DE1545941A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

Dr. Expi. ι

RAN 4006/62

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Denvaten

l}ie vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-Verbindungen.

Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-Verbindungen sind bekannt, jedoch haben sich alle diese Verfahren als nicht sehr zufriedenstellend erwiesen, da die Produkte in niederen Ausbeuten und in schlechter Qualität anfallen.

Dementsprechend ist es das Ziel der vorliegenden Erfindung eine Methode zur leichten technischen Herstellung von 7-Nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-on-Verbindungen in grossem Umfange, in hoher Qualität und in guten Ausbeuten zur Verfügung zu stellen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzophenon der allgemeinen Formel I Hof/Ste

Coil. Ste/Hof .

τ ο "λ 1965

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worin R, Wasserstoff, Trifluormethyl oder Halogen, R« niederes Alkyl oder Wasserstoff und X Chlor, Brom oder Jod darstellen,

mit Ammoniakgas in Gegenwart eines Lösungsmittels in welchem Ammoniak nur spärlich löslich ist, umsetzt, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel II gebildet wird

II

worin R-, und Rp die oben angegebene Bedeutung

besitzen

und man die zuletzt genannten Verbindungen zu den entsprechenden Benzodiazepinen cyclisiert.

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In einer bevorzugten Ausführungsform besitzt X in Formel I die Bedeutung Brom.

Während die dem Stand der Technik angehörenden Verfahren ammoniakalische Lösungen verwenden um die Aminierung der Verbindungen, die der Formel I oben entsprechen, durchzuführen, haben sich diese Verfahren - wie bereits oben erwähnt - nicht als zufriedenstellend erwiesen, da sie das gewünschte 7-Nitro-Endprodukt nur in geringer Ausbeute und verunreinigt mit zahlreichen unerwünschten Nebenprodukten liefern, wodurch zeitraubende Reinigungs- und Trennverfahren notwendig werden.Deshalb ist es offensichtlich, dass_fehe die genannten 7-Nitro-Verbindungen in grossem Masstabe hergestellt werden können, ein Verfahren vorliegen muss, das nicht unter diesen Nachteilen leidet und die Verfahrens- · endprodukte nicht in stark verunreinigter Form liefert.

Die vorliegende Erfindung lehrt,-diese Mangel die den dem Stand der Technik angehörenden Verfahren anhaften,zu beseitigen, da gefunden wurde, dass bei der Herstellung von 7-Nitro-benzodiazepinen die Reaktion so gelenkt werden kann, dass das Verfahrensendprodukt in hoher Reinheit und in guten Ausbeuten anfällt, wenn eine minimale Menge von Ammoniak bei der Ammonolyse von Verbindungen der Formel I bei der ersten Stufe des Verfahrens verwendet wird. Die Gegenwart einer minimalen Menge von Ammoniak in der ersten Stufe des Verfahrens

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wird dadurch gewährleistet, dass man denselben gasförmig in Gegenwart eines Lösungsmittels, in welchem das Ammoniak nur spärlich löslioh ist, zur Verfügung stellt.

Die Ammonolyse von Verbindungen der Formel I oben kann innerhalb dem Wirkungsbereich der vorliegenden Erfindung durch jede geeignete Technik ermöglicht werden. Beispielsweise kann ein langsamer Strom von Ammoniak kontinuierlich durch das Reaktionsmedium hindurchgeleitet werden. Andererseits kann die Reaktion jedoch auch in einem geschlossenen System durchgeführt werden. Entsprechend kann das Ausgangsmaterial in einen Autoclaven verbracht werden und das Ammoniakgas danach darin unter leichtem Ueberdruck zur Verwendung gelangen. Bei dieser letzteren Technik wird vorzugsweise der Druck auf ungefähr 1/2 Atmosphäre gehalten, ganz besonders , bevorzugt im Bereich von ungefähr 1/2 Atmosphäre bis 2 Atmosphären.

Jedes leicht zugängliche Lösungsmittel das Ammoniak nicht in beträchtlichem Masse löst und das in der Lage ist, Verbindungen der Formel I in dem Masse^wie es zur Durchführung der vorliegenden Erfindung notwendig ist, zu lösen, kann bei der ersten Stufe Verwendung finden. Bei Verwendung von Lösungsmitteln dieses Types wird die Abspaltung der labilen Acylgruppe durch Ammoniak ganz wesentlich herabgesetzt, wodurch

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■die Bildung von grossen Mengen unerwünschter Nebenprodukte ausgeschlossen ist.

Als Lösungsmittel,die sich für die Zwecke der ersten Stufe der vorliegenden Erfindung eignen,lassen sich beispielsweise Ester von niederen Alkancarbonsäuren wie Aethylacetat und Butylacetat, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Petroläther usw, Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform und Gemische dieser miteinander wie auch mit Aethern wie Aethyläther nennen. Bei der kritischen ersten Stufe des vorliegenden Verfahrens lässt sich jede geeignete Temperatur verwenden. Es muss jedoch darauf hinge>äesen werden, dass als geeignete Temperatur immer beispielsweise diejenige Temperatur anzusehen ist, welche die Verflüssigung und/oder eine zunehmende Löslichkeit des Ammoniaks im Lösungsmedium ausschliesst. Vorzugsweise wird der erste Schritt der Reaktion bei Raumtemperatur oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt. Im zweitenSchritt des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel II zu den entsprechenden Benzodiazepinen der Formel III

CH-R,

III

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worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen, cyclisiert.

Wie ein Vergleich der Formeln von Verbindungen der Formel II und Verbindungen der Formel III oben zeigt, ist die Cyclisierungsreaktion dadurch gekennzeichnet, dass die Benzophenon-Verbindungen der Formel II oben dehydratisiert werden.Die Dehydratisierung der Benzophenone lässt sich durch Erhitzen vorzugsweise nach vorhergehender Umwandlung derselben in ein Salz, beispielsweise ein Salz mit einer Mineralsäure wie eine Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Fluorwasserstoffsäure durchführen. Das Erhitzen kann in Gegenwart eines Lösungsmittels oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. In einer Ausführungsform wird die Dehydratisierung eines Benzophenons der Formel II, dass zuerst vorher in ein Salz übergeführt worden war, durch Mischen mit einem Lösungsmittel und anschliessendem Erhitzen der resultierenden Mischung bewirkt. Zahlreiche verschiedene Lösungsmittel lassen sich bei dieser Stufe verwenden und Chloroform, Pyridin und Dimethylformamid können als Beispiele genannt werden. Andere Lösungsmittel sind für den Fachmann naheliegend.

Die Bezeichnung^l!niederes Alkyl" wie sie durch die ganze vorliegende Beschreibung hindurch verwendet wird,

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bezeichnet sowohl geradkettige als auch verzweigte niedere Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Isopropyl usw. Die Bezeichnung Halogen wie eie hier zur Verwendung.gelangt_f bezieht sich auf Chlor, Brom, Fluor und Jod,

Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung, beschränken sie jedoch nicht. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

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Beispiel 1

In einen 5-Liter-Dreihalskolben der mit einem Rührer, einem Gaseinleitungsrohr, einem Rückflusskühler der durch ein Natriumhydroxyd-Trockenrohr mit einem Ueberdruckventil (Gasschleuse, Gaswippe) verbunden ist, werden 180 g (0,454 Mol) von fein verteiltem 2-Brom-2'-(2-chlorbenzoyl)-4'-nitroacetanilid und 3500ml eines 1:1 (Volumen) Gemisches von Aethylacetat und Dichlormethan verbracht. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur kräftig gerührt und ein langsamer Strom von Ammoniakgas über einen Zeitraum von 7 Stunden hinweg eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird dann Über Nacht stehen gelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und der Filterkuchen zweimal mit 100 ml Dichlormethan gewaschen. Das FiItrat (einschliesslich die Waschflüssigkeit) wird dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand 2-Amino-2•-(2-chlorbenzoyl)-4^l-nitroacetanilid schmilzt bei 150-153° unter Zersetzung. Das aus Ligroin (K.P. 90-120) umkristallisierte Produkt schmilzt bei 166-168°.

165,6 g 2-Amino-2'-(2-chlorbenzoyl)-4'-nitroacetanilid werden in 4000 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung im Eisbad abgekühlt. Unter Rühren wird sorgfältig eine ungefähr 20$ige Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben bis der Ph gegenüber Congo-rot-Papier sauer ist. Ungefähr

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72 ml dieser Chlorwasserstoffsäure werden benötigt. Es wird weitere 4 Stunden gerührt und dann die feste Masse abfiltriert. Nach Waschen mit 200 ml Aether wird der ■ Filterkuchen trocken genutscht. Das 2-Amino-2'-(2-chlorbenzoylj^'-nitroacetanilid-hydrochlorid das man so erhält wird bei Zimmertemperatur im Vakuum über CaCl_? getrocknet und zeigt einen Schmelzpunkt von 140-150° unter Zersetzung. Nachdem das Hydrochlorid aus Isopropanol umkristallisiert ist, schmilzt es bei 154-156°.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 202 g (0,544 Mol) von 2-Amino-2'-(2-chlorbenzoyl)-4-nitroactanilid-hydrochlorid, 54 ml (0,07 Mol) Pyridin und 3 1 Aethanol werden unter Rühren 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Am Ende dieser Zeitspanne werden 10 g Norit zugesetzt. Rühren und Kochen am Rückfluss wird weitere 15 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird heiss abfiltriert. Beim langsamen Abkühlen des Filtrates auf 0°, kristallisiert farbloses 5-(3*Chlorphenyl)-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on aus, das einen Schmelzpunkt von 235-237° zeigt.

146 g 5-(2-Chlorphenyl)-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on, das wie oben beschrieben erhalten wurde,wird durch

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Lösen in einem Gemisch von 2700 ml Aethanol und 1200 ml Dichlormethan, das am Rückfluss siedet, umkristallisiert. Sobald alles in Lösung gegangen ist,wird filtriert, das Filtrat auf dem Dampfbad erhitzt um das gesamte Dichlormethan zu entfernen. Fast weisses 5-(2-Chlorphenyl)-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on mit einem Schmelzpunkt von 236,5-238,5° fällt nach Abkühlen des Filtrats auf 0° aus.

Beispiel 3

In einen 5-Liter-Dreihalskolben werden 100 g (0,026 Mol) 2-Bromacetamido-2'-fluor-5-nitrobenzophenon und 3600 ml eines 1:1 Gemisches (Volumen) Aethylacetat und Dichlormethan verbracht. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur kräftig gerührt und ein langsamer Strom von gasförmigem Ammoniak wird 7 Stunden lang eingeleitet. 500 ml Dichlormethan werden hinzugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen. Einleiten von gasförmigem Wasserstoff wird erneut 2 Stunden lang durchgeführt. Der farblose Niederschlag,der gebildet wird, wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit 1000 ml heissem Wasser aufgeschlemmt, filtriert und mit Wasser gewaschen bis das Waschwasser frei von Ammoniumbromid ist. Man erhält 2-Amino-2'-(2-fluorbenzoyl)-4-nitroacetanilid vom Schmelzpunkt 153-155°.

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Die ursprüngliche organische Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Benzol digeriert und nach Filtration erhält man weiteres 2-Amino-2'-(2-fluorbenzoyl)-4'-nitroacetanilid, das bei 159-161° schmilzt'. Nach Umkristallisation aus Benzol schmilzt das Produkt bei- 168-170°. 2-Amino~2' - (2-fluorbenzoyl) -4' nitroaeetanilid (150 g_t 0,473 Mol) wird in 4000 ml Dichlormethan gelöst. Die leicht trübe Lösung wird durch Filtration (mit Hilfe einer Saugvorrichtung) klar erhalten. 111 ml einer 8,5 η (0,95 Mol) methanollachen Chlorwasserstoff säure weiden hinzugefügt und das Gemisch Über Nacht stehen gelassen. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene farblose Niederschlag abfiltriert und mit 50 ml Dichlormethan gewaschen. Der derartig gewaschene Niederschlag erweist sich als 2-Amino-2^t-(2-"fluorbenzoyl)--4^l-nitroacetanilid-hydrochlorid das bei 207-209° schmilzt. Nach Umkristallisation aus Isopropanol zeigt das Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 213-215°. ·

Beispiel 4

Eine Lösung von 150 g (0,425 Mol) 2-A_mino-2'-(2-fluorbenzoyl)-4'-nitroacetanilid—hydrochlorid in 1000 _m^ Pyridin wird 15 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die rötliche Lösung wird im Valcuum destilliert. Letzte Spuren Pyridin

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•werden durch zweimaliges Digerieren des Rückstandes mit jeweils 200 ml kaltem Aethanol und jeweiligem Abdestillieren des Lösungsmittels entfernt. Der kristalline Rückstand wird 'in 200 ml kaltem Aethanol erneut suspendiert, abfiltriert und mit 30 ml kaltem Aethanol gewaschen. Man erhält 5_(2-Fluorphenyl)-T-nitro^H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-on, das bei 222-224° schmilzt.

Beispiel 5

In einen 3-Liter-Dreihalskolben werden 65 g (Ο,ΐβ Mol) 2-Bromacetamido-5-nitrobenzophenon und 2400 ml eines Gemisches von 60 # Aethy lace tat und 40 i» Dichlormethan (Volumen/Volumen) verbracht. Di_e lösung wird bei Zimmertemperatur kräftig gerührt, während ein langsamer Strom von Ammoniakgas 7 Stunden lang eingeleitet wird. 500 ml frisches Dichlormethan werden hinzugefügt und dann das Reaktionsgemisch Über Nacht stehen gelassen. Das Einleiten von gasförmigem Ammoniak wird ungefähr 4 Stunden weitergeführt. Ein farbloser Niederschlag,der sich bildet, wird abfiltriert und mit 30 ml Aethylacetat gewaschen. Der Filterkuchen wird in 1000 ml Wasser suspendiert, gerührt, abfiltriert und solange mit Wasser gewaschen bis das Filtrat kein Ammoniumbromid mehr enthält. Man erhält 2-Aminoacetamido-5-nitrobenzophenon das bei 152-155⁰ schmilzt. Die Mutterlauge (organische Lösung) wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand 'er sich als

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ä-Aminoaoetamido-5-nitrobenzophenon erweist,schmilzt bei 15*1-158*

Das 2-Amlnoacetamido-5-nitrobenzophenon, das nach oben angegebener Vorschrift erhalten wurde, wird in l600 ml Dichlormethan gelöst. Es werden 3g Norit zugegeben und die. resultierende trübe Lösung filtriert. Die Lösung wird nit 70 ml (0,192 Mol) einer !Obiger Lösung von methanolisohea Chlorwasserstoff versetzt und über Naoht stehen gelassen· Die Lösung wird abgekühlt» filtriert und mit 20 ml Dichlormethan gewaschen· Man erhält 2-Aminoacetamido-5-nltrobenzophenon-hydroohlorid als farblosen Niederschlag, der nach Filtration und Trocknung bei Ι95-Ι9Θ⁰ schmilzt.

Beispiel 6

Eine Lösung von 51,34 g (0,125 Mol) 2-Aminoaoetamido-5-nitrobenzophenon-hydroohlorid in 800 ml Pyridin wird 20 Minuten an Rückfluss erhitzt. Die dunkle Lösung wird im Vakuum destilliert· Die letzten Spuren Pyridin werden durch zweimaliges Behandeln des Rückstandes mit 100 Ml Aethanol und Jeweiligem AbdestiIlleren des Lösungsmittels entfernt. Der kristalline Rüokstand wird in 100 kaltem Aethanol erneut suspendiert, filtriert und mit 15 Aethanol gewaschen· Man erhalt 5-Phenyl-7-nitro-3H-l,4-bw»odlasepln-2(IH)-On,das bei 22H-226⁰ echmilxt.

»09851/1710 'bad

Beispiel 7

Eine Lösung von 5 kg 2-Bromacetamido-5-nitrobenzophenon in 30 1 Di chlorine than wird in einen Autoelaven verbracht und in diesen soviel Ammoniak- eingepresst bis der Ueberdruck 0,7 Atm. beträgt. Der Ansatz wird 12 Stunden bei diesem Druck gerührt und die Temperatur durch massiges Kühlen bei 20° gehalten. Es werden weitere 30 1 frisches Dichlormethan in das Reaktionsgefäss verbracht und weitere 3 Stunden gerührt. Die Temperatur von 20 und der Ueberdruck von 0,7 Atm. wird während dieser Zeit ebenfalle aufrechterhalten· Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und der feste Rückstand mit Wasser aufgeschlemmt· Nach Trocknen erhält nan 2-Aminoacetamido-5-nitro-. benzophenon das bei 153-15*° schmilzt.

Zugabe von trockenes Chlorwasserstoff zua Piltrat hat die Abscheidung von 2-Aalnoacetamldo-5^<"nitrobenzophenon·-- hydrochlorld zur Folg··

tosest/ι?το

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-3H-l,^~ benzodlazepin-2(IH)-on-Verbindungen, dadurch gekennzeiohnet, dass man ein Benzophenon der allgemeinen Formel I

   NHCOCH

   worin R, Wasserstoff, Halogen oder Trlfluormethyl, R₂ Wasserstoff oder niederes Alkyl und X Chlor, Brom oder Jod darstellt,

   mit Ammoniakgas in Gegenwart eines Lösungsmittels, in welchem Ammoniak nur spärlich löslich ist, umsetzt, wobei eine

   Verbindung der allgemeinen Formel II .,

   R,

   II

   worin R, und R_? die oben angegebene Bedeutung besitzen, 909851/1710

   ■-■■·■'■- BAD ORJGJNAL

   sich bildet und diese zuletzt genannte Verbindung zu dem entsprechenden Benzodiazepin cyclisiert wird.

   2· Verfahren nach Anspruoh 1, dadurch gekennzeichnet, dass nan Anaoniakgas kontinuierlich duroh da· Reaktionsnediua leitet·

   3· Verfahren nach Anepruoh 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem geschlossenen Syeten durchgeführt und das Ammonlakgas in dem gesohlossenen System unter Druck zur Verfügung gestellt wird.

   4. Verfahren nach einem der AnsprUohe 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Benzophenon der Formel I als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangt, worin R^ und' R₂ Wasserstoff bedeuten.

   5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Broraacetamido-5-nitro-benzophenon als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangt·

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