DE1545941B2

DE1545941B2 - Verfahren zur Herstellung von S-Phenyl-T-Nitro-SH-M-benzodlazepin-2(1 H)-on

Info

Publication number: DE1545941B2
Application number: DE1545941A
Authority: DE
Inventors: Antonino Clifton Focella; Albert Israel Hackensack Rachlin
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1964-04-17
Filing date: 1965-03-29
Publication date: 1975-04-03
Also published as: DK120346B; IL23206A; GB1097951A; CH457457A; DE1545941A1; DE1545941C3; BR6568465D0; US3335181A

Description

C = O

(D

Dementsprechend ist es das Ziel der vorliegenden Erfindung eine Methode zur leichten technischen Herstellung von 5-PhenyI-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2(1 H)-on in großem Umfange, in hoher Qualität und in guten Ausbeuten zur Verfügung zu stellen.

Ein bekanntes Verfahren besteht darin, daß man ein Benzophenon der allgemeinen Formel I

10 NHCOCH₇-X

worin X Chlor, Brom oder Jod darstellt, mit Ammoniak umgesetzt und die erhaltene Verbindung worin X Chlor, Brom oder Jod darstellt, mit Ammoder Formel II 20 niak umsetzt, wodurch eine Verbindung der Formel II

NHCOCH,—NH,

C = O

(H)

NHCOCH,—NH,

C = O

zu dem Benzodiazepin der Formel
H O

- 1 1

N-C

C=N

O₂N^.

(III)

30 gebildet wird, worauf diese Verbindung zum entsprechenden Benzodiazepin der Formel III

HO

N-C

40

CH,

(III)

C=N

45

durch Erhitzen cyclisiert wird, dadurch gekennzeichnet, daß man durch eine Lösung der Verbindung der Formel I in einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder einem Gemisch eines solchen mit einem Ester einer niederen Alkancarbonsäure bei Raumtemperatur Ammoniakgas kontinuierlich durchleitet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Bromacet^mido-5-nitro-benzophenon als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5 - Phenyl -7- nitro-H-1,4-benzodiazepin-2( 1 H)-on.

Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2(l H)-on-Verbindungen sind bekannt, jedoch haben sich alle diese Verfahren als nicht sehr zufriedenstellend erwiesen, da die Produkte in niederen Ausbeuten anfallen.

60 durch Erhitzen cyclisiert wird.

Gemäß diesem dem Stand der Technik angehörenden Verfahren wurden ammoniakalische Lösungen verwendet, um die Aminierung der Verbindungen, die der Formel I oben entsprechen, durchzuführen. Dieses Verfahren hat sich -— wie bereits oben erwähnt — nicht als zufriedenstellend erwiesen, da es das gewünschte 7-Nitro-Endprodukt nur in geringer Ausbeute liefert. Deshalb ist es offensichtlich, daß, ehe die genannten 7-Nitro-Verbindungen in großem Maßstabe hergestellt werden können, ein Verfahren vorliegen muß, das nicht unter diesen Nachteilen leidet und die Verfahrensendprodukte nicht in stark verunreinigter Form liefert.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man durch eine Lösung der Verbindung der Formel I in einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder einem Gemisch eines solchen mit einem Ester einer niederen Alkancarbonsäure bei Raumtemperatur Ammoniakgas kontinuierlich durchleitet, worauf die erhaltene Verbindung der Formel II in bekannter Weise durch Erhitzen cyclisiert wird.

In einer bevorzugten Ausführungsform besitzt X in Formel I die Bedeutung Brom.

Die erfindungsgemäß verwendeten Lösungsmittel sind solche, in denen Ammoniak nur spärlich löslich ist.

Bei Verwendung von Lösungsmitteln dieses Types wird die Abspaltung der labilen Acylgruppe durch Ammoniak ganz wesentlich herabgesetzt.

Als Lösungsmittel, die sich für die Zwecke der vorliegenden Erfindung eignen, lassen sich beispielsweise Chlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform und Gemische dieser mit z. B. Äthylacetat und Butylacetat nennen.

Beispiel

A. In einen 3-1-Dreihalskolben werden 65 g (0,18 Mol) 2-Bromacetamido-5-nitrobenzophenon und 2400 ml eines Gemisches von 60% Äthylacetat und 40% Dichlormethan (Volumen/Volumen) verbracht. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur kräftig gerührt, während ein langsamer Strom von Ammoniakgas 7 Stunden lang eingeleitet wird. 500 ml frisches Dichlormethan werden hinzugefügt und dann das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen. Das Einleiten von gasförmigem Ammoniak wird ungefähr 4 Stunden weitergeführt. Ein farbloser Niederschlag, der sich bildet, wird abfiltriert und mit 30 ml Äthylacetat gewaschen. Der Filterkuchen wird in 1000 ml Wasser suspendiert, gerührt, abfiltriert und so lange mit Wasser gewaschen, bis das Filtrat kein Ammoniumbromid mehr enthält. Man erhält 2-Aminoacetamido-5-nitrobenzophenon, das bei 152 bis 155° C schmilzt. Die Mutterlauge (organische Lösung) wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, der sich als 2 - Aminoacetamido - 5 - nitrobenzophenon erweist, schmilzt bei 154 bis 158° C. Es können insgesamt 53,8 g isoliert werden.

Diese 53,8 g l-Aminoacetamido-5-nitrobenzophenon werden in 1600 ml Dichlormethan gelöst. Es werden 3 g Norit zugegeben und die resultierende trübe Lösung filtriert. Die Lösung wird mit 70 ml (0,192MoI) einer 10%igen Lösung von methanolischem Chlorwasserstoff versetzt und über Nacht stehengelassen. Die Lösung wird abgekühlt, filtriert und mit 20 ml Dichlormethan gewaschen. Man erhält 2-Aminoacetamido-5-nitrobenzophenon-hydrochlorid als farblosen Niederschlag, der nach Filtration und Trocknung bei 195 bis 198°C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 51,34 g (85%).

B. Eine Lösung von 51,34 g (0,125 Mol) 2-Aminoacetamido - 5 - nitrobenzophenon - hydrochlorid in 800 ml Pyridin wird 20 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die dunkle Lösung wird im Vakuum destilliert. Die letzten Spuren Pyridin werden durch zweimaliges Behandeln des Rückstandes mit 100 ml Äthanol und jeweiligem Abdestillieren des Lösungsmittels entfernt. Der kristalline Rückstand wird in 100 ml kaltem Äthanol erneut suspendiert, filtriert und mit 15 ml Äthanol gewaschen. Man erhält 5-Phenyl-7-nitro-3 H-1,4-benzodiazepin-2( 1 H)-on, das bei 224 bis 226° C schmilzt. Ausbeute: 39,7 g (92,5%).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur ,Herstellung von 5-Phenyl-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I

O,N

NHCOCH₉-X