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Publication number: DEF0013751MA
Authority: DE

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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 23. Januar 1954 Bekaiuitgemacht am 12. Juli 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Man hat bereits vorgeschlagen, i-Aminoacylamino-2-halogen-6-alkylbenzole, die hervorragende lokalanästhetische Eigenschaften besitzen, dadurch herzustellen, daß man i-Amino-2-halogen-6-alkylbenzole mit niedrigmolekularen Aminocarbonsäuren acyliert oder daß man die genannten Benzolderivate zunächst mit niedrigmolekularen Halogencarbonsäuren umsetzt und auf die gebildeten Halogenacylamide Ammoniak, primäre oder sekundäre Amine einwirken läßt. Die als Ausgangsmaterial für dieses Verfahren verwendeten, in 2-Stellung durch Halogen und in 6-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten Aminobenzole sind zwar in der Literatur beschrieben, jedoch ist ihre Herstellung mit gewissen Schwierigkeiten verbunden. Während das i-Amino-2-chlor-6-methylbenzol durch Erhitzen der i-Amino^-methyl-ö-chlorbenzolsulfonsäure-(4) mit 75%iger Schwefelsäure auf höhere Temperatur nach dem in der Patentschrift 218 370 beschriebenen Verfahren oder als Nebenprodukt durch Fraktionierung des bei der Chlorierung von N-Acyltoluidin entstandenen Chlorierungsgemisches nach entsprechender Verseifung gewonnen werden kann, gestaltet sich die Darstellung des i-Amino-2-brom-6-methylbenzols weitaus schwieriger.

So beschreiben z. B. Nevile und Winter (Ber. d. dtsch. Chem. Ges., Bd. 13, S. 1945) die Herstellung des i-Amino-2-brom-6-methylbenzols in einem über mehrere Stufen laufenden Verfahren aus 3-Acetylamino-5-bromtoluol. Burton, Hammond und Kenner (Journal of the Chemical Society, [London] 1926, S. 1802)

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erhalten dieselbe Verbindung in geringer Ausbeute aus o-Nitrotoluol über ein Merkurierungsprodukt. Ein weiteres vielstufiges, zu i-Acetylamino^-brom-ö-methylbenzol führendes, vom 2-Nitro-4-aminotoluol ausgehendes Verfahren beschreiben Kondo und Ishiwa (Ber. d. dtsch. Chem. Ges., Bd. 70 [1937], S. 2436).

Es wurde nun gefunden, daß man zu i-Aminoacylamino-2-halogen-6-alkyl-benzolen der allgemeinen Formel

NH-CO —R₉-N;

Hai

worin R₁ einen niedrigmolekularen Alkylrest, R₂ eine niedrigmolekulare Alkylengruppe, R₃ und R₄ Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkylreste, Cycloalkylreste oder Aralkylreste oder auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, gelangt, wenn man i-Amino-4-nitro-6-alkylbenzole halogeniert, die erhaltenen i-Amino-2-halogen-4-nitro-6-alkylbenzole' mit niedrigmolekularen Halogencarbonsäuren acyliert, die Umsetzungsprodukte zu i-Halogenacylamino^-halogen^-amino-o-alkylbenzolen reduziert, die Reduktionsprodukte diazotiert,' entaminiert und die so gebildeten i-Halogenacylamino-2-halogen-6-alkylbenzole mit Ammoniak oder primären : oder sekundären Aminen umsetzt und gegebenenfalls die i-Aminoacylamino^-halogen-ö-alkyrbenzole mit alkylierenden Mitteln behandelt.

Als i-Amino-4-nitro-6-alkylbenzole kommen solche in Betracht, die niedere Alkylreste, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, enthalten. Als Halogen kommen Chlor oder Brom in Frage. Die Herstellung der i-Amino-2-halogen-4-nitro-6-alkylbenzole erfolgt in an sich bekannter Weise (vgl. z. B. Beilstein, Handbuch der Organischen Chemie, Hptw., Bd. 12, S. 849 und 851). ,75

Als niedrigmolekulare Halogenfettsäuren seien beispielsweise genannt: Chloressigsäure, a-Chlor-propionsäure, /J-Chlor-propionsäure, a-, ß- oder y-Chlorbuttersäure sowie die entsprechenden Brom- oder Jodverbindungen und ähnliche Verbindungen. Zweckmäßig verwendet man zur Acylierung Derivate der Halogenfettsäuren, wie Säurechloride, Säureanhydride, Säureester und ähnliche Verbindungen.

Als primäre oder sekundäre Amine kommen z. B. in Frage Monomethylamin, Monoäthylamin,' Monopropylamin, Monobutylamin, Monoisobutylamin, Monohexylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Methylbenzylamin, Cyclohexylamin und andere. Ferner kommen hydrierte,^l heterocyclische Ringsysteme, z. B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Methylpiperidine, in Betracht.

Die Reaktion verläuft z. B. nach folgendem Schema: :■■■■■'

CH,

O₉N

NH₂

O, N

CH,

CH₃
H,N —f >—NH-CO-CH₂-Cl

NH,

CH, O₉N

NH-CO- CH₂ ■ Cl

-NH-CO- CH, - NH - CH, - CH, - CH, · CH.

2 * V-'J-i-2 ^ ^AJL2

NH-CO- CH, - Cl

Br

Die Umsetzung der i-Amino-2-halogen-4-nitro-6-alkylbenzole mit den Halogenearbonsäurederivaten wird zweckmäßig durch Erhitzen der Komponenten in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel durchgeführt.

, Als solche kommen beispielsweise in Betracht aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther, Benzol, Toluol, Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und andere. Man kann aber auch ohne Verdünnungsmittel direkt mit einem Überschuß von beispielsweise Chloressigsäurechlorid arbeiten. Bei diesen Arbeitsweisen wird der entstehende Chlorwasserstoff durch Erhitzen ausgetrieben.

Naturgemäß sind bei der Reduktion der Nitrogruppe der in der ersten Stufe des Verfahrens erhaltenen i-Halogenacylamino-2-halogen-4-nitro-6-alkylbenzole die Bedingungen so zu wählen, daß sowohl das an dem Kern gebundene Halogen wie auch das der Seitenkette

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nicht mit reduziert werden. Als Reduktionsmittel kommen bei einem solchen Verfahren z. B. in Frage Eisen + Eisessig, Natriumdithionit. Besonders vorteilhaft ist die katalytische Hydrierung, die mit Raney-Nickel als Katalysator bei Zimmertemperatur öder bei schwach erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 30 bis .35°, zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wobei man vorteilhaft Methanol verwendet, durchgeführt wird.

Die Diazotierung der erhaltenen i-Halogenacylamino-2-halogen-4-amino-6-alkylbenzole kann nach den üblichen Methoden z. B. in wäßrigem oder alkoholischem Medium durchgeführt werden. In letzterem Falle wird sie am besten mit Isoamylnitrit vorgenommen, das zu einer auf o° abgekühlten Suspension des Hydrochlorids der entsprechenden Aminoverbindung in berechneter Menge in Gegenwart eines Überschusses von alkoholischer Salzsäure zugetropft wird. Die Entaminierung kann dann durch Erhitzen der alkoholisehen Lösung des erhaltenen Diazoniumsalzes zweckmäßig unter Zusatz von die Entaminierung begünstigenden Stoffen, wie Formamid u. ä., erfolgen. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die Diazotierung in wäßriger Lösung in Gegenwart von Schwefelsäure in der üblichen Weise vorzunehmen. Man kann dann anschließend die Entaminierung zum i-Halogenacylamino^-halogen-o-alkyl-benzol glatt durchführen, wenn man zu der kalten Diazoniumsalzlösung einen Überschuß 5o°/₀iger unterphosphoriger Säure zutropfen läßt. Die Bildung phenolischer Nebenprodukte wird dabei in engen Grenzen gehalten.

Was die Umsetzung der i-Halogenacylamino-2-halogen-6-alkylbenzole mit primären oder sekundären Aminen betrifft, so kann sie sowohl in Gegenwart wie auch in Abwesenheit von Verdünnungsmitteln bei Zimmertemperatur oder auch bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Als Verdünnungsmittel seien beispielsweise genannt Benzol, Toluol, Xylol. Die Umsetzung mit Ammoniak erfolgt am zweckmäßigsten in einem Lösungsmittel, vorteilhaft Methanol, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur. Soweit sich der Umsetzung noch eine Alkylierung anschließen soll, kann diese in an sich bekannter Weise z. B. mit Alkylhalogeniden durchgeführt werden.

Es ist äußerordentlich überraschend, daß das beschriebene Verfahren in so glatter Reaktion und guter Ausbeute zu den i-Aminoacylamino-2-halogenalkylbenzolen führt, da es bei der leichten Beweglichkeit der vorhandenen Halogenatome durchaus nicht zu erwarten war, daß bei der Reduktion der Nitrogruppe sowie bei der Entaminierung der diazotierten Verbindungen das Halogenatom erhalten bleibt.

Die nach dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen sind hervorragende Anästhetika. Sie zeichnen sich durch ein rasches Eintreten der Schmerzunempfindlichkeit, durch die Tiefe der Anästhesie sowie durch ihre geringe Toxizität aus.

Beispiel

a) Zu einer Suspension von 152 g i-Amino-4-nitro-6-methylbenzol in 3 1 Wasser werden unter lebhaftem Rühren 168 g Brom innerhalb 45 Minuten zutropfen gelassen. Es wird noch einige Zeit weitergerührt, über Nacht stehengelassen, abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Das erhaltene rohe i-Amino-2-brom-4-nitro-6-methyl-benzol wird aus Äthanol umkristallisiert. Es wird in langen goldgelben Nadeln erhalten, die bei 179⁰ schmelzen. Ausbeute 160 g. ■

b) Zu einer Suspension von 145 g feingepulvertem i-Amino-a-brom^-nitro-ö-methylbenzol in 2I Benzol werden 145 g Chloracetylchlorid zugegeben, und das Gemisch wird unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Es entsteht unter Chlorwasserstoffentwicklung zunächst eine klare Lösung, aus der sich nach einiger Zeit Kristalle ausscheiden. Nach 1 !/aStündigem Sieden kühlt man ab und saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab. Das erhaltene i-(co-Chlor-acetylamino)-2-brom-4-nitro-6-methyl-benzol schmilzt bei 207⁰. Ausbeute 183 g.

c) 30,6 g i-(co-Chlor-acetylamino)-2-brom-4-nitro-6-methyl-benzol werden in 1,7 1 Methanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei Zimmertemperatur hydriert. Nachdem die berechnete Menge (6,721) Wasserstoff aufgenommen worden ist, filtriert man vom Katalysator ab und engt im Vakuum ein. Man ♦' erhält 18 g i-(ft>-Chlor-acetylamino)-2-brom-4-amino-6-methyl-benzol, das bei 163 bis 164° schmilzt. Durch Auflösen in Methanol und Versetzen der Lösung mit alkoholischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid der Base.

d) 12,6 g feingemahlenes ι-(ω-Chlor-acetylamino-2-brom-4-amino-6-methylbenzol-hydrochlorid werden in 75 ecm Wasser, dem man 5 ecm konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt hat, suspendiert. Unter Eiskühlung und Rühren läßt man langsam eine Lösung von 3 g Natriumnitrit in 15 ecm Wasser zutropfen. Das Hydrochlorid geht allmählich in Losung. Nachdem die Diazotierung beendet ist, läßt man unter weiterem Rühren 70 ecm 5o°/₀ige unterphosphorige Säure zutropfen. Unter Stickstoffentwicklung scheidet sich ein kristalliner Niederschlag von i-(a>-Chloracetylamino)-2-brom-6-methyl-benzol aus, der nach Stehen über Nacht im Eisschrank abgesaugt und mit Wasser gewaschen wird. Ausbeute 10 g, Schmelzpunkt 136 bis 137⁰. Nach Umkristallisieren einer Probe aus Isopropylalkohol schmilzt diese bei 143°.

e) 10 g des rohen i-(ca-Chloracetylamino)-2-brom-6-methyl-benzols werden in 100 ecm n-Butylamin gelöst. Es tritt gelinde Erwärmung ein. Man läßt über Nacht stehen, destilliert das überschüssige Butylamin im Vakuum ab und schüttelt den Rückstand mit einer Mischung von. Äther und Natronlauge. Die Ätherlösung wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und ein- geengt. Der erhaltene Rückstand von i-(Butylaminoacetylamino)-2-brom-6-methylbenzol wird mit 2 n-Salzsäure verrieben. Die erhaltenen Kristalle werden aus wenig Wasser unter Verwendung von Tierkohle umkristallisiert. Man erhält 12 g i-(Butylamino-acetylamino)-2 -brom -6-methylbenzol -hydrochlorid. Der Schmelzpunkt der reinen Substanz liegt bei 221⁰.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Carbonsäureamiden der allgemeinen

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Formel

NH-CO-R₂-N;

Hal

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,R,

R₄

ίο worin R₁ einen niedrigmolekularen Alkylrest, R₂ eine niedrigmolekulare Alkylengruppe, R₃ und R₄ Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkylreste, Cycloalkylreste oder Aralkylreste oder auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man i-Amino-4-nitro-6-alkylbenzole halogeniert, die erhaltenen i-Amino-2-halogen-4-nitro-6-alkylbenzole mit niedrigmolekularen Halogencarbonsäuren acyliert, die Umsetzungsprodukte zu i-(Halogenacylamino)-2-halogen-4-amino-6-alkylbenzolen reduziert, die Reduktionsprodukte diazotiert, entaminiert und die so gebildeten i-(Halogenacylamino)-2-halogen-6-alkylbenzole mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen umsetzt und die entstandenen i-(Amino-acylamino)-2-halogen-6-alkylbenzole gegebenenfalls mit alkylierenden Mitteln behandelt.

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