AT256347B

AT256347B - Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin

Info

Publication number: AT256347B
Application number: AT986262A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1962-01-03
Filing date: 1962-12-18
Publication date: 1967-08-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin, wobei man die 4-und 5ständigen Substituenteneines, 4,5-disubstituierten2-Methyl-3-hydroxy-pyridinsinHydroxymethylgruppenüberführt.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man das 4, 5-disubstituierte 2-Me- thyl-3-hydroxy-pyridin dadurch erhält, dass man Fumarsäure oder Maleinsäure oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat dieser Säuren, z. B. einen Alkylester oder das Nitril, und mit 4-Methyl-oxazol erwärmt und ein Dehydrierungsmittel, vorzugsweise ein halogeniertes und/oder alkyliertes Nitrobenzol oder ein halogeniertes Keton, zusetzt.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4-Methyl-oxazol kann wie folgt hergestellt werden :
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Produkt wird hydrolysiert und anschliessend zu 4-Methyl-oxazol decarboxyliert.

Geeignete funktionelle reaktionsfähige Derivate der Fumarsäure oder Maleinsäure sind insbesondere niedere Alkylester dieser Säuren, wie z. B. die Dimethyl- oder Diäthylester (die Dimethyl- und Diäthylester der Fumarsäure nehmen eine Vorzugstellung ein) und die Dinitrile der Fumarsäure und Maleinsäure. Ferner kommen auch Maleinsäureanhydrid, primäre, sekundäre oder tertiäre Amide, die beispielsweise als N-Substituenten niedere Alkylgruppen, wie Methyl- oderÄthylgruppen tragen und Säurehalogenide, insbesondere Chloride, in Betracht.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass die Reaktionskomponenten in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels erhitzt werden.

Als Dehydrierungsmittel eignen sich halogenierte und/oder alkylierte Nitrobenzole, wie z. B.
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1-Chlor-2-nitro-benzol, 1-Chlor-4-nitro -benzol,
1-Chlor-2-methyl-3-nitro-benzol,
1, 2 - Dimethyl- 3 - nitro - benzol, 1- Methyl-2 - nitro -benzol und 1- Methyl-4-nitro- benzol.

Des weiteren sind geeignet : halogenierte Ketone wie z. B. das Hexachloraceton, bestimmte Salze, wie z. B. Quecksilber-n-acetat, ferner auch Dehydrierungskatalysatoren, wie Palladiumkohle, z. B. suspendiert in Pseudocumol ; Brom und Chinone, wie z. B. Chloranil. Die erste Gruppe der hier aufgeführten Dehydrierungsmittel wird bevorzugt.

Verwendet man Hexachloraceton als Dehydrierungsmittel, so empfiehlt sich, einen Temperaturbereich von60bisSO C einzuhalten und dem Reaktionsgemisch eine Säure zuzusetzen, wie z. B. Essigsäure oder Propionsäure. Die Dehydrierung kann jedoch auch in andern Lösungsmitteln, z. B. in Methanol, Dioxan, Triäthylamin, oder in N, N-Dimethylformamid, durchgeführt werden.

Wird das Reaktionsgemisch übermässig lange auf hohe Temperaturen erhitzt, so kann sich das Reaktionsprodukt zersetzen. Sechsstündiges Erhitzen auf ungefähr 110-1200C oder zweistündiges Erhitzen auf ungefähr 1500C bewirkt keine merkliche Beeinträchtigung der Ausbeute.

Es wird angenommen, dass die oben beschriebene Reaktion, sofern man einen Alkylester der Fumarsäure oder Maleinsäure einsetzt, nach folgendem Schema verläuft :
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In diesen Formeln bedeutet R eine Alkylgruppe. Die gestrichelt umrahmten Formeln bezeichnen hypothetische, nicht isolierte Zwischenverbindungen.

Es sei bemerkt, dass die Erfindung keineswegs auf den hier skizzierten Reaktionsablauf beschränkt ist.

Verwendet man für diese Synthese das Nitril der Fumarsäure oder Maleinsäure, so sind die ent-

stehenden Dinitrile stets mehr oder weniger durch 5-Mononitrile verunreinigt. Gelegentlich bilden sich auch 3, 4-Dihydroderivate dieser Dicyanverbindungen als Nebenprodukte. Alle Verunreinigungen können in an sich bekannter Weise entfernt werden.

Die in 4,5-Stellung durch Carboxylgruppen substituierten Pyridinverbindungen können, ebenso wie deren reaktionsfähigen funktionellen Derivate, in an sich bekannter Weise in Pyridoxin übergeführt werden. Freie Carboxyl- oder Carbalkoxygruppen können mit Hilfe komplexer Metallhydride z. B. durch Einwirkung von Lithiumaluminiumhydrid in Hydroxymethylgruppen umgewandelt werden. Die gleichen Reduktionsmittel können auch für die Umwandlung der durch Reaktion von 4-Methyl-oxazol mit Maleinsäureanhydrid gebildeten Pyridinverbindungen in Pyridoxin verwendet werden. Die Reduktion von Säurehalogenidresten kann durch katalytische Hydrierung, ebenso wie auch mit Hilfe von komplexen Metallhydriden durchgeführt werden.

Nitrile, die durch Dehydratisierung der entsprechenden Säureamide gebildet werden, können in bekannter Weise in Pyridoxin übergeführt werden.

Beispiel l : In einem 100 ml Rundkolben mit Intensivkühler werden 8, 3 g (0, 1 Mol) 4-Methyl- - oxazol, 14, 4g (0, 1 Mol) Fumarsäuredimethylester und 20 ml Nitrobenzol eingefüllt. Das Gemisch wird in einem Ölbad 6 h auf 110 -1200 erhitzt. Anschliessend wird die schwarz-braune Lösung gekühlt, mit 20 ml Methanol verdünnt und mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung bis zum Auftreten der saurenReaktion versetzt. Aus der mit wenig Äther bis zur beginnendenTrübung versetztenLösung kristallisiert 2-Methyl-3-hydroxy-4, 5-di- (methoxycarbonyl)-pyridin spontan aus. Nach 11/2 stündigem Stehen bei 00 wird das Kristallgemisch abfiltriert, mit einem Gemisch von Methylalkohol-Äther gewaschen und getrocknet.

Das fahl gelbgefärbte 2-Methyl-3-hydroxy-4, 5-di- (methoxycarbonyl) -pyri- din-hydrochlorid beginnt bei 1890 unter Aufschäumen zu sintern und zersetzt sich bei 215 - 2170. Die durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol gereinigte Substanz schmilzt bei 176 - 1780 (Zersetzung bei 2220). Die aus dem Hydrochlorid oder direkt aus dem Reaktionsgemisch isolierte freie Base bildet nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (Siedepunkt 60 - 800) federartige Nadeln und schmilzt bei 140, 4-141, 5 .

Beispiel 2 : In einem 100 ml Rundkolben mit einem Intensivkühler werden 8, 3g (0, 10 Mol) 4-Methyl-oxazol, 18, 9 g (0, 11 Mol) Fumarsäurediäthylester und 24, 95 g (0, 13 Mol) 1, 3-Dichlor- - 4-nitrobenzol eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend leicht erwärmt und so lange geschüttelt, bis sich eine homogene Lösung gebildet hat. Anschliessend wird diese Lösung in einem Ölbad 6 h auf 1200 erhitzt. Danach wird die braun-schwarze Lösung gekühlt, in 30 ml Äthylalkohol aufgenommen, anschliessend unter Kühlung mit einer Lösung von 30 ml bei 50 mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äther versetzt und mit weiteren 50 ml Äther verdünnt.

Das sich spontan kristallin abscheidende 2-Methyl-3-hydroxy-4, 5-di- (äthoxycarbonyl)-pyridin-hydrochlorid wird nach 16stündigem Stehen bei 5 abfiltriert und mit einem Gemisch von 5 ml Äthylalkohol und 20 ml Äther, sowie noch zweimal
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Zersetzung. Die Papierchromatographie, sowie die Infrarot- wie Ultraviolett-spektren zeigen, dass die Verbindung in praktisch reiner Form vorliegt.

Beispiel 3 : 8, 3g (0, 10 Mol) 4-Methyl-oxazol, 18, 9g (0, 11 Mol) Fumarsäurediäthylester, 31, 6 g (0, 12 Mol) Hexachloraceton und 7, 4 g (0, 10 Mol) Propionsäure werden 10 h auf 80 - 850 erhitzt. Die dunkle Lösung wird mit wenig Äther versetzt und gekühlt. Das sich kristallin abscheidende 2-Methyl-3-hydroxy-4, 5-di- (äthoxycarbonyl)-pyridin-hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 137-141 . Die aus einem Gemisch von Methylalkohol und Äther umkristallisierte reine Verbindung schmilzt bei 144 - 1480 unter Zersetzung. Die Konstitution für diese Verbindung wurde durch Mischschmelzpunkt und Papierchromatographie verifiziert.

Die in diesem Beispiel beschriebene Reaktion kann ebenso auch mit Essigsäure, Buttersäure und Isobuttersäure an Stelle von Propionsäure durchgeführt werden.

Bei s pie 1 4 : In einen 10 I-Vierhalskolben, ausgerüstet mit einem Rührer, Thermometer, Rückflusskühler und Stickstoffeinlassrohr, werden unter Stickstoffbegasung 830 g 4-Methyl-oxazol, 1890 g Fumarsäure-diäthylester und 2500 g 2, 5-Dichlor-l-nitro-benzol eingefüllt. Die Mischung wird 4 h in einem Ölbad auf 1200 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in einem 60 1-Extraktor in ein Gemisch von 3 I Toluol und 6 I Eiswasser eingegossen. Unter lebhaftem Rühren werden nach und nach 800 ml Ammoniumhydroxydlösung (etwa 25%) zugegeben. Unter Bildung des Ammoniumsalzes steigt der pH-Wert auf 10,5.

Nach einer Rührzeit von 2 bis 3 min wird die Toluollösung abgetrennt.
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Die vereinigten, verdünnten Ammoniumhydroxydeluate werden erneut dreimal mit je 600 ml Toluol gewaschen. Anschliessend werden die wässerigen Eluate mit 2 l Chloroform in einen 22 l fassenden Vierhalsrundkolben, ausgerüstet mit einem Rührer, Rückflusskühler, Tropftrichter und Thermometer eingefüllt. Die Mischung wird in einem Eisbad auf 50 gekühlt. Anschliessend werden 1850 ml konzentrierte Salzsäure unter Freisetzung von 2-Methyl-3-hydroxy-4, 5-di- (äthoxyearbonyl)-pyridin langsam eingetropft, bis ein pH-Wert von 4, 5 bis 5, 0 erreicht ist. Nach Abtrennung der Chloroformphase wird die wässerige Lösung dreimal mit je 11 Chloroform extrahiert.

Die vereinigten Chloroformauszüge werden zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen und anschliessend die wässerige Schicht mit 500 ml Chloroform ausgezogen. Die vereinigten Chloroformauszüge werden im Wasserstrahlvakuum bei 600 eingedampft. Der zurückbleibende rohe Rückstand wird in 11 wasserfreiem Äthylalkohol aufgenommen, in
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eingefülltcarbonyl)-pyridin in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt wird. Anschliessend werden, um die
Kristallisation zu vervollständigen, unter Rühren und unter gutem Kühlen 4,5 1 wasserfreier Äther ein- getropft. Das Kristallgemisch verbleibt über Nacht bei 00 im Kühlschrank. Am nächsten Morgen wird der Kristallbrei auf einem grossen Büchnertrichter abfiltriert und mit 3 l wasserfreiem Äther ausge- waschen.

Das isolierte 2-Methyl-3-hydroxy-4, 5-di- (äthoxyearbonyl)-pyridin-hydrochlorid schmilzt bei 147 - 1480. Nach Vereinigung des Filtrats mit dem Waschäther wird unter vermindertem Druck bis zu einem Volumen von ungefähr 1 - 2 I eingeengt und mit Äther biszur beginnenden Trübung ver- setzt. Über Nacht scheidet sich bei 00 eine zweite Kristallfraktion aus, die, wie oben beschrieben, abfiltriert und gewaschen wird. Der Schmelzpunkt dieser zweiten Kristallfraktion liegt bei 1380. Das
Filtrat wird nochmals der beschriebenen Aufarbeitung unterworfen ; man erhält dabei eine dritte Kristall- fraktion vom Schmelzpunkt 1240.

Die ätherfeuchte Kristallfraktion wird in einem 10 l-Vierhalsrundkolben, ausgerüstet mit einem
Rührer, Tropftrichter und Thermometer, eingetragen, in 2, 41 Wasser gelöst und anschliessend mit 2 l
Chloroform behandelt. Unter Rühren und Kühlen mit einer Eiswassermischung wird das 2-Methyl-3-hy- droxy-4, 5-di- (äthoxycarbonyl)-pyridin-hydrochlorid durch Zugabe von ungefähr 580 ml konzentrierter
Ammoniumhydroxydlösung, bis ein pH-Wert von 4, 5 bis 5, 0 erreicht ist, in die freie Base übergeführt.

Nach Abtrennung der Chloroformphase werden die wässerigen Anteile dreimal mit je 11 Chloroform extrahiert. Anschliessend werden die vereinigten Chloroformeluate zweimal mit je 500 ml Wasser ge- waschen. Die vereinigten Chloroformauszüge werden unter vermindertem Druck bei 600 eingedampft.

Der verbleibende Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Das auf diese Weise erhaltene 2-Methyl- - 3-hydroxy-4, 5-di- (äthoxycarbonyl) -pyridin siedet bei 109 -1130/0, 02 mm und schmilzt bei 460.

Beispiel 5 : In einem sorgfältig getrockneten 2 l-Kolben, ausgerüstet mit einem Rührer, Tropf- trichter, Thermometer und Stickstoffeinlassrohr, werden 300 ml getrocknetes Tetrahydrofuran vorge- legt. Anschliessend werden unter Stickstoffbegasung und unter mässigem Rühren 12, 33 g (0, 325 Mol)
Lithiumaluminiumhydrid in kleinen Portionen eingetragen. Mengenmässig übersteigt das eingesetzte
Lithiumaluminiumhydrid die theoretisch notwendige Menge um 30%. Die warme, leicht trübe Lösung wird in einer Eiskochsalzmischung auf -100 gekühlt und innerhalb von 20 min mit einer Lösung von 50, 65 g (200 ml, 0, 2 Mol) 2-Methyl-3-hydroxy-4, 5-di- (äthoxycarbonyl)-pyridin in 200 ml Tetra- hydrofuran versetzt. Während der Zugabe steigt die Temperatur auf +100.

Das entstehende gelbe Ge- misch wird 3 h bei 0 gerührt und anschliessend auf - 50 abgekühlt. Innerhalb von 15 - 20 min wird eine
Mischung von 40 ml Wasser und 150 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Anschliessend werden
600 ml einer etwa 6 n äthanolischen Salzsäure eingetragen. Die entstehende Suspension wird auf 45 bis . 500 aufgewärmt und 1/2 h gerührt. Das Gemisch wird darauf 16 h bei 200 gehalten, anschliessend fil- triert und mit Äthylalkohol und darauf mit Äther gewaschen. Das rohe Pyridoxin-hydrochlorid wird im
Vakuum bei 450 getrocknet. Es schmilzt unter Zersetzung bei 208 - 2100. Die Papierchromatographie zeigt neben dem für Pyridoxin charakteristischen Hauptfleck noch einen kaum wahrnehmbaren Anteil von 5-Lacton.

Zur Entfernung der anorganischen Salzverunreinigungen werden 35 g des vorgenannten Hydrochlorids in 110 ml Äthylalkohol suspendiert und unter Rückfluss 5 min auf dem Wasserbad erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und der durch Filtration gewonnene Rückstand mit Äthylalkohol und Äther gewaschen. Das reine Pyridin-hydrochlorid schmilzt bei 208 - 2100.
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6 : 8, 3g4-Methyl-oxazol, 7, 8gFumarsäurenitril, 52, 8gHexachloracetonund6, Ogi Essigsäure werden in einem Ölbad 27 h unter Stickstoffbegasung auf 650 erhitzt. Der nach Filtration des Reaktionsgemisches hinterbleibende dunkelgefärbte Rückstand wird mit Eisessig gewaschen.

Das rohe

2-Methyl-3-hydroxy-5-cyan-pyridin schmilzt bei 248 - 2530. Nach Umkristallisation aus Methylalkohol schmilzt das reine Nitril bei 254 - 2550 unter Zersetzung. UV-Absorptionsspektrum in Äthylalko- hol : X = 231 und 296 mm E = 443 und 429. max 1 cm
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 60 - 800 bis zu einem dicken Harz eingedampft.

Dabei scheidet sich im Kühler wenig unumgesetztes Fumarsäurenitril ab. Der Rückstand wird mit Benzol digeriert und nach Abtrennung der Benzolphase in Methanol gelöst. In der Kälte bei 00 kristallisiert 2-Methyl-3-hydroxy-4, 5-dicyan-pyridin aus. Die Umkristallisation aus Methylalkohol oder Sublimation bei 1700/0, 1 mm liefert das reine Dinitril in Form gelber Prismen, die bei 188 - 1890 unter Zersetzung
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Die Struktur dieser Verbindung wurde durch einen Vergleich mit einem authentischen Vergleichspräparat gesichert. Die Umsetzungsreaktion kann mit nur der Hälfte des eingesetzten Hexachloracetons mit gleich gutem Erfolg durchgeführt werden.

Beispiel 7: 1,66 g 4-Methyl-oxazol, 1,56 g Fumarsäurenitril und 3, 84g2, 5-Dichlor-nitro- benzol werden 4 1/2 h auf 1200 erhitzt. Das dunkelgefärbte Reaktionsgemisch wird mit Benzol versetzt, gekühlt und filtriert. Der dunkle Rückstand wird in Methanol gelöst und zur Kristallisation gebracht. Das 2 -Methyl-3 -hydroxy -5 -cyan-pyridin schmilzt bei 246 - 2510 unter Zersetzung. Die in drei verschiedenen Lösungsmittel medien durchgeführte Papierchromatographie zeigt, dass in den methylalkoholischen Mutterlaugen 2-Methyl-3-hydroxy-4, 5-dicyan-pyridin vorhanden ist, das durch fraktionierte Kristallisation unter Verwendung von Methylalkohol gereinigt werden kann.

Das isolierte Produkt zeigt nach der Umkristallisation nur noch Spuren von Verunreinigungen mit Mononitril.

Beispiel 8 : 4, 15 g 4-Methyl-oxazol, 7, 2 g Maleinsäuredimethylester und 10 m1 Nitrobenzol werden 16 h in einem Ölbad auf 110 - 1200 erhitzt. Das stark dunkelgefärbte Reaktionsgemisch wird in 10 ml Methylalkohol aufgenommen und anschliessend mit einem Überschuss von ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt.

Die sich beim Kühlen auf 0 abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und mit Äther gewaschen.

Das rohe 2-Methyl-3-hydroxy-4, 5-di- (methoxycarbonyl)-pyridin-hydrochlorid schmilzt bei2200 (Aufschäumen bei 1780). Das Produkt kann aus einem Gemisch von Methylalkohol/Äther umkristallisiert werden.

Beispiel 9 : 0, 83g 4-Methyl-oxazol und 1,44 g Maleinsäure-dimethylester werden in einem Ölbad 5 h auf 110 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in eine Lösung von 6, 37 g Queck- silber-II-acetat in 5 ml Essigsäure und 10 ml Wasser bei 30 - 400 eingegossen. Dabei beobachtet man eine spontane Ausscheidung von 1, 54 g Quecksilber-I-acetat. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 3 h auf 20 gehalten und darauf abfiltriert. Das Filtrat wird 1/4 h mit Schwefelwasserstoff behandelt und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropylalkohol digeriert und getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt.

Der Rückstand wird erneut in Isopropylalkohol aufgenommen und mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff behandelt. Das sich ausscheidende 2-Methyl-3-hydroxy-4, 5-di- (me- thoxycarbonyl)-pyridin-hydrochlorid schmilzt bei 223-226 (Aufschäumen bei 174 -1760).

Beispiel 10: 2,08 g 4-Methyl-oxazol, 3,24 g Maleinsäuredimethylester und 197 g 1-Chlor- - 4-nitro-benzol werden 6 h auf 120 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und anschliessend mit Methylalkohol und einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff behandelt. Das ausfallende 2-Methyl- - 3-hydroxy-4, 5-di- (methoxycarbonyl)-pyridin-hydrochlorid schmilzt bei 223 - 2270.

Beispiel 11 : 2, 08g 4-Methyl-oxazol, 3, 24g Fumarsäuredimethylester und 5g 1-Chlor- - 4-nitro-benzol werden 4 h auf 1200 erhitzt.

Das in gleicher Weise, wie vorgängig beschrieben, isolierte 2-Methyl-3-hydroxy-4, 5-di- (methoxy- carbonyl)-pyridin-hydrochlorid schmilzt nach Waschung mit Äther bei 2240.

Beispiel12 :2,08g4-Methyl-oxazol,4,32gFumarsäuredimethylesterund6,4g1,3-Dichlor- - 4-nitro-benzol werden 6 h in einem Ölbad auf 1200 erhitzt. Das wie vorgängig beschrieben isolierte 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-di-(methoxycarbonyl)-pyridin-hydrochlorid schmilzt bei 2230.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin, wobei man die 4-und 5ständigen Substituenten eines <Desc/Clms Page number 6> 4, 5-disubstituierten 2-Methyl-3-hydroxy-pyridins in Hydroxymethylgruppen überführt, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4, 5-disubstituierte 2-Methyl-3-hydroxy-pyridin dadurch erhält, dass man Fumarsäure oder Maleinsäure oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat dieser Säuren, z. B. einen Alkylester oder das Nitril, mit 4-Methyl-oxazol erwärmt und ein Dehydrierungsmittel, vorzugsweise ein halogeniertes und/oder alkyliertes Nitrobenzol oder ein halogeniertes Keton, zusetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Fumarsäure oder Maleinsäure oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat hievon mit dem 4-Methyloxazol inGegenwart eines Dehydrierungsmittels erwärmt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Fumarsäure oder der Maleinsäure einen niederen Alkylester einer dieser Säuren verwendet.

4. VerfahrennachAnspruchl, 2oder3, dadurch gekennzeichnet, dassmandenFumarsäuredimethyl-oderdenFumarsäurediäthyl-estermit4-Methyl-oxazolinGegenwarteinesDehydrierungsmittels erwärmt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Fumarsäure oder der Maleinsäure das Dinitril einer dieser Säuren verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dassmanFumar- säure- oder Maleinsäure-dinitril mit 4-Methyl-oxazol in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels erwärmt. EMI6.1 2, 5-Dichlor-l-nitrobenzol als Dehydrierungsmittel verwendet und das Reaktionsgemisch auf etwa 110 bis 1500C erhitzt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dad urch gekennzeichnet, dass man Hexachloraceton als Dehydrierungsmittel verwendet und das Reaktionsgemisch in Gegenwart einer Fettsäure, z. B. in Gegenwart von Essig-oder Propionsäure, auf etwa 60 - 800C erhitzt.