DE2400489C3 - Salze aus D- oder L-N-Methylephedrin und Enamin-Derivaten von a -Aminomonocarbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung - Google Patents
Salze aus D- oder L-N-Methylephedrin und Enamin-Derivaten von a -Aminomonocarbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und deren VerwendungInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
M II
. I I
C C N C C COOCM,
III
R H1C Il
in der R Phenyl, p-Flydroxyphcnyl, Benzyl oder
Isopropy! bedeute!.
2. Salz aus D-N-Methylephedrin und N-[2-(Methoxycarbony^-l-melhylvinyll-p-hydroxyphenylglycin.
i. Salz aus L-N-Meihylephedrin und N-[2-(Methoxycarbonyl)-I-methylvinyl]-phenylglycin.
4. Salz aus D-N-Melhylcphcdrin und N [2-(MeIhoxyearbonyl)-l-niethylvinyl]-phcnylalanin.
5. Salz au* L-N-Mclhylephcdrin und N-[2-(Methoxycarbonyl)-l-mcthylvinyl)-valin.
b. Verfahren /ur Herstellung der Salze gemäU
Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daü man eine
ν Aminomonocarbonsäurc der allgemeinen Formel
IK)OC (Il NII.
in der R die in Anspruch I genannten Bedeutungen hai. mit D- oder I.-N-Melhylephcdrin und Acclessigsaiiremcihylesler
in einem inerten Lösungsmittel umsel/i.
7. Verwendung der Salze gemiiU Anspruch I zu
Razemat-Trennungen von x-Aminomonocarbonsiiuren der allgemeinen Tormel
IK)OC (M
NII,
in der R die in Anspruch I genannten Bedeutungen hai.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Salze aus I)- oder LN-Melhylephcdrin und Ilnamin-Derivalen
von x-Aniinomonocarbonsäiircn der allgemeinen
Tunnel
oll
(Il (Il NIIKII,),
CM«
CM«
O M Il
\ I I
> I Il
O R H1C (I
in der R Phenyl, p-Mydroxyphetiyl, Benzyl oder
Isopropyl bedeutet, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zu Razemat-Trennungen von
■x-Aminomonocarbonsäuren.
Alkalimetallsalze von Enamin-Denvatcn von λ-Απιϊ-nosäuren
wurden bereits von Dane et al, Angew. Chem. 7b, J42 (1964) und Dane el aL Chem. Ber. 93, 789 (I9b5)
beschrieben. Die Verwendung der Alkalimetallsalze als Zwischenprodukte bei der Herstellung von synthetisehen
und halbsynthetischen Penicillinen wurde bereits beschrieben, z. B. von Long et al, J. Chem. Soc. (C), 1920
(197l)undGB-PS99l 586.
Die erfindungsgcmäUcn Salze unterscheiden sich von den entsprechenden Alkalimetallsalzcn in mehrfacher
Weise. Zum Beispiel sind die erllndungsgemäUcn Salze,
die aus raz.cmischcn Gemischen von .vAminomanocarbonsäuren
erhalten werden, diastereomere Salze, die in ihre entsprechenden D- und L-Isomeren getrennt
werden können. Die Alkaliinctallsalzc, die aus razeuiisehen
Gemischen von ,x-Aininosäiiren hergestellt
werden, sind keine diasiereoisomcren Salze und werden nicht leicht in ihre D- und I.-isomeren Tonnen getrennt.
Weiterhin ist die Stabilität der crfindiingsgcmaUcn
Salze im I linblick auf die Tatsache, dall D- oder L-N-Methylephedrin als optisch aktive Amine, die zu
ihrer Herstellung angewandt werden, relaliv schwache
Basen sind und IJiamiu-Dcrivalc von \ Aminosäuren,
als Sauren, sehr instabil sind, überraschend.
Weilerhin können aufgrund der Instabilität der Knamin-Derivate von x-Aiiiinosäuren, die neuen erfindungsgemaUcn
Salze nicht durch bekaiiuie Methoden
der Herstellung der einsprechenden Alkalimetallsal/e
von Lnaiiiin l)eriv;ileii von x-Aminosauren hergestellt
werden. Das leiziere Verfahren erfordert /uiiäcliM die
bildung eines stabilen Nalriumsalz.es der ν Aminosäure.
Im I linblick auf die vorstehend aufgefi'ihrleu Tatsachen
ist die Herstellung der crfiruliingsgcmalieu Salze
überraschend.
Die neuen, durch die Salze der allgemeinen l'ormel I
dargestellten crfindungsgcmüUcn Salze sind diastereomere
Salze, die in I)- und !.isomeren l'orinenfin bezug
auf die Konfiguration am asymmetrischen λ Kohlenstoffatom des .x-Aminomonocarbonsiiiirc Teils des
Moleküls) exislieren. !leide enantioiiiorpheu l'oimen
sind sowohl allein als auch im Gemisch nützlich. Soweit nicht nachfolgend eine spezifische Konfiguration
spezifiziert ist, bezieht sich die Bezugnahme auf die erfindungsgemaUen Salze auf beide, die I)- und
I.-isomere Korme.
Tür den Tachmaun ist es offensichtlich, dal) die
erfindiingsgemaUcn Verbindungen, wie sie durch die
Salze der I ormcl I dargestellt sind, in beiden, kelo- und
enoliaulomeren Tonnen vorliegen können. Ls ist daher
versiandlich, dal) die erfindungsgemaUen Salze beide,
KcIo- und Τ,ηοΙ-Torrn, imdGIcichgcwichlsgcmischc von
solchen I .uitomeron umFässcn.
Die eifindungsgemällen Salze sind wertvolle Zwischenproduklc
bei einem neuen Verfahren zur Ra/c mal-Trennung von χ Aminocarbonsäuren. Diese Verwcndung
der erfindungsgemaUen Salze wird nachfol gcml im Delail erläuierl.
Die erlindiingsgeiniiUeii neuen Salze werden dadurch
hergestellt, dall mau eine x-Aminonionocarbonsaure
der ullgemcincn Formel
IK)OC CH NlI.
R
in der K die vorstehend genannten Bedeutungen hui, mit D- oder L-N-Meihylephedrin und Aeeiessigsäiireme-Ihylester in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
in der K die vorstehend genannten Bedeutungen hui, mit D- oder L-N-Meihylephedrin und Aeeiessigsäiireme-Ihylester in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
Die Herstellung der erfindungsgemäQen Salze wird
durch dus folgende f'ormelschema veranschaulicht:
O H
I)-oderL-N-McUnlephedrin I- IK) --C-C-NU, I- H,C -C CH, COOCH1
I ' ' Il "
R ο
on
l
> CII CH NH(CII1),
CH.,
O H H
\ I I
^l Il ' "
O R H.,C Il
worin R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt.
Die Verhältnisse der Rcukltonstcilnchmcr sind stöchiometrisch, d.h. im wesentlichen üquimolur. Vorzugsweise
werden Acetessigsäiiremeihylcsier und O-
oder I.-N-Melhylephedrin in einem molaren äquivalenten
Überschuß gegenüber der Menge der \-Aminomonocarbonsäurc angewandt. Insbesondere wird Acelessigsäuremelhylester
in einem I- bis 2molareu Überschuß gegenüber 'lcr Menge der x-Aminomonocarbonsäure
verwendet.
Die vorstehend dargcsicütc Reaktion läuft über einen
breiten Temperaturbereich, rf. h. von etwa Raumtcmpcralur
bis etwa 150"C. zufriedensiclle.d ab. Vorzugsweise
wird die Reaktion hei der Rückflußtcmpcraiiir fur das
besondere Reaktionsgemisch durchgeführt.
In einer bevorzugten Ausfiihrungsform wird das
Wasser, das sich als Nebenprodukt während der Kondensation der vAmiimmonocarhonsäiirc und des
Ai-elessigsäiiremethv !esters bildet, nach der Bildung
cinfernt. Dies wird durch übliche Techniken, wie durch
azeolrope Dcslillation, /iisalz von Molekularsieben
zum Reaklionsgemisch und dergleichen Methoden erreicht.
Inerte l.ösungsmiiiil. die im crfiiulungsgcmäUcn
Verfahren angewandt werden, sind z. B. organische Lösungsmittel, welche nicht in die Reaktion eingreifen
oder in keiner Weise die gewünschte Richtung der Reaktion ändern. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel
ein solches, welches als Medium oder als Lösungsmittel
für die Abtrennung der Diasiereomcren der erfindiingsgemalten
Salze (I) durch fraktionierte Kristallisation dient. Im allgemeinen werden Lösungsmittel, die in den
bekannten Methoden der Spaltung von vAininocarbonsiäiren
durch Bildung der diastereomercn Salze nützlich sind, vorteilhaft verwendet.
Beispiele für solche Lösungsmittel sind die Alkanole.
wie Methanol. Äthanol, l'ropanol, Isopropanol, n-Butanol.
Isobiilanol, lert.-Butanol. Amylalkohol. Isoamylulkohol.
n-llexanol, halogenierie organische l.ösungsmitlel,
wie Melhylchlorid. Melhylenchlorid. Chloroform. Tetrachlorkohlenstoff, ( hlorbcnzol, aromatische organische
Lösungsmittel, wie Benzol. Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran. Äiliylacelal. Aceton.
Die Menge des angewandten Lösungsmittels ist im allgemeinen nicht kritisch, l'.ine Anzahl der ungewandten
Reakliiinsleilnehmer im in den angewandten
Lösungsmitteln nur leicht löslieh und das ursprünglich verwendete Reaktionsgemisch ist eine Aufschlämmung.
In solchen Fällen geht, wenn die Reaktion abläuft, das
Reuklionsprodukt in Lösung und die Menge des unlöslichen MalerinIs nimmt ab, bis dus Reaklionsgemisch
eine klare Lösung wird, welche die Vervollständigung der Reaktion un/eigi. Vorieilhafterwei.se ist die
Menge des angewandten Lösungsmittels derart, daß sich die als Produkt erhaltenen Verbindungen bei
Temperaturen oberhalb von Umgebungstemperatur, d. h. über etwa 25"C in I .ösiing befinden.
Die Vervollständigung der vorslchend dargestellten Reaktion findet im allgemeinen Innerhalb von etwa
I Slundc bis eiwa 12 Stunden, abhängig von der bei der
Durchführung des I lcrsiellungsverfahrens verwendeten
remperaiiir. stall. Das Forlschreiten der Reaktion kann
durch konventionelle analytische Methoden überwacht werden. Beispielsweise wiril die periodische Infrarotanalyse
des Reaklionsgemisches das Verschwinden des
Amin- und/oder //Diearbonyl-Re.vktionsleilnehniers
zeigen, wodurch das Fortschreiten der Reaktion angezeigt wird.
Nach Vervollständigung der Reaktion enthüll das Reaktionsgemisch ein Diasicreomeren-Cicniisch von
Salzen der Formel (I).
Das D.t.-Diasiereomcren (iemisch der Salze (I) wird
durch übliche Melhodcn von Kristallisation, lonenauslausehchromaiograrrfiic
und ähnliche Techniken leicht aus dem Rcaktionsgemisch abgetrennt. Im allgemeinen
zeigen die D-Isomeren und I. Isomeren-Koinponenlen des Diasiereomeren-Cicmisches in verschiedenen Lösungsmitteln
im wesentlichen verschiedene l.öslichkeilen und können daher, falls eine Abirennurig gewünschi
ist. durch übliche Methoden der fraktionierten Kristalli
sation leicht voneinander getrennt werden. Wie in der Technik gut bekannt ist. kann man nicht mit absoliitcr
Sichcrhcii voraussagen, welche der üblicherweise
angewandten l.ösungsmiiielmedien die günstigsten l.öslichkeitsdiffcrenlialc zur Abtrennung der isomeren
Komponenten der diastereomeren Salze bereitstellen wird. Das übliche Verfahren ist das der Regula l'alsi.
wobei jedes übliche organische Lösungsmittel, d.h. aliphalische und aromalische Kohlenwasserstoffe, organische
Kther. l-'sler. Ketone. Alkohole, halogenierie
Formen derselben und Ciemische derselben angewandt werden.
Gelegentlich ist eine besondere isomere Form eines
diasicreoineren Salzes in einem gesehenen Lösiingsinii
leltnetliiiiii iiiicli mi hoch löslieh, dall es schwierig isi.
einen kristallinen Niederschlag zu erhallen. I liner
diesen UnistiiiKlen wird im allgemeinen gefunden, dall
das enispreeheiule Isomere, ilas aus der AiUt[UK-Il- t|e\
hei der Herstellung des loslichen Diastercoivniicrcn
angewandten optisch aktiven Amins gebildet wird, in
dem gleichen l.ösuiigsinittclniedium wesentlich weniger
löslich sein wird. Die'lechnikeu der Trennung isomerer
Konipoiienit.ii miii diasiereoniereii Gemischen isl gill in
bekannt. \gl. /. II. »Chcmisirj öl the Amino Acids«,
Kapitel 4.
Die zur Herstellung der crfindungsgemäüen Salze
angewandten optisch aktiven Aminbasen, d.h. D- und
I.-N-Meihylephedrin, sind bekannie Verbindungen. ι -,
Die x-Aniinomonocarbonsäuren. die gemäß dem
ertindiingsgcmälien Verfahren ν erwendet werden, sind
.vAniinoisovaleriansäure (Valin). Λ-Aniinophenylessigsiiure.ix
- A mino-p-hydrox> phenylessigsäure,«-A mino-/yphenylpropionsäure
(Phenylalanin). jii
In gegenwart einer starken Mineralsäure oder einer
νLirken organischen Säure, wie z. U. konzentrierte
Salzsäure. Schwefelsäure. Perchlorsäure und p-Toluolsulfonsäure
werden die crlindungsgcinälicn Salze zersetzt, um die ivAmiiiomonocarbonsäurcn. aus _>-,
welchen sie hergestellt wurden, zu regenerieren. Bevorzugt als starke Säure ist eine starke Mineralsäure,
wie vorstehend erläutert. Die erforderliche Menge an Säure beträgt etwa I Mol-Äquivalent. Vorzugsweise
wird die Zersetzung der crfiiiduugsgcmalJcn Salze in in
Gegenwart eines inerten Lösungsmittels für die Salze, wie vorstehend definiert, und bei Umgebungstemperatur
durchgeführt. Heispiele für bevorzugte inerte Lösungsmittel sind: Wasser. Methanol. Meihylenciilorid
und Aceton. Γι
Wenn die erfindungsgcmällcn Salze in ihre entsprechenden
diaslcrcomeren Formen, el. h. in ihre D- und
I.-isomeren Formen geiienni sind und die getrennten
Isomeren mit einer starken Säure genial.! dem vorstehend beschriebenen Verfahren behandelt werden. 4n
wird das (.,!(sprechende optisch aktive linanliomorphc
ties vAminomonoeaibonsäiire-Razemalcs. das bei der
Herstellung der erfiiidiingsgemiiHen Salz'; verwendet
wurde, erhalten. Die optisch aktive (vAminomonocaihniisäure
wird durch Kristallisation unter Anwendung -r, üblicher Techniken leicht aus dem Siiiirc-Lösungsniiiicl-Reakiion>.geniiseh
abgetrennt.
Somit dienen die crfindiiugsgeniärJcn Salze als
Zwischenprodukte in einem neuen Verfahren zui
Gewinnung einer optisch aktiven .vAminomonncar- -,» bonsäurc,gemäß welchem
a) aus Kazcmalen der rvAminonionoearbonsäuren
durch Umsetzen derselben mit D- oder L-N-Methylephcdrin und Acciessigsäuremeihylester in
einem inerten Lösungsmittel, ein Gemisch der D- " und l.-diastereomcreii Salze des N-Methylephedrins
und des Lnaiiiiii-Dcrivaies der (vAiuiiiomonocarbonsäure
und des Acelessigsäuremelh>l esters hergestellt wird.
h) dieses Gemisch m üblicher Weise in die Diastereo- ""
nieren getrennt w ird und
c) aus den so gewonnenen Diastercomcrcii die D und
I.-Isomeren der eingesetzten vAtiiinnmoitocarbonsiiure
durch l.inwiikiing einei starken Säure
Ireigeselzt werden '"
I).is ν cn'.teilend hcsclii ichcnc neue Verfahren /in
Kiuciii.it !leimung von \ Aininomouocaihonsiüiicii
hcsit/i gegenüber tlem bisher bekannten Verfahren,
vviihei diasiereomere Salze als Zwischenprodukte
verwendet werden, eine Anzahl von Vorteilen, /um
Heispiel sind weiliger Vei lahrcnssinlen erforderlich, uiul
(lie Gcsiiiiitaiishcuic au Produkt und clic «einheit miu!
wesentlich verbessert.
Die naclilolgendeu Heispiele dienen der Ii läuterung
der VdI liegenden Frfiiulung.
Ii e i s ρ i e I I
Line Aufschlämmung von 2 g (0.012 Mol) DLp-I Iv
(Iroxyphenylglyein in 20 ml Methanol wurde inner Kühren mit 1.8 ml (1,9 g. 0.016 Mol) Acelessigsäurcmcihylcsier
und 2.5 g (0.014 Mol) N-N-Meihylephedrin
versetzt. Das resultierende Aufschlämm-Geiiiisch wurde
etwa 5 Stunden bei KiickfltiUlemperalur erhitzt. Am
linde dieser Periode war das Reakiionsgeniisch eine
klare Lösung und das als Ausgangsmaierial verwendete
DI.-p-Hydroxyphenylglyein war nicht länger als Feststoff
im Xeakiionsgemisch sichtbar. Das heiüe Rcaktionsgcmisch
wurde mit 20 ml t J.sigsäureäthylester
versetzt und auf Kaunilemperatur abkühlen lassen.
Nach Stehen über Nacht wurde ein Niederschlag erhalten. Der Niederschlag wurde abfiltrierl. mit einem
Gemisch aus Methanol und l'ssigsäureathylester (1:1.
Vol7V.il.) gewaschen und unter vermindertem Druck
getrocknet, wobei 2.2 g (82.5% der Theorie) des Salzes
von D-N-Methylcphedrin und N-[2-(Methoxycarbon>l)
l-meihylvinylJ-D-p-hydroxyplienyljilycin in Form noii
weißen Kristillleu mit einem Schmelzpunkt von 180 bis
I82C. |λ] +85 C (1% in O.ln-NaOII) erhalten
wurden.
Das vorstehend erhaltene l'iltrai einhält das lösliche
Salz von D-N-Meth)lephedrin und N-[2-(Meihoxycaibony
I)-1-mclhylviny I]-L-p-liydroxyphcn) !glycin. welches
aus dem Filtrat durch Konzentrierung des Filirais und Impfen mit einem authentischen Kristall des Salzes
von D-N-Methylephedrin und N-[2-(MethoxycarboiiNl)-
!-methylviiiNl] L-p-hydroxyphenylglycin leicht xtls kri
stalliner Niederschlag abgetrennt wurde.
Fin geeignetes Keaktionsgefäß wurile mit 5 g (0.0 j j
Mol) Dl.-Phcinlglycin. 50 ml Methanol.5 ml(0.04b Mol)
Aeelcssigsäurcnieth)tester und b g (O.OJJ Mol)
I.-N-Meth>lepliedriii beschickt. Das (Jenlisch wurde
über Nacht unter Kückfliiü erhitzt und ansehlieUend mit
weiteren 2 ml (2.1 g. 0.018 Mol) Acelessigsäiiremetlivl·
ester versetzt. Fs wurde 2 weitere Stunden unter KücMluU erhitzt, wonach das heiUc Reaklionsgeiuiscli
filtriert vMirde. Das l'illral wurde langsam aiii
Raumtemperatur gekühlt, worauf eine Aufschlämmung des kristallinen Niederschlages erhallen wurde. Die
Aufschlämmung wurde mil IO ml Methanol verdünnt und in einer zweiten I titration filtriert. Der kristalline
Rückstand wurde mit Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobvi 4.41 g (62.3%
der Theorie) des Salzes von I.-N-Mclhylephedriii und
N-[2-(Meihox\earbonyl)-1 -nicihytviii)I] D-plicnvlglNciii
in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt
von Ib8 bis Ib4 ("erhallen wurden.
Das l'ilirat der vorstellend beschriebenen zweiten
Filtration einhielt das lösliche SaI/ vor LN Meihvl
cphedrin und N-|2-(Mctho\>carboii)l) l-ineihvlviinl]
l.-phen>lgl>cin. wobei das SaI/ leicht durch Kon/cinneren
des Filtrates <:us dem lillral abgetrennt vviiule.
\s im .ι (ι I Ii ι η das Salz als kristalliner I eststoll auslul.
Wurde d.is vorstehend i'iminnir Vcrl:ilinn uii.l.i
höh. jedoch diis I.-N-Mcthylepheilrin. das vorstellend
\crwiirull wurde, dun h eine gleiche molare Menge von
I) N Methvlephedrin ersel/l. so wurde ills Rückstand
der /ueilen I illration das SaI/ von D-N-Methylephednn
und N |2 (Methowc.irbonvl)- I mctlivlvinvl] I.-phenvlglyein
erhallen.
Ijii geeignetes Reaktionsgefäß wurde mit 2 g (0.013
Mol) Dl.-Phenylalanin. 20ml Methanol. 1.8ml (1.9p.
0.01b Mol) Acctessigsäuicinethylestcr und 2.τ g (0.014
Mol) D-N-Methylcphcdim beschickt. Das Gemisch
wurde etwa J Stunden unter Rückfluß crhit/t. wonach das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt wurde.
L:in aliquoter Teil des als Rückstand erhaltenen Öles
wurde in einem ml eines Gemisches aus Benzol und technischem Hexan, das im wesentlichen n-llexan mil
einem Siedepunkt von 60 bis 68"C ist (Volumenvcrhäll· nis I : 1) gelöst. Es wurde an den Wänden des Gefäßes
gekratzt, bis sich Kristalle bildeten. Der Rest des
zurückbleibenden Öles wurde in einem Gemisch aus 5 ml Benzol und 5 ml technischem Hexan, wie es
vorstehend verwendet wurde, gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit den, wie vorstehend beschrieben,
erhaltenen Kristallen angcimpft. Ils wurde ein
Niederschlag von Krislallen erhalten, und das resultierende
Gemisch wurde mit IO ml Benzo' verdünnt. Das verdünnte Gemisch wurde filtriert, und der Rückstand
wurde mit einem Gemisch aus Benzol und technischem Hexan, wie es vorstehend verwendet wurde (Volumenteile
1:1). gewaschen. Die gewaschenen Sal/c wurden
getrocknet, wobei 1.55 g des Salzes von D-N-Meihylephedrin
und N-[2(Mcilioxycarbonyl)-l-methylvinyl]-L-phcnyliiliinin
in form von wciUcn Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 123 ( erhallen
wurden. Weitere 0.64 g des Produktes (2.14 g insgesamt. 78.2% der Theorie) wurden durch !'.mengen des /ulci/i
beschriebenen nitrates erhallen.
Wurde das vorstehend beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch mn der Ausnahme, daß das
D-N Mcthylephedrin. wie es hierin verwendet wurde, durch eine äquimolarc Menge I.-N-Methylcphedrin
crset/t wurde, so wurde als Niederschlag das Salz von
LN Mcthylephcdri-i und N-[2-(Mclhoxycarbon\1) 1
incth\lviny1]-D-phenylalanm erhallen.
L:in Gemisch aus 2 g (0.017 Mol) DL-Valin. 20 ml
Methanol. 2.b ml (2.7 g. 0.023 Mol) Melhylacctoacetat und 3.1 g (0.017 Mol) L-N-Mcthylephednn wurde etwa
3 Stunden bei Rückflußtempcraiiir erhitzt. Am Lndc
dieser Zeitsparne wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand
wurde in einem Gemisch aus 10 ml Allylacetat und
19 ml technischem Hexan.das im wesentlichen n-llexan mit einem Siedepunkt von 60 bis 68 C ist. gelöst. Das
resultierende Gemisch war eine trübe Lösung, die mit
10 ml Äthylacetal vcrset/l wurde. Das resultierende Gemisch wurde filtriert, und das filtrat wurde zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 10 ml Äthylacetat und 17 ml technischem
Hexan, das im wesentlichen η-Hexan mit einem Siedepunkt von 60 bis 68nC ist. gelöst. Die Lösung
wurde mit einem aulhentischen Kristall des Salzes von L-N-Methylephedrin und N-[2-(Mcihoxycarbonyl)-lmeihvlvinylJ-D-valin
geimpft, woraufhin ein Niederschfag sichtbar wurde. Das Gemisch wurde mit 4 ml
Athvlacctat und 6 ml technischem Hexan, das im
wesentlichen ill Ie* iin nut einem Siedepunkt von M) bis
b8 C im. verdünnt, filmen, und der Rückstand wurde
mit einem Gemisch aus Allylacetat und technischem Hexan, das im wesentlichen n-llexati mit einem
■> Siedepunkt von hO bis h8 ( isi (Volumen-, ι ' hallnis I 2)
gewaschen. Der gewaschene Rückstand winde gelrock IHM. wobei 1.15 g des Salzes von l.-NMethylcphedrm
und N-[2-(Metlio*;vcarbon\l)-l -met hy I vinyl] D- valin in
lorm von weißen Kristallen, welche bei 91 C sinterten.
in erhalten wurden. Nach weiterer Behandlung des
vorstehend beschriebenen lei/lcn I illrales wurden
weitere 0.85 g (Gesamlansbeute 2.0 g: 59.5% der Theorie) des Salzes vor. L-N-Mclhylephcdrin und
N-[2-(Mclhoxycarbonyl)-1 -methyls inyl] D-valtn erhal
r. ten.
Wurde das vorstehend beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch das verwendete I.N-Mclhylcphcdrin
durch eine gleiche molare Menge von DN-melhyiephedrin
ersetzt, so wurde das Salz von D-N-Methyl-
.'» ephedrin und N-[2-(Methoxycarbonyl)-l -meihylvinyl]
Lvalin erhalten.
Line Aufschlämmung von 2.2 g (0.00495 Mol) des j". Salzes von D-N-Mcthvlcphcdrin und N[2-(Meihoxy-
ι a rbony I)-1- met hy I vinyl]- Lp- hydroxy pheny !glycin
(Beispiel I) in 7 ml Methylenchlorid und 3 ml Methanol wurde unter Rühren mit 0.41 ml konzentrierter Salzsaure
verWl/t. Das Reaktionsgemisch wurde unmittelbar in
ι» eine klare Lösung überführt, aus welcher sich ein Niederschlag auszuscheiden begann. Nach 30minütigcm
Stehen bei Raiim>cmperatur wurde das Reaktionsgemisch
filtriert. Der Rückstand wurde mit 3 ml eines Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol (VoIui.
mcnvcrhällnis 7:3) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 0.75 ρ (9I1Vn der Theorie) Lp Hydro
xypheiivlglyetn in Lorm von weißen Krislallen mit
ciium Schmelzpunkt von 21 7 C'(/.crs.).[\] -157 (1%
in ! n-l K'l)crhalten wurden.
Lin geeignetes Rc.iktionsgefäß wurde mit 4.41 g (0.01
Mol) des Salzes von I.-N-Melhylenhedrn und Nl?
(Methoxycarbonyl)-1 -meihylvinvl]-D-pheny !glycin (Bei
->"> spiel 2) und 50 ml Wasser beschickt. Die erhaltene
Lösung wurde unter Rühren mit 1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach etwa 30minüligem Stehen bei
Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Nalriumhvdroxidlösimg auf einen pH-Wert von etwa
>" 6-7 neutralisiert. Ls bildete sich ein Niederschlag.
Dieser Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1.22 g (7SrCi der
Theorie) D-Phcnylglycin in Lorm von weißen Kristallen
mti einem Schmelzpunkt von 305-310"C[^] -158
γ. (4% in I n-HCI)erhalicn wurden.
Pin geeignetes Reaktionsgefäß wurde mit 2.19 g
mi (0.0050 Mol) des Salzes von D-N-Methylephedrin und
N-[2-(Methoxycarbonyl)-meihylvinyl]-L-phenyIalanin
(Beispiel 3) und einem Gemisch aus 7 ml Mcthylenchlorid. 3 ml Methanol und 0.41 ml konzentrierter Salzsäure
beschickt. Das resultierende Reaktionsgemisch war eine
hi klare Lösung, aus welcher sich nach etwa 2 Minuten ein
Niederschlag zu bPden begann. Nach eiwa 30 Minuicn
wurde der Niederschlag abfiltricrl und mil einem
Gemisch aus Melhylcnchlorid und Methanol (Volumen-
030 217/169
■stv
9 10
verhältnis 7:1) gewaschen. Der gewaschene Nieder niethylvinylj-D-valin (l)cispiel 4) in 1JmI Methanol
schlag wurde gelrockiiel. wobei O.b2 g (7b"/n der wurde linier Rühren mil 0.43 ml koruentrierler Sal/siiti-
Theorie) I. Phenylalanin in I orm von wcillcn Krislallen rc versetzt. l:s bildet«: sieh unmittelbar ein Niederschlag,
mit einem Schmelzpunkt v(in 28b 24h ( (/eis.). Nach AbschluU der Ausfüllung wurde das Reaklionsge·
\\\ - 30" (I1VIp in li>())erhalicn wurden. >
misch filtrien und der Riieksiand wurde mit Methanol
gewaschen. Nach Trocknen lies Rückstandes wurden
II c ι s ρ ι c I H ()4b g |77O/|1 jLM. ihcorie) I) Valin in lorm von weillen
Ijdc Lösung von 2g (O.OO1) Mol) des Sal/es von Krislallen mil einem Schmel/ptinkl von U)1S-H)? (.
1,NMi hylephedrin und N [2-(Melhoxycarb(ui\l) I - [\] - 2(V (I "/ii in h η MCI) erhallen.
Claims (1)
- Patentansprüche:I. Salze aus I)- oderL-N-Melrnlephedrin und Enamin-Oerivaten von \-Aminomonocarbonsäuren der allgemeinen FormelOFIΠΙ NII(CH.,),
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Family Applications (1)
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