CN117285464A - 一种罗沙司他中间体化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种罗沙司他中间体化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117285464A CN117285464A CN202210694279.2A CN202210694279A CN117285464A CN 117285464 A CN117285464 A CN 117285464A CN 202210694279 A CN202210694279 A CN 202210694279A CN 117285464 A CN117285464 A CN 117285464A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- acid
- mol
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 Roflumilast intermediate compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 claims abstract description 15
- OBXSAUMTBVIHRA-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(prop-2-enoyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)C=C OBXSAUMTBVIHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 19
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical group [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 101710138860 Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 2
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- YOZBGTLTNGAVFU-UHFFFAOYSA-N roxadustat Chemical compound C1=C2C(C)=NC(C(=O)NCC(O)=O)=C(O)C2=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YOZBGTLTNGAVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKPMLZRLKTDQV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1Br RRKPMLZRLKTDQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 2-nitropropane Chemical compound CC(C)[N+]([O-])=O FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQLQUCXIJNHBDY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(C)=NC(C(O)=O)=C(O)C2=CC=C1OC1=CC=CC=C1 RQLQUCXIJNHBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTZMSBAAHBICLE-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C#N)C(C#N)=C1 NTZMSBAAHBICLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWLHJVDRPZNVBS-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 QWLHJVDRPZNVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKDITAXSGNKBOZ-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyphthalic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(=O)O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 FKDITAXSGNKBOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDQBHDKNRKRCNH-UHFFFAOYSA-N 5-phenoxy-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C=1C=C2C(=O)OC(=O)C2=CC=1OC1=CC=CC=C1 HDQBHDKNRKRCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVLUHVEHIOJFK-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C(=O)OC)C=CC(=C1)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound BrC1=C(C(=O)OC)C=CC(=C1)OC1=CC=CC=C1 KRVLUHVEHIOJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIVLJBLQYKMHPR-UHFFFAOYSA-N C1(=CC(=C(C=C1)C(=O)O)C(=O)C)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC(=C(C=C1)C(=O)O)C(=O)C)OC1=CC=CC=C1 SIVLJBLQYKMHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVLTVILSYOWFRM-UHFFFAOYSA-L CC1=C(C)C(C)([Rh](Cl)Cl)C(C)=C1C Chemical compound CC1=C(C)C(C)([Rh](Cl)Cl)C(C)=C1C QVLTVILSYOWFRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VCOCTEDFDWIIBJ-UHFFFAOYSA-N O(C(=O)C1=C(C2=CC(OC3=CC=CC=C3)=CC=C2C(=O)O)OC=N1)C Chemical compound O(C(=O)C1=C(C2=CC(OC3=CC=CC=C3)=CC=C2C(=O)O)OC=N1)C VCOCTEDFDWIIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- XEFCWBLINXJUIV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;iodobenzene Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.IC1=CC=CC=C1 XEFCWBLINXJUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- UYVXZUTYZGILQG-UHFFFAOYSA-N methoxyboronic acid Chemical compound COB(O)O UYVXZUTYZGILQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVFJAFZUPPWHJX-UHFFFAOYSA-N methyl 1-bromo-4-hydroxy-7-phenoxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC2=C(O)C(C(=O)OC)=NC(Br)=C2C=C1OC1=CC=CC=C1 YVFJAFZUPPWHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRXFROMHHBMNAB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-isocyanoacetate Chemical compound COC(=O)C[N+]#[C-] CRXFROMHHBMNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGPMRFWBJZJOQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC2=C(O)C(C(=O)OC)=NC(C)=C2C=C1OC1=CC=CC=C1 WJGPMRFWBJZJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTWDBRIDKWWANA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-7-phenoxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC2=C(O)C(C(=O)OC)=NC=C2C=C1OC1=CC=CC=C1 YTWDBRIDKWWANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N methyl L-tyrosinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXQYZUOOHQWOQL-UHFFFAOYSA-N potassium;methanol;methanolate Chemical compound [K+].OC.[O-]C IXQYZUOOHQWOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950008113 roxadustat Drugs 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- WXRGABKACDFXMG-UHFFFAOYSA-N trimethylborane Chemical compound CB(C)C WXRGABKACDFXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种罗沙司他中间体化合物及其制备方法和应用。该化合物由丙烯酰甘氨酸甲酯与间苯氧基苯乙酮肟成环制得；反应条件温和，收率和纯度较高。该化合物用于制备罗沙司他关键中间体(1‑甲基‑4‑羟基‑7‑苯氧基异喹啉‑3‑羰基)甘氨酸甲酯，且具有较高的反应稳定性，所得产品具有较高的收率及纯度，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种罗沙司他中间体化合物及其制备方法和应用。
背景技术
罗沙司他(roxadustat，FG-4592)的化学名为N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸，最初是由美国FibroGen(珐博进)公司开发研发的一种抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH)活性的小分子抑制剂，能稳定HIF-2，同时诱导促红细胞生成素(EPO)的表达。2006年4月，日本Astellas(安斯泰来)与FibroGen达成许可协议，获得其在欧洲、独联体、中东及南非的开发权。2013年7月31日，英国AstraZeneca(阿斯利康)和FibroGen达成战略合作协议，在美国、中国以及上述Astellas许可地区之外主要市场的开发权，并于2018年12月18日首先在中国获准上市，用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病(CKD)引起的贫血。罗沙司他上市制剂为胶囊，规格为20mg、50mg，商品名为其化学结构式为：
目前罗沙司他及其关键中间体的合成方法较多，其中中国专利申请CN104892509A以L-酪氨酸为起始原料，以浓硫酸为催化剂，甲醇为溶剂，回流16～20h得到L-酪氨酸甲酯。氮气保护下，在甲醇-甲醇钾溶液中形成钾盐，然后以新制铜粉为催化剂，二甲亚砜为溶剂的条件下，与溴苯发生Ullmann偶联反应，得到2-氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯。之后在浓盐酸条件下，与乙醛发生Pictet-Spengler反应，环合生成1-甲基-7-苯氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯。然后先在碳酸钾作用下，与对甲苯磺酰氯反应生成N-对甲苯磺酰基化合物以提高脱氢选择性，然后在30％氢氧化钠作用下消去对甲苯磺酸实现脱氢反应。1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯在冰乙酸和双氧水作用下，制成氮氧化物来提高异喹啉环C-4位的正电性，并在对甲苯磺酰氯参与下进行氧化重排反应，实现C-4位羟基化生成4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯。最后在甲醇钠-甲醇条件下，与甘氨酸酰胺化得到目标产物。该合成路线具有一定的优势，且相对接近绿色化原则。异喹啉环的构建采用类似Pictet-Spengler四氢异喹啉的合成反应，同时解决了异喹啉C-1位甲基化的问题。C-4位羟基化采用HOAc/H2O2和TsCl体系，收率也较高。但Ullmann偶联反应会带来氨基与溴苯反应的副产物，并且有2步反应使用二甲亚砜作为溶剂，对工业生产带来更高成本。6步总收率约为20％。合成路线如下所示：
文献J.Org.Chem.,2018,83(10):15415-15425以4-苯氧基苯甲醛为起始原料。在氢化钠的作用下，与异氰基乙酸甲酯发生缩合反应的同时，异氰基酰胺化生成(Z)-2-甲酰胺基-3-(4-苯氧基苯基)丙烯酸甲酯。随后，在POCl3作用下，甲酰胺基脱水形成(Z)-2-异氰基-3-(4-苯氧基苯基)丙烯酸甲酯。在DBU存在下，2-硝基丙烷去离子化产生的硝酸根阴离子与碘苯二乙酸[PhI(OAc)2]反应形成碘阴离子自由基，自由基脱去碘苯后，再释放一分子二氧化碳，产生甲基自由基。随后，与甲基自由基反应形成亚氨基自由基，通过分子内环合生成1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯。然后同样采用上述HOAc/H2O2和TsCl体系完成C-4位羟基化。最后，与甘氨酸酰胺化制得目标产品。该方法路线简短，总收率约为17％，其核心步骤为自由基反应环合形成异喹啉。该自由基反应主产物为1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯与碘苯，原子利用率不高。合成路线如下所示：
中国专利申请CN108794397A以2-溴-4-氟苯甲酸为起始物料，先经氯化亚砜酰氯化，再与甲醇酯化，然后在碱性条件下，与苯酚发生亲核取代反应得到2-溴-4-苯氧基苯甲酸甲酯。之后在Pd(OAc)2、三邻甲苯基膦、DIPEA作用下，与正丁基乙烯基醚经Heck偶联反应生成4-苯氧基-2-(1-丙氧基乙烯基)苯甲酸甲酯，再用10％盐酸、20％硫酸水解成2-乙酰基-4-苯氧基苯甲酸，两步收率82％。随后在乙酸钠作用下，与盐酸羟胺反应生成肟，再与羧基反应分子内环合生成4-甲基-6-苯氧基-1H-苯并[d][1,2]嗪-1-酮。然后与2-(三苯基-1,5-亚磷酰基)乙酸甲酯发生Wittig反应，N-O键断开，互变后形成β-二羰基化合物，再进行分子内环合生成4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯。最后与甘氨酸酰胺化得到目标产品。该方法各步收率较高，总收率约为27％。但Wittig反应的原子利用率低，有机膦试剂对环境污染大。合成路线如下所示：
此外，专利WO2013013609以4-硝基邻苯二甲腈为起始物料制得4-苯氧基邻苯二甲酸，在乙酸酐/乙酸中回流、脱水环合得到5-苯氧基邻苯二甲酸酐。然后在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)为碱的条件下，与异氰基乙酸甲酯在四氢呋喃中室温反应得到2-[4-(甲氧基羰基)唑-5-基]-4-苯氧基苯甲酸，前两步收率文献中并未说明。随后在酸性条件下，环合生成1,4-二羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯，该步反应收率仅为22％。然后以三氯氧磷(POCl3)为氯代试剂，异喹啉环C-1位的羟基被氯代后，在Pd(PPh3)4催化下，与三甲基硼烷偶联生成4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯，之后经碱水解后再与甘氨酸甲酯盐酸盐生成(1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)甘氨酸甲酯(I)，最后水解得到罗沙司他。该法共需六步反应，总收率不足14％。多个中间体的纯化过程需要柱色谱分离，并且C-1位甲基化单步收率约为25％，不适合工业化大规模生产。合成路线如下所示：
中国专利申请CN107954931A以4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯为起始原料，经1,3-二溴-5,5-二甲基海因(DBDMH)为溴代试剂，先低温后回流反应得到1-溴-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯，然后在乙二醇单甲醚和磷酸钾体系下，以Pd(PPh3)4为催化剂与甲基硼酸偶联并水解制得4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸，然后与甘氨酸甲酯盐酸盐酰胺化制得I，最后水解得到罗沙司他。该制备方法共4步，总收率约为48％。该方法简单，收率较高；不足之处在于其原料并不易得，合成难度较大。合成路线如下所示：
由上可知，可通过不同途径制得(1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)甘氨酸甲酯(I)后再水解制备罗沙司他，水解条件相对其他路线的反应条件更温和一些，更适合工业化生产。合成路线如下所示：
因此I作为罗沙司他制备的关键中间体可直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题，其化学结构式如下：
由上可知，目前制备罗沙司他或其中间体(1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)甘氨酸甲酯(I)的工艺中存在以上较多不足。因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高的适合工业化生产(1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)甘氨酸甲酯(I)的工艺仍是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前现有(1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)甘氨酸甲酯(I)制备技术存在的问题，本发明提供一种罗沙司他新中间体化合物，其结构如式I-2所示；并提供其用于制备(1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)甘氨酸甲酯(I)的方法，该方法反应条件温和，操作过程简便，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
本发明的具体技术方案如下：
本发明的第一方面提供了一种罗沙司他新中间体化合物，其结构如式I-2所示：
本发明的第二方面提供了一种罗沙司他新中间体化合物I-2的制备方法，其制备方法包括如下步骤：
将化合物I-1、丙烯酰甘氨酸甲酯(SM-2)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体{[Cp*RhCl2]2}、三甲基乙酸(PivOH)、银盐加入乙腈中，控温TB反应，经检测反应完毕后，经后处理制得中间体化合物I-2，反应路线如下：
优选地，所述的银盐选自AgOAc、AgBF4、Ag2O，Ag2CO3中的一种或其组合，优选Ag2CO3。
优选地，所述的化合物I-1与SM-2与[Cp*RhCl2]2、PivOH、银盐的投料摩尔比为1：1.1～1.8：1.0％～5.0％：1.5～4.0：1.5～4.0，优选1：1.3：2.0％：2.0：2.0。
优选地，所述的反应温度TB为0～30℃，优选20～25℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体为：反应液垫硅藻土过滤，所得滤液减压浓缩至干后经乙酸乙酯/正己烷体系重结晶后即为中间体I-2。
优选的乙酸乙酯/正己烷体系的体积比例为1：1～3；进一步优选1：2。
其中，化合物I-1可由现有技术，或者以下方法制备得到。
化合物I-1的制备方法：
将化合物SM-1、盐酸羟胺、碱加入反应溶剂A中，控温TA反应，经检测反应完毕后，过滤，所得滤饼纯化水打浆后减压干燥后即为中间体化合物I-1，反应路线如下：
优选地，所述的碱选自醋酸钠，醋酸钾，三乙胺、碳酸钠中的一种，优选醋酸钠。
优选地，所述的反应溶剂A选自甲醇、乙醇、四氢呋喃，乙腈，1,4-二氧六环、水中的一种或其组合。
优选地，所述的化合物SM-1与盐酸羟胺、碱的投料摩尔比为1：1.2～1.8：1.2～1.8，优选1：1.5：1.5。
优选地，所述的反应温度TA为60～90℃，优选75～80℃。
本发明第三方面提供了一种罗沙司他新中间体化合物I-2用于制备罗沙司他关键中间体(1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)甘氨酸甲酯(I)的应用。
一种罗沙司他新中间体化合物I-2用于制备罗沙司他关键中间体(1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)甘氨酸甲酯(I)的应用，制备方法包括如下步骤：
化合物I-2通过异喹啉环的氮氧化，继而在对甲苯磺酰氯的催化下发生重排反应，后处理得到化合物(I)。
反应路线如下：
优选地，所述的氧化剂为双氧水、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、次氯酸钠或臭氧，优选间氯过氧苯甲酸。
优选地，所述氧化反应的溶剂为冰醋酸。
优选地，所述氧化反应的温度为60～70℃。
所述地，所述重排反应的温度25～61℃，优选35～45℃。
优选地，所述的I-2与氧化剂、对甲苯磺酰氯1：1.2～4.0：1.2～3.0，优选1：2.5：2.0。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
1.本发明提供了一种罗沙司他新中间体化合物I-2，以该中间体化合物氧化重排制备罗沙司他关键中间体化合物I，具有较高的纯度和收率，体现了该中间体化合物独特结构优势。
2.新中间体化合物I-2制备反应条件温和，操作更安全，具有较高的纯度和收率，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
本发明采用HPLC测定罗沙司他关键中间体(1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)甘氨酸甲酯(I)的纯度，色谱条件如下：
色谱柱：YMC Triart-C18柱(4.6mm×250mm,5.0μm)或效能相当的色谱柱；
流动相：A 0.1mol/L甲酸溶液；B乙腈；
梯度洗脱：(0—25min：A 80％—30％，25—50min：A 30％)；
柱温：30℃；
检测波长：260nm；
流速：1.0ml/min；
进样量：10μl；
保留时间29.9min左右。
对本发明得到的化合物I-2结构确证数据如下：
ESI-HRMS(m/z):351.1068[M+H]+；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：8.53(s,1H),7.80(d,J＝8.95Hz,1H),7.70(dd,J＝2.38、8.94Hz,2H),7.62(d,J＝2.34Hz,1H),7.50(d,J＝2.41Hz,2H),7.37(t,J＝8.86Hz,1H),7.12～7.14(m,1H),7.01～7.03(m,1H),4.02(s,2H),3.77(s,3H),2.86(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ：170.73,168.52,156.43,154.08,151.65,140.01,130.67,130.06,127.98,127.45,123.88,123.34,122.46,119.24,113.10,51.82,45.85,25.15。
对本发明得到的化合物I结构确证数据如下：
ESI-HRMS(m/z):367.1294[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：13.21(s,1H),9.22(t,J＝5.58Hz,1H),8.29(d,J＝9.00Hz,1H),7.61(d,J＝2.34Hz,1H),7.53(dd,J＝2.40、9.00Hz,1H),7.46～7.50(m,2H),7.26(tt,J＝0.90、7.44Hz,1H),7.17～7.19(m,2H),4.14(d,J＝6.24Hz,2H),3.69(s,3H),2.70(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ：170.08,169.90,157.84,155.53,152.87,146.99,131.45,130.38,125.26,124.56,123.46,122.42,119.49,119.38,112.13,51.93,45.83,25.93。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
化合物I-1的合成
实施例1
室温，将化合物SM-1(42.45g，0.20mol)、盐酸羟胺(20.85g，0.30mol)、醋酸钠(24.61g，0.30mol)加入乙醇(250ml)中，控温回流反应，经检测反应完毕后，过滤，所得滤饼纯化水打浆后减压干燥后即为中间体化合物I-1，收率95.3％，HPLC纯度99.73％。
实施例2
室温，将化合物SM-1(42.45g，0.20mol)、盐酸羟胺(16.68g，0.24mol)、醋酸钾(23.55g，0.24mol)加入乙腈(250ml)中，控温回流反应，经检测反应完毕后，过滤，所得滤饼纯化水打浆后减压干燥后即为中间体化合物I-1，收率93.8％，HPLC纯度99.72％。
实施例3
室温，将化合物SM-1(42.45g，0.20mol)、盐酸羟胺(25.02g，0.36mol)、醋酸钠(24.61g，0.36mol)加入四氢呋喃(250ml)中，控温回流反应，经检测反应完毕后，过滤，所得滤饼纯化水打浆后减压干燥后即为中间体化合物I-1，收率94.2％，HPLC纯度99.55％。
化合物I-2的合成
实施例4
将化合物I-1(22.73g，0.10mol)、SM-2(18.60g，0.13mol)、[Cp*RhCl2]2(1.24g，2.0mmol)、PivOH(20.43g，0.20mol)、Ag2CO3(55.15g，0.20mol)加入乙腈(200ml)中，控温20～25℃反应，经检测反应完毕后，反应液垫硅藻土过滤，所得滤液减压浓缩至干后经乙酸乙酯/正己烷(体积比1:2)重结晶后即为中间体I-2，收率96.5％，HPLC纯度99.75％。
实施例5
将化合物I-1(22.73g，0.10mol)、SM-2(15.74g，0.11mol)、[Cp*RhCl2]2(1.24g，2.0mmol)、PivOH(20.43g，0.20mol)、Ag2CO3(55.15g，0.20mol)加入乙腈(200ml)中，控温25～30℃反应，经检测反应完毕后，反应液垫硅藻土过滤，所得滤液减压浓缩至干后经乙酸乙酯/正己烷(体积比1:2)重结晶后即为中间体I-2，收率94.6％，HPLC纯度99.73％。
实施例6
将化合物I-1(22.73g，0.10mol)、SM-2(25.75g，0.18mol)、[Cp*RhCl2]2(1.24g，2.0mmol)、PivOH(20.43g，0.20mol)、AgOAc(33.38g，0.20mol)加入乙腈(200ml)中，控温10～15℃反应，经检测反应完毕后，反应液垫硅藻土过滤，所得滤液减压浓缩至干后经乙酸乙酯/正己烷(体积比1:2)重结晶后即为中间体I-2，收率93.6％，HPLC纯度99.67％。
实施例7
将化合物I-1(22.73g，0.10mol)、SM-2(18.60g，0.13mol)、[Cp*RhCl2]2(0.62g，1.0mmol)、PivOH(20.43g，0.20mol)、Ag2O(46.35g，0.20mol)加入乙腈(200ml)中，控温25～30℃反应，经检测反应完毕后，反应液垫硅藻土过滤，所得滤液减压浓缩至干后经乙酸乙酯/正己烷(体积比1:2)重结晶后即为中间体I-2，收率94.5％，HPLC纯度99.70％。
实施例8
将化合物I-1(22.73g，0.10mol)、SM-2(18.60g，0.13mol)、[Cp*RhCl2]2(3.09g，5.0mmol)、PivOH(20.43g，0.20mol)、AgBF4(38.93g，0.20mol)加入乙腈(200ml)中，控温15～20℃反应，经检测反应完毕后，反应液垫硅藻土过滤，所得滤液减压浓缩至干后经乙酸乙酯/正己烷(体积比1:2)重结晶后即为中间体I-2，收率96.3％，HPLC纯度99.56％。
实施例9
将化合物I-1(22.73g，0.10mol)、SM-2(18.60g，0.13mol)、[Cp*RhCl2]2(1.24g，2.0mmol)、PivOH(15.32g，0.15mol)、Ag2CO3(41.36g，0.15mol)加入乙腈(200ml)中，控温25～30℃反应，经检测反应完毕后，反应液垫硅藻土过滤，所得滤液减压浓缩至干后经乙酸乙酯/正己烷(体积比1:2)重结晶后即为中间体I-2，收率93.4％，HPLC纯度99.59％。
实施例10
将化合物I-1(22.73g，0.10mol)、SM-2(18.60g，0.13mol)、[Cp*RhCl2]2(1.24g，2.0mmol)、PivOH(40.85g，0.40mol)、Ag2CO3(110.30g，0.40mol)加入乙腈(300ml)中，控温5～10℃反应，经检测反应完毕后，反应液垫硅藻土过滤，所得滤液减压浓缩至干后经乙酸乙酯/正己烷(体积比1:2)重结晶后即为中间体I-2，收率94.6％，HPLC纯度99.67％。
化合物I的合成
实施例11
室温，将化合物I-2(21.02g，0.06mol)、间氯过氧苯甲酸(17.26g，0.10mol)加入冰乙酸(80ml)中并搅拌混合均匀。继续控温60～70℃，将剩余间氯过氧苯甲酸(8.63g，0.05mol)的冰乙酸(40ml)溶液缓慢滴加至反应体系中(时间约7～10h)。滴加完毕，直至反应完毕，将反应物料减压浓缩(并加入乙醇继续减压浓缩以便除尽剩余的冰醋酸)。将浓缩剩余物用二氯甲烷(50ml)溶解，饱和碳酸氢钠溶液(20ml×2)洗涤，饱和食盐水(20ml)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥后，将对甲苯磺酰氯(19.06g，0.10mol)加入到有机层中并控温回流反应，经检测反应完毕后，将反应物减压浓缩至干，加入甲醇冷却析晶，所得固体减压干燥后即为化合物I，收率93.9％，HPLC纯度99.76％。
实施例12
室温，将化合物I-2(21.02g，0.06mol)、间氯过氧苯甲酸(17.26g，0.048mol)加入冰乙酸(80ml)中并搅拌混合均匀。继续控温60～70℃，将剩余间氯过氧苯甲酸(8.63g，0.024mol)的冰乙酸(40ml)溶液缓慢滴加至反应体系中(时间约7～10h)。滴加完毕，直至反应完毕，将反应物料减压浓缩(并加入乙醇继续减压浓缩以便除尽剩余的冰醋酸)。将浓缩剩余物用氯仿(50ml)溶解，饱和碳酸氢钠溶液(20ml×2)洗涤，饱和食盐水(20ml)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥后，将对甲苯磺酰氯(19.06g，0.10mol)加入到有机层中并控温回流反应，经检测反应完毕后，将反应物减压浓缩至干，加入甲醇冷却析晶，所得固体减压干燥后即为化合物I，收率92.6％，HPLC纯度99.64％。
实施例13
室温，将化合物I-2(21.02g，0.06mol)、过氧乙酸(12.17g，0.16mol)加入冰乙酸(80ml)中并搅拌混合均匀。继续控温60～70℃，将剩余过氧乙酸(6.08g，0.08mol)的冰乙酸(40ml)溶液缓慢滴加至反应体系中(时间约7～10h)。滴加完毕，直至反应完毕，将反应物料减压浓缩(并加入乙醇继续减压浓缩以便除尽剩余的冰醋酸)。将浓缩剩余物用二氯甲烷(50ml)溶解，饱和碳酸氢钠溶液(20ml×2)洗涤，饱和食盐水(20ml)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥后，将对甲苯磺酰氯(19.06g，0.10mol)加入到有机层中并控温30～35℃反应，经检测反应完毕后，将反应物减压浓缩至干，加入甲醇冷却析晶，所得固体减压干燥后即为化合物I，收率93.2％，HPLC纯度99.70％。
实施例14
室温，将化合物I-2(21.02g，0.06mol)、30％双氧水(11.34g，0.10mol)加入冰乙酸(80ml)中并搅拌混合均匀。继续控温60～70℃，将剩余30％双氧水(5.67g，0.05mol)的冰乙酸(40ml)溶液缓慢滴加至反应体系中(时间约7～10h)。滴加完毕，直至反应完毕，将反应物料减压浓缩(并加入乙醇继续减压浓缩以便除尽剩余的冰醋酸)。将浓缩剩余物用氯仿(50ml)溶解，饱和碳酸氢钠溶液(20ml×2)洗涤，饱和食盐水(20ml)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥后，将对甲苯磺酰氯(13.73g，0.072mol)加入到有机层中并控温回流反应，经检测反应完毕后，将反应物减压浓缩至干，加入甲醇冷却析晶，所得固体减压干燥后即为化合物I，收率92.8％，HPLC纯度99.64％。
实施例15
室温，将化合物I-2(21.02g，0.06mol)、过氧苯甲酸(13.81g，0.10mol)加入冰乙酸(80ml)中并搅拌混合均匀。继续控温60～70℃，将剩余过氧苯甲酸(6.91g，0.05mol)的冰乙酸(40ml)溶液缓慢滴加至反应体系中(时间约7～10h)。滴加完毕，直至反应完毕，将反应物料减压浓缩(并加入乙醇继续减压浓缩以便除尽剩余的冰醋酸)。将浓缩剩余物用二氯甲烷(50ml)溶解，饱和碳酸氢钠溶液(20ml×2)洗涤，饱和食盐水(20ml)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥后，将对甲苯磺酰氯(34.32g，0.18mol)加入到有机层中并控温30～35℃反应，经检测反应完毕后，将反应物减压浓缩至干，加入甲醇冷却析晶，所得固体减压干燥后即为化合物I，收率93.5％，HPLC纯度99.72％。
Claims (10)
1.一种罗沙司他新中间体化合物，其结构如式I-2所示：
2.一种如权利要求1所示化合物I-2的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：
将化合物I-1、丙烯酰甘氨酸甲酯(SM-2)、[Cp*RhCl2]2、三甲基乙酸、银盐加入乙腈中，控温TB反应，经检测反应完毕后，经后处理制得中间体化合物I-2，反应路线如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的银盐选自AgOAc、AgBF4、Ag2O，Ag2CO3中的一种或其组合，优选Ag2CO3。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物I-1与SM-2与[Cp*RhCl2]2、三甲基乙酸、银盐的投料摩尔比为1：1.1～1.8：1.0％～5.0％：1.5～4.0：1.5～4.0，优选1：1.3：2.0％：2.0：2.0。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度TB为0～30℃，优选20～25℃。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，反应结束后需进行后处理操作，具体为：反应液垫硅藻土过滤，所得滤液减压浓缩至干后经乙酸乙酯/正己烷体系重结晶后即为中间体I-2。
7.一种罗沙司他新中间体化合物I-2的应用，其特征在于，化合物I-2通过异喹啉环的氮氧化，继而在对甲苯磺酰氯的催化下发生重排反应，后处理得到化合物(I)；
反应路线如下：
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的氧化剂为双氧水、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、次氯酸钠或臭氧中的一种或组合，优选间氯过氧苯甲酸。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述氧化反应的溶剂为冰醋酸。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述氧化反应的温度为60～70℃；所述重排反应的温度25～61℃，优选35～45℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210694279.2A CN117285464A (zh) | 2022-06-20 | 2022-06-20 | 一种罗沙司他中间体化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210694279.2A CN117285464A (zh) | 2022-06-20 | 2022-06-20 | 一种罗沙司他中间体化合物及其制备方法和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117285464A true CN117285464A (zh) | 2023-12-26 |
Family
ID=89246858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210694279.2A Pending CN117285464A (zh) | 2022-06-20 | 2022-06-20 | 一种罗沙司他中间体化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117285464A (zh) |
-
2022
- 2022-06-20 CN CN202210694279.2A patent/CN117285464A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ladziata et al. | Hypervalent iodine (V) reagents in organic synthesis | |
| JPH0625116B2 (ja) | ピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導体の製造法 | |
| US20200385355A1 (en) | Method for synthesis of roxadustat and intermediate compounds thereof | |
| JP7368636B2 (ja) | ロキサデュスタット及びその中間体の合成方法とその中間体 | |
| CN111704573B (zh) | 一种雷贝拉唑氯化物及其中间体的制备方法 | |
| JP2018008985A (ja) | （５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸エステルの製造のための方法 | |
| KR20170129191A (ko) | (4s)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로 피리미딘-5-카보나이트릴의 생성 방법 | |
| Wardrop et al. | Total synthesis of (−)-dysibetaine via a nitrenium ion cyclization–dienone cleavage strategy | |
| CN112300073B (zh) | 一种异喹啉衍生物的制备方法 | |
| CN117285464A (zh) | 一种罗沙司他中间体化合物及其制备方法和应用 | |
| WO2005121111A1 (ja) | ３－アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法 | |
| JPWO2017014214A1 (ja) | ４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノール化合物の製造方法 | |
| CN111484436A (zh) | 一种在吲哚c3位引入异戊烯基的方法 | |
| JP2021509685A (ja) | クリサボロールおよびその中間体を調製するためのプロセス | |
| CN111018779B (zh) | 一种2-(3-异喹啉基)-丙酸乙酯衍生物及合成方法 | |
| Fukuda et al. | Scalable and Straightforward Synthesis of a 2-Alkyl-7-Arylbenzothiophene as a GPR52 Agonist via a Hemithioindigo Derivative | |
| CN107011251B (zh) | 一种2-(2-氯苯氧基)吡啶化合物的合成方法及其用途 | |
| Liu et al. | Oxidative Cyclization of Oximes with Propargyl Alcohols toward Functionalized Isoquinoline N‐Oxides Synthesis | |
| CN111100042A (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| JP3135011B2 (ja) | ビスイミド化合物の製造方法 | |
| CN110156716B (zh) | 一种苯并噻唑酯类衍生物的合成方法 | |
| CN116803986B (zh) | 一种罗沙司他中间体的合成方法 | |
| CN111270260B (zh) | 一种芳香酰胺类化合物的邻位烯基化方法 | |
| CN110903215B (zh) | 一类多取代苯化合物及其协同催化制备方法 | |
| Ghafoor et al. | Effect of Electron Withdrawing Group on Phenyl Boronic Acid for the Synthesis of Indole by Nickle Catalyst |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication |