DE2400489C3 - Salze aus D- oder L-N-Methylephedrin und Enamin-Derivaten von a -Aminomonocarbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung - Google Patents

Description

M II

. I I

C C N C C COOCM,

III

R H₁C Il

in der R Phenyl, p-Flydroxyphcnyl, Benzyl oder Isopropy! bedeute!.

2. Salz aus D-N-Methylephedrin und N-[2-(Methoxycarbony^-l-melhylvinyll-p-hydroxyphenylglycin.

i. Salz aus L-N-Meihylephedrin und N-[2-(Methoxycarbonyl)-I-methylvinyl]-phenylglycin.

4. Salz aus D-N-Melhylcphcdrin und N [2-(MeIhoxyearbonyl)-l-niethylvinyl]-phcnylalanin.

5. Salz au* L-N-Mclhylephcdrin und N-[2-(Methoxycarbonyl)-l-mcthylvinyl)-valin.

b. Verfahren /ur Herstellung der Salze gemäU Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daü man eine ν Aminomonocarbonsäurc der allgemeinen Formel

IK)OC (Il NII.

in der R die in Anspruch I genannten Bedeutungen hai. mit D- oder I.-N-Melhylephcdrin und Acclessigsaiiremcihylesler in einem inerten Lösungsmittel umsel/i.

7. Verwendung der Salze gemiiU Anspruch I zu Razemat-Trennungen von x-Aminomonocarbonsiiuren der allgemeinen Tormel

IK)OC (M

NII,

in der R die in Anspruch I genannten Bedeutungen hai.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Salze aus I)- oder LN-Melhylephcdrin und Ilnamin-Derivalen von x-Aniinomonocarbonsäiircn der allgemeinen Tunnel

oll

(Il (Il NIIKII,),
CM«

O M Il

\ I I

C-C- N-C = C-COOCII, (I)

> I Il

O R H₁C (I

in der R Phenyl, p-Mydroxyphetiyl, Benzyl oder Isopropyl bedeutet, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zu Razemat-Trennungen von ■x-Aminomonocarbonsäuren.

Alkalimetallsalze von Enamin-Denvatcn von λ-Απιϊ-nosäuren wurden bereits von Dane et al, Angew. Chem. 7b, J42 (1964) und Dane el aL Chem. Ber. 93, 789 (I9b5) beschrieben. Die Verwendung der Alkalimetallsalze als Zwischenprodukte bei der Herstellung von synthetisehen und halbsynthetischen Penicillinen wurde bereits beschrieben, z. B. von Long et al, J. Chem. Soc. (C), 1920 (197l)undGB-PS99l 586.

Die erfindungsgcmäUcn Salze unterscheiden sich von den entsprechenden Alkalimetallsalzcn in mehrfacher Weise. Zum Beispiel sind die erllndungsgemäUcn Salze, die aus raz.cmischcn Gemischen von .vAminomanocarbonsäuren erhalten werden, diastereomere Salze, die in ihre entsprechenden D- und L-Isomeren getrennt werden können. Die Alkaliinctallsalzc, die aus razeuiisehen Gemischen von ,x-Aininosäiiren hergestellt werden, sind keine diasiereoisomcren Salze und werden nicht leicht in ihre D- und I.-isomeren Tonnen getrennt. Weiterhin ist die Stabilität der crfindiingsgcmaUcn Salze im I linblick auf die Tatsache, dall D- oder L-N-Methylephedrin als optisch aktive Amine, die zu ihrer Herstellung angewandt werden, relaliv schwache Basen sind und IJiamiu-Dcrivalc von \ Aminosäuren, als Sauren, sehr instabil sind, überraschend.

Weilerhin können aufgrund der Instabilität der Knamin-Derivate von x-Aiiiinosäuren, die neuen erfindungsgemaUcn Salze nicht durch bekaiiuie Methoden der Herstellung der einsprechenden Alkalimetallsal/e von Lnaiiiin l)eriv;ileii von x-Aminosauren hergestellt werden. Das leiziere Verfahren erfordert /uiiäcliM die bildung eines stabilen Nalriumsalz.es der ν Aminosäure. Im I linblick auf die vorstehend aufgefi'ihrleu Tatsachen ist die Herstellung der crfiruliingsgcmalieu Salze überraschend.

Die neuen, durch die Salze der allgemeinen l'ormel I dargestellten crfindungsgcmüUcn Salze sind diastereomere Salze, die in I)- und !.isomeren l'orinenfin bezug auf die Konfiguration am asymmetrischen λ Kohlenstoffatom des .x-Aminomonocarbonsiiiirc Teils des Moleküls) exislieren. !leide enantioiiiorpheu l'oimen sind sowohl allein als auch im Gemisch nützlich. Soweit nicht nachfolgend eine spezifische Konfiguration spezifiziert ist, bezieht sich die Bezugnahme auf die erfindungsgemaUen Salze auf beide, die I)- und I.-isomere Korme.

Tür den Tachmaun ist es offensichtlich, dal) die erfindiingsgemaUcn Verbindungen, wie sie durch die Salze der I ormcl I dargestellt sind, in beiden, kelo- und enoliaulomeren Tonnen vorliegen können. Ls ist daher versiandlich, dal) die erfindungsgemaUen Salze beide, KcIo- und Τ,ηοΙ-Torrn, imdGIcichgcwichlsgcmischc von solchen I .uitomeron umFässcn.

Die eifindungsgemällen Salze sind wertvolle Zwischenproduklc bei einem neuen Verfahren zur Ra/c mal-Trennung von χ Aminocarbonsäuren. Diese Verwcndung der erfindungsgemaUen Salze wird nachfol gcml im Delail erläuierl.

Die erlindiingsgeiniiUeii neuen Salze werden dadurch hergestellt, dall mau eine x-Aminonionocarbonsaure

der ullgemcincn Formel

IK)OC CH NlI.

R
in der K die vorstehend genannten Bedeutungen hui, mit D- oder L-N-Meihylephedrin und Aeeiessigsäiireme-Ihylester in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.

Die Herstellung der erfindungsgemäQen Salze wird durch dus folgende f'ormelschema veranschaulicht:

O H

I)-oderL-N-McUnlephedrin I- IK) --C-C-NU, I- H,C -C CH, COOCH₁

I ' ' Il " R ο

on

l > CII CH NH(CII₁),

CH.,

O H H

\ I I

CCNC C COOCH, I- H,O

^l Il ' "

O R H.,C Il

worin R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt.

Die Verhältnisse der Rcukltonstcilnchmcr sind stöchiometrisch, d.h. im wesentlichen üquimolur. Vorzugsweise werden Acetessigsäiiremeihylcsier und O- oder I.-N-Melhylephedrin in einem molaren äquivalenten Überschuß gegenüber der Menge der \-Aminomonocarbonsäurc angewandt. Insbesondere wird Acelessigsäuremelhylester in einem I- bis 2molareu Überschuß gegenüber 'lcr Menge der x-Aminomonocarbonsäure verwendet.

Die vorstehend dargcsicütc Reaktion läuft über einen breiten Temperaturbereich, rf. h. von etwa Raumtcmpcralur bis etwa 150"C. zufriedensiclle.d ab. Vorzugsweise wird die Reaktion hei der Rückflußtcmpcraiiir fur das besondere Reaktionsgemisch durchgeführt.

In einer bevorzugten Ausfiihrungsform wird das Wasser, das sich als Nebenprodukt während der Kondensation der vAmiimmonocarhonsäiirc und des Ai-elessigsäiiremethv !esters bildet, nach der Bildung cinfernt. Dies wird durch übliche Techniken, wie durch azeolrope Dcslillation, /iisalz von Molekularsieben zum Reaklionsgemisch und dergleichen Methoden erreicht.

Inerte l.ösungsmiiiil. die im crfiiulungsgcmäUcn Verfahren angewandt werden, sind z. B. organische Lösungsmittel, welche nicht in die Reaktion eingreifen oder in keiner Weise die gewünschte Richtung der Reaktion ändern. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel ein solches, welches als Medium oder als Lösungsmittel für die Abtrennung der Diasiereomcren der erfindiingsgemalten Salze (I) durch fraktionierte Kristallisation dient. Im allgemeinen werden Lösungsmittel, die in den bekannten Methoden der Spaltung von vAininocarbonsiäiren durch Bildung der diastereomercn Salze nützlich sind, vorteilhaft verwendet.

Beispiele für solche Lösungsmittel sind die Alkanole. wie Methanol. Äthanol, l'ropanol, Isopropanol, n-Butanol. Isobiilanol, lert.-Butanol. Amylalkohol. Isoamylulkohol. n-llexanol, halogenierie organische l.ösungsmitlel, wie Melhylchlorid. Melhylenchlorid. Chloroform. Tetrachlorkohlenstoff, ( hlorbcnzol, aromatische organische Lösungsmittel, wie Benzol. Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran. Äiliylacelal. Aceton.

Die Menge des angewandten Lösungsmittels ist im allgemeinen nicht kritisch, l'.ine Anzahl der ungewandten Reakliiinsleilnehmer im in den angewandten Lösungsmitteln nur leicht löslieh und das ursprünglich verwendete Reaktionsgemisch ist eine Aufschlämmung. In solchen Fällen geht, wenn die Reaktion abläuft, das Reuklionsprodukt in Lösung und die Menge des unlöslichen MalerinIs nimmt ab, bis dus Reaklionsgemisch eine klare Lösung wird, welche die Vervollständigung der Reaktion un/eigi. Vorieilhafterwei.se ist die Menge des angewandten Lösungsmittels derart, daß sich die als Produkt erhaltenen Verbindungen bei Temperaturen oberhalb von Umgebungstemperatur, d. h. über etwa 25"C in I .ösiing befinden.

Die Vervollständigung der vorslchend dargestellten Reaktion findet im allgemeinen Innerhalb von etwa I Slundc bis eiwa 12 Stunden, abhängig von der bei der Durchführung des I lcrsiellungsverfahrens verwendeten remperaiiir. stall. Das Forlschreiten der Reaktion kann durch konventionelle analytische Methoden überwacht werden. Beispielsweise wiril die periodische Infrarotanalyse des Reaklionsgemisches das Verschwinden des Amin- und/oder //Diearbonyl-Re.vktionsleilnehniers zeigen, wodurch das Fortschreiten der Reaktion angezeigt wird.

Nach Vervollständigung der Reaktion enthüll das Reaktionsgemisch ein Diasicreomeren-Cicniisch von Salzen der Formel (I).

Das D.t.-Diasiereomcren (iemisch der Salze (I) wird durch übliche Melhodcn von Kristallisation, lonenauslausehchromaiograrrfiic und ähnliche Techniken leicht aus dem Rcaktionsgemisch abgetrennt. Im allgemeinen zeigen die D-Isomeren und I. Isomeren-Koinponenlen des Diasiereomeren-Cicmisches in verschiedenen Lösungsmitteln im wesentlichen verschiedene l.öslichkeilen und können daher, falls eine Abirennurig gewünschi ist. durch übliche Methoden der fraktionierten Kristalli sation leicht voneinander getrennt werden. Wie in der Technik gut bekannt ist. kann man nicht mit absoliitcr Sichcrhcii voraussagen, welche der üblicherweise angewandten l.ösungsmiiielmedien die günstigsten l.öslichkeitsdiffcrenlialc zur Abtrennung der isomeren Komponenten der diastereomeren Salze bereitstellen wird. Das übliche Verfahren ist das der Regula l'alsi. wobei jedes übliche organische Lösungsmittel, d.h. aliphalische und aromalische Kohlenwasserstoffe, organische Kther. l-'sler. Ketone. Alkohole, halogenierie Formen derselben und Ciemische derselben angewandt werden.

Gelegentlich ist eine besondere isomere Form eines

diasicreoineren Salzes in einem gesehenen Lösiingsinii leltnetliiiiii iiiicli mi hoch löslieh, dall es schwierig isi. einen kristallinen Niederschlag zu erhallen. I liner diesen UnistiiiKlen wird im allgemeinen gefunden, dall das enisp^reeheiule Isomere, ilas aus der AiUt[UK-Il- t|e\ hei der Herstellung des loslichen Diastercoivniicrcn angewandten optisch aktiven Amins gebildet wird, in dem gleichen l.ösuiigsinittclniedium wesentlich weniger löslich sein wird. Die'lechnikeu der Trennung isomerer Konipoiienit.ii miii diasiereoniereii Gemischen isl gill in bekannt. \gl. /. II. »Chcmisirj öl the Amino Acids«, Kapitel 4.

Die zur Herstellung der crfindungsgemäüen Salze angewandten optisch aktiven Aminbasen, d.h. D- und I.-N-Meihylephedrin, sind bekannie Verbindungen. ι -,

Die x-Aniinomonocarbonsäuren. die gemäß dem ertindiingsgcmälien Verfahren ν erwendet werden, sind .vAniinoisovaleriansäure (Valin). Λ-Aniinophenylessigsiiure.ix - A mino-p-hydrox> phenylessigsäure,«-A mino-/yphenylpropionsäure (Phenylalanin). jii

In gegenwart einer starken Mineralsäure oder einer νLirken organischen Säure, wie z. U. konzentrierte Salzsäure. Schwefelsäure. Perchlorsäure und p-Toluolsulfonsäure werden die crlindungsgcinälicn Salze zersetzt, um die ivAmiiiomonocarbonsäurcn. aus _>-, welchen sie hergestellt wurden, zu regenerieren. Bevorzugt als starke Säure ist eine starke Mineralsäure, wie vorstehend erläutert. Die erforderliche Menge an Säure beträgt etwa I Mol-Äquivalent. Vorzugsweise wird die Zersetzung der crfiiiduugsgcmalJcn Salze in in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels für die Salze, wie vorstehend definiert, und bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Heispiele für bevorzugte inerte Lösungsmittel sind: Wasser. Methanol. Meihylenciilorid und Aceton. Γι

Wenn die erfindungsgcmällcn Salze in ihre entsprechenden diaslcrcomeren Formen, el. h. in ihre D- und I.-isomeren Formen geiienni sind und die getrennten Isomeren mit einer starken Säure genial.! dem vorstehend beschriebenen Verfahren behandelt werden. 4n wird das (.,!(sprechende optisch aktive linanliomorphc ties vAminomonoeaibonsäiire-Razemalcs. das bei der Herstellung der erfiiidiingsgemiiHen Salz'; verwendet wurde, erhalten. Die optisch aktive (vAminomonocaihniisäure wird durch Kristallisation unter Anwendung -r, üblicher Techniken leicht aus dem Siiiirc-Lösungsniiiicl-Reakiion>.geniiseh abgetrennt.

Somit dienen die crfindiiugsgeniärJcn Salze als Zwischenprodukte in einem neuen Verfahren zui Gewinnung einer optisch aktiven .vAminomonncar- -,» bonsäurc,gemäß welchem

a) aus Kazcmalen der rvAminonionoearbonsäuren durch Umsetzen derselben mit D- oder L-N-Methylephcdrin und Acciessigsäuremeihylester in einem inerten Lösungsmittel, ein Gemisch der D- " und l.-diastereomcreii Salze des N-Methylephedrins und des Lnaiiiiii-Dcrivaies der (vAiuiiiomonocarbonsäure und des Acelessigsäuremelh>l esters hergestellt wird.

h) dieses Gemisch m üblicher Weise in die Diastereo- "" nieren getrennt w ird und

c) aus den so gewonnenen Diastercomcrcii die D und I.-Isomeren der eingesetzten vAtiiinnmoitocarbonsiiure durch l.inwiikiing einei starken Säure Ireigeselzt werden '"

I).is ν cn'.teilend hcsclii ichcnc neue Verfahren /in Kiuciii.it !leimung von \ Aininomouocaihonsiüiicii hcsit/i gegenüber tlem bisher bekannten Verfahren, vviihei diasiereomere Salze als Zwischenprodukte verwendet werden, eine Anzahl von Vorteilen, /um Heispiel sind weiliger Vei lahrcnssinlen erforderlich, uiul (lie Gcsiiiiitaiishcuic au Produkt und clic «einheit miu! wesentlich verbessert.

Die naclilolgendeu Heispiele dienen der Ii läuterung der VdI liegenden Frfiiulung.

Ii e i s ρ i e I I

Line Aufschlämmung von 2 g (0.012 Mol) DLp-I Iv (Iroxyphenylglyein in 20 ml Methanol wurde inner Kühren mit 1.8 ml (1,9 g. 0.016 Mol) Acelessigsäurcmcihylcsier und 2.5 g (0.014 Mol) N-N-Meihylephedrin versetzt. Das resultierende Aufschlämm-Geiiiisch wurde etwa 5 Stunden bei KiickfltiUlemperalur erhitzt. Am linde dieser Periode war das Reakiionsgeniisch eine klare Lösung und das als Ausgangsmaierial verwendete DI.-p-Hydroxyphenylglyein war nicht länger als Feststoff im Xeakiionsgemisch sichtbar. Das heiüe Rcaktionsgcmisch wurde mit 20 ml t J.sigsäureäthylester versetzt und auf Kaunilemperatur abkühlen lassen. Nach Stehen über Nacht wurde ein Niederschlag erhalten. Der Niederschlag wurde abfiltrierl. mit einem Gemisch aus Methanol und l'ssigsäureathylester (1:1. Vol7V.il.) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 2.2 g (82.5% der Theorie) des Salzes von D-N-Methylcphedrin und N-[2-(Methoxycarbon>l) l-meihylvinylJ-D-p-hydroxyplienyljilycin in Form noii weißen Kristillleu mit einem Schmelzpunkt von 180 bis I82C. |λ] +85 C (1% in O.ln-NaOII) erhalten wurden.

Das vorstehend erhaltene l'iltrai einhält das lösliche Salz von D-N-Meth)lephedrin und N-[2-(Meihoxycaibony I)-1-mclhylviny I]-L-p-liydroxyphcn) !glycin. welches aus dem Filtrat durch Konzentrierung des Filirais und Impfen mit einem authentischen Kristall des Salzes von D-N-Methylephedrin und N-[2-(MethoxycarboiiNl)- !-methylviiiNl] L-p-hydroxyphenylglycin leicht xtls kri stalliner Niederschlag abgetrennt wurde.

Beispiel 2

Fin geeignetes Keaktionsgefäß wurile mit 5 g (0.0 j j Mol) Dl.-Phcinlglycin. 50 ml Methanol.5 ml(0.04b Mol) Aeelcssigsäurcnieth)tester und b g (O.OJJ Mol) I.-N-Meth>lepliedriii beschickt. Das (Jenlisch wurde über Nacht unter Kückfliiü erhitzt und ansehlieUend mit weiteren 2 ml (2.1 g. 0.018 Mol) Acelessigsäiiremetlivl· ester versetzt. Fs wurde 2 weitere Stunden unter KücMluU erhitzt, wonach das heiUc Reaklionsgeiuiscli filtriert vMirde. Das l'illral wurde langsam aiii Raumtemperatur gekühlt, worauf eine Aufschlämmung des kristallinen Niederschlages erhallen wurde. Die Aufschlämmung wurde mil IO ml Methanol verdünnt und in einer zweiten I titration filtriert. Der kristalline Rückstand wurde mit Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobvi 4.41 g (62.3% der Theorie) des Salzes von I.-N-Mclhylephedriii und N-[2-(Meihox\earbonyl)-1 -nicihytviii)I] D-plicnvlglNciii in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von Ib8 bis Ib4 ("erhallen wurden.

Das l'ilirat der vorstellend beschriebenen zweiten Filtration einhielt das lösliche SaI/ vor LN Meihvl cphedrin und N-|2-(Mctho\>carboii)l) l-ineihvlviinl] l.-phen>lgl>cin. wobei das SaI/ leicht durch Kon/cinneren des Filtrates <:us dem lillral abgetrennt vviiule. \s im .ι (ι I Ii ι η das Salz als kristalliner I eststoll auslul.

Wurde d.is vorstehend i'iminnir Vcrl:ilinn uii.l.i

höh. jedoch diis I.-N-Mcthylepheilrin. das vorstellend \crwiirull wurde, dun h eine gleiche molare Menge von I) N Methvlephedrin ersel/l. so wurde ills Rückstand der /ueilen I illration das SaI/ von D-N-Methylephednn und N |2 (Methowc.irbonvl)- I mctlivlvinvl] I.-phenvlglyein erhallen.

Beispiel J

Ijii geeignetes Reaktionsgefäß wurde mit 2 g (0.013 Mol) Dl.-Phenylalanin. 20ml Methanol. 1.8ml (1.9p. 0.01b Mol) Acctessigsäuicinethylestcr und 2.τ g (0.014 Mol) D-N-Methylcphcdim beschickt. Das Gemisch wurde etwa J Stunden unter Rückfluß crhit/t. wonach das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt wurde. L^:in aliquoter Teil des als Rückstand erhaltenen Öles wurde in einem ml eines Gemisches aus Benzol und technischem Hexan, das im wesentlichen n-llexan mil einem Siedepunkt von 60 bis 68"C ist (Volumenvcrhäll· nis I : 1) gelöst. Es wurde an den Wänden des Gefäßes gekratzt, bis sich Kristalle bildeten. Der Rest des zurückbleibenden Öles wurde in einem Gemisch aus 5 ml Benzol und 5 ml technischem Hexan, wie es vorstehend verwendet wurde, gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit den, wie vorstehend beschrieben, erhaltenen Kristallen angcimpft. Ils wurde ein Niederschlag von Krislallen erhalten, und das resultierende Gemisch wurde mit IO ml Benzo' verdünnt. Das verdünnte Gemisch wurde filtriert, und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Benzol und technischem Hexan, wie es vorstehend verwendet wurde (Volumenteile 1:1). gewaschen. Die gewaschenen Sal/c wurden getrocknet, wobei 1.55 g des Salzes von D-N-Meihylephedrin und N-[2(Mcilioxycarbonyl)-l-methylvinyl]-L-phcnyliiliinin in form von wciUcn Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 123 ( erhallen wurden. Weitere 0.64 g des Produktes (2.14 g insgesamt. 78.2% der Theorie) wurden durch !'.mengen des /ulci/i beschriebenen nitrates erhallen.

Wurde das vorstehend beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch mn der Ausnahme, daß das D-N Mcthylephedrin. wie es hierin verwendet wurde, durch eine äquimolarc Menge I.-N-Methylcphedrin crset/t wurde, so wurde als Niederschlag das Salz von LN Mcthylephcdri-i und N-[2-(Mclhoxycarbon\1) 1 incth\lviny1]-D-phenylalanm erhallen.

Beispiel 4

L^:in Gemisch aus 2 g (0.017 Mol) DL-Valin. 20 ml Methanol. 2.b ml (2.7 g. 0.023 Mol) Melhylacctoacetat und 3.1 g (0.017 Mol) L-N-Mcthylephednn wurde etwa 3 Stunden bei Rückflußtempcraiiir erhitzt. Am Lndc dieser Zeitsparne wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 10 ml Allylacetat und 19 ml technischem Hexan.das im wesentlichen n-llexan mit einem Siedepunkt von 60 bis 68 C ist. gelöst. Das resultierende Gemisch war eine trübe Lösung, die mit 10 ml Äthylacetal vcrset/l wurde. Das resultierende Gemisch wurde filtriert, und das filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 10 ml Äthylacetat und 17 ml technischem Hexan, das im wesentlichen η-Hexan mit einem Siedepunkt von 60 bis 68ⁿC ist. gelöst. Die Lösung wurde mit einem aulhentischen Kristall des Salzes von L-N-Methylephedrin und N-[2-(Mcihoxycarbonyl)-lmeihvlvinylJ-D-valin geimpft, woraufhin ein Niederschfag sichtbar wurde. Das Gemisch wurde mit 4 ml Athvlacctat und 6 ml technischem Hexan, das im wesentlichen ill Ie* iin nut einem Siedepunkt von M) bis b8 C im. verdünnt, filmen, und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Allylacetat und technischem Hexan, das im wesentlichen n-llexati mit einem ■> Siedepunkt von hO bis h8 ( isi (Volumen-, ι ' hallnis I 2) gewaschen. Der gewaschene Rückstand winde gelrock IHM. wobei 1.15 g des Salzes von l.-NMethylcphedrm und N-[2-(Metlio*;vcarbon\l)-l -met hy I vinyl] D- valin in lorm von weißen Kristallen, welche bei 91 C sinterten.

in erhalten wurden. Nach weiterer Behandlung des vorstehend beschriebenen lei/lcn I illrales wurden weitere 0.85 g (Gesamlansbeute 2.0 g: 59.5% der Theorie) des Salzes vor. L-N-Mclhylephcdrin und N-[2-(Mclhoxycarbonyl)-1 -methyls inyl] D-valtn erhal

r. ten.

Wurde das vorstehend beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch das verwendete I.N-Mclhylcphcdrin durch eine gleiche molare Menge von DN-melhyiephedrin ersetzt, so wurde das Salz von D-N-Methyl-

.'» ephedrin und N-[2-(Methoxycarbonyl)-l -meihylvinyl] Lvalin erhalten.

Beispiel 5

Line Aufschlämmung von 2.2 g (0.00495 Mol) des j". Salzes von D-N-Mcthvlcphcdrin und N[2-(Meihoxy-

ι a rbony I)-1- met hy I vinyl]- Lp- hydroxy pheny !glycin (Beispiel I) in 7 ml Methylenchlorid und 3 ml Methanol wurde unter Rühren mit 0.41 ml konzentrierter Salzsaure verWl/t. Das Reaktionsgemisch wurde unmittelbar in ι» eine klare Lösung überführt, aus welcher sich ein Niederschlag auszuscheiden begann. Nach 30minütigcm Stehen bei Raiim>cmperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Der Rückstand wurde mit 3 ml eines Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol (VoIui. mcnvcrhällnis 7:3) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 0.75 ρ (9I¹Vn der Theorie) Lp Hydro xypheiivlglyetn in Lorm von weißen Krislallen mit ciium Schmelzpunkt von 21 7 C'(/.crs.).[\] -157 (1% in ! n-l K'l)crhalten wurden.

Beispiel 6

Lin geeignetes Rc.iktionsgefäß wurde mit 4.41 g (0.01 Mol) des Salzes von I.-N-Melhylenhedrn und Nl? (Methoxycarbonyl)-1 -meihylvinvl]-D-pheny !glycin (Bei

->"> spiel 2) und 50 ml Wasser beschickt. Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren mit 1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach etwa 30minüligem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Nalriumhvdroxidlösimg auf einen pH-Wert von etwa

>" 6-7 neutralisiert. Ls bildete sich ein Niederschlag. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1.22 g (7SrCi der Theorie) D-Phcnylglycin in Lorm von weißen Kristallen mti einem Schmelzpunkt von 305-310"C[^] -158

γ. (4% in I n-HCI)erhalicn wurden.

Beispiel 7

Pin geeignetes Reaktionsgefäß wurde mit 2.19 g

mi (0.0050 Mol) des Salzes von D-N-Methylephedrin und N-[2-(Methoxycarbonyl)-meihylvinyl]-L-phenyIalanin (Beispiel 3) und einem Gemisch aus 7 ml Mcthylenchlorid. 3 ml Methanol und 0.41 ml konzentrierter Salzsäure beschickt. Das resultierende Reaktionsgemisch war eine

hi klare Lösung, aus welcher sich nach etwa 2 Minuten ein Niederschlag zu bPden begann. Nach eiwa 30 Minuicn wurde der Niederschlag abfiltricrl und mil einem Gemisch aus Melhylcnchlorid und Methanol (Volumen-

030 217/169

■stv

9 10

verhältnis 7:1) gewaschen. Der gewaschene Nieder niethylvinylj-D-valin (l)cispiel 4) in ¹JmI Methanol

schlag wurde gelrockiiel. wobei O.b2 g (7b"/n der wurde linier Rühren mil 0.43 ml koruentrierler Sal/siiti-

Theorie) I. Phenylalanin in I orm von wcillcn Krislallen rc versetzt. l:s bildet«: sieh unmittelbar ein Niederschlag,

mit einem Schmelzpunkt v(in 28b 24h ( (/eis.). Nach AbschluU der Ausfüllung wurde das Reaklionsge·

\\\ - 30" (I¹VIp in li>())erhalicn wurden. > misch filtrien und der Riieksiand wurde mit Methanol

gewaschen. Nach Trocknen lies Rückstandes wurden

II c ι s ρ ι c I H _{()4b g} |_77O/|1 j_LM. ihcorie) I) Valin in lorm von weillen

Ijdc Lösung von 2g (O.OO¹) Mol) des Sal/es von Krislallen mil einem Schmel/ptinkl von U)¹S-H)? (.

1,NMi hylephedrin und N [2-(Melhoxycarb(ui\l) I - [\] - 2(V (I "/ii in h η MCI) erhallen.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   I. Salze aus I)- oderL-N-Melrnlephedrin und Enamin-Oerivaten von \-Aminomonocarbonsäuren der allgemeinen Formel

   OFI

   ΠΙ NII(CH.,),