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> I <SEP> NH <SEP> 2 <SEP> \¯¯/
<tb>  <SEP> I <SEP> I <SEP> ON--NH.CO.CH2.NH.C4H5
<tb>  <SEP> Cl
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> I
<tb> il2N--NH <SEP> CO <SEP> CH2 <SEP> NH. <SEP> C4H0 <SEP>  >  <SEP> Diazoverbindung
<tb>  <SEP> C1
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> $-NH.CO.CH2.NH.C4H0
<tb>  <SEP> Cl
<tb> 
Die Umsetzung der   1 -Amino-2-halogen-4-nitro-    6-alkyl-benzole mit den Halogencarbonsäurederivaten wird zweckmässig durch Erhitzen der Komponenten in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel durchgeführt. Als solche kommen beispielsweise in Betracht: aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B.

   Petroläther, Benzol, Toluol, Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie: Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol. Man kann aber auch ohne Verdünnungsmittel direkt mit einem Überschuss von beispielsweise Chloressigsäurechlorid arbeiten. Bei dieser Arbeitsweise wird der entstehende Chlorwasserstoff durch Erhitzen ausgetrieben.



   Der Austausch des Halogenatoms in der Halogenacylaminogruppe der erhaltenen l-Halogenacylamino-2-halogen-4-nitro-6-alkyl-benzole gegen die Aminogruppe bzw. eine alkylierte Aminogruppe kann sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Verdünnungsmitteln bei Zimmertemperatur oder auch bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden; vorteilhaft arbeitet man bei   4O6Oo.    Als Verdünnungsmittel seien beispielsweise genannt: Benzol, Toluol und Xylol. Die Umsetzung mit Ammoniak erfolgt am zweckmässigsten in einem Lösungsmittel, vorteilhaft in Methanol.



   Die Reduktion der Nitrogruppe der erhaltenen   l-Amino-bzw.    1 -Alkylaminoacylamino-2-halogen-4nitro-6-alkyl-benzole muss unter solchen Bedingungen vorgenommen werden, dass das kernständige Halogenatom nicht mit reduziert wird.



   Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise in Frage: Eisen/Eisessig und Natriumdithionit. Mit Vorteil lässt sich eine katalytische Hydrierung   vorneh-    men, die mit Raney-Nickel als Katalysator bei Zimmertemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur, zweckmässig in einem Lösungsmittel, wobei man vorteilhaft Methanol verwendet, durchgeführt werden kann. Ebenso kann man in alkalischem Medium mit Schwefelwasserstoff und Ammoniak oder Natronlauge oder mit Eisenhydroxyd arbeiten, ohne dass ein Austausch des kernständigen Chloratoms zu befürchten ist. Auch Aluminiumamalgam in einem Alkohol/Wassergemisch kann bei erhöhter Temperatur verwendet werden.



   Die Diazotierung der erhaltenen, in 4-Stellung durch eine Aminogruppe substituierten Verbindungen kann nach den üblichen Methoden, z. B. in wässrigem oder in alkoholischem Medium durchgeführt werden. In letzterem Falle wird sie am besten mit Isoamylnitrit vorgenommen, das zu einer auf   0"    abgekühlten Suspension des Hydrochlorids der entsprechenden Amino-Verbindung in berechneter Menge in Gegenwart eines Überschusses von alkoholischer Salzsäure zugetropft wird. Die Entaminierung kann dann durch Erhitzen der alkoholischen Lösung des erhaltenen Diazoniumsalzes zweckmässig unter Zusatz von die Entaminierung begünstigenden Stoffen, wie Formamid, erfolgen. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die Diazotierung in wässriger Lösung in Gegenwart von Schwefelsäure in der üblichen Weise vorzunehmen.



   Die Abspaltung der Diazoniumgruppe lässt sich glatt durchführen, wenn man zu der kalten Diazoniumsalzlösung einen   Überschuss    an 50   0/obiger    unterphosphoriger Säure zutropfen lässt. Die Bildung phenolischer Nebenprodukte wird dabei in engen Grenzen gehalten.  



   Die nach dem Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen sind hervorragende Anästhetika. Sie zeichnen sich durch ein rasches Eintreten der Schmerzunempfindlichkeit, durch die Tiefe der Anästhesie sowie durch ihre geringe Toxizität aus.



   Beispiel 1    a)    In einer Lösung von 62,1 g Natriumacetat (3 Mol Kristallwasser) in 140 cm3 Wasser und 1400 cm3 Eisessig werden unter Rühren 60 g   5-Nitro    2-amino-toluol suspendiert. Dann gibt man eine geringe Menge Jod zu und leitet unter Eiskühlung so lange Chlor ein, bis die Gewichtszunahme der Flüssigkeit 29 g beträgt. Nach beendeter Gasaufnahme wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und der erhaltene Kristallbrei von 5-Nitro-2-amino-3chlor-toluol abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol zeigt die Substanz den aus der Literatur bekannten Schmelzpunkt von 1680 (vgl. Beilstein, Band 12, Seite 849). b) 93,3 g 5-Nitro-2-amino-3-chlor-toluol werden in 1200   cm3    Benzol suspendiert. Nach Zusetzen von 62,2 g Chloracetylchlorid erhitzt man die Mischung drei Stunden unter Rückfluss zum Sieden.

   Unter Entwicklung von Chlorwasserstoffgas findet zunächst Auflösung der Ausgangsverbindung und dann Ausscheidung von   1 -(co-Chlor-acetylamino)-2-chlor-4-    nitro-6-methyl-benzol statt. Man lässt erkalten, saugt die erhaltenen Kristalle ab und trocknet auf dem Dampfbad. Die Ausbeute an   l-(ct)-Chlor-acetyl-    amino)-2-chlor-4-nitro-6-methyl-benzol ist fast quantitativ. Die Substanz schmilzt bei 2060. c) 110 g   1-(c,)-Chlor-acetylamino)-2-chlor-4-nitro-    6-methyl-benzol werden in 600   cm3    n-Butylamin gelöst. Nach einiger Zeit erwärmt sich die Lösung auf etwa   55O.    Man lässt über Nacht stehen und destilliert das überschüssige Butylamin im Vakuum ab.



  Der Rückstand wird mit Äther und mit einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung durchgeschüttelt. Die ätherische Schicht liefert nach dem Abtrennen, Trocknen und Einengen 113 g   l-(ct)-Butylamino-      acetylamino)-2-chlor-4-nitro -6- methyl-benzol.    Die Substanz schmilzt bei 80 bis   81".    d) 90 g   1 -(co-Butylamino-acetylamino)-2-chlor-4-    nitro-6-methyl-benzol werden in 300 cm3 Methanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme der für die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe berechneten Menge Wasserstoff filtriert man ab und engt ein.

   Der verbleibende Rückstand von   l-(ct)-Butylamino-acetylamino)-2-chlor-4-    amino-6-methyl-benzol wird aus   einemBenzol/Petrol-    äther-Gemisch umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 70 g. Der Schmelzpunkt beträgt 98 bis   99".    e) 13,5 g   g 1-(ctv-Butylamino-acetylamino)-2-chlor-    4-amino-6-methyl-benzol werden in 100   cm3    Eisessig gelöst. Man versetzt mit einer Lösung von 25 g   korn :    zentrierter Schwefelsäure in 25 cm3 Wasser und erhält einen Kristallbrei, der durch Zugabe von 100   cm3    Wasser in Lösung gebracht wird. Unter Eiskühlung und Rühren lässt man hierauf bei etwa 0 bis   5O    langsam eine Lösung von 3,9 g Natriumnitrit in 5   cm3    Wasser zutropfen.

   Nach beendeter Diazotierung giesst man die Lösung des Diazoniumsalzes in 200 cm3 eisgekühlte 50   O/o    ige unterphosphorige Säure und lässt das Reduktionsgemisch einige Stunden, zuletzt bei Zimmertemperatur, stehen. Aus der Lösung wird Stickstoff in Freiheit gesetzt. Durch Zugabe von Natronlauge wird nach beendeter Reduktion die Lösung   phenolphthaleinalkalisch    gestellt.



  Man äthert aus, schüttelt die Ätherlösung nochmals mit Natronlauge durch und trocknet. Durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure erhält man eine Fällung von 12,8 g   1 -(co-Butylamino-acetylamino)-2-chlor-6-    methyl-benzol-hydrochlorid. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 2320. Der Schmelzpunkt der freien Base liegt nach dem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther bei 45 bis   46 .   



   Beispiel 2 a) Zu einer Suspension von 152 g 1-Amino-4nitro-6-methyl-benzol in 3 Liter Wasser werden unter lebhaftem Rühren 168 g Brom innerhalb von 45 Minuten zutropfen gelassen. Das Rühren wird noch einige Zeit fortgesetzt. Nach dem Stehen des Reaktionsgemisches über Nacht wird der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das erhaltene rohe 1 -Amino-2-brom-4-nitro-6-methylbenzol wird aus Äthanol umkristallisiert. Die in langen goldgelben Nadeln kristallisierende Verbindung schmilzt bei   179".    Die Ausbeute beträgt 160 g. b) Zu einer Suspension von 145 g fein gepulvertem   1 -Amino-2- brom-4-nitro-6-methyl-benzol    in 2 Liter Benzol werden 145 g Chloracetylchlorid zugegeben, worauf das Gemisch am Rückfluss zum Sieden erhitzt wird.

   Unter Entwicklung von Chlorwasserstoff bildet sich zunächst eine klare Lösung, aus der sich nach einiger Zeit Kristalle abscheiden.



  Nach   11/2stündigem    Kochen kühlt man das Reaktionsgemisch ab und saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab. Das in einer Ausbeute von 183 g erhaltene    1 -(co-Chlor-acetylamino) 2-brom - 4 - nitro -6- methyl-    benzol schmilzt bei 2070. c) 167 g   1-(oo-Chlor-acetylamino)-2-brom-4-    nitro-6-methyl-benzol werden in 1 Liter n-Butylamin gelöst, wobei sich die Lösung auf etwa 460 erwärmt.



  Man erhitzt noch 2 Stunden auf 600 und destilliert das überschüssige Butylamin im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 2n-Salzsäure verrieben, wobei man einen Kristallbrei von l-(co-Butylamino-acetylamino)-2-brom-4-nitro-6-methyl-benzol-hydrochlorid erhält. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser und aus Methanol bei 241 bis   242t    unter Zersetzung. Die freie Base besitzt einen Schmelzpunkt von 82 bis 830. d) 85 g   1-(co-Butylamino-acetylamino)-2-brom-4-    nitro-6-methyl-benzol werden in 1,7 Liter Methanol gelöst und unter Verwendung von Raney-Nickel als   Katalysator bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme der für die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe berechneten Menge Wasserstoff wird abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert.

   Der erhaltene Rückstand wird in wenig   Äthanol    gelöst und mit alkoholischer Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion versetzt. Man erhält das Dihydrochlorid des   1 -(co-Butylamino-      acetylamino)-2-brom-4-amino-6-methyl-benzols,    das bei 2740 schmilzt. Das entsprechende Monoacetat der Verbindung schmilzt bei   137".    e) In der in Beispiel le) beschriebenen Weise erhält man durch Auflösen des   l-(co-Butylamino-      acetylamino)-2-brom-4-amino -6- methyl-benzols    in Eisessig, Versetzen mit einer Lösung von konzentrierter Schwefelsäure in wenig Wasser einen Kristallbrei, der durch weitere Zugabe von Wasser in Lösung gebracht wird.

   Unter Eiskühlung und Rühren lässt man bei etwa   0-5"    langsam eine Lösung von Natriumnitrit in Wasser zutropfen. Nach beendeter Diazotierung giesst man die Lösung des Diazoniumsalzes in eisgekühlte   500/obige    unterphosphorige Säure und lässt das Reaktionsgemisch einige Stunden, zuletzt bei Zimmertemperatur, stehen. Aus der Lösung wird Stickstoff in Freiheit gesetzt. Nach beendeter Reduktion wird die Lösung durch Zugabe von Natronlauge gegenüber Phenolphthalein alkalisch gestellt. Die Lösung wird   ausgeäthert    und der   Ather-    auszug getrocknet. Durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure zu dem Ätherauszug erhält man in guter Ausbeute das   l-(co-Butylamino-acetylamino)-2-brom-    6-methyl-benzol-hydrochlorid, das bei   221     schmilzt.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Carbonsäureamiden, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Amino-4-nitro-6-alkyl-benzole halogeniert, die 1-Amino-2-halogen -4 - nitro-6-alkyl- benzole mit niedrigmolekularen Halogencarbonsäuren acyliert, die erhaltenen Verbindungen mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen umsetzt, die Nitrogruppe der gebildeten l-(Aminoacylamino)2-halogen-4-nitro-6-alkyl-benzole zur Aminogruppe reduziert und diese nach Überführung in die Diazoniumgruppe abspaltet.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene l-Aminoacylamino-2- halogen-6-alkyl-benzole, die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe aufweisen, mit alkylierenden Mitteln behandelt.