DE2908876A1

DE2908876A1 - Verfahren zur herstellung von 3- amino-rifamycin s und 3-amino-rifamycin sv

Info

Publication number: DE2908876A1
Application number: DE19792908876
Authority: DE
Inventors: Leonardo Marsili; Carmine Pasqualucci; Vittorio Rossetti
Original assignee: ARCHIFAR LAB CHIM FARM
Current assignee: ARCHIFAR LAB CHIM FARM
Priority date: 1978-03-09
Filing date: 1979-03-07
Publication date: 1979-09-20
Also published as: JPS54122297A; ATA166279A; CA1095036A; NL7901918A; FR2419293B1; GB1591697A; ES477998A1; SE7902064L; AT364083B; IT1113418B; DK96079A; IT7920186A0; US4217277A; KR810001509B1; SE433747B; FR2419293A1

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-rifamycin S und

3-Amino-rifamycin SV

Die 3-Amino-rifamycine S und SV sind bekannte Verbin- | dunqen, die hohe antibiotische Aktivität aufweisen und ! in der DE-PS 1 670 377, in der DE-OS 1 670 479 und in | ^:' Helvetica Chimica Acta 56 (1973) 2368 beschrieben werden. Sie werden durch Umsetzung von Rifamycin S mit Ammoniak ' hergestellt, jedoch sind hierbei die Ausbeuten sehr niedrig; sie betragen weniger als 1%.

! Es ist ferner bekannt, daß die 3-Amino-rifamycine S und : SV Ausgangsmaterialien für die Herstellung von wert— ι 10 vollen Rifamycinderivaten mit sehr hoher antibiotischer ; Aktivität sind, wie in der US-PS 4 017 481 und in den 1 BE-PSen 842 036, 842 883, 848 185 und 848 186 beschrieben. !

j Die US-PS 4 007 169 beschreibt ein Verfahren, das die i

j 15 Großherstellung von 3-Amino-rifamycinen S und SV in |

hohen Ausbeuten ermöglicht. Dieses Verfahren hat jedoch

. den Nachteil, daß es die Verwendung von Natriumazid als Ϊ

j Reaktionsteilnehmer erfordert. Natriumazid ist eine

■ hochgiftige Substanz und kann zur Bildung von explosi-

ven Salzen durch Umsetzung mit Metallen wie Kupfer,

j Eisen, Blei usw. führen.

Gemäß der Erfindung wurde nun gefunden, daß 3-Aminorif amycine S und SV in höheren Ausbeuten, als sie bei dem vorstehend genannten bekannten Verfahren erreicht werden, hergestellt werden können, indem man ein 3-Bromrifamycin S der Formel

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für -H oder -COCH₃ steht, mit Natriumnitrit

ipsihyIformamid zu 3-Nitro-rifamycinen S der

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ORIGINAL fNSrcOTED

umsetzt, in der Y die vorstehend genannte Bedeutung hat,' und abschließend die Nitrogruppe mit Zinkstaub als Reduktionsmittel reduziert und hierdurch 3-Amino-rifamycin SVj der Formel :

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bildet,·aus dem durch Umwandlung der Hydrochinonform in die Chinonform in situ mit einem Oxydationsmittel aus der aus Mangandioxid, wäßrigem Kaliumferricyanid und wäßrigem Magnesiumpersulfat bestehenden Gruppe das 3-Ämino-rifamycin S der Formel

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Der Reaktionsablauf kann durch das folgende Schema
dargestellt werden:

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ORIGINAL INSPECTED

(ii)

^C23^H37^N°7

(III)

(IV)

Die Ausgangsverbindung 3-Brom-rifamycin S der Formel (I) ist bekannt und wird in der DE-OS 2 548 128 beschrieben-!

Das Verfahren gemäß der Erfindung wird in den folgenden ! Beispielen näher erläutert. >

Beispiel 1 j

540 g 3-Brom-rifamycin S werden in 1500 ml N,N-Dimethyl-j formamid bei 20⁰C gelöst. Durch die Lösung läßt man
Stickstoff 20 Minuten perlen, worauf 60 g Natriumnitrit portionsweise zugesetzt werden, wobei man die Temperatur auf 39°C steigen läßt,während unter Stickstoff gerührt
wird. Die Temperatur wird auf dem Wasserbad 30 Minuten
bei 40⁰C gehalten, worauf die Lösung auf 20⁰C gekühlt
wird. Dann werden 10 g Harnstoff zugesetzt und 70 ml

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ORIGINAL IFiSPECTED

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Essigsäure zugetropft« Die Zufuhr von Stickstoff ' wird unterbrochen, worauf 130 g Zinkstaub portionsweise I zugesetzt werden, während kräftig gerührt und mit dem Eisbad gekühlt wird, um die Temperatur unter 60⁰C zu halten. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und der Ab- ! kühlung auf Raumtemperatur überlassen und weitere 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und die Lösung mit 3000 ml Dichlormethan verdünnt und mehrmals '■ mit Wasser gewaschen. Die Dxchlormethanlosung wird mit f4angandioxid behandelt, wodurch das 3-Amino-rifamycin SV zu 3-Amino-rifamycin S oxidiert wird. Nach Filtration und Eindampfen zur Trockene wird das erhaltene rohe Produkt aus 600 ml 2-Methoxyäthanol kristallisiert, wobei 440 g 3—Amino-rifamycin S in Form von schwarzen Kristallen erhalten werden. Die Dünnschicht tchromato-

graphie zeigt, daß das Produkt rein ist» i

Die V.-erte des UV-, Infrarot- und PMR-Spektrums sind mit denen einer authentischen Probe identisch, die gemäß W. Kumpj H₀ Bickel, Helv.Chim. "Acta" 56(7) (1973) 2348 hergestellt worden ist»

Beispiel 2

10 g 3-Nitro-rifamycin S werden in 60 ml Dichlormethan suspendiertο Mach Zusatz von 5 ml Essigsäure werden j unter Rühren I₅7 g Zinkstaub portionsweise so zugesetzt,.

daß das Reaktionsgemisch bei leichtem Rückfluß gehalten ί viird. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch | unter leichter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und filtriert« Die Dichlormethanlosunq wird mit Mangandioxid behandelt, um das 3-Amino-rifamycin SV zu 3-Arainorifamycin S zu oxidieren«. Der hierbei erhaltene schwarze! Rückstand v:ird aus 2-Methoxyäthanol kristallisiert, wobei 8565 g reines 3-Amino-rifamycin S erhalten werden.

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ORIGJfMA ifSJSPECTED

Claims

VON KREJSLüf:

VON KiSSSLSI! KELLEI SISHOLD FUES SELTiNG WERNER

ARCHIVAR Laboratori Chimico Farmacologici S.p.A. 38068 Rovereto / Italien

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisfert 1973

Dr.-Ing. K. Schönwatd, Köln Dr.-tng. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Flies, KöFrr Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln DipL-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln Dr. H.-K. Werner, Köln

DEfCHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

D-5000 KÖLN 1

W/Ax _{6i März}

Verfahren zur Herstellung von 3-Ämino-rifarnycin S und 3-&mino-rifamycin SV

Patentansprüche

/Ii Verfahren sur Herstellung von 3—Amino-rifamycinen S und SV, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Brom-

rifamycin S der Formel

(D

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in der Y für -H oder -COCH₃ steht, mit Natriumnitrit in Ν,Ν-Dimethylformamid zu 3-Nitro-rifamycinen S der Formel

/ß

(ID

in der Y die vorstehend genannte Bedeutung hat, umsetzt und abschließend die Nitrogruppe mit Zinkstaub als Reduktionsmittel reduziert und hierdurch 3-Aminorifamycin SV der Formel

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(III)

bildet, aus dem durch Umwandlung der Hydrochinonform in die Chinonform in situ mit einem Oxydationsmittel aus der aus Mangandioxid, wäßrigem Kaliumferricyanid und wäßrigem Magnesiumpersulfat bestehenden Gruppe 3-Aminorifamycin S der Formel

gebildet wird,

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(IV)