JPH04327565A - ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法

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JPH04327565A
JPH04327565A JP3343881A JP34388191A JPH04327565A JP H04327565 A JPH04327565 A JP H04327565A JP 3343881 A JP3343881 A JP 3343881A JP 34388191 A JP34388191 A JP 34388191A JP H04327565 A JPH04327565 A JP H04327565A
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hydroxylamine
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aryl
diethyl
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Varadaraj Elango
ヴァラダラジ・エランゴ
Donald R Larkin
ドナルド・アール・ラーキン
John R Fritch
ジョン・アール・フリッチ
Michael P Bodman
マイケル・ピー・ボドマン
Werner H Mueller
ヴェルナー・ハー・ミューラー
Bernard F Gupton
バーナード・フランクリン・ガプトン
John C Saukaitis
ジョン・シー・サウカイティス
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、置換又は非置換不飽和
カルボン酸誘導体と非置換ヒドロキシルアミン及びα，
β−不飽和カルボニル化合物とを反応させて、ピリジン
誘導体を製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】Ｎ−ヒドロキシアミノ酸は、天然アミノ
酸、ペプチド、除草剤、抗生物質、成長促進剤、制癌薬
、抗黴剤、及びポリマーの前駆物質として有用なもので
ある。不飽和モノカルボン酸誘導体にヒドロキシルアミ
ンを添加すると、Ｎ−ヒドロキシアミノ−モノ−カルボ
ン酸誘導体が得られるということは、公知である。しか
しながら、酵素の存在下で、フマル酸のような不飽和モ
ノカルボン酸誘導体にヒドロキシルアミンを添加しても
、Ｎ−ヒドロキシアスパラギン酸を満足に単離すること
はできない。このことは、Ｌ．Ｆ．アルブスらの著書「
プログレス・イン・ザ・ケミストリー・オブ・ナチュラ
ル・プロダクツ」（シュプリンガー出版社、１９８８年
、第２３０頁）に報告されている。実際、バチルス・カ
デラス又はプロテウス・バルガリスのような酵素抽出を
利用しても、この目的とする生成物を単離することはで
きない。そしてこれにはベンジル基を利用したヒドロキ
シルアミン成分の保護が必要である。このことについて
は、コラーサがカナディアン・ジャーナル・オブ・ケミ
ストリー誌（第６３巻、第２１３９頁、１９８５年）に
報告している。そのような方法は、ヒドロキシルアミン
又はその塩を直接用いる方法に比して煩雑なものであり
、しかも保護基を除去する工程をも包含するものである
。
【０００３】Ｋ．バシュセルディンらは、シンセティッ
ク・コミニュケーション誌（第９巻、第７０５−７１２
頁、１９７９年）に、次の疑わしい結果が得られたこと
を報告している。すなわち、ヒドロキシルアミンを用い
て、マレイン酸及びフマル酸から融点か大きく異なるＮ
−ヒドロキシアスパラギン酸が得られたという。そのよ
うな転化反応の反応条件は開示されておらず、またＮ−
ヒドロキシアスパラギン酸若しくはその誘導体を得るた
めの臨界的数値、主にｐＨの値についも明らかにされて
いない。更にその上、ｐ−ニトロケイ皮酸からＮ−ヒド
ロキシ−３−アミノ−３（ｐ−ニトロフェニル）プロピ
オン酸を調製する反応の条件については明らかにされて
いるものの、この反応からはＮ−ヒドロキシアスパラギ
ン酸は得ることはできない。
【０００４】文献には５，６−ジアルキル及び５−アル
キル−６−アリールピリジン−２，３−ジカルボン酸及
びそのエステルを得るための方法が記載されているが、
その方法は限定されている。しかもそれらの方法では、
ジカルボン酸を得るために、２及び３位のアルキル基又
はアリール置換基を酸化することがしばしば必要とされ
る。近年、アンモニウム塩の存在下で，α−ハロ−β−
ケトエステル及びα，β−不飽和アルデヒド又はケトン
を利用して、置換及び二置換ピリジン−２，３−ジカル
ボン酸エステル及び２−アルキルニコチネートを製造す
る方法が開示されている。しかしながら、α−ハロ−β
−ケトエステルは通常高価で、且つ不安定な物質である
ため、該化合物を用いることは望ましくない。
【０００５】米国特許第４，７２３，０１１号には、置
換及び二置換ピリジン−２，３−ジカルボキシレートの
製造について開示されている。この特許によれば、目的
とする上記化合物を得るために、少なくとも２モル当量
のアンモニウム塩の存在下で、クロロ−ジエチルオキサ
ルアセテート（クロロ−ＤＯＸ）のようなα−ハロ−β
−ケトエステル、及び２−エチルアクロレインのような
α，β−不飽和アルデヒド又はケトンとの反応によって
上記化合物が得られる。
【０００６】米国特許第４，８１６，５８８号には、８
位置換キノリンの酸化によって、ピリジン−２，３−ジ
カルボン酸を製造する方法が開示されており、且つクレ
ームされている。
【０００７】１９８８年７月１３日に公開されたヨーロ
ッパ特許出願第２７４，３７９号には、ピリジン−２，
３−ジカルボン酸化合物を製造する方法が二つ開示され
ている。一の方法は、上述の米国特許４，７２３，０１
１号に類似するものであり、他の方法は、α，β−不飽
和アルデヒド又はケトンと種々のアミノマレイン酸エス
テル、例えばアミノマレイン酸ジエチル又はアミノフマ
ル酸エステルとを反応させる方法を包含するものである
。
【０００８】１９８９年１月１８日に公開されたヨーロ
ッパ特許出願第２９９，３６２号にも同様の反応が開示
されている。
【０００９】１９８７年７月２３日に公表されたドナル
ド・Ｒ・モールディングの米国特許第４，６７５，４３
２号には、アニリノフマレートの製造方法が開示されて
いる。不活性有機溶媒の存在下でジクロロサクシネート
はモル当量のアニリンと反応し、そして相転移触媒の存
在下で２モル当量以上の水性塩基と反応してアニリノフ
マレートが得られる。
【００１０】１９８７年４月７日に公表されたロバート
・Ｆ・ドーナー・Ｊｒの米国特許第４，６５６，２８３
号には、ジアルキル−３−（置換）−フェニルアミノブ
ト−２−エン−ジオエートと共に、置換−２−メチル−
キノリン−３−カルボン酸、及びキノリン−２，３−ジ
カルボン酸のアルキルエステルの製造方法が記載されて
いる。適宜置換されたアニリンは、ほぼ等モル量のケト
エステルと反応して上述の生成物を生ぜしめる。
【００１１】上述の方法は有効なものではあるが、それ
らの化合物、特に除草剤としての２−（２−イミダゾリ
ン−２−イル）ニコチン酸の中間体として有用な化合物
の商業的重要性の観点から、その製造方法をより経済的
なものにすることが要求されている。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】上記問題点に鑑み、本
発明はピリジン誘導体を経済的に製造する方法を提供す
ることを目的とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決すべく、
本発明は置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシ−２−アミノブ
タン−ジ酸誘導体を製造する方法に関するものである。 該化合物はピリジン誘導体に転化するものである。ピリ
ジン誘導体を製造するためには、非置換ヒドロキシルア
ミンを、置換又は非置換不飽和カルボン酸誘導体と反応
させて、Ｎ−ヒドロキシエタン誘導体を生成せしめる。 該Ｎ−ヒドロキシエタン誘導体は、α，β−不飽和カル
ボニル化合物と反応する。また、シングルポット反応を
行うこともできる。その場合には、非置換ヒドロキシル
アミンは、置換又は非置換不飽和カルボン酸誘導体と接
触し、次いでα，β−不飽和カルボニル化合物が添加さ
れ、ピリジン誘導体が生ずる。
【００１４】上述の方法の化学式を以下に表す。 Ｉ．Ｎ−ヒドロキシ−２−アミノブタン−ジ酸　　誘導
体の合成 本発明に従えば、置換及び非置換Ｎ−ヒドロキシ−２−
アミノブタン−ジ酸誘導体の製造においては、反応媒質
更のｐＨが臨界的意義を有し、且つその範囲は約５〜約
１２であり、好ましくは約６．５〜約９であるべきこと
が見い出された。更に本発明では、反応は室温（約２５
℃）から約８０℃の範囲で行い得る。これによって、高
温において熱的に不安定になりがちな反応生成物は、そ
のままの状態が保たれる。
【００１５】反応は以下の式によって表される。
【化１３】 ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル基（好ましく直鎖又は分枝
Ｃ１〜Ｃ６基）、又は置換若しくは非置換アリール基（
好ましくはフェニル又はナフチル基）である。置換基は
アルキル基、アルコキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、
シアノ基及びニトロ基から選択される。そして、Ｒ１及
びＲ２は、それぞれ同一の又は異なるＯ＝Ｃ−Ｚ基であ
り、ＺはＯＲ５若しくはＮＲ５Ｒ６又はＣＮであり、あ
るいはＲ１及びＲ２は共にＯ＝Ｃ−ＮＲ７−Ｃ＝Ｏであ
る。そして、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ同一の又は異な
るＨ、アルキル基、ハロゲン、ＣＮ基、又は置換若しく
は非置換アリール基（好ましくはフェニル又はナフチル
基）である。置換基はアルキル基、アラルキル基、アル
コキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、シアノ基及びニト
ロ基並びにＯ＝Ｃ−Ｚ基から選択される。Ｚは上述の通
りである。そしてＲ５及びＲ６は、それぞれ同一の又は
異なるＨ、アルキル基（好ましくは直鎖又は分枝Ｃ１〜
Ｃ６基）、アリール基（好ましくはフェニル基）、又は
アラルキル基（好ましくはアリールＣ１〜Ｃ６アルキル
基）である。あるいはＲ５及びＲ６は共に、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、イミダゾリジル、並びにジヒドロ、
テトラヒドロ及びヘキサヒドロピリミジニルを包含する
水素化ピリミジニルから選択されるヘテロ環置換基の窒
素原子である。そしてＲ７は、Ｈ、アルキル基（好まし
くは直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ６基）、置換若しくは非置換
アリール基（好ましくはフェニル基）、又は炭素数１〜
６のアルコキシ基である。
【００１６】ＩＩ．Ｎ−ヒドロキシ−２−アミノエタン
誘導体からのピリジン誘導体の製造 式Ｉ−ＤのＮ−ヒドロキシ−２−アミノエタン誘導体（
ＲはＨである）は、α，β−不飽和カルボニル化合物と
反応し、式ＩＩで表されるピリジンカルボン酸誘導体を
生成する。
【化１４】 ここでＲ１及びＲ２は、それぞれ同一の又は異なるＣＮ
基若しくはＯ＝Ｃ−Ｚ基であるか、又はＲ１及びＲ２の
一方はＣＮ基若しくはＯ＝Ｃ−Ｚ基であり、Ｒ１及びＲ
２の他方はＨ、アルキル基若しくはアリール基である。 あるいはＲ１及びＲ２が共にＯ＝Ｃ−ＮＲ７−Ｃ＝Ｏで
あり、ＺがＯＲ５又はＮＲ５Ｒ６である。そしてＲ５及
びＲ６は、それぞれ同一の又は異なるＨ、アルキル基、
アリール基又はアラルキル基である。あるいは、Ｒ５及
びＲ６は共に、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾ
リジル、及び水素化ピリミジニルから選択されるヘテロ
環置換基の窒素原子である。そしてＲ７は、Ｈ、アルキ
ル基、アリール基（好ましくはフェニル基）、又はアル
コキシ基である。そしてＲ８及びＲ１０は、Ｈ、Ｃ１〜
Ｃ６のアルキル基、直鎖若しくは分枝のＣ１〜Ｃ６のア
ルケニル基、又はアリール基である。該アリール基は、
アルキル基、アルコキシ基、カルボキシ基、カルボアル
コキシ基、ハロゲン及びシアノ基から選択される置換基
によって置換されていてもよい。そして、Ｒ９は、上述
のＲ８及びＲ１０と同様であるが、それに加えてハロゲ
ンをも包含する。またＲ９及びＲ１０は共に−（ＣＨ２
）３〜１０−でもよい。
【００１７】ここに表したアリール基は、特に断らない
限り置換又は非置換アリール基を意味する。置換は一又
はそれ以上の位置において行い得る。好ましくは、ここ
に表したアリール基は、特に断らない限りフェニル基又
はナフチル基である。また、ここに表したアルキル基は
、特に断らない限り直鎖又は分枝のＣ１〜Ｃ６基である
。
【００１８】本発明の新規方法に有用なＮ−ヒドロキシ
アミノ誘導体は式Ｉ−Ｄ、（ここで、Ｒは水素である。 ）即ち、下記の式（Ｉ−Ｅ）：
【化１５】 ここで、Ｒ１及びＲ２は上述の通りであり、Ｒ３は水素
又はハロゲンであり、Ｒ４は水素である。
【００１９】本発明の新規方法に有用なα、β−不飽和
カルボニル化合物は次式ＩＩＩ：
【化１６】 ここで、Ｒ８及びＲ１０は水素、アルキル、アルケニル
（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖又は分枝鎖）、又は〔置
換若しくは不置換アリール（好ましくは、フェニル若し
くはナフチル）（ここで、その置換基はアルキル、アル
コキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ハロゲン及び
シアノ）〕、Ｒ９はＲ８及びＲ１０と同一であるが、ハ
ロゲンを含み、Ｒ９はＲ１０と一緒になって（ＣＨ２）
３−１０でよい。
【００２０】本明細書中では化学式又は化学名はすべて
の幾何異性体、光学異性体及びそのような異性体が存在
するそのラセミ混合物を含む。
【００２１】上記の定義では「アリール」の語は例えば
式：
【化１７】 （ここで、Ｘは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ＣＦ３及びＮＯ２であり、ｎは１〜５の整数
である。）を有する、フェニル、ｏ−トルイル、ｍ−メ
トキシフェニルであるアリール基からなる一価の置換基
を示す。「アリールアルキル」の語は低級アルキレン基
からその自由原子価結合を有し、かつ、式：
【化１８】 （ここで、Ｘ及びｎは上述の通りである。）を有するア
ルキレン基と結合したアリール基（例えば、フェニル、
ｏ−トルイル、ｍ−メトキシフェニル）からなる一価の
置換基を示す。「アルキレン」の語は低級分枝鎖又は非
分枝鎖アルキル基の二価のラジカルを示し、二つの末端
の炭素から原子価結合を有することに由来し、例えば、
エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（ＣＨ３ＣＨ−ＣＨ
２−）などである。「アルコキシ」の語はエーテル酸素
から自由原子価結合を有するエーテル酸素と結合したア
ルキル基からなる一価の置換基を示し、例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシ等
である。
【００２２】別法： ＩＩＩ．置換又は不置換不飽和カルボン酸誘導体、不置
換ヒドロキシルアミン及びα、β−不置換カルボニル化
合物からのピリジン誘導体の単一ポット生成
【化１９】
【化２０】 ここで、Ｒは水素であり、Ｒ１及びＲ２ははそれぞれ独
立にＣＮ又はＯ＝Ｃ−Ｚであり、Ｒ１及びＲ２の一方は
ＣＮ又はＯ＝Ｃ−Ｚであり、Ｒ１及びＲ２の他方は水素
、アルキル、アリールであり、Ｒ１とＲ２は共にＯ＝Ｃ
−ＮＲ７−Ｃ＝Ｏであり、ＺはＯＲ５又はＮＲ５Ｒ６で
あり、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素、アルキル、
アリール、アリールアルキルであるか、又はＲ５及びＲ
６は窒素原子と共にピロリジニリル、ピペリジニル、イ
ミダゾリジル及び水素化ピリミジニルからなる群から選
択される複素環置換体であり、Ｒ７は水素、アルキル、
アリール（好ましくは、フェニル）、又はアルコキシで
あり、Ｒ８及びＲ１０は水素、アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直
鎖又は分枝鎖アルケニル又は直鎖若しくは不置換フェニ
ル若しくはナフチル（この置換基はアルキル、アルコキ
シ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ハロゲン及びシア
ノからなる群から選択される。）であり、Ｒ９はＲ８及
びＲ１０と同一であるが、ハロゲンを含み、Ｒ９及びＲ
１０は一緒に−（ＣＨ２）−３−１０を構成できる。α
、β−不飽和カルボニル化合物は好ましくはアルデヒド
又はケトンである（ここで、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上
述の通りである。）。
【００２３】そのカルボニル化合物のアセタール及びケ
タール誘導体、即ち、はそのカルボニル化合物と等価の
マンニッヒ塩基もまた本発明で使用できる。
【００２４】より詳細に、上記の方法の好ましい具体例
を記載する。本明細書中では化学式又は化学名はすべて
の幾何異性体、光学異性体及びそのような異性体が存在
するそのラセミ混合物を含む。
【００２５】Ｉ．Ｎ−ヒドロキシ−２−アミノブタン　
　ジカルボン酸誘導体の合成 本発明はＮ−ヒドロキシアスパラギン酸のエステルの合
成により記載する。しかしながら、そのような記載は例
示的であり、開示が目的で、限定を意図するものではな
い。記載された発明のコンセプトはアルキル又はアリー
ルであるエステルと同様に置換又は不置換Ｎ−ヒドロキ
シアスパルテートの両方に等しく適用できる。
【００２６】本発明のこの具体例は式：
【化２１】 ここで、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立にＯ＝Ｃ−Ｚ（こ
こで、ＺはＯＲ５又はＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５及びＲ
６はそれぞれ独立に水素、アルキル（好ましくは、直鎖
若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリール（好ま
しくは、フェニル又はナフチル）、アリールアルキル、
又はＲ５及びＲ６は窒素原子と一緒にピロリジニル、ピ
ペリジニル、イミダゾリジル及び水素化ピリミジニル（
ジヒドロー、テトラヒドロー、ヘキサヒドロピリミジニ
ルを含む。）からなる群から選択される複素環置換基。 ）を構成する。）、ＣＮ又はＲ１とＲ３とは一緒にＯ＝
Ｃ−ＮＲ７−Ｃ＝Ｏ（Ｒ７は上記の定義通りである。）
であり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素、アルキル
（好ましくは、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
アリール（好ましくは、フェニル又はナフチル）、アリ
ールアルキル、Ｏ＝Ｃ−Ｚ（ここで、Ｚは上記の定義通
りである。）、ＣＮ及びハロゲンである。
【００２７】「アルキル」の語は不飽和基を含まない１
〜１８個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖炭化水素をであり
、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、２−ブチル
、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノ
ニル等である。「アリール」の語はアリール基からなる
一価の置換基であり、例えば、フェニル、ｏ−トルイル
、ｍ−メトキシフェニル等であり、式：
【化２２】 ここで、Ｘは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、ＣＦ３及びＮＯ２であり、ｎは１〜５の整数で
ある。「アリールアルキル」の語はアリール基からなる
一価の置換基であり、例えば、フェニル、ｏ−トルイル
、ｍ−メトキシフェニル等であり、その低級アルキレン
基の炭素から自由原子価結合を有するアルキレン基と結
合し、式：
【化２３】 ここで、Ｘ及びｎは上記の定義通りであり、「アルキレ
ン」の語は分枝鎖又は不分枝鎖低級アルキル基の二価の
ラジカルであり、二つの末端の炭素からの原子価結合に
由来し、例えば、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロ
ピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（
ＣＨ３ＣＨ−ＣＨ２−）などである。「アルコキシ」の
語はエーテル酸素から自由原子価結合を有するエーテル
酸素と結合したアルキル基からなる一価の置換基を示し
、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ
及びペントキシ等である。
【００２８】Ｎ−ヒドロキシアスパラギン酸誘導体〔化
合物Ｉ−Ｄ（Ｒが水素のとき）〕の合成は次の方法によ
り行う。置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及
びＺは別途規定しない限り上記の定義の通りである。次
式：
【化２４】 の適当な二酸誘導体を選択する。このような二酸誘導体
は周知であり、当業者の周知の技術を用いて合成できる
。
【００２９】化合物Ｉ−Ｂ又はＩ−Ｃは置換ヒドロキシ
ルアミンＲ−ＮＨ−ＯＨ、若しくは不置換ヒドロキシル
アミンＨ−ＮＨ−ＯＨ又はその塩と反応し、Ｎ−ヒドロ
キシアスパラギン酸誘導体を生成する。簡単のため、次
の記載は不置換ヒドロキシルアミンに限定するが、それ
は置換可能である。適当なヒドロキシルアミン塩はヒド
ロキシルアミハイドロクロライド、ヒドロキシルアミン
スルフェート、ヒドロキシルアミンビスルフェート及び
ヒドロキシルアミンホスフェート等の無機酸塩又はヒド
ロキシルアミンアセテート等の有機酸塩を含む。適当な
溶剤を使用し又は使用せずに反応を実施できる。溶剤を
使用する場合、適当な溶剤は水；メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール及び１−ブタノールのような低級
アルカノール；ジクロロメタン、クロロホルム、カーボ
ンテトラクロライド、ジクロロメタン等のハロゲン化低
級炭化水素若しくはアルカン；ベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素；エチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル；酢酸エチル、酢酸イソプロ
ピル、酢酸ブチル等のエステル；アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド等の中性溶
媒；及びそれらの混合物を含む。　　弱酸から塩基性条
件下で（ｐＨ＝５−１２）反応を実施すべきであること
は重要である。化合物Ｉ−Ｂ又はＩ−Ｃの相当するジカ
ルボン酸、例えば、マレイン酸又はフマル酸を使用した
ときに、Ｎ−ヒドロキシアスパラギン酸を導く二重結合
と交差するヒドロキシルアミンの添加が起こらないから
である。追加的に、化合物Ｉ−Ｂ又はＩ−Ｃとヒドロキ
シルアミン又はその塩との間の反応をより酸性ｐＨ条件
で実施した場合には、望ましい反応が再び起きなくてＮ
−ヒドロキシアスパラ酸誘導体を生ぜしめる。反応は、
せいぜい弱酸性、すなわち、上限の酸性ｐＨ範囲が弱酸
性の臨界ｐＨ範囲で、換言すれば、５〜約１２のｐＨ領
域で実施しなければならず、約６．５〜約９のｐＨ範囲
が好ましい。
【００３０】ヒドロキシルアミンと化合物Ｉ−Ｂ又はＩ
−Ｃとの反応の際、ヒドロキシルアミン自身は塩基媒体
を提供する。ヒドロキシルアミン塩を使用するときは、
適切な塩基を採用して臨界的なｐＨ反応条件を達成すべ
きである。適切な塩基には、無機塩基、例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等、及び、有機塩基、例え
ば、ピリジン、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシ
ド等から選択し、１モルのヒドロキシルアミンに対して
１モルから３モルの塩基、好ましくは１モルのヒドロキ
シルアミン塩に対して１モルからの塩基を含ませるが、
ジプロトン酸のヒドロキシルアミン塩、例えば、ヒドロ
キシルアミンスルフェートの場合は除かれ、塩１モル当
たり２モルの塩基が好まれる。
【００３１】ヒドロキシルアミンを溶液で供給すること
ができる。これにより、ヒドロキシルアミンと不飽和カ
ルボン酸誘導体との間の反応を均質溶液で実施すること
が可能となる。これにより、Ｎ−ヒドロキシアミノエタ
ン誘導体の形成の有効性が高まる。ヒドロキシアミン溶
液のようなものは、ヒドロキシルアミンの塩と無機塩基
とを反応させて、その後に、濾過によって除去できるよ
うな無機塩反応生成物を沈殿できる有機溶媒を添加して
、ヒドロキシルアミンの有機溶媒溶液を残すように作製
する。
【００３２】限定されないが、例えば、上述のように使
用できるヒドロキシルアミン塩には、限定されないが、
ヒドロキシルアミンスルフェート、ヒドロキシルアミン
ヒドロクロリド、及びヒドロキシルアミンフォスフェー
トがある。限定はされないが、使用できる無機塩基は、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウ
ム、炭酸化ナトリウム及び炭酸化カリウムのような無機
塩基から選択できる。同様に、限定はされないが、例え
ば、無機塩反応生成物を沈殿させそしてヒドロキシルア
ミン溶液を形成するのに使用可能な有機溶媒には、限定
はされないが、Ｃ１−Ｃ４アルコール（メタノール、エ
タノール及びプロパノールのようなアルコール）、エス
テル（エチルアセテート及びイソプロピルアセテートの
ようなエステル）、及び非プロトン性溶媒（アセトニト
リル及びジメチルホルマミドのような溶媒）がある。
【００３３】化合物Ｉ−Ｂ又はＩ−Ｃ及びヒドロキシル
アミン又はその塩を、約１：１から約１：３のモル比で
使用する。ヒドロキシルアミン又はその塩に対して化合
物Ｉ−Ｂ又はＩ−Ｃを１：１から１：１．５の比で使用
するのが好ましい。
【００３４】上述のように化合物Ｉ−Ｂ又はＩ−Ｃ、ヒ
ドロキシルアミン又はその塩、及び塩基を使用して実施
した反応は、約−１０℃から約８０℃までの範囲の温度
で、好ましくは約１０℃から約５０℃の範囲で、約０．
１〜１５時間だけかけて実施して、化合物Ｉ−Ｂ又はＩ
−Ｃの炭素−炭素二重結合を横切るＮＨ２ＯＨ（又はＲ
ＮＨＯＨ）の添加を得て、化合物Ｉ−Ｅ（又は化合物Ｉ
−Ｄ）を得る。
【化２５】
【００３５】化合物Ｉ−Ｅには、限定はされないが、ジ
メチルＮ−ヒドロキシルアスパラテート、ジエチルＮ−
ヒドロキシアスパラテート、ジプロピルＮ−ヒドロキシ
アスパラテート、ジイソプロピルＮ−ヒドロキシアスパ
ラテート、ジｎブチルＮ−ヒドロキシアスパラテート、
Ｎ−ヒドロキシアスパラトニトリル及びトリエチル２−
（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−エタン−１，１，２−トリ
カルボキシレートがある。
【００３６】化合物Ｉ−Ｄがエステルならば、勿論、慣
用の技術を使用して、遊離酸を得られる。
【化２６】
【００３７】以下の実施例は、上述の本発明の方法の実
施態様を例証するためのものであって、本発明の範囲を
限定するものではない。
【００３８】実施例１ ジエチルＮ−ヒドロキシアスパラテートヒドロキシルア
ミン遊離塩基（５０％水溶液、４５ｇ、０．６８モル）
をジエチルマレエート（１００．０ｇ、０．５６モル）
に窒素下において添加した。反応温度は、氷浴を使用し
て５５℃以下に保持した。混合物は３０分間撹拌した。 ジクロロメタン（１００ｍｌ）を反応混合物に添加し、
そして、有機層を集め且つ無水硫酸マグネシウムを使用
して乾燥した。有機層は還元圧力下で濃縮化して粗ジエ
チルＮ−ヒドロキシアスパラテート（１０３ｇ、８９％
収率）を得た。生成物をＮＭＲ分光分析で分析し、その
結果、９５以上の純度であることが分かった。
【００３９】実施例２ ジエチルＮ−ヒドロキシアスパラテート水酸化ナトリウ
ム（４０％水溶液、１２．９ｇ、０．１２９モル）を２
０分にわたってジエチルマレエート（１７．３ｇ、０．
１モル）とヒドロキシルアミンスルフェート（２５％水
性、３９．０、０．０５９モル）の撹拌済み混合物に、
反応温度が２８℃から５３℃に上がる際に添加した。反
応混合物は３０分間窒素下で撹拌した。 混合物を分離用漏斗に移し、メチレンクロリドを添加し
て（５０ｍｌ）、有機層を集めて無水硫酸マグネシウム
を使用して乾燥し、そして、濃縮化してジエチルＮ−ヒ
ドロキシアスパラテート（１８．５ｇ、０．９９モル、
９０％収率）を得た。
【００４０】実施例３ ジエチルＮ−ヒドロキシアスパラテート水酸化ナトリム
溶液（５０％水性、９６．０ｇ、１．２モル）を３０分
にわたってヒドロキシルアミンスルフェート（２５％、
３９４．２ｇ、０．６モル）に添加して。温度は、カセ
イ添加の間４０以下に保った。反応ｐＨは、カセイ添加
の最後に約９であった。ジエチルマレエート（１７２．
０ｇ、１．０モル）をその後、反応に添加して、６０分
間撹拌した。そのとき、ｐＨが約７．１であった。反応
混合物を分離用漏斗に移して、層を分離させ、そして、
ジエチルＮ−ヒドロキシアスパラテートを含有する有機
層を分離させた。粗生成物をＮＭＲで分析し、その結果
、９０％を超える純度（２０７ｇ）であることが分かっ
た。
【００４１】実施例４ ジエチルＮ−ヒドロキシアスパラテートの作製ヒドロキ
シルアミン遊離酸塩基（５０％水溶液、４５．０ｇ、０
．６８モル）をジエチルマレエート（１００．０ｇ、０
．５６モル）のエタノール（１００ｍＬ）の３ネックに
落下させて添加した。反応温度は氷浴で５５℃未満に保
持した。混合物を３０分間撹拌した。反応混合物は還元
圧力下で濃縮化し、粗ジエチルＮ−ヒドロキシアスパラ
テートを得た（１０３ｇ、８９％収率）。生成物を核磁
気共鳴（ＮＭＲ）によって分析し、その結果、少なくと
も９５％の純度であることが分かった。ＮＭＲ（アセト
ン−ｄ６）１．２０（ｍ、６Ｈ）、２．５９（ｄｄ、Ｊ
６．８、１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ６
．８、１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｔ６．８
Ｈｚ、１Ｈ）及び４．１１（ｍ、４Ｈ）。
【００４２】実施例５ ジメチルＮ−ヒドロキシアスパラテートヒドロキシルア
ミン遊離塩基（５０％水溶液、７．３ｇ、０．１１モル
）を３０分間にわたってジメチルマレエート（１５．０
ｇ、０．１モル）に窒素下で添加した。反応温度は氷浴
を使用して５５℃未満に保持した。 混合物は３０分間撹拌した。反応混合物をジクロリドメ
タン（２００ｍｌ）に添加して、有機層を分離させた。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮化してジ
メチルＮ−ヒドロキシアスパラテートを得た（１６．２
ｇ、９０％収率）。
【００４３】実施例６ ジブチルＮ−ヒドロキシアスパラテートヒドロキシルル
アミン遊離塩基（５０％水溶液、８．０ｇ、０．１２モ
ル）をジブチルマレエート（２５．０ｇ、０．１モル）
の入った窒素でガスシールされた３ネック型２５０ｍｌ
フラスコに落下させて添加した。反応温度は氷浴で５５
℃未満に保持した。混合物は３０分間撹拌した。反応混
合物は、ガス液体クロマトグラフィー（ＧＬＣ）分析に
より、ジブチルマレエートの９６％が添加したことを示
した。ＮＭＲ分析により、反応生成物はＮ−ヒドロキシ
アスパラテートを９５％を超える純度で含有していたこ
とが分かった。
【００４４】実施例７ ジブチルＮ−ヒドロキシアスパラテートエタノールを用
いた均質な反応混合物の製造 ３９４．４ｇ（０．６０モル、１．２０液体）の２５％
水性ヒドロキシルアミンスルフェート溶液を、還流冷却
器、温度計、滴下漏斗、機械的撹拌器及び冷却浴を備え
た２リットルの丸底のフラスコ内においた。約３０分間
以上、９４．１ｇ（１．２０モル）の５０％水性水酸化
ナトリウムをこれに添加した。フェノールフタレイン指
示薬を添加して、苛性アルカリの最後を落下させて最終
点（ｐＨ９．５）にした。温度は、４０℃未満に保持し
た。その後、エタノールを４００ｍｌ添加した。エタノ
ールの添加により沈殿する硫酸ナトリウム反応生成物を
濾過して除去した。その後に、１７２．０ｇ（１モル）
のジエチルマレエートをエタノール−ヒドロキシルアミ
ン溶液に添加して、得られた均質溶液を３０分間撹拌し
た。この後者の反応により、ジエチルＮ−ヒドロキシア
スパラテートが品質の収率が９９％を超えるような状態
で得られた。
【００４５】実施例８ Ｎ−ヒドロキシアスパルトニトリル ヒドロキシルアミン遊離塩基（５０％水性溶液、２．０
ｇ，３０．３ミリモル）を、エタノール（１５．０ｇ）
中のフマロニトリル（２．０ｇ，２５．６ミリモル）の
懸濁物に２分間にわたって加えた。ヒドロキシルアミン
の添加行程中、反応温度は１８℃から４８℃に変化した
。反応混合物を室温に冷却し１時間撹拌した。反応混合
物のＧＬＣ分析は、フマロニトリルが完全に転化して反
応が進行し、９０％の選択率でＮ−ヒドロキシアスパル
トニトリルが得られたことを示した。溶媒を除去して生
成物をＮＭＲにより確認した。
【００４６】実施例９ ２−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−１，１，２−エタント
リカルボン酸トリエチル又は３−（カルボエトキシ）−
Ｎ−ヒドロキシアスパラギン酸ジエチルマロン酸ジエチ
ルとグリオキサル酸エチルとから得たエテントリカルボ
ン酸トリエチル（４．０ｇ，１６．３ミリモル）をエタ
ノール（２５ｇ）に溶解し、ヒドロキシルアミン（５０
％水性溶液、１．３ｇ，１９．６ミリモル）を反応混合
物に加えた。１０分以内に反応の終了を示す固体が沈澱
した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を得た。この粗
生成物をＮＭＲにより分析し、２−（Ｎ−ヒドロキシア
ミノ）エタントリカルボン酸トリエチルを得たことが判
明した。
【００４７】実施例１０ Ｎ−フェニル−Ｎ−ヒドロキシアスパルギン酸ジエチル
７．６６ｇの無水エタノール中に５．０ｇ（０．０４６
モル）のＮ−フェニルヒドロキシルアミンを含有する混
合物にマレイン酸ジエチル（７．７ｇ，０．０４５モル
）を加えた。得られた混合物を１５時間室温で撹拌した
。ＧＣ分析により、痕跡量のマレイン酸ジエチルが残っ
ていることが分かった。次いで、１．０ｇのノーリット
（Ｎｏｒｉｔｅ：商標）と１０ｍｌのエタノールを反応
混合物に加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、次
いで、炭素を除く濾過をした。炭素を更にエタノールで
洗った。濾液を高真空温度下で蒸発させて油状物を得た
。この油状物はドライアイス／アセトン浴中で冷却する
と結晶化した。室温高真空下の真空デシケーター中で乾
燥後、１１．９ｇの生成物を得、生成物のｍｐは５０〜
５３℃であった。
【００４８】実施例１１ Ｎ−フェニル−Ｎ−ヒドロキシアスパルギン酸ジエチル
の製造 マレイン酸ジエチル（２０．６５ｇ，０．１１７モル）
のエタノール（２５．０ｇ）溶液を、Ｎ−フェニルヒド
ロキシルアミン（１４．６ｇ，０．１２９モル）のエタ
ノール（４６．３ｇ）溶液に滴加した。反応混合物を室
温で１時間撹拌した。得られた反応混合物を薄層クロマ
トグラフィーにより分析すると、反応が終了していたこ
とが分かった。反応混合物を減圧下で濃縮すると粗生成
物（３７．４６ｇ）を得た。この粗生成物を酢酸エチル
−ヘキサンで結晶化させた（収量２８．０ｇ，８５．０
％）。
【００４９】ＩＩ．Ｎ−ヒドロキシ−２−アミノエタン
誘導体のピリジン誘導体への転化 次いで、化合物Ｉ−Ｅを、式：
【化２７】 （式中、Ｒ８，Ｒ９，及びＲ１０は上記の定義の通りで
ある。）の置換α，β−不飽和カルボニル化合物と反応
させて、５−アルキルピリジン−２，３−ジカルボン酸
のような２，３−ピリジンジカルボン酸誘導体を含む、
式：
【化２８】 の化合物を得た。
【００５０】式Ｉ−Ｄの化合物と式ＩＩＩの化合物との
反応は、酸の存在下で約２５℃〜約１５０℃の範囲の温
度で約０．５〜約４８時間にわたって前記化合物を加熱
することにより都合よく行われる。この反応は適当な溶
媒の存在下で、好ましくはその溶媒の還流温度でも行う
ことができる。好適な温度は還流温度であるが、室温か
ら溶媒の沸点までのいずれかの温度でも使用できる。３
〜４の相対ｐＨが最適と思われるが、２〜７の範囲のｐ
Ｈを使用できる。
【００５１】式Ｉ−Ｄの化合物と式ＩＩＩの前記α，β
−不飽和カルボニル化合物ケトンとのモル比は重要でな
いが、約１：３〜３：１の範囲でありうる。おおよそ１
：１．０〜１：１．５のモル比の使用が好ましい。
【００５２】所望の場合、脱水素触媒を新たに生じた環
の芳香化の促進のために上記反応混合物に添加できる。 使用する場合この脱水素触媒は当業界で慣用のものであ
り、白金、パラジウム、ルテニウム、イリジウム、ニッ
ケル、鉄、銅、コバルト、ロジウム等の金属又はそれら
の化合物がある。それらの脱水素金属又は化合物は、ア
ルミナ、炭素、クレー、ゼオライト、クロミア、ジルコ
ニア等の適当な担体上に担持する。好適な脱水素触媒は
炭素に担持したパラジウムである。
【００５３】前述したように、酸を使用して酸性ｐＨ範
囲（約２〜約７）にする。適当な酸には、塩酸、燐酸、
硫酸等の無機酸並びに好ましくは酢酸、トリフルオロ酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸、プロピオン酸、酪酸又は芳
香族カルボン酸を含むその他のカルボン酸等の有機酸が
ある。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ、Ｄｏｗｅｘ、ＮＡＦＩＯＮ
（いずれも商標）等のイオン交換樹脂も酸性成分として
使用できる。
【００５４】溶媒でもある酸を使用するとき、更に溶媒
は必要ない。本発明の方法の使用に適切な溶媒には、水
、アルコール、塩素化炭化水素、炭化水素、芳香族炭化
水素、エーテル、有機酸、エステル、及びアセトニトリ
ルのような非プロトン性溶媒などがある。好適な溶媒は
、メタノール、エタノール、プロパノール及びブタノー
ルのような低級アルキルアルコール、並びにベンゼン及
びトルエンのような芳香族炭化水素である。特に好適な
溶媒は１−ブタノール、エタノール又はトルエンである
。
【００５５】したがって、４−，５−及び６−位に置換
基を持つピリジンカルボン酸誘導体は、式Ｉ−ＥのＮ−
ヒドロキシアミノ誘導体と式ＩＩＩのα，β−不飽和ア
ルデヒド又はケトンとを酸及び好ましくは溶媒の存在下
で混合し、得られた反応混合物を室温乃至溶媒の沸点の
範囲の温度、そして好ましくは還流温度で本質的に反応
が終了するまで撹拌し、生成した４−置換、４，５−二
置換、４，６−二置換、５−置換、６−置換又は５，６
−二置換ピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導体を抽出
、蒸発、蒸留若しくはカラムクロマトグラフィーのよう
な標準的な実験室的方法により単離することにより都合
よく調製できる。
【００５６】２，３−ピリジンカルボン酸誘導体を包含
する化合物ＩＩと、２−アミノアルカンカルボキサミド
（米国特許第４，７５８，６６７号明細書で定義されて
いる通り）とを、本質的に無水の条件下（該明細書で記
載されているように）で反応させ、そこで記載されてい
る２−（イミダゾリン−２−イル）−３−ピリジンカル
ボン酸を生成できる。また、２，３−ピリジンカルボン
酸誘導体と、アミノニトリルとを本質的に無水の条件下
で反応させ、２−（イミダゾリン−２−イル）−３−ピ
リジンカルボン酸を生成させることもできる。
【００５７】次の実施例は上記ＩＩで記載した本方法の
実施態様を例証するためのものであり、ここに開示する
発明を限定して解釈すべきでない。
【００５８】実施例１２ Ｎ−ヒドロキシアスパルギン酸ジエチルから５−エチル
ピリジン−２，３−ジカルボン酸（５−ＥＰＤＣ）ジエ
チルの製造 ベンゼン（１００ｍｌ）にＮ−ヒドロキシアスパルギン
酸ジエチル（２０．２ｇ，０．１モル）を溶解させ、窒
素下で撹拌した。トリフルオロ酢酸（２．０ｇ，０．０
１８モル）及び２−エチルアクロレイン（９．８ｇ，０
．１１モル）を加え、得られた反応混合物を７２〜７５
℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、
粗５−ＥＰＤＣジエチルを得た（２７．９２ｇ）。 この粗生成物の気液クロマトグラフィー（ＧＬＣ）分析
により、反応は９１％の転化率（マレイン酸ジエチルを
基準）で進行し、５−ＥＰＤＣジエチルへの収率が４１
％（外部標準を基準）であることが分かった。
【００５９】実施例１３ Ｎ−ヒドロキシアスパルギン酸ジエチルから５−ＥＰＤ
Ｃジエチルの製造 エタノール（３８ｍｌ）にＮ−ヒドロキシアスパルギン
酸ジエチル（２０．２ｇ，０．１モル）を溶解させ、窒
素下で撹拌した。酢酸（５．１ｇ，０．０８５モル）及
び２−エチルアクロレイン（１０．０５ｇ，０．１２モ
ル）を加え、得られた反応混合物を還流下で６時間撹拌
した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗５−ＥＰＤＣジ
エチルを得た（２５．６ｇ）。この粗生成物のＧＬＣ分
析により、反応は９４％の転化率で進行し、収率が４７
％であることが分かった。
【００６０】実施例１４〜１９ 硫酸ヒドロキシルアミン−エタノール（ＨＡＳ／ＥｔＯ
Ｈ）法による置換ニコチン酸エステルの製造下記の表Ｉ
に示す総てのニコチン酸エステルを硫酸ヒドロキシルア
ミン−エタノール法を使用して調製した。
【００６１】硫酸ヒドロキシルアミン−エタノール（Ｈ
ＡＳ／ＥｔＯＨ）法 ２５％硫酸ヒドロキシルアミン水溶液（３９．０ｇ，０
．０６０モル）と５０％水酸化ナトリウム水溶液とから
混合物を調製した。次いで、４０ｍｌのエタノールを加
え、この混合物を室温に冷却し、濾過して硫酸ナトリウ
ムを除去した。濾液を、還流冷却器、温度計、マントル
ヒーター、撹拌機、ｐＨ電極及び滴下漏斗を備えた２５
０ｍｌ容の三ツ口フラスコに入れた。次いで、α，β−
不飽和エステル（クロトン酸エチル又はアクリル酸エチ
ル）（０．１０モル）を加え、この混合物を室温で６０
分間撹拌した。次いで、α，β−不飽和カルボニル化合
物（０．１２５モル）を一度に加えた。約１０ｍｌの酢
酸を加えｐＨを４．０以下に下げ、反応混合物を加熱し
て３〜５時間還流させた。
【００６２】反応は、下記式により表される。
【化２９】
【００６３】ＩＩＩ．　　置換または非置換不飽和カル
ボン酸誘導体、非置換ヒドロキシルアミン、およびα，
β−不飽和カルボニル化合物からのピリジン誘導体の単
一ルツボ形成本発明の他の態様には、式Ｉ−ＢまたはＩ
−Ｃ：
【化３０】 リール；または ここでＺはＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり；ここでＲ５
およびＲ６は独立にＨ，アルキル、アリール、アリルア
ルキル、またはＲ５およびＲ６はともにピロリジニル、
ピペリジニル、イミダゾリジルおよび水素化ピリミジニ
ルから選択された含窒素原子の複素環置換体であり；こ
こでＲ７はＨ，アルキル、アリール（好ましくはフェノ
ール）またはアルコキシ；Ｒ３およびＲ４は独立にＨ；
アルキル；ハロゲン；ＣＮ；置換または非置換アリール
（好ましくはフェノールおよびナフチル）ここで該置換
体はアルキル、アリルアルキル、アルコキシ、カルボキ
シ，ハロゲン、ニトロおよびシアノから選択される）の
不飽和カルボン酸と、式（Ｉ−Ａ）またはそれらの塩で
ある、例えば塩酸塩などの置換ヒドロキシアミンとを、
環境温度で約３０分から約３時間の間、ｐＨ約５から約
１２、および好ましくは６．５から９で反応させ、式Ｉ
Ｉの置換および非置換ピリジンカルボキシ塩酸塩の単一
ルツボ調製を含む。反応生成物に１種類の酸を低ｐＨ２
−７（好ましくは３−４）になるように、および式ＩＩ
Ｉのα，β−不飽和アルデヒドまたはケトンを加え、反
応混合物を約２５℃から約１５０℃の加温し、約１時間
から４８時間さらす。
【００６４】本発明の好ましい態様には式ＩＩの置換お
よびジ置換ピリジンジカルボン酸塩を式Ｉ−Ｂまたは式
Ｉ−Ｃのアルケン（ここでＲ１およびＲ２は上記に定義
した）と置換または非置換のヒドロキシルアミンまたは
ヒドロキシルアミン塩および塩の混合物および塩基を１
５℃から６０℃の間で０．１から２時間、ｐＨ７−９で
処理して調製することを含む。反応生成物のｐＨが２−
７（好ましくは３−４）になるように十分な酸および溶
媒を加える。その後式ＩＩＩのα，β−不飽和カルボキ
シ化合物を加え、混合物を環境温度から溶媒の沸点まで
の温度にて反応が本質的に完了するまで撹拌する。
【００６５】反応混合物はその後環境温度である２０℃
−４０℃に冷却する。生成物を減圧下に濃縮し、従来の
技術である、蒸留、抽出、エバポレーション、カラムク
ロマトグラフィーなどで精製する。
【００６６】所望であれば脱水素触媒を反応混合物に加
えることができる。使用できる脱水素触媒には、当業者
に周知である、白金、パラジウム、ルテニウム、イリジ
ウム、ニッケル、鉄、銅、コバルト、ローデウムなどが
含まれる。それらの脱水素金属または化合物は、適当な
支持体、例えばアルミナ、カーボン、陶土、ゼオライト
、クロミナ、酸化ジルコニウムなどの上に沈殿させる。 好ましい脱水素触媒はカーボン上のパラジウムである。
【００６７】溶媒でもある酸、即ち酢酸などのを使用す
る時、溶媒の追加は必要ない。本発明の方法に適当な溶
媒は、水、アルコール、塩素化炭化水素、炭素水素、芳
香族炭素水素、エーテル、有機酸、エステル、および、
アセトニトリルなどの非極性溶媒である。好ましい溶媒
はメタノール、エタノール　　プロパノール、ブタノー
ルなどの低級アルコール、およびベンゼンおよびトルエ
ンなどの芳香族炭素水素である。特に好ましい溶媒は、
１−ブタノール、エタノールまたはトルエンである。
【００６８】その他の態様では４−，５−，および６位
に置換を有するピリジン−２，３−ジカルボン酸の誘導
体は、中性またはややアルカリ性のｐＨで式Ｉ−Ｂまた
はＩ−Ｃマレイン酸またはフマール酸を置換または非置
換のヒドロキシアミンまたはその塩と反応させ、その後
式ＩＩＩα，β−不飽和アルデヒド７またはケトンをｐ
Ｈ２−７で酸および好ましくは溶媒と共に加え、本質的
に反応が完了するまで反応混合物を環境温度から溶媒の
沸点までの間で撹拌、還流し生成した４−置換体、４，
５−ジ置換体、４，６−ジ置換体、５−置換体、６−置
換体または５−６置換ピリジン−２，３−ジカルボン酸
誘導体を標準的な実験技術である抽出、エバポレーショ
ン、カラムクロマトグラフィーおよび蒸留などで分離で
きる。
【００６９】置換または非置換のヒドロキシルアミンま
たはその塩の量は、マレイン酸またはフマール酸１モル
あたりヒドロキシルアミン約１から１．５モルである。
【００７０】もしヒドロキシルアミン塩を使用するなら
、塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、また
は水酸化アンモニウムはヒドロキシルアミン塩あたり１
から２モル、好ましくは１から１．２モルが遊離ヒドロ
キシルアミンに対して使用される。
【００７１】式ＩＩＩのα，β−不飽和カルボニル化合
物に対する式Ｉ−ＢおよびＩ−Ｃのアルケンの割合は、
狭く重要であり、約１：３から約３：１である。好まし
くは約１：１０から１：１．５モルの割合である。
【００７２】Ｉ−ＢおよびＩ−Ｃ不飽和カルボン酸誘導
体と非置換ヒドロキシルアミンまたはその塩との反応は
個別に式Ｉ−ＥのＮ−ヒドロキシルアミノ誘導体を製造
する。ヒドロキシルアミンは溶液状で供給されるので、
ヒドロキシルアミンおよび不飽和カルボン酸誘導体との
反応を単一溶液で行える。
【００７３】これはＮ−ヒドロキシルアミノ誘導体生成
の効率を上昇させる。このようなヒドロキシルアミンの
溶液は、ヒドロキシルアミンと無基塩とを反応させ、そ
の後に有機溶媒を加えて無基塩反応生成物を沈殿させ、
濾過によって回収しヒドロキシルアミンを溶媒中に残す
点で好ましい。
【００７４】例えば、限定的な方法ではなく、上記のヒ
ドロキシルアミンにはヒドロキシルアミン硫酸塩、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩およびヒドロキシルアミンリン酸
塩が限定的ではなく含まれる。また使用できる無基塩は
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウ
ム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが含まれる。ま
た例えば、限定的な方法ではなく無基塩反応生成物を沈
殿させ、ヒドロキシルアミン溶媒を形成するために使用
できる無基塩には限定的ではなく、Ｃ１−Ｃ４アルコー
ル（例えばメタノール、エタノールおよびプロパノール
）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、およびジオ
キサン）、エステル（例えば酢酸エチルおよびイソプロ
ピル酢酸）およづ非極性溶媒（例えばアセトニトリルお
よびジメチルホルムアミド）が含まれる。
【００７５】ヒドロキシルアミンが有機溶媒中に反応生
成物として含有され使用される好ましい態様では、ヒド
ロキシルアミンはヒドロキシルアミン硫酸塩と水酸化ナ
トリウムとを反応させ、エタノールなどのアルコールを
加えることが好ましい。エタノールの添加は濾過で除去
できる硫酸ナトリウムを沈殿させ、エタノール中に濾過
液であるヒドロキシルアミンを残す。ジエチルマレイン
酸が濾液に添加されることによって均一な反応が起こり
、ジエチルＮ−アスパラギン酸が生成する。これは２−
エチルアコレインで酸触媒反応の後、ジエチル５−エチ
ルピリジン−２，３カルボン酸塩（ジエチル５−ＥＰＤ
Ｃ）を生成する。このジエチル５−ＥＰＤＣの収量は実
験室レベルですくなくとも４０−５０％であった。
【００７６】より一般的には、ヒドロキシルアミン溶液
は不飽和カルボン酸誘導体と反応させて、Ｎ−ヒドロキ
シルアミノエタン誘導体を製造するのに使用できる。Ｎ
−ヒドロキシルアミノエタン誘導体はその後化合物ＩＩ
Ｉと反応して式ＩＩのピリジン誘導体を生成する。
【００７７】本発明の好ましい態様のひとつは、式
【化
３１】 （Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル；Ｒ９は水素、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ツドロキシ
アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニルまたはフェ
ニル置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルＣ１−
Ｃ６アルキル、それぞれＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ
６アルコキシまたはハロゲンで置換される；Ｒ９はハロ
ゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１
−Ｃ６アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ６
アルキル、それぞれひとつのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１
−Ｃ６アルコキシまたはハロゲンで置換される；Ｒ８お
よびＲ９はともに１，３−ブタジエニレンであり、ハロ
ゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ
１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフォニ
ル、ニトロ、シアノ、フェニル、フェノキシ、またはフ
ェニルまたはフェノキシ、それぞれひとつのＣ１−Ｃ６
アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはハロゲンで置換
される、そしてＲ１１はＣ１−Ｃ８アルキル、フェニル
、またはＣ１−Ｃ８フェニルアルキルである；ここで前
記式の化合物の態様およびＲ８，Ｒ９およびＲ１０置換
体は、ここに参照として編入する米国特許第４，７５８
，６６７号の対応する置換体Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ
６で定義する）の２，３−ピリジン−ジカルボン酸誘導
体の合成に関する。
【００７８】このような化合物は式
【化３２】 （Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に他のＣ１−Ｃ６
アルキルであり、ここに参照として編入する米国特許第
４，７５８，６６７号の対応するＲ４およびＲ５置換体
として定義される）の化合物合成の前駆体として使用で
きる。後者の化合物は除草の性質を持ち、所望しない植
物成長の制御に使用できる。
【００７９】上記第３章に記載した反応は以下の実施例
で説明される。 実施例２０ Ｐｄ／Ｃを用いない、ジエチルマレイン酸、ヒドロキシ
ルアミン、および２−エチルアクロラインからのジエチ
ル５−ＥＰＤＣの調製法 ヒドロキシルアミン遊離塩基（２．０ｇ，０．０３１ｍ
ｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）中のジエチルマレイン
酸（４．３ｇ，０．０２４ｍｏｌ）に添加し、そして混
合物を３０分間窒素下において撹拌した。反応生産物を
ＮＭＲにより分析したところ、９２％ジエチルＮ−ヒド
ロキシアスパラギン酸であることがわかった。トリフル
オロ酢酸（１．０ｇ，０．００９ｍｏｌ）およびヘキサ
デカン（０．５ｇ，０．０００２ｍｏｌ）を添加し、そ
して反応生産物を７０℃で加熱した。２−エチルアクロ
ライン（２．７ｇ，０．０３２ｍｏｌ）を添加し、そし
て反応生産物を５時間還流した。反応生産物を室温まで
冷却し、ＧＬＣにより分析した。分析によれば、反応は
９２％の変換（ジエチルマレイン酸に基づく）およびジ
エチル５−ＥＰＤＣに対する５２％の選択性を示した。 減圧下で溶剤を除去し、粗生産物を得た（８．２ｇ，４
８％の収率）。
【００８０】実施例２１−２８ 以下のアミノブタ−２−エンジオイック酸誘導体および
アルデヒドあるいはケトンを使用する以外は実施例２０
の方法を繰り返した：
【００８１】実施例２９ Ｐｄ／Ｃを用いない、ヒドロキシルアミン遊離塩基ジエ
チルマレイン酸および２−エチルアクロラインからのジ
エチル５−ＥＰＤＣの合成法 ヒドロキシルアミン遊離塩基（５０％水溶液、８．０ｇ
，０．１１８ｍｏｌ）を、窒素で覆った２５０ｍｌ三首
フラスコ内のジエチルマレイン酸（１７．１ｇ，０．１
ｍｏｌ）に滴下した。反応温度は氷浴中で５５℃以下に
保たれた。混合物を１５分間撹拌し、そしてＮＭＲで分
析したところジエチルマレイン酸からジエチルＮ−ヒド
ロキシアスパラギン酸への変換は９６％であった。エタ
ノール（４０．０ｇ）、２−エチルアクロライン（１０
．０ｇ，０．１２ｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（７．０
ｇ，０．０６ｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（０．２２ｇ，
０．１ｍｏｌ）を続けて反応混合物に添加し、そして窒
素下で６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、
Ｐｄ／Ｃを除去するためにセリットの小カラムを通して
濾過し、そして減圧下で濃縮することにより粗生成物を
得た（３２ｇ）。粗生成物を蒸留することによりジエチ
ル５−ＥＰＤＣを得た。
【００８２】実施例３０ 触媒および溶剤として酢酸を使用する方法ヒドロキシル
アミン遊離塩基（５０％水溶液、８．０ｇ，０．１２ｍ
ｏｌ）をジエチルマレイン酸（１７．８ｇ，０．１０ｍ
ｏｌ）に添加した。混合物を１５分間撹拌し、そして１
５分間真空にする（０．２５ｍｍＨｇ）ことにより水を
除去した。酢酸（１１．８７ｇ，０．１８ｍｏｌ）を加
えてｐＨ３．８にした。２−エチルアクロライン（１０
．０５ｇ，０．１２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１
０５℃において５時間撹拌した。反応混合物を室温まで
冷却し、そして粗生成物（４６．５ｇ）をＮＭＲにより
分析した。分析によれば９５％の変換により約４０％の
収率でジエチル５−ＥＰＤＣが得られた（外部標準に基
づく）。
【００８３】実施例３１ ヒドロキシルアミン、ジブチルマレイン酸、および２−
エチルアクロラインからのジブチル５−ＥＰＤＣの合成
ヒドロキシルアミン遊離塩基（５０％水溶液、８．０ｇ
，０．１２ｍｏｌ）を窒素で覆われた２５０ｍｌ三首フ
ラスコ内のジブチルマレイン酸（２５．０ｇ，０．１ｍ
ｏｌ）に滴下した。反応温度は氷浴中で５５℃以下に保
たれた。混合物を３０分間撹拌し、そしてＮＭＲで分析
したところジブチルマレイン酸からジブチルＮ−ヒドロ
キシアスパラギン酸への変換は９６％であった。ブタノ
ール（２９．８ｇ）、ヘキサデカン（０．９８ｇ）、２
−エチルアクロライン（１０．０ｇ，０．１２ｍｏｌ）
、およびトリフルオロ酢酸（７．０ｇ，０．０６ｍｏｌ
）を続けて反応混合物に添加し、そして窒素下で４．５
時間９０−９５℃において撹拌した。反応混合物を室温
まで冷却し、内部標準としてヘキサデカンを用いて分析
した。分析によれば、反応は８２％の変換（ジエチルマ
レイン酸に基づく）およびジブチル５−ＥＰＤＣに対す
る４５％の選択性を示した。減圧下で溶剤を除去し、粗
生産物（３７．８ｇ）を得て、真空蒸留により精製する
ことによりジブチル５−ＥＰＤＣを得た（１４．０ｇ，
３５％の収率）。
【００８４】実施例３２ ヒドロキシルアミン硫酸塩からのジエチル５−ＥＰＤＣ
の調製 水酸化ナトリウム（４０％水溶液、１３．０ｇ，０．１
３ｍｏｌ）をジエチルマレイン酸（１７．３ｇ，０．１
００ｍｏｌ）とヒドロキシルアミン硫酸塩（２５％水溶
液、３９．１０ｇ、０．０６０ｍｏｌ）の混合物に添加
し、１５分以上撹拌した。添加中は、反応温度を２９℃
から４５℃に上げた。反応混合物を窒素下でさらに３０
分間撹拌した後、１−ブタノール（３０．５ｇ）を添加
した。混合物を分離ファンネルに移し、層に分離させ、
そしてジエチルＮ−ヒドロキシアスパラギン酸を含む有
機層（５５．１４ｇ）を回収した。有機層のｐＨは７．
３であった。酢酸（７．４ｇ，０．１２３ｍｏｌ）を上
記反応からの粗生成物に加えてｐＨを３．８に調整した
。エチルアクロライン（９．８４ｇ，０．１１ｍｏｌ）
を室温において１５分以上かけて反応混合物に滴下した
。反応物をゆっくりと９５−９６℃に上げ、その温度に
おいて２０時間撹拌し、そして減圧下において濃縮する
ことにより粗成ジエチル５−ＥＰＤＣ（２６．１９ｇ）
を得た。この粗生成物のＧＬＣ分析によれば、この反応
により９３％が変換し、約５１％の収率でジエチル５−
ＥＰＤＣが得られた。
【００８５】実施例３３ トルエン中のヒドロキシルアミン硫酸塩からのジエチル
５−ＥＰＤＣの調製 水酸化ナトリウム（４０％水溶液、１３．０ｇ，０．１
３ｍｏｌ）をジエチルマレイン酸（１７．３ｇ，０．１
００ｍｏｌ）とヒドロキシルアミン硫酸塩（２５％水溶
液、３９．１０ｇ、０．０６０ｍｏｌ）の混合物に添加
して３５分以上撹拌した。添加中は、反応温度を２６℃
から５５℃に上げた。反応混合物を窒素下でさらに３０
分間撹拌した後、トルエン（３６ｍｌ）を添加した。混
合物を分離ファンネルに移し、層に分離させ、そしてジ
エチルＮ−ヒドロキシアスパラギン酸を含む有機層（４
９．０８ｇ）を回収した。有機層のｐＨは６．６であっ
た。酢酸（６．４ｇ，０．１０６ｍｏｌ）を上記反応か
らの粗生成物に添加してｐＨを３．０に調整した。エチ
ルアクロライン（９．８８ｇ，０．１１ｍｏｌ）を室温
において１５分以上かけて反応混合物に滴下した。その
結果、混合物のｐＨは３．３になった。反応物をゆっく
りと７９−８０℃に上げ、その温度において２０時間撹
拌し、そして減圧下において濃縮することにより粗成ジ
エチル５−ＥＰＤＣ（２５．６７ｇ）を得た。この粗生
成物のＧＬＣ分析によれば、この反応により９４％が変
換し、約４１％の収率でジエチル５−ＥＰＤＣが得られ
た。
【００８６】実施例３４ 酸触媒を添加しない方法 ヒドロキシルアミン遊離塩基（５０％水溶液、８．０ｇ
，０．１２ｍｏｌ）をジエチルマレイン酸（１７．８ｇ
，０．１０ｍｏｌ）に添加した。反応温度は氷浴中で５
５℃以下に保たれた。混合物を室温において３０分間撹
拌した（ｐＨ７．３５）。エタノール（３５ｇ）と２−
エチルアクロライン（９．８ｇ，０．１２ｍｏｌ）を反
応混合物に添加した。反応混合物のｐＨを測定し（６．
７５）、そして反応混合物を窒素下において２０時間還
流した。混合物を室温まで冷却し、そして減圧下におい
て濃縮することにより４０．９ｇの粗生成物を得た。Ｇ
ＬＣ分析によればジエチルマレイン酸供給量の９６％の
変換を示した。生成物はジエチル２−アミノマレイン酸
（１４．７ｇ）、ジエチルヘキサヒドロ−５−ＥＰＤＣ
（１．１ｇ）、ジエチル５−ＥＰＤＣ（２１．８％）、
およびテトラヒドロ−５−ＥＰＤＣ（２．１％）を含ん
でいた。
【００８７】実施例３５−６３ 溶剤、触媒、温度、時間、ｐＨ、および反応物のｍｏｌ
を変えることにより、実施例２０の一般的な方法を繰り
返した。完全な操作のパラメーターおよび結果は下記の
表に示されている：
【００８８】
【表１】 転化率及び収率は、内部標準（ｎ−ヘキサデカン）又は
外部標準のいずれかを用いた毛細管ガスクロマトグラフ
ィーによって測定した。実施例３８及び４７においては
、反応混合物を室温で３日間撹拌した。実施例３９及び
５１においては、反応混合物を室温で一晩撹拌した。 実施例４１においては、反応混合物を通して空気を吹き
込んだ。実施例４８〜５０においては、若干の不溶性の
塩が生成した。実施例６３においては、フマール酸ジエ
チルを用いた。 （表における略語） ＤＥＭ＝マレイン酸ジエチル； ２−ＥｔＡｃｒ＝２−エチルアクロレイン；ＥＰＤＣ＝
ジエチル５−エチルピリジン−２，３−ジカルボキシレ
ート； ４Ｈ−ＥＰＤＣ＝ジエチルテトラヒドロ−５−エチルピ
リジン−２，３−カルボキシレート； ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸； ＢＱ＝ベンゾキノン； ｐ−ＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸；ＤＥＡＨＣ＝ジ
エチルアミンヒドロクロリド。
【００８９】実施例６４ 均質な反応混合物を生産するための、ヒドロキシルアミ
ン硫酸塩および水酸化ナトリウムから調製された水溶液
へのエタノールの添加 ヒドロキシルアミン硫酸塩の２５％水溶液３９４．４ｇ
（０．６０ｍｏｌｅ；１．２０等量）の溶液を、還流コ
ンデンサー、温度計、滴下ファンネル、機械的な撹拌器
、および冷却浴槽を備えた２リットルの丸底フラスコに
入れた。これに約３０分以上かけて水酸化ナトリウムの
５０％水溶液９４．１ｇ（１．２０ｍｏｌｅ）を添加し
た。フェノールフタレイン指示薬を添加し、最後のアル
カリを滴下して最終点（ｐＨ約９．５）に到達した。 温度は４０℃以下に保たれた。そして４００ｍｌのエタ
ノールを添加し、沈殿した硫酸ナトリウムを濾過により
除去した。そして１７２．０ｇ（１ｍｏｌｅ）のジエチ
ルマレイン酸を添加し、その結果生じる均質な溶液を３
０分間撹拌した。冷却浴槽を加熱マントルに置き換えた
。酢酸（１２５ｍｌ）を添加してｐＨを６．７６から４
．１にした。最後に、１２２．５ｇ（９０％純度で１．
３ｍｏｌｅ）の２−エチルアクロラインを室温において
３０分以上かけて添加し、そして混合物を８０℃に加熱
して３時間撹拌した。サンプルを分析に供した。反応混
合物を８０℃において一晩撹拌してサンプルとした。Ｅ
ｔ５−ＥＰＤＣの収率は一晩の加熱後は４８．８％で、
３時間後は４０．９％であった。
【００９０】実施例６５ 反応温度を８８℃（還流）に上昇させ、反応を繰り返す
以外は実施例６４を繰り返した。Ｅｔ５−ＥＰＤＣの収
率は一晩の加熱後は４８．１％で、３時間後は４３．５
％であった。
【００９１】実施例６６ 約半分の硫酸ナトリウムを沈殿させて濾過により回収す
る以外は実施例６５を繰り返した。Ｅｔ５−ＥＰＤＣの
収率は一晩の加熱後４７．０％であった。
【００９２】実施例６７ 実施例６７は、エタノールに代えてメタノールを用いて
繰り返した。還流温度は８１℃であった。Ｅｔ５−ＥＰ
ＤＣの収率は、一晩加熱後は４８．８％であったが、３
時間後においてはわずか１８．８％であった。
【００９３】実施例６８ ５−ＥＰＤＣ無水物からの５−エチル−２−（５−イソ
プロピル−５−メチル−４−オキソ−２−イミダゾリン
−２−イル）ニコチン酸の合成 ２−アミノ−２，３−ジメチルブチルアミド（０．８０
ｇ、６．１ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン（８
ｍｌ）中の５−エチルピリジン−２，３−ジカルボン酸
無水物（１．０２ｇ、５．８０ミリモル）の溶液に加え
た。反応混合物を、窒素下、室温において２４時間撹拌
し、減圧下で濃縮して明褐色の物質を得た。水酸化ナト
リウム（６Ｍ溶液、８ｍｌ）を褐色の残渣に加え、７０
℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、硫酸
を加えて（３Ｍ溶液、７ｍｌ）ｐＨを８．７６にした。 反応混合物を、ジエチルエーテル（それぞれ２５ｍｌ）
で２回抽出した。有機抽出物を廃棄した。硫酸を水相に
加えてｐＨを３．０とし、それによって生成物を白色の
結晶として沈殿させた。生成物である５−エチル−２−
（５−イソプロピル−５−メチル−４−オキソ−２−イ
ミダゾリン−２−イル）を濾過し、乾燥した（１．１２
ｇ、収率６７％）。生成物をプロトンＮＭＲによって識
別した。

Claims (53)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　次式： 【化１】 （式中、ＲはＨ、アルキル、置換又は非置換アリール（
    ここで置換基はアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ハ
    ロゲン、シアノ及びニトロから選択される）であり；Ｒ
    １及びＲ２は、それぞれ独立して、 （ここで、ＺはＯＲ５又はＮＲ５Ｒ６である）又はＣＮ
    であるか、あるいはＲ１及びＲ２は一緒になってを形成
    し；Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル
    、置換及び非置換アリール（ここで、該置換基はアルキ
    ル、アリールアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ハロ
    ゲン、ニトロ及びシアノからなる群から選択される）、 （ここで、Ｚは上記に定義した通りである）、ＣＮ又は
    ハロゲンであり；Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、
    Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキルであるか、
    Ｒ５及びＲ６は窒素原子と一緒になって、ピロリジニル
    、ピペリジニル、イミダゾリジル及び水素化ピリミジニ
    ルから選択される複素環置換基を形成し；Ｒ７は、Ｈ、
    アルキル、アリール又は１〜６個の炭素原子を有するア
    ルコキシである）のＮ−ヒドロキシ−２−アミノブタン
    二酸誘導体の製造方法であって、 （ａ）次式： 【化２】 （ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記に定義した通
    りである）の不飽和二酸誘導体又はその異性体を提供し
    ；（ｂ）該不飽和二酸誘導体を、式：Ｒ−ＮＨ−ＯＨ（
    ここでＲは上記に定義した通りである）の置換又は非置
    換ヒドロキシルアミン又はその好適な塩と、約５〜約１
    ２の範囲のｐＨを有する反応媒体中で接触させる；工程
    を含むことを特徴とする上記方法。
  2. 【請求項２】　　該ｐＨが約６．５〜約９の範囲である
    請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】　　該反応媒体が、水、Ｃ１〜Ｃ６アルカ
    ノール、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６炭化水素、芳香族炭化水
    素、エーテル、エステル、中性溶媒及びこれらの混合物
    からなる群から選択される溶媒を含む請求項１記載の方
    法。
  4. 【請求項４】　　該ヒドロキシルアミンが非置換のもの
    である請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】　　該二酸誘導体が、マレイン酸ジエチル
    、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジブチル、フマール
    酸ジメチル、フマール酸ジエチル、フマール酸ジブチル
    、フマロニトリル及びトリエチルエタントリカルボキシ
    レートからなる群から選択される請求項１又は４記載の
    方法。
  6. 【請求項６】　　該置換又は非置換ヒドロキシルアミン
    の該好適な塩が、好適な塩基と組み合わせて用いられる
    請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】　　該好適な塩が硫酸塩又は塩酸塩であり
    、該好適な塩基が水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム
    から選択される請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】　　該置換又は非置換ヒドロキシルアミン
    が、有機溶媒溶液の形態で提供され、それによって、該
    ヒドロキシルアミンと該二酸誘導体との間の均一反応が
    行われる請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】　　該置換又は非置換ヒドロキシルアミン
    の該有機溶媒溶液が、該置換又は非置換ヒドロキシルア
    ミンの塩を無機塩基と反応させた後、有機溶媒を加え、
    得られた混合物を濾過して無機塩を除去し、該置換又は
    非置換ヒドロキシルアミンの該有機溶媒溶液を濾液とし
    て取り出すことによって調製される請求項８記載の方法
    。
  10. 【請求項１０】　　該不飽和二酸誘導体がマレイン酸ジ
    メチルであり、該置換又は非置換ヒドロキシルアミンが
    ヒドロキシルアミン又はその好適な塩であり、ジメチル
    Ｎ−ヒドロキシアスパルテートを製造する請求項１記載
    の方法。
  11. 【請求項１１】　　該不飽和二酸誘導体がマレイン酸ジ
    エチルであり、該置換又は非置換ヒドロキシルアミンが
    ヒドロキシルアミン又はその好適な塩であり、ジエチル
    Ｎ−ヒドロキシアスパルテートを製造する請求項１記載
    の方法。
  12. 【請求項１２】　　該不飽和二酸誘導体がマレイン酸ジ
    ブチルであり、該置換又は非置換ヒドロキシルアミンが
    ヒドロキシルアミン又はその好適な塩であり、ジブチル
    Ｎ−ヒドロキシアスパルテートを製造する請求項１記載
    の方法。
  13. 【請求項１３】　　該不飽和二酸誘導体がフマロニトリ
    ルであり、該置換又は非置換ヒドロキシルアミンがヒド
    ロキシルアミン又はその好適な塩であり、Ｎ−ヒドロキ
    シアスパルトニトリルを製造する請求項１記載の方法。
  14. 【請求項１４】　　該不飽和二酸誘導体がトリエチルエ
    テン−１，１，２−トリカルボキシレートであり、該置
    換又は非置換ヒドロキシルアミンがヒドロキシルアミン
    又はその好適な塩であり、トリエチル−２（Ｎ−ヒドロ
    キシアミノ）エタン−１，１，２−トリカルボキシレー
    トを製造する請求項１記載の方法。
  15. 【請求項１５】　　該不飽和二酸誘導体がマレイン酸ジ
    エチルであり、該置換又は非置換ヒドロキシルアミンが
    Ｎ−フェニルヒドロキシルアミンであり、ジエチルＮ−
    フェニル−Ｎ−ヒドロキシアスパルテートを製造する請
    求項１記載の方法。
  16. 【請求項１６】　　次式： 【化３】 （式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、ＣＮ又は
    （ここで、ＺはＯＲ５又はＮＲ５Ｒ６である）であるか
    、あるいはＲ１及びＲ２の一方はＣＮ又はであり、Ｒ１
    及びＲ２の他方はＨ、アルキル、アリールであるか、あ
    るいは、Ｒ１及びＲ２は一緒になってを形成し；Ｒ５及
    びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール
    、アリールアルキルであるか、Ｒ５及びＲ６は窒素原子
    と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダ
    ゾリジル及び水素化ピリミジニルから選択される複素環
    置換基を形成し；Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換又は非置
    換フェニル、又はアルコキシであり；Ｒ８及びＲ１０は
    、Ｈ、アルキル、アルケニル、又は置換若しくは非置換
    アリールであり（ここで、該置換基は、アルキル、アル
    コキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ハロゲン及び
    シアノから選択される）；Ｒ９は、上記Ｒ８及びＲ１０
    と同一である（但し、ハロゲンであってもよい）か、あ
    るいはＲ９とＲ１０は一緒になって−（ＣＨ２）３〜１
    ０−を形成してもよい）のピリジン誘導体の製造方法で
    あって、 （ａ）次式： 【化４】 （式中、Ｒ１及びＲ２上記に定義した通りであり、Ｒ３
    はＨ又はハロゲンであり、Ｒ４はＨである）のＮ−ヒド
    ロキシ−２−アミノエタン誘導体を調製し；（ｂ）該Ｎ
    −ヒドロキシ−２−アミノエタン誘導体を、次式： 【化５】 （式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上記に定義した通りで
    ある）のα，β−不飽和カルボニル化合物と、酸を含む
    反応媒体の存在下において、約２５℃〜約１５０℃の範
    囲の温度、接触圧において、反応が実質的に完了するま
    で接触させることを特徴とする上記方法。
  17. 【請求項１７】　　該反応媒体が溶媒をも含み、該反応
    温度が約２５℃〜該溶媒の沸点の範囲である請求項１６
    記載の方法。
  18. 【請求項１８】　　脱水素化触媒を該反応媒体に加え、
    ピリジン環構造の芳香族化を補助する請求項１６記載の
    方法。
  19. 【請求項１９】　　該脱水素化触媒が、白金、パラジウ
    ム、ルテニウム、イリジウム、ニッケル、鉄、銅、コバ
    ルト、ロジウム及びこれらの組み合わせからなる群から
    選択される金属又は金属化合物である請求項１８記載の
    方法。
  20. 【請求項２０】　　該金属又は金属化合物が、アルミナ
    、炭素、クレー、ゼオライト、クロミア及びジロニアか
    らなる群から選択される支持体上に担持されている請求
    項１９記載の方法。
  21. 【請求項２１】　　該脱水素化触媒が、炭素支持体上に
    担持されているパラジウムである請求項２０記載の方法
    。
  22. 【請求項２２】　　溶媒が低級アルキルアルコールであ
    る請求項１７記載の方法。
  23. 【請求項２３】　　溶媒が１−ブタノールである請求項
    ２２記載の方法。
  24. 【請求項２４】　　反応を２〜７のｐＨで行う請求項１
    ６又は１７記載の方法。
  25. 【請求項２５】　　反応を３〜４のｐＨで行う請求項２
    ４記載の方法。
  26. 【請求項２６】　　Ｎ−ヒドロキシアミノ誘導体がジエ
    チルＮ−ヒドロキシアスパルテートである請求項１６又
    は１７記載の方法。
  27. 【請求項２７】　　不飽和カルボニル化合物が２−エチ
    ルアクロレインである請求項１６又は１７記載の方法。
  28. 【請求項２８】　　ジエチル５−エチルピリジン−２，
    ３−ジカルボキシレートを製造するための請求項１６又
    は１７記載の方法。
  29. 【請求項２９】　　ジエチル５−メチルピリジン−２，
    ３−ジカルボキシレートを製造するための請求項１６又
    は１７記載の方法。
  30. 【請求項３０】　　ジエチル６−エチルピリジン−２，
    ３−ジカルボキシレートを製造するための請求項１６又
    は１７記載の方法。
  31. 【請求項３１】　　ジエチル６−メチルピリジン−２，
    ３−ジカルボキシレートを製造するための請求項１６又
    は１７記載の方法。
  32. 【請求項３２】　　ジエチル４−メチルピリジン−２，
    ３−ジカルボキシレートを製造するための請求項１６又
    は１７記載の方法。
  33. 【請求項３３】　　ジエチルピリジン−２，３−ジカル
    ボキシレートを製造するための請求項１６又は１７記載
    の方法。
  34. 【請求項３４】　　Ｒ１及びＲ２がそれぞれＣＯＯＨで
    あり、該２，３−置換ピリジン化合物を、次式：（式中
    、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４
    アルキルである）の２−アミノアルケンカルボキサミド
    と、実質的に無水条件下で反応させて次式：【化６】 の化合物を得る工程を更に含む請求項１６又は１７記載
    の方法。
  35. 【請求項３５】　　Ｒ１及びＲ２がそれぞれＣＯＯＨで
    あり、該２，３−置換ピリジン化合物を、次式：（式中
    、Ｒ１２及びＲ１３、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４ア
    ルキルである）のアミノニトリルと反応させて次式： 【化７】 の化合物を得る工程を更に含む請求項１６又は１７記載
    の方法。
  36. 【請求項３６】　　次式： 【化８】 （式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、ＣＮ又は
    （ここで、ＺはＯＲ５又はＮＲ５Ｒ６である）あるか、
    あるいはＲ１及びＲ２の一方はＣＮ又はであり、Ｒ１及
    びＲ２の他方はＨ、アルキル、アリールであるか、ある
    いはＲ１及びＲ２は一緒になってを形成し；Ｒ５及びＲ
    ６は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ア
    リールアルキルであるか、あるいはＲ５及びＲ６は窒素
    原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、イ
    ミダゾリジル及び水素化ピリミジニルから選択される複
    素環置換基を形成し；Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換又は
    非置換フェニル又はアルコキシであり；Ｒ８及びＲ１０
    は、Ｈ、アルキル、アルケニル、又は置換若しくは非置
    換アリールであり（ここで、該置換基は、アルキル、ア
    ルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ハロゲン及
    びシアノから選択される）；Ｒ９は、上記Ｒ８及びＲ１
    ０と同一である（但し、ハロゲンであってもよい）か、
    あるいはＲ９とＲ１０は一緒になって−（ＣＨ２）３〜
    １０−を形成してもよい）を有するピリジン誘導体の製
    造方法であって、（ａ）次式： 【化９】 （ここでＲ１、Ｒ２は上記に定義した通りであり、Ｒ３
    はＨ又はハロゲンであり、Ｒ４はＨである）の不飽和カ
    ルボン酸誘導体又はその異性体を提供し；（ｂ）該不飽
    和カルボン酸誘導体を、式：ＮＨ２ＯＨのヒドロキシル
    アミン、約５〜約１２の範囲のｐＨを有する反応媒体中
    で接触させることによってＮ−ヒドロキシ−２−アミノ
    エタン二酸誘導体を生成させ；（ｃ）該Ｎ−ヒドロキシ
    −２−アミノエタンカルボン酸誘導体を、次式： 【化１０】 （式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上記に定義した通りで
    ある）のα，β−不飽和カルボニル化合物と、酸及び溶
    媒を含む反応媒体の存在下において、約２５℃〜約１５
    ０℃の範囲の温度、接触圧において、反応が実質的に完
    了するまで接触させる；工程を含むことを特徴とする上
    記方法。
  37. 【請求項３７】　　該反応媒体が溶媒をも含み、該反応
    温度が約２５℃〜該溶媒の沸点の範囲である請求項３６
    記載の方法。
  38. 【請求項３８】　　該置換又は非置換ヒドロキシルアミ
    ンが有機溶媒溶液の形態で提供され、該ヒドロキシルア
    ミンと該不飽和カルボン酸誘導体との反応を行う請求項
    ３６又は３７記載の方法。
  39. 【請求項３９】　　該溶媒がＣ１〜Ｃ６アルキルアルコ
    ールである請求項３７記載の方法。
  40. 【請求項４０】　　該接触が、該反応媒体中、約２〜約
    ７のｐＨ範囲において行われる請求項３６又は３７記載
    の方法。
  41. 【請求項４１】　　該ｐＨが約３〜約４の範囲である請
    求項４０記載の方法。
  42. 【請求項４２】　　工程（ｃ）において脱水素化触媒を
    該反応媒体に加え、ピリジン環構造の芳香族化を補助す
    る請求項３６又は３７記載の方法。
  43. 【請求項４３】　　該方法が、主中間生成物を単離する
    ことなく連続工程で行われる請求項３６又は３７記載の
    方法。
  44. 【請求項４４】　　次式： 【化１１】 （式中、ＲはＣ１〜Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキル、又は
    置換又は非置換フェニル又はナフチルであり；Ｒ１及び
    Ｒ２は、それぞれ独立して、ＣＮ又は （ここで、ＺはＯＲ５あり、Ｒ５は、アルキル、アリー
    ル、ＣＮであるか；ＺはＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ
    ６は独立してＨ、アルキル、アリール、アリールアルキ
    ルであるか、あるいはＲ５及びＲ６は窒素原子と一緒に
    なって、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジル
    及び水素化ピリミジニルから選択される複素環置換基を
    形成する）であるか、あるいはＲ１及びＲ２は一緒にな
    って （ここで、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アリール
    アルキル又は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシで
    ある）を形成し；Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、
    Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、（ここで
    、Ｚは上記に定義した通りである）、ＣＮ又はハロゲン
    である）のＮ−ヒドロキシ−２−アミノブタン二酸誘導
    体。
  45. 【請求項４５】　　次式： 【化１２】 （式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、ＣＮ又は
    （ここで、ＺはＯＲ５あり、Ｒ５は、ｔ−ブチル以外の
    アルキル、アリール、ＣＮ、アリールアルキルであるか
    ；ＺはＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、
    アルキル、アリール、アリールアルキルであるか、ある
    いはＲ５及びＲ６は窒素原子と一緒になって、ピロリジ
    ニル、ピペリジニル、イミダゾリジル及び水素化ピリミ
    ジニルから選択される複素環置換基を形成する）である
    か、あるいはＲ１及びＲ２は一緒になって（ここで、Ｒ
    ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル又は
    １〜６個の炭素原子を有するアルコキシである）を形成
    し；Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル
    、アリール、アリールアルキル、（ここで、Ｚは上記に
    定義した通りである）、ＣＮ又はハロゲンである）のＮ
    −ヒドロキシアスパラギン酸誘導体。
  46. 【請求項４６】　　ジメチルＮ−ヒドロキシアスパルテ
    ートである請求項４５記載の誘導体。
  47. 【請求項４７】　　ジエチルＮ−ヒドロキシアスパルテ
    ートである請求項４５記載の誘導体。
  48. 【請求項４８】　　ジ−ｎ−プロピルＮ−ヒドロキシア
    スパルテートである請求項４５記載の誘導体。
  49. 【請求項４９】　　ジイソプロピルＮ−ヒドロキシアス
    パルテートである請求項４５記載の誘導体。
  50. 【請求項５０】　　ジ−ｎ−ブチルＮ−ヒドロキシアス
    パルテートである請求項４５記載の誘導体。
  51. 【請求項５１】　　ジ−ｉ−ブチルＮ−ヒドロキシアス
    パルテートである請求項４５記載の誘導体。
  52. 【請求項５２】　　Ｎ−ヒドロキシアルパルトニトリル
    である請求項４５記載の誘導体。
  53. 【請求項５３】　　トリエチル２−（Ｎ−ヒドロキシア
    ミノ）エタントリカルボキシレートである請求項４５記
    載の誘導体。
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