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Verfahren zur Herstellung von anästhetisch wirksamen basisch substituierten
Carbonsäureamiden Es ist bereits bekannt, daß basisch substituierte Acetanilide,
die in 2- und 6-Stellung durch niedere Alkylresbe oder Halogenatome substituiert
sind, gute Anästhetika sind.
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Es wurde nun gefunden, daß man zu neuen basisch substituierten Säureamiden
gelangt, wenn man vicinale Nitrohalogenaminobenzole mit eine primäre oder sekundäre
Aminogruppe enthaltender Essigsäure oder Propionsäure acyliert, im Falle der Verwendung
von Aminosäuren mit primärer Aminogruppe, diese anschließend -lonoalkyliert und
die erhaltenen Nitroverbindungen reduziert. Man kann die Reaktion auch so durchführen,
daß man dis Nitrohalogenaminobenzole zunächst mit Hasogenessigsäwre oder Halogenpropionsäure
a,cyliert, dann die gebildeten HaJogenacylamide mit primären Aminen umsetzt und
die so erhaltenen basisch substituierten Nitroverbindungen reduziert.
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Den erhaltenen Verbindungen kommt folgende allgemeine Formel zu:
woben der Phenylrest in 2- und 3- oder 2- und 6-Stetlung durch je eine Aminogruppe
und ein
Halogenatom substituiert ist und worin R, Alkyl,
x die Zahlen i oder a und Hal Chlor oder Brom bedeutet.
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Als Ausgangsverbindungen kommen nach dem Verfahren gemäß der Erfindung
vicinale Nitrohalogen-aminobenzole der allgemeinen Formeln
in Frage, wobei unter Halogen Chlor oder Brom zu verstehen ist. Es seien z. B. genannt
i-Amino,-a-nitro,6-chlor-benzol, i-Amino-z-nitro-6-brombenzol, i-Amino-2-nitro-3-chlor-benzol,
i-Amino-5-nitro-6-chlor-benzol und r-Amino-5-nitro-6-brom-benzol. Als aliphatische
Aminocarbonsäuren kommen beispielsweise in Betracht: Aminoessigsäure, a-Amino-propionsäure,
ß-Amino-propionsäure, a-Butylamino-propionsäure, Isopropylaminoessigsäure, Äthylaminoess.igsäure
und Methylaminopropionsäuren.
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Als aliphatische Halobencarbonsäuren kommen beispielsweise in Frage
Chloressigsäure, a-Chlorpropionsäure und ,B-Chlorpropionsäure. Selbstverständlich
können an Stelle der genannten Chlorverbindungen auch die entsprechenden Brom- oder
Jodverbindungen verwendet werden.
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Zweckmäßig verwendet man zur Acylierung die Derivate der Amino- bzw.
Halogenfettsäuren, beispielsweise die Säurechloride und die Säureester.
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Als Amine seien z. B. genannt Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isobutylamin,
Butylamin, Hexylamin und Cyclohexylamin.
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Die Reaktion sei durch folgerndes Formelschema am Beispiel des i-Amino-a-nitro-6-chlorbenzols
erläutert:
Die Umsetzung der vicinalen Nitrohalogenaminobenzole mit den Halogencarbonsäurederivaten
wird zweckmäßig in Lösungsmitteln durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise
in Betracht aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Petroläther,
Ligroin; Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xy lol, chlorierte Kohlenwasserstofffe,
beispielsweise Methv lenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Chlarbenzol;
auch Eisessig kann verwendet werden.
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Der bei der Umsetzung der vicinalen Nitrohal.ogenaminobenzode und
den Halogenäcylhalogeniden frei werdende Halogenwasserstoff kann durch Zugabe einer
entsprechenden überschüssigen Menge des Nitrohalogenaminobenzols gebunden werden.
Man kann aber auch ein anderes Mineralsäure 'bindendes Mitteil zusetzen, wie Natronlauge
oder Natriumacetat, wenn man in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel adbeitet.
Man kann ferner, wenn die Reaktion z. B. in indifferenten Kohlenwasserstoffen oder
Chlorkohlenwasserstoffen durchgeführt wird, den Halogenwasserstoff durch Erhitzen
austreiben.
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D ie Umsetzung der gebildeten Halogenacyl.aminonitrohalogenbenzole
mit den Aminen kann sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von indifferennen
Lösungsmitteln
bei Zimmertemperatur oder bei höheren Temperaturen durchgeführt werden. Soweit sich
der Umsetzung noch eine Alkylierung anschließen soll, kann diese in an sich bekannter
Weise, z. B. mit Alkylhaloggeniden, durchgeführt werden.
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Bei der Reduktion der Nitrogruppe zur Am.inogruppe sind selbstverständlich
die Bedingungen so zu wählen, daß das an den Kern gebundene Halogenatom nicht mit
reduziert wird. Als Reduktionsmittel kommen z. B. in Frage Zinn-Salzsäu.re, Natrium.dithionit.
Besonders vorteilhaft ist die katalytische Reduktion unter Verwendung von Raney-Nickel
als Katalysator, die bei Zimmertemperatur oder schwach erhöhter Temperatur, beispielsweise
bei 30 bis 35°, durchgeführt wird.
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Die nach dem Verfahren gemäß vorliegender Erfindung hergestellten
Verbindungen besitzen hervorragende unästhetische Eigenschaften. Sie zeichnen sich
durch ihre geringe Toxizität aus und werden im Organismus außerordentlich schnell
entgiftet. So wird z. B. das i-(n-Butyl-aminoacetylamino)-2-amino-6-chlorbenzol-hydrocWorid
bei der Dauerinfusion beim Kaninchen in einer Dosis von 6 mg/kg/Min. von den Tieren
entgiftet.
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Beispiel Eine Mischung aus i-Amino-2-nitro-6-chlorbenzol,
150 ccm Benzol und 35 ä Chloracetylchlorid wird 2 Stunden unter RückfluB
gekocht. Das auskristallisierende i-(Chloracetylamina)-2-nitro-6-ohlorbenzol erhält
man in einer Ausbeute von So g; Schmelzpunkt 164 bis 165o.
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izo g dieser Verbindung werden mit 36o ccm Butylamin übergossen und
das Gemisch über Nacht stehengelassen. Dann wird das überschüssige Butylamin abdestilliert,
der Rückstand in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit Wasser durchgeschüttelt.
Die Ätherlösung. wird abgetrennt und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird
in Essigester gelöst und die Lösung mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Die
abgeschiedenen Kristalle werden aus Alkohol und Aceton umkristallisiert. Das so
erhaltene i-(Butylaminoacetylamino) - 2 - nitro- 6 -chlorbenzo,l-hydrochlorid schmilzt
bei 193o.
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40 g dieser Verbindung werden in 300 ccm Methanol gelöst und
unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator und Wasserstoff bei 35° hydriert.
Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und die Lösung
eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Das i-(Butylamino-»acetylamino)
-2-amino-6-chlorbenzol-hydroch.lorid schmilzt bei i78°.