DE3012666A1 - Verfahren zur herstellung von pivaloxymethylestern von 6- beta - amidinopenicillansaeuren - Google Patents
Verfahren zur herstellung von pivaloxymethylestern von 6- beta - amidinopenicillansaeurenInfo
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pivaloxymethylestern von 6-ß-Amidinopenicillansäuren, insbesondere
des Pivaloxymethylesters von 6-[(Hexahydro~1H-azepin-1-yl)-methylenaminoj-penicillansäure,
der üblicherweise als Pivmecillinam bezeichnet wird.
Die Pivaloxymethylester von 6-ß-Amidinopenicillansäuren sind bereits bekannt und sie v/erden beispielsweise in der
GB-PS 1 293 590 beschrieben. Diese Verbindungen sind dadurch charakterisiert, daß sie einen hohen antibiotischen
Effekt, insbesondere gegenüber gram-negativen Bakterien, haben.
Gemäß der GB-PS 1 293 590 werden solche Pivaloxymethylester durch Umsetzung zwischen dem Pivaloxymethylester von 6-Aminopenicillansäure
und reaktiven Derivaten von disubstituierten Formamiden und disubstituierten Thioformamiden
oder durch Umsetzung zwischen reaktiven Derivaten von Estern (insbesondere des Pivaloxymethylesters) von 6-Formamidopenicillansäure
und sekundären Aminen erhalten.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der genannten Pivaloxymethylester
wird in der GB-PS 1 482 388 beschrieben.
Bei diesem Verfahren wird der Pivaloxymethylester von 6-Aminopenicillansäure mit sekundären Aminen und mit Orthoameisensäure-
oder Orthothioameisensäureestern umgesetzt.
Die GB-PS 1 315 566 erweitert die Lehre der GB-PS 1 293 590, indem die disubstituierten Amide und disubstituierten Thioamide
als Ausgangsstoffe anstelle der entsprechenden Form-
030048/0584
amide und Thioformamide der GB-PS 1 293 590 verwendet werden.
Bei allen Verfahren gemäß den obengenannten Patentschriften
des Standes der Technik wird als Ausgangsstoff der Pivaloxymethylester von 6-Aminopenicillansäure verwendet, der eine
hoch-instabile Verbindung ist und der in sein Salz umgewandelt
und hierauf erneut in die freie Base zum Zeitpunkt des Gebrauchs umgewandelt werden muß.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung
von Pivaloxymethylestern von 6-ß-Amidinopenicillansäuren zur Verfügung zu stellen, bei dem stabile Ausgangsstoffe
verwendet werden, die Ausbeuten verbessert werden und die Reaktionszeiten gegenüber dem Stand der Technik (bei dem
6-Aminopenicillansäure als Ausgangsverbindung verwendet wird) vermindert werden.
Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pivaloxymethylestern von 6-ß-Amidinopenicillansäuren
der allgemeinen Formel:
N — C =N <__/ S-sj/
CH3
Cf
^ 3 (I)
1 2
in der R und R für eine C. -C^-Alkylgruppe oder eine
0300Λ8/0584
1 2 Cc-Cg-Cycloalkylgruppe stehen oder R und R zusammen mit
dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, eine cyclische Gruppe bilden, R5 für -CH2-O-CO-C(CH3)^ steht und R^
aus der Gruppe Wasserstoff und C--C^-Alkylgruppen ausgewählt
ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel I, bei der R1, R2 und R^ die oben
angegebenen Bedeutungen haben, jedoch R-5 für -H steht,
mit Chlormethylpivalat in einem aprotlschen dipolaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalicarbonate und bei
einer Temperatur im Bereich von zwischen +20 und AO0C umsetzt.
Das Chlormethylpivalat per se ist eine gut bekannte Verbindung. Diese Verbindung wird beispielsweise in "J. Amer.
Chem. Soc", Band 89, Seite 5442 (1967) beschrieben. Die
12 4 Verbindungen der Formel I, bei denen R , R und R die oben
angegebenen Bedeutungen haben und R^ für -H steht, sind
per se ebenfalls gut bekannt und sie werden beispielsweise in der GB-PS 1 293 590 beschrieben. Ein Verfahren zu ihrer
Herstellung mit hohen Ausbeuten wird in der schwebenden italienischen Patentanmeldung 21 809 A/79 (deutsche Patentanmeldung
P 30 12 667.1 ) beschrieben.
Es könnte zum Ausdruck gebracht werden, daß bei den obengenannten Verfahren gemäß dem Stand der Technik ein Ausgangsstoff
immer der Pivaloxymethylester von 6-Aminopenicillansäure ist, der gesondert hergestellt und sodann zur
Herstellung des gewünschten Endprodukts umgesetzt wird, während gemäß der vorliegenden Erfindung die Endverbindung
direkt durch Veresterung von 6-ß-Amidinopenicillansäure (die eine stabile Verbindung ist) erhalten wird.
030048/0 S8 4
Ea ist weiterhin von Wichtigkeit, herauszustellen, daß die
Verwendung eines Alkalicarbonate als Akzeptor für Salzsäure in der Veresterungsstufe bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren den Erhalt von hohen Ausbeuten ermöglicht, da bestätigt werden konnte, daß die erhältlichen Ausbeuten
erheblich niedriger sind und die Reaktionszeiten erheblich langer sind, wenn als Salzsäureakzeptoren die in der Literatur
beschriebenen Verbindungen, wie Triäthylamin ("J. Med. Chem.", Band 13, Seite 607 (1970)), verwendet werden.
Überraschenderweise kann die erfindungsgemäße Reaktion mit hohen Ausbeuten durchgeführt werden, indem man als Ausgangsverbindung
lediglich eine Verbindung der Formel I, bei der R-^ die Bedeutung -H hat, verwendet, während bei
Verwendung von Verbindungen mit analoger Struktur, d.h. von Verbindungen, die in ihrem Molekül die freie Carboxylgruppe
und eine Amingruppe haben (wie beispielsweise Ampicillin und Cephalexin, wobei die Pivaloxymethylester aus
dem Pivaloxymethylester von 6-APA und 7-ADCA gemäß den DE-OS«en 2 012 022 und 1 951 012 erhalten werden), die
Reaktion überhaupt nicht oder nur mit extrem niedrigen Ausbeuten stattfinden würde.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beispiel 1
Pivaloxymethylester von 6-ß-f(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillansäure (Pivmecillinam)
3,25 g 6-ß-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaminoJ-penicillansäure,
1,4 g Kaliumcarbonat, 2,25 g Chlorate thylpiva-
030048/0584
lat und 0,2 g Natriumiodid wurden in dieser Reihenfolge zu
50 ml Dimethylformamid gegeben. Die erhaltene Suspension wurde 3 h bei 300C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit
100 ml Äthylacetat verdünnt und dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde auf Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem 1:1-Gemisch aus Aceton und V/asser
kristallisiert. Es wurden 3,5 g Verbindung der Formel
1 2
I erhalten, bei der R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt waren, einen 7-atomigen Ring bildeten,
von dem 6 Atome Kohlenstoffatome waren, und bei der R die Bedeutung Was si
-CH2OCOC(CH,)3 hatte.
-CH2OCOC(CH,)3 hatte.
R die Bedeutung Wasserstoff und R die Bedeutung
Schmelzpunkt: 119°C
[α]£°: +231° (C = 1,96 in Äthylalkohol)
IR-Spektrum: 1780 (C = 0, ß-Lactam), 1765 (C = 0, Ester),
1745 (C = 0, Ester), I63O (C = N).
Diese Verbindung wurde nach bekannten Methoden in ihr Hydrochlorid
umgewandelt.
Beispiel 2
Pivmecillinam
3,25 g 6-ß-[(Hexahydro-1H~azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillansäure,
1,1 g Natriumcarbonat, 3,25 g Chlormethylpivalat und 0,2 g Natriumjodid wurden in dieser Reihenfolge
zu 50 ml Dimethylsulfoxid gegeben und die Suspension wurde 5 h bei 30°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml
Äthylacetat verdünnt und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die
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organische Phase wurde auf Natriumsulfat getrocknet und sodann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wurde aus einem 1:1-Gemisch aus Aceton und Wasser kristallisiert.
Auf diese Weise wurden 3>3 g eines Produkts erhalten, das
mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch war.
Pivaloxymethylester von 6-ß-f(Morpholine -yl)-methvlenamino]-penicillansäure
3,13 g 6-ß-[(Morpholin-1-yl)-methylenamino]-penicillansäure,
1,4 g Kaliumcarbonat, 2,25 g Chlorinethylpivalat und
0,2 g Natriumiodid wurden in dieser Reihenfolge zu 50 ml Dimethylformamid gegeben und die so erhaltene Suspension
wurde 3 h bei 300C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen.
Die organische Lösung wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde aus einem 1:2-Gemisch aus Aceton und Wasser kristallisiert.
Es wurden 3,3 g einer Verbindung der Formel I erhalten,
Λ 2
bei der R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt waren, einen 6-atomigen Ring bildeten, von denen 4 Atome Kohlenstoffatome waren und ein Atom ein
bei der R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt waren, einen 6-atomigen Ring bildeten, von denen 4 Atome Kohlenstoffatome waren und ein Atom ein
030048/0584
-Sauerstoffatom war, R die Bedeutung Wasserstoff und R^
die Bedeutung -CH2OCOC(CH,)^ hatten.
Schmelzpunkt: 78 bis S6°C . ·
IR-Spektrum: 1775 (C = 0, ß-Lactam), 1765 (C = 0, Ester),
1745 (C = 0, Ester), I63O (C = W).
Ende der Beschreibung.
0 3 0 0 A 8 / 0 5 8 4 ^ΙΘ1ΝΑί INSPECTED
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von Pivaloxymethylestern
von 6-ß-Amidinopenicillansäuren der allgemeinen Formel:
pi
N — C =j
COOR3
030048/0584
BAD ORIGINAL
1 2
in der R und R für eine CL -C7 -Alkylgruppe oder eine
in der R und R für eine CL -C7 -Alkylgruppe oder eine
1 2 C^-Cg-Cycloalkylgruppe stehen oder R und R zusammen mit
dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, eine cyclische Gruppe bilden, R3 für -CH2-O-CO-C(CH3), steht und R4
aus der Gruppe Wasserstoff und C^-C»-Alkylgruppen ausgewählt
ist, dadurch gekennzeichnet , daß
12 4 man eine Verbindung der Formel I, bei der R , R und R
die oben angegebenen Bedeutungen haben, jedoch R-* für -H
steht, mit Chlormethylpivalat in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalicarbonats und
bei einer Temperatur im Bereich von zwischen +20 und 4O0C
umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Alkalicarbonat aus der
Gruppe Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat auswählt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das aprotische dipolare
Lösungsmittel aus der Gruppe Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid
auswählt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die so erhaltene Verbindung in
ihr Hydrochlorid umwandelt.
■ ι .
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