DE1545941A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-DerivatenInfo
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Description
Dr. Expi. ι
RAN 4006/62
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Denvaten
l}ie vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren
zur Herstellung von 7-Nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-Verbindungen.
Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-Verbindungen
sind bekannt, jedoch haben sich alle diese Verfahren als nicht sehr zufriedenstellend erwiesen,
da die Produkte in niederen Ausbeuten und in schlechter Qualität anfallen.
Dementsprechend ist es das Ziel der vorliegenden Erfindung eine Methode zur leichten technischen Herstellung von
7-Nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-on-Verbindungen in grossem
Umfange, in hoher Qualität und in guten Ausbeuten zur Verfügung zu stellen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
dass man ein Benzophenon der allgemeinen Formel I Hof/Ste
Coil. Ste/Hof .
τ ο "λ 1965
P 909851/1710 BADORiGiNAL
worin R, Wasserstoff, Trifluormethyl oder Halogen, R« niederes Alkyl oder Wasserstoff und X Chlor,
Brom oder Jod darstellen,
mit Ammoniakgas in Gegenwart eines Lösungsmittels in welchem Ammoniak nur spärlich löslich ist, umsetzt, wodurch eine
Verbindung der allgemeinen Formel II gebildet wird
II
worin R-, und Rp die oben angegebene Bedeutung
besitzen
und man die zuletzt genannten Verbindungen zu den entsprechenden Benzodiazepinen cyclisiert.
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In einer bevorzugten Ausführungsform besitzt X in Formel I die Bedeutung Brom.
Während die dem Stand der Technik angehörenden Verfahren ammoniakalische Lösungen verwenden um die Aminierung
der Verbindungen, die der Formel I oben entsprechen, durchzuführen,
haben sich diese Verfahren - wie bereits oben erwähnt - nicht als zufriedenstellend erwiesen, da sie das
gewünschte 7-Nitro-Endprodukt nur in geringer Ausbeute und verunreinigt mit zahlreichen unerwünschten Nebenprodukten
liefern, wodurch zeitraubende Reinigungs- und Trennverfahren notwendig werden.Deshalb ist es offensichtlich, dassfehe
die genannten 7-Nitro-Verbindungen in grossem Masstabe hergestellt werden können, ein Verfahren vorliegen muss,
das nicht unter diesen Nachteilen leidet und die Verfahrens- ·
endprodukte nicht in stark verunreinigter Form liefert.
Die vorliegende Erfindung lehrt,-diese Mangel die den dem Stand der Technik angehörenden Verfahren anhaften,zu
beseitigen, da gefunden wurde, dass bei der Herstellung von 7-Nitro-benzodiazepinen die Reaktion so gelenkt werden kann,
dass das Verfahrensendprodukt in hoher Reinheit und in guten Ausbeuten anfällt, wenn eine minimale Menge von Ammoniak bei
der Ammonolyse von Verbindungen der Formel I bei der ersten Stufe des Verfahrens verwendet wird. Die Gegenwart einer
minimalen Menge von Ammoniak in der ersten Stufe des Verfahrens
909851/1710 ^
wird dadurch gewährleistet, dass man denselben gasförmig in Gegenwart eines Lösungsmittels, in welchem das Ammoniak
nur spärlich löslioh ist, zur Verfügung stellt.
Die Ammonolyse von Verbindungen der Formel I oben kann innerhalb dem Wirkungsbereich der vorliegenden Erfindung
durch jede geeignete Technik ermöglicht werden. Beispielsweise kann ein langsamer Strom von Ammoniak kontinuierlich durch
das Reaktionsmedium hindurchgeleitet werden. Andererseits kann die Reaktion jedoch auch in einem geschlossenen System
durchgeführt werden. Entsprechend kann das Ausgangsmaterial in einen Autoclaven verbracht werden und das Ammoniakgas
danach darin unter leichtem Ueberdruck zur Verwendung gelangen.
Bei dieser letzteren Technik wird vorzugsweise der Druck auf ungefähr 1/2 Atmosphäre gehalten, ganz besonders ,
bevorzugt im Bereich von ungefähr 1/2 Atmosphäre bis 2 Atmosphären.
Jedes leicht zugängliche Lösungsmittel das Ammoniak nicht in beträchtlichem Masse löst und das in der Lage ist,
Verbindungen der Formel I in dem Masse^wie es zur Durchführung der vorliegenden Erfindung notwendig ist, zu lösen, kann
bei der ersten Stufe Verwendung finden. Bei Verwendung von Lösungsmitteln dieses Types wird die Abspaltung der labilen
Acylgruppe durch Ammoniak ganz wesentlich herabgesetzt, wodurch
17 10
■die Bildung von grossen Mengen unerwünschter Nebenprodukte
ausgeschlossen ist.
Als Lösungsmittel,die sich für die Zwecke der ersten
Stufe der vorliegenden Erfindung eignen,lassen sich beispielsweise
Ester von niederen Alkancarbonsäuren wie Aethylacetat und Butylacetat, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol,
Petroläther usw, Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe
wie Chlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform und Gemische
dieser miteinander wie auch mit Aethern wie Aethyläther nennen. Bei der kritischen ersten Stufe des vorliegenden
Verfahrens lässt sich jede geeignete Temperatur verwenden. Es muss jedoch darauf hinge>äesen werden, dass als geeignete
Temperatur immer beispielsweise diejenige Temperatur anzusehen ist, welche die Verflüssigung und/oder eine zunehmende
Löslichkeit des Ammoniaks im Lösungsmedium ausschliesst. Vorzugsweise wird der erste Schritt der Reaktion bei
Raumtemperatur oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt. Im zweitenSchritt des Verfahrens der vorliegenden Erfindung
werden Verbindungen der Formel II zu den entsprechenden Benzodiazepinen der Formel III
CH-R,
III
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worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
cyclisiert.
Wie ein Vergleich der Formeln von Verbindungen der Formel II und Verbindungen der Formel III oben zeigt, ist
die Cyclisierungsreaktion dadurch gekennzeichnet, dass die
Benzophenon-Verbindungen der Formel II oben dehydratisiert werden.Die Dehydratisierung der Benzophenone lässt sich durch
Erhitzen vorzugsweise nach vorhergehender Umwandlung derselben in ein Salz, beispielsweise ein Salz mit einer
Mineralsäure wie eine Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise
Fluorwasserstoffsäure durchführen. Das Erhitzen kann in Gegenwart eines Lösungsmittels oder in Abwesenheit eines
Lösungsmittels durchgeführt werden. In einer Ausführungsform wird die Dehydratisierung eines Benzophenons der Formel II,
dass zuerst vorher in ein Salz übergeführt worden war, durch Mischen mit einem Lösungsmittel und anschliessendem Erhitzen
der resultierenden Mischung bewirkt. Zahlreiche verschiedene Lösungsmittel lassen sich bei dieser Stufe verwenden und
Chloroform, Pyridin und Dimethylformamid können als Beispiele genannt werden. Andere Lösungsmittel sind für den Fachmann
naheliegend.
Die Bezeichnungl!niederes Alkyl" wie sie durch die
ganze vorliegende Beschreibung hindurch verwendet wird,
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bezeichnet sowohl geradkettige als auch verzweigte niedere
Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Isopropyl usw. Die Bezeichnung Halogen wie
eie hier zur Verwendung.gelangtf bezieht sich auf Chlor,
Brom, Fluor und Jod,
Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung, beschränken sie jedoch nicht. Alle Temperaturen
sind in 0C angegeben.
BAD 909851/ 171.Q
Beispiel 1
In einen 5-Liter-Dreihalskolben der mit einem Rührer, einem Gaseinleitungsrohr, einem Rückflusskühler der durch ein
Natriumhydroxyd-Trockenrohr mit einem Ueberdruckventil (Gasschleuse, Gaswippe) verbunden ist, werden 180 g (0,454 Mol)
von fein verteiltem 2-Brom-2'-(2-chlorbenzoyl)-4'-nitroacetanilid
und 3500ml eines 1:1 (Volumen) Gemisches von Aethylacetat und Dichlormethan verbracht. Die Lösung wird
bei Zimmertemperatur kräftig gerührt und ein langsamer Strom von Ammoniakgas über einen Zeitraum von 7 Stunden hinweg
eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird dann Über Nacht stehen gelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert
und der Filterkuchen zweimal mit 100 ml Dichlormethan gewaschen. Das FiItrat (einschliesslich die Waschflüssigkeit)
wird dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand 2-Amino-2•-(2-chlorbenzoyl)-4l-nitroacetanilid
schmilzt bei 150-153° unter Zersetzung. Das aus Ligroin (K.P. 90-120) umkristallisierte Produkt schmilzt bei 166-168°.
165,6 g 2-Amino-2'-(2-chlorbenzoyl)-4'-nitroacetanilid
werden in 4000 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung im Eisbad abgekühlt. Unter Rühren wird sorgfältig eine
ungefähr 20$ige Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben bis der Ph gegenüber Congo-rot-Papier sauer ist. Ungefähr
909851/1710 ; bAd
72 ml dieser Chlorwasserstoffsäure werden benötigt. Es
wird weitere 4 Stunden gerührt und dann die feste Masse abfiltriert. Nach Waschen mit 200 ml Aether wird der
■ Filterkuchen trocken genutscht. Das 2-Amino-2'-(2-chlorbenzoylj^'-nitroacetanilid-hydrochlorid
das man so erhält wird bei Zimmertemperatur im Vakuum über CaCl?
getrocknet und zeigt einen Schmelzpunkt von 140-150° unter Zersetzung. Nachdem das Hydrochlorid aus Isopropanol
umkristallisiert ist, schmilzt es bei 154-156°.
Ein Gemisch von 202 g (0,544 Mol) von 2-Amino-2'-(2-chlorbenzoyl)-4-nitroactanilid-hydrochlorid,
54 ml (0,07 Mol) Pyridin und 3 1 Aethanol werden unter Rühren 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Am Ende dieser Zeitspanne werden 10 g
Norit zugesetzt. Rühren und Kochen am Rückfluss wird weitere 15 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird
heiss abfiltriert. Beim langsamen Abkühlen des Filtrates auf 0°, kristallisiert farbloses 5-(3*Chlorphenyl)-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on
aus, das einen Schmelzpunkt von 235-237° zeigt.
146 g 5-(2-Chlorphenyl)-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on,
das wie oben beschrieben erhalten wurde,wird durch
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Lösen in einem Gemisch von 2700 ml Aethanol und 1200 ml
Dichlormethan, das am Rückfluss siedet, umkristallisiert. Sobald alles in Lösung gegangen ist,wird filtriert, das
Filtrat auf dem Dampfbad erhitzt um das gesamte Dichlormethan zu entfernen. Fast weisses 5-(2-Chlorphenyl)-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on
mit einem Schmelzpunkt von 236,5-238,5° fällt nach Abkühlen des Filtrats auf 0° aus.
In einen 5-Liter-Dreihalskolben werden 100 g (0,026 Mol)
2-Bromacetamido-2'-fluor-5-nitrobenzophenon und 3600 ml eines
1:1 Gemisches (Volumen) Aethylacetat und Dichlormethan verbracht. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur kräftig gerührt
und ein langsamer Strom von gasförmigem Ammoniak wird 7 Stunden lang eingeleitet. 500 ml Dichlormethan werden hinzugegeben
und das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen. Einleiten
von gasförmigem Wasserstoff wird erneut 2 Stunden lang durchgeführt. Der farblose Niederschlag,der gebildet wird,
wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit 1000 ml heissem Wasser aufgeschlemmt, filtriert und mit Wasser gewaschen
bis das Waschwasser frei von Ammoniumbromid ist. Man erhält 2-Amino-2'-(2-fluorbenzoyl)-4-nitroacetanilid
vom Schmelzpunkt 153-155°.
909851
Die ursprüngliche organische Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Benzol
digeriert und nach Filtration erhält man weiteres 2-Amino-2'-(2-fluorbenzoyl)-4'-nitroacetanilid, das bei 159-161°
schmilzt'. Nach Umkristallisation aus Benzol schmilzt das Produkt bei- 168-170°. 2-Amino~2' - (2-fluorbenzoyl) -4' nitroaeetanilid
(150 gt 0,473 Mol) wird in 4000 ml Dichlormethan gelöst. Die leicht trübe Lösung wird durch
Filtration (mit Hilfe einer Saugvorrichtung) klar erhalten.
111 ml einer 8,5 η (0,95 Mol) methanollachen Chlorwasserstoff
säure weiden hinzugefügt und das Gemisch Über Nacht stehen gelassen. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene farblose
Niederschlag abfiltriert und mit 50 ml Dichlormethan gewaschen. Der derartig gewaschene Niederschlag erweist sich
als 2-Amino-2t-(2-"fluorbenzoyl)--4l-nitroacetanilid-hydrochlorid
das bei 207-209° schmilzt. Nach Umkristallisation aus Isopropanol zeigt das Hydrochlorid einen Schmelzpunkt
von 213-215°. ·
Eine Lösung von 150 g (0,425 Mol) 2-Amino-2'-(2-fluorbenzoyl)-4'-nitroacetanilid—hydrochlorid
in 1000 m^ Pyridin wird 15 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die rötliche
Lösung wird im Valcuum destilliert. Letzte Spuren Pyridin
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BAD ORIGINAL
•werden durch zweimaliges Digerieren des Rückstandes mit
jeweils 200 ml kaltem Aethanol und jeweiligem Abdestillieren
des Lösungsmittels entfernt. Der kristalline Rückstand wird 'in 200 ml kaltem Aethanol erneut suspendiert, abfiltriert
und mit 30 ml kaltem Aethanol gewaschen. Man erhält 5_(2-Fluorphenyl)-T-nitro^H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-on, das
bei 222-224° schmilzt.
In einen 3-Liter-Dreihalskolben werden 65 g (Ο,ΐβ Mol)
2-Bromacetamido-5-nitrobenzophenon und 2400 ml eines Gemisches von 60 # Aethy lace tat und 40 i» Dichlormethan (Volumen/Volumen)
verbracht. Die lösung wird bei Zimmertemperatur kräftig
gerührt, während ein langsamer Strom von Ammoniakgas 7 Stunden lang eingeleitet wird. 500 ml frisches
Dichlormethan werden hinzugefügt und dann das Reaktionsgemisch Über Nacht stehen gelassen. Das Einleiten von
gasförmigem Ammoniak wird ungefähr 4 Stunden weitergeführt. Ein farbloser Niederschlag,der sich bildet,
wird abfiltriert und mit 30 ml Aethylacetat gewaschen.
Der Filterkuchen wird in 1000 ml Wasser suspendiert, gerührt, abfiltriert und solange mit Wasser gewaschen
bis das Filtrat kein Ammoniumbromid mehr enthält. Man erhält 2-Aminoacetamido-5-nitrobenzophenon das bei
152-1550 schmilzt. Die Mutterlauge (organische Lösung) wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand 'er sich als
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ä-Aminoaoetamido-5-nitrobenzophenon erweist,schmilzt bei 15*1-158*
Das 2-Amlnoacetamido-5-nitrobenzophenon, das nach
oben angegebener Vorschrift erhalten wurde, wird in l600 ml Dichlormethan gelöst. Es werden 3g Norit zugegeben und
die. resultierende trübe Lösung filtriert. Die Lösung wird nit 70 ml (0,192 Mol) einer !Obiger Lösung von methanolisohea
Chlorwasserstoff versetzt und über Naoht stehen gelassen· Die Lösung wird abgekühlt» filtriert und mit 20 ml
Dichlormethan gewaschen· Man erhält 2-Aminoacetamido-5-nltrobenzophenon-hydroohlorid als farblosen Niederschlag,
der nach Filtration und Trocknung bei Ι95-Ι9Θ0 schmilzt.
Eine Lösung von 51,34 g (0,125 Mol) 2-Aminoaoetamido-5-nitrobenzophenon-hydroohlorid in 800 ml Pyridin
wird 20 Minuten an Rückfluss erhitzt. Die dunkle Lösung wird im Vakuum destilliert· Die letzten Spuren Pyridin
werden durch zweimaliges Behandeln des Rückstandes mit 100 Ml Aethanol und Jeweiligem AbdestiIlleren des Lösungsmittels entfernt. Der kristalline Rüokstand wird in 100
kaltem Aethanol erneut suspendiert, filtriert und mit 15 Aethanol gewaschen· Man erhalt 5-Phenyl-7-nitro-3H-l,4-bw»odlasepln-2(IH)-On,das bei 22H-2260 echmilxt.
»09851/1710 'bad
Eine Lösung von 5 kg 2-Bromacetamido-5-nitrobenzophenon in 30 1 Di chlorine than wird in einen Autoelaven
verbracht und in diesen soviel Ammoniak- eingepresst bis der Ueberdruck 0,7 Atm. beträgt. Der Ansatz wird 12 Stunden
bei diesem Druck gerührt und die Temperatur durch massiges Kühlen bei 20° gehalten. Es werden weitere 30 1 frisches
Dichlormethan in das Reaktionsgefäss verbracht und weitere
3 Stunden gerührt. Die Temperatur von 20 und der Ueberdruck von 0,7 Atm. wird während dieser Zeit ebenfalle
aufrechterhalten· Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und der feste Rückstand mit Wasser aufgeschlemmt·
Nach Trocknen erhält nan 2-Aminoacetamido-5-nitro-.
benzophenon das bei 153-15*° schmilzt.
Zugabe von trockenes Chlorwasserstoff zua Piltrat
hat die Abscheidung von 2-Aalnoacetamldo-5<"nitrobenzophenon·--
hydrochlorld zur Folg··
tosest/ι?το
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-3H-l,^~ benzodlazepin-2(IH)-on-Verbindungen, dadurch gekennzeiohnet, dass man ein Benzophenon der allgemeinen Formel INHCOCHworin R, Wasserstoff, Halogen oder Trlfluormethyl, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl und X Chlor, Brom oder Jod darstellt,mit Ammoniakgas in Gegenwart eines Lösungsmittels, in welchem Ammoniak nur spärlich löslich ist, umsetzt, wobei eineVerbindung der allgemeinen Formel II .,R,IIworin R, und R? die oben angegebene Bedeutung besitzen, 909851/1710■-■■·■'■- BAD ORJGJNALsich bildet und diese zuletzt genannte Verbindung zu dem entsprechenden Benzodiazepin cyclisiert wird.2· Verfahren nach Anspruoh 1, dadurch gekennzeichnet, dass nan Anaoniakgas kontinuierlich duroh da· Reaktionsnediua leitet·3· Verfahren nach Anepruoh 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem geschlossenen Syeten durchgeführt und das Ammonlakgas in dem gesohlossenen System unter Druck zur Verfügung gestellt wird.4. Verfahren nach einem der AnsprUohe 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Benzophenon der Formel I als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangt, worin R^ und' R2 Wasserstoff bedeuten.5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Broraacetamido-5-nitro-benzophenon als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangt·BAD ORIGINAL909851/1710
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