KR101660874B1

KR101660874B1 - 리네졸리드의 제조방법 및 그 중간체

Info

Publication number: KR101660874B1
Application number: KR1020150125401A
Authority: KR
Inventors: 김성진; 김광섭; 비 자드하브 비탈
Original assignee: 주식회사 알에스텍
Priority date: 2015-09-04
Filing date: 2015-09-04
Publication date: 2016-09-30

Abstract

본 발명은 옥사졸리디논계 항균제인 리네졸리드의 제조방법에 관한 것으로, 좀더 상세하게 설명하자면, 신규의 할로메닐에타논 화합물을 제조 중간체로 사용함으로써 종래의 제조방법에 비해 제조공정이 간단하고, 제조원가를 절감할 수 있는 리네졸리드의 새로운 제조방법과 그 중간체 화합물에 관한 것이다.
상기 중간체 화합물은 신규한 화합물로서 다음 [화학식 1]의 (S)-1-(5-(할로메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-일)에타논 화합물이다.
[ 화학식 1 ]

( 상기 화학식 1에서, R은 F, Cl, Br, I 중에서 선택된 어느 하나이다.)

Description

리네졸리드의 제조방법 및 그 중간체{A Process for preparing linezolid and its intermediate}

본 발명은 옥사졸리디논계 항균제인 리네졸리드의 제조방법에 관한 것으로, 좀더 상세하게 설명하자면, 신규의 할로메닐에타논 화합물을 제조 중간체로 사용함으로써 종래의 제조방법에 비해 제조공정이 간단하고, 제조원가를 절감할 수 있는 리네졸리드의 새로운 제조방법과 그 중간체 화합물에 관한 것이다.

리네졸리드(linezolid)는 다음 [화학식 A]으로 표시되는 (S)-N-[[3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메틸]아세타미드 화합물로서, 반코마이신에 대하여 내성을 갖는 반코마이신 내성 장구균(VRE) 및 황색포도상구균(VRSA)에 유용하다.

[화학식 A]

상기 리네졸리드는 화이자 인코포레이티드에 의해서 자이복스(ZYVOX)라는 상품명으로 개발되었으며, 그 시장 규모가 연간 1조 달러 이상에 이르고 있다. 리네졸리드는 비교적 약가가 비싼 편인데, 이는 제조원가가 높기 때문인 것으로 알려져 있다.

종래에 알려진 리네졸리드의 제조방법을 살펴보면, 먼저 미국특허 제5,688,792호에는 다음 [반응식 A]로 요약되는 제법이 소개되어 있다. 그러나, 이러한 방법은 제조공정이 너무 길고, 엔-부틸리튬이나 팔라듐 촉매와 같은 비싸고 위험한 물질들을 사용함으로 인해서 경제성이 떨어지는 단점이 있다.

[반응식 A]

PCT 국제공개 WO 93/09103호에는 카바메이트와 n-부틸리튬, 리튬 다이아이소프로필아마이드 또는 리튬 헥사메틸다이실라자이드를 반응시키는 리네졸리드의 제조방법이 개시되어 있다. 그런데 이러한 방법은 n-부틸리튬과 팔라듐과 같은 고가의 촉매로 사용함으로 인해서 가격 경쟁력이 떨어지고, 반응공정이 위험한 단점이 있다.

또한, PCT 국제공개 WO 95/07271호에는 5R-메틸설폰일 옥시메틸로 치환된 옥사졸리디논의 암모놀리시스를 이용하는 방법이 개시되어 있는데, 이러한 방법은 모두 9단계나 거쳐야 하기 때문에 합성공정이 너무 길고, n-부틸 리튬과 팔라듐 같은 고가의 촉매를 사용함으로써 가격 경쟁력이 떨어지며, 매우 위험한 반응공정을 거쳐야 하는 단점이 있다.

이외에도 미국특허 제5,332,754호에는 카바메이트와 라세미 글리시딜 아세트아미드의 축합에 의해 라세미 옥사졸리디논-CH₂-NH-Ac을 한 단계로 합성할 수 있는 방법이 개시되어 있고, 미국특허 제3,654,298호에는 나트륨 에톡사이드 유도된 클로로 카바메이트를 고리화 반응시켜서 5-알콕시메틸-3-아릴-치환된 옥사졸리디논을 합성하는 방법이 소개되어 있다.

또한, 문헌 J. Med. Chem. 32, 1673(1989) 및 문헌 Tetrahedron 45, 1323 (1989), 그리고 미국특허 제4,948,801호에는 옥사졸리디논의 제조방법이 소개되어 있고, 미국특허 제4,150,029호, 제4,250,318호, 제4,476,136호, 제4,340,606호 및 제4,461,773호는 아민으로부터 5-하이드록시메틸 옥사졸리디논을 합성하는 방법이 소개되어 있다.

미국특허 제5,688,792호. 미국특허 제5,332,754호. PCT 국제공개 WO 93/09103호. PCT 국제공개 WO 95/07271호.

J. Med. Chem. 32, 1673(1989). Tetrahedron 45, 1323(1989).

이에 본 발명의 목적은 옥사졸리디논계 항균제인 리네졸리드의 제조방법에 있어서, 고가인데다 폭발의 위험이 있는 n-부틸리튬과 팔라듐 촉매를 사용하지 않고, 나아가 종래의 5단계 합성공정을 3단계로 단축할 수 있는 새로운 제조방법과, 여기에 사용되는 새로운 중간체 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명에 따른 리네졸리드의 제조방법은, 다음 [화학식 1] 화합물과 다음 [화학식 2] 화합물을 반응시켜서 다음 [화학식 3] 화합물을 제조하는 (A)단계와; 다음 [화학식 3] 화합물을 가수분해하여 다음 [화학식 4] 화합물을 얻는 (B)단계와; 다음 [화학식 4] 화합물을 카르보닐레이션(carbonylation) 시키는 (C)단계; 를 포함하는 것을 특징으로 한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

또한, 리네졸리드의 제조 중간체로 유용한 상기 [화학식 1] 화합물, 즉 (S)-1-(5-(할로메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-일)에타논의 제조방법은, 에피할로히드린 화합물과 벤즈알데히드 화합물을 반응시켜서 다음 [화학식 1-1] 화합물을 제조하는 (A-1)단계와; 상기 [화학식 1-1] 화합물을 가수분해하여 하기 [화학식 1-2] 화합물을 제조하는 (A-2)단계와; 상기 [화학식 1-2] 화합물을 아세틸레이션(acetylation)하여 하기 [화학식 1-3] 화합물을 제조하는 (A-3)단계와; 상기 화학식 [1-3 화합물]을 아세토나이드(acetonide) 반응시키는 (A-4)단계; 를 포함하는 것을 특징으로 한다.

[화학식 1-1]

[화학식 1-2]

[화학식 1-3]

( 상기 화학식 1-1 내지 1-3에서, R은 F, Cl, Br, I 중에서 선택된 어느 하나이다.)

본 발명에 따른 리네졸리드의 제조방법은 고가 촉매를 사용하지 않고, 전체적인 합성 공정이 짧고 간편하여서 리네졸리드의 상업적인 생산 비용을 대폭 낮출 수 있는 효과가 있다.

또한, 폭발의 위험이 있는 촉매를 사용하지 않고, 용매의 사용량이 적어서 친환경적인 방법으로 리네졸리드를 제조할 수 있는 효과가 있다.

도 1은 상기 [화학식 1] 화합물에 대한 NMR 스펙트럼이다.

먼저 본 발명에서 리네졸리드의 유용한 제조 중간체인 상기 [화학식 1] 화합물의 제조공정은 다음 [반응식 1]과 같다. 다만, 하기 [반응식 1]에서는 상기 [화학식 1] 화합물의 치환기 R이 Cl 인 경우를 예시한다. 그리고, ( ) 안의 숫자는 각 화합물의 번호를 의미한다.

[ 반응식 1 ]

상기 [반응식 1]을 각 공정별로 상세하게 설명한다. 먼저 벤즈알데히드 0.5 내지 2.0 당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.2 당량 및 수성 암모니아 0.5 내지 3.0 당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.2 당량의 혼합물과 (S)-에피클로로히드린을 반응시킨다.

이러한 반응은 양성자 및 비양성자성, 비친핵성 및 비친전자성 용매, 예컨대 알코올(C1-C6의 분지형 및 선형 알코올 및 폴리올 포함), 에테르(MTBE, THF 및 다른 C1-C6 선형, 분지형 및 환형 에테르 포함) 및 염소화된 용매, 바람직하기로는 에탄올 중에서 실시한다. 그리고 가능한 반응온도는 20 내지 50℃ 이지만, 바람직한 반응온도는 30 내지 40℃이다. 반응 후에 농축하면 아민잔기, 즉 상기 [화학식 1-1] 화합물이 수득된다.

이어서 상기 [화학식 1-1] 화합물을 정제수와 강산(예컨대, 염산) 존재하에 20 내지 50℃ 온도에서 가수분해하고, 부산물인 치환된 벤즈 알데히드 화합물은 물과 혼합될 수 없는 유기용매, 바람직하게는, 톨루엔, MTBE, 염화 메틸렌 및 에틸 아세테이트, 가장 바람직하게는 톨루엔으로 추출하여 제거한다.

이렇게 하여 생성된 아민염산염, 즉 [화학식 1-2] 화합물은 정제수 추출 단리 및 농축 후 양성자 및 비양성자성 비친핵성 및 비친전자성 용매, 예컨대 알콜(C1-6 분지형 및 선형 알콜 및 폴리올 포함) 하에서 바람직하게는 온도 -20 내지 40℃, 가장 바람직하게는 -10 내지 10℃에서 결정화한다. 이러한 결정화는 높은 수율을 제공한다.

상기 [화학식 1-2] 화합물의 수용액은 바람직하게는 물 및 물과 혼합될 수 없는 유기 용매, 가장 바람직하게는 THF(Tetra-hydrofurane) 존재 하에 -40 내지 0℃ 온도에서 아세틸레이션(acetylation) 되어 [화학식 1-3] 화합물이 된다.

이어서 상기 [1-3 화합물]은 물 및 물과 혼합될 수 없는 유기 용매, 가장 바람직하게는 염화메틸렌의 존재하에 바람직하게는 2,2-디메톡시 프로판에 의해 아세토니드(acetinide) 반응 시켜서 [화학식 1] 의 클로로메닐에타논 화합물이 수득된다. 상기 [화학식 1] 화합물은 신규한 물질인 것으로 확인되었다.

다음으로 상기 [화학식 1] 화합물로부터 리네졸리드를 제조하는 공정은 다음 [반응식 2] 와 같다. ( ) 안의 숫자는 각 화합물의 번호를 의미한다.

[반응식 2]

상기 [반응식 2]를 구체적으로 설명한다. 먼저 상기 [반응식 1]에 따라 제조된 [화학식 1]의 클로로메닐에타논 화합물 1 내지 3 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량에다 [화학식 2]의 옥사졸리딘아민 화합물을 커플링 하여 이에 상응하는 옥산졸리딘아세토니드에타논, 즉 [화학식 3] 화합물을 제조한다. 이러한 반응은 용매 없이 반응을 수행하며 바람직한 반응온도는 130 내지 160℃ 이며, 반응시간은 2 내지 24시간이다.

이어서 상기 [화학식 3] 화합물을 산성 수용액에서 가수분해하여 옥산졸리딘디아미드, 즉 [화학식 4] 화합물을 생성한다. 이러한 반응은 메탄올 존재 하에 30 내지 70℃ 온도에서 진행한다. 상기 [화학식 4] 화합물의 수용액은 물 및 물과 혼합될 수 없는 유기용매, 바람직하게는 에틸아세테이트로 단리하고 농축한다.

다음으로 상기 [화학식 4] 화합물을 1.0 내지 3.0 당량, 바람직하게는 1.5 내지 2.0 당량의 카보닐디이미다졸과 함께 비양성자성 비친핵성 용매, 예컨대 디클로로메탄, DMF, DMAc, THF, 아세토니트릴, C1-6 선형, 분지형 및 환형 에테르 및/또는 염소화된 용매 및/또는 이들 용매의 혼합물, 바람직하게는 디클로메탄 존재 하에 반응시킨다. 이때, 바람직한 반응온도는 0 내지 30℃이고, 반응시간은 2 내지 24시간이다. 이렇게 하면, 카르보닐레이션(carbonylation) 반응에 의해 목적물질인 [화학식 A] 화합물, 즉 리네졸리드가 수득된다.

이하, 본 발명에 대한 실시예를 제시한다. 하기 실시예에서 사용되는 약어들은 각각 다음과 같은 의미를 갖는다. 약어가 정의되지 않는 경우, 이는 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.

1) EtOH = 에탄올

2) MeOH = 메탄올

3) IPA = 이소프로필알콜

4) DMF = 디메틸포름아마이드

5) MC = 디클로로메탄

6) TEA = 트리에틸아민

7) THF = 테트라하이드로퓨란

[ 실시예 1 ] (S)-1-아미노-3-클로로프로판-2-올 하이드로클로라이드의 제조

기계적 교반기와 열전쌍, 환류 응축기 및 가열 맨틀이 장착된 10L 4목 둥근 바닥 플라스크에 벤wm알데히드 590.70g(5.57mol, 1.03eq)을 투입하고, 여기에 EtOH 1,500ml를 투입하여 잘 섞이도록 교반한다. 수성 암모니아 519.34ml(28중량%, 8.54mol, 1.58eq)를 투입하여 백색 침전물의 생성을 확인하고, 15분 정도 계속 교반하여 묽은 슬러리를 얻는다.

40℃ 이하의 온도를 유지하면서 천천히 (S)-에피클로로히드린 500g (>99.5%ee, 5.4mol 1.0eq)을 투입하고 35 ~ 40℃에서 14시간 동안 교반 숙성한다. 이때 GC에는 (S)-에피클로로히드린의 면적이 0.5% 이하로 남는다. 농축하여 용매를 제거하고, 톨루엔 1,150ml을 천천히 투입한 다음, 15 ~ 20℃로 냉각한다.

0℃ 이하의 온도에서 진한 염산 855.6g을 투입하고, 정제수 780ml를 투입한 다음, 35 ~ 40℃에서 3.0시간 숙성하고, 층 분리를 실시한다. 정제수 40ml로 톨루엔층을 3회 추출하고, 수층을 농축한 다음, EtOH로 400ml씩 5회 공비 증류 한다. 이어서 -5 ~ 5℃에서 2시간 숙성하여 결정화 하고, 여과한다( 수득량 : 641.3g, 수율 : 81.2% ).

- GC 분석(조건: 컬럼 30미터 DB-1, 0.32 mm ID 및 0.25 마이크론 필름 및 6.58 psi 헤드압력 1㎕ 주입 크기 inlets 온도 240℃, oven 100℃, 5분 정치, 10℃/분의 경사 320℃ 에서 10분 정치, Detect 온도 230℃), 에피클로로히드린 = 6.3분, 벤즈알데히드 = 8.5분, 표제 중간체 = 17.8분에서 검출.

- Silica gel TLC( 10:90 메탄올:디클로로메탄, Ninhydrine 발색 Rf : 0.2

1H NMR (400MHz, MeOH D4) 2.97(m, 1H), 3.23(dd, 1H), 3.62(m, 2H), 4.06(m, 1H)

[ 실시예 2 ]

기계적 교반기, 열전쌍, 환류 응축기 및 가열 맨틀이 장착된 10L 4목 둥근 바닥 플라스크에 벤질알데히드 118.14g(1.11mol, 1.03eq)을 투입하고, 상기 둥근 바닥 플라스크에 EtOH 628g을 투입하여 잘 섞이도록 교반한다. 수성 암모니아 107.8g(28중량%, 1.77mol, 1.64eq)을 투입하여 백색 침전물의 생성을 확인하고, 15분 정도 계속 교반하여 묽은 슬러리를 얻는다.

40℃ 이하의 온도를 유지하면서 천천히 (S)-에피클로로히드린 100g(>99.5%ee , 1.08mol 1.0eq)을 투입하고, 35 ~ 40℃에서 14시간 동안 교반 숙성한다. 이때 GC에는 (S)-에피클로로히드린의 면적이 0.5% 이하로 남는다. 농축하여 용매를 제거 하고 톨루엔 216g을 천천히 투입한 다음, 15 ~ 20℃로 냉각한다.

0℃ 이하의 온도에서 진한염산 150g을 투입하고, 정제수 200ml를 투입한 다음, 35 ~ 40℃에서 3시간 동안 숙성하고 층 분리를 실시한다. 정제수 40ml로 톨루엔층을 3회 추출하고, 수층을 농축 한 다음, EtOH로 300ml씩 3회 공비 증류한다. 이어서 -5 ~ 5℃에서 2시간 숙성하여 결정화 하고 여과한다( 수득량 : 210.84g, 수율 : 65.08% ).

- GC 분석(조건: 컬럼 30미터 DB-1, 0.32mm ID 및 0.25 마이크론 필름 및 6.58 psi 헤드압력 1㎕ 주입 크기 inlets 온도 240℃, oven 100℃, 5분 정치, 10℃/분의 경사 320℃ 에서 10분 정치, Detect 온도 230℃), 에피클로로히드린 = 6.3분, 벤즈알데히드 = 8.5분, 표제 중간체 = 17.8분에서 검출.

1H NMR (400MHz, MeOH D4) 2.42(S, 3H), 2.95(dd, 1H), 3.21(dd, 1H), 3.36(s, 1H), 3.59(m, 2H), 4.04(m, 1H), 4.90(s, 4H), 7.28(d, 2H), 7.75(d, 2H)

[ 실시예 3 ]

상기 실시예 2의 수득물에다 (S)-아미노알콜 염산염 600g(4.109mol, 1eq)을 천천히 투입하고, 이어 테트라히드로퓨란 3,760g을 투입 하여 충분히 교반한 다음, 질소 분위기 하에서 -30℃ 이하로 냉각한다. 트리에틸아민 457.37g(1.1eq)을 천천히 투입 하고, 0.5 시간 동안 교반 한 후, -30℃ 이하의 온도를 유지하면서 무수초산 440.47g(1.05eq)을 천천히 적가 한다.

-30℃ 이하의 온도에서 약 30분간 더 교반하고, 반응 온도를 상온으로 천천히 올려서 2시간 동안 숙성 한다. 반응이 완료 되면 0 ~ 5℃ 사이로 냉각하고, 2시간 동안 숙성 한 후, 여과하고 THF 300g 으로 세척한다( 조수득량 946.1 g, 조수율 : 151.89%).

- Silica gel TLC(10:90 메탄올:디클로로메탄, 닌히드린 발색 Rf: 0.45.

- GC 분석 (조건: 컬럼 30미터 HP-1, 0.25mm ID 및 0.25 마이크론 필름 및 6.58 psi 헤드압력 1㎕ 주입 크기 inlets 온도 240℃, oven 100℃, 5분 정치, 10℃/분의 경사 320℃ 에서 10분 정치, Detect 온도 250℃).

조수득물을 실리카 컬럼으로 정제한다. 이때 정제용매는 MC : MeOH = 20 : 1의 혼합용매를 사용한다( 수득량 : 641.70g, 수율 : 103.02% ).

1H NMR (400MHz, CDCl3) 2.01(S, 3H), 3.32(m, 1H), 3.50(d, 2H), 3.55(m, 1H), 3.90(m, 1H), 6.1(s, 1H),

[ 실시예 4 ]

(S)-6-클로로-5-하이드록시헥산-2-원 5g(32.98mmol)과 디클로로메탄 12.5ml, 디메틸포름아미드 2.8ml, 2,2-디메톡시프로판 8.59g(2.5eq))을 투입하고, 잘 섞이도록 교반한다. 여기에 파라톨루엔설포닐에시드 0.28g(0.05eq)을 투입하고, 상온에서 18시간 숙성한 후, 반응이 완료되면 소듐바이카보네이트 포화 수용액 3.3ml을 투입하여 중화하고 분층한다. 정제수 20ml로 3회 세척하고, 유기층을 모아 무수황산마그네슘 1.49g을 사용하여 건조 한 후 농축한다(수득량 : 1.43g, 수율 : 60.36%).

- GC 분석( 조건: 컬럼 30미터 HP-1, 0.25mm ID 및 0.25 마이크론 필름 및 6.58 psi 헤드압력 1㎕ 주입크기 inlets 온도 240℃, oven 100℃, 5분 정치, 10℃/분의 경사 320℃ 에서 10분 정치, Detect 온도 250℃).

1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.53(S, 3H), 1.64(S, 3H), 2.06(S, 3H), 2.11(S, 3H), 3.36(t, 1H), 3.68(m, 1H) 4.16(m, 1H), 4.28(m, 1H), 4.36(m, 1H)

상기 실시예 4에 따라 제조된 (S)-1-(5-(클로로메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-일)에타논 화합물에 대한 NMR 스펙트럼을 촬영하여 도 1에 첨부하였다.

[ 실시예 5 ]

(S)-1-(5-(클로로메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-일)에타논 1.57g(8.19mmol)과 3-플루오로-4-모포리노아닐린 3.21g(2eq), 소듐카보네이트 3.4g(3eq), 테트라부틸암모늄 아이오다이드 0.1g(0.03eq), 아이오딘화나트륨 0.1g(0.08eq)을 투입하고 반응 온도를 130℃까지 올려서 12시간 숙성 한다. 반응이 완료 되면 냉각하고, 디클로로메탄 20ml를 투입하여 용해한 다음, 정제수 20ml로 3회 세척한다. 유기층을 모아 무수황산마그네슘 0.37g으로 수분을 제거하고 농축한다(수득량 : 1.06g, 수율 : 70%).

- Silica gel TLC(1:20 메탄올:디클로로메탄, Ninhydrine 발색 Rf: 0.2.

- 1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.56(S, 3H), 1.66(S, 3H), 2.04(S, 3H), 3.98(t, 4H), 3.20(dd, 1H), 3.33(dd, 1H), 3.41(t, 1H), 3.65(m, 1H), 3.84(t, 4H), 4.37(m, 1H), 6.36(m, 2H), 6.82(t, 1H)

[ 실시예 6 ]

(R)-1-(5-((3-플루오로-4-모포리노메닐아미노)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-일)에타논 3.08g(8.76mmol), 메탄올 15ml를 투입 하고 잘 섞이도록 교반한다. 여기에 염산 1.25ml(1.88eq)를 정제수 13.74ml에 섞어서 천천히 투입하고, 반응온도를 60℃로 올려서 4시간 동안 환류시킨다. 반응이 완료되면 소듐카보네이트 2.42g(2.0 eq)를 투입하여 중화하고, 메탄올을 농축한다. 에틸아세테이트(20ml)를 투입하여 3회 추출하고, 유기층을 모아 무수황산마그네슘 0.4g으로 수분을 제거한 후 농축한다(수득량 : 2.15g, 수율 : 78.75%).

- Silica gel TLC(10:90 메탄올:디클로로메탄, UV 발색 Rf: 0.4

- 1H NMR (400MHz, CDCl3) 0.95(t, 3H), 1.65(m, 2H), 2.34(t, 2H), 2.46(d, 1H), 2.96(t, 4H), 3.09(dd, 1H), 3.23(dd, 1H), 3.84(t, 4H), 4.06(m, 1H), 4.14(dd, 1H), 4.21(dd, 1H), 6.37(m, 2H), 6.81(t, 1H)

[ 실시예 7 ]

(R)-앤-(3-(3-플루오로-4-모포리노페닐아미노)-2-하이드록시프로필)아세트아미드 2.15g(6.9mmol)에 디클로로메탄 15ml를 투입하고 잘 섞이도록 교반한다. 내부온도가 0 ~ 10℃로 되도록 냉각하고, 카보닐디이미다졸 1.68g(1.5eq)을 천천히 투입한다. 반응온도를 상온으로 올려 12시간 숙성 하고, 반응이 완료 되면 정제수 10ml를 투입 하여 분층한다. 물층에 디클로로메탄 15ml를 투입하여 생성물을 2회 추출하고, 무수황산마그네슘 0.83g으로 유기층의 수분을 제거하고 농축한다. 에틸아세테이트 17.56ml를 투입하고, 내부 온도를 40 ~ 50℃로 올려서 고체를 용해시킨 다음, 0~5℃ 까지 서서히 냉각 하면서 결정화 하고 여과한다(수득량 : 0.88g, 수율 : 37.6%).

- Silica gel TLC(20:1 메탄올:에틸아세테이트, UV 발색 Rf: 0.5.

- 1H NMR (400MHz, CDCl3) 2.02(s, 3H), 3.04(t, 4H), 3.56(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.86(t, 4H), 3.99(t, 1H), 4.73(m, 1H), 5.95(t, 1H), 6.91(t, 1H), 7.06(dd, 1H), 7.42(dd, 1H).

Claims

다음 [화학식 1] 화합물과 다음 [화학식 2] 화합물을 반응시켜서 다음 [화학식 3] 화합물을 제조하는 (A)단계와;
다음 [화학식 3] 화합물을 가수분해하여 다음 [화학식 4] 화합물을 얻는 (B)단계와;
다음 [화학식 4] 화합물을 카르보닐레이션(carbonylation) 하는 (C)단계; 를 포함하는 것을 특징으로 하는 리네졸리드의 제조방법.

[ 화학식 1 ]

( 상기 [화학식 1]에서, R은 F, Cl, Br, I 중에서 선택된 어느 하나이다.)

[ 화학식 2 ]

[ 화학식 3 ]

[ 화학식 4 ]
제1항에 있어서, 상기 (A)단계 반응은 용매 없이 130 내지 160℃ 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 리네졸리드의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 (B)단계 반응은 메탄올 존재 하에 30 내지 70℃ 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 리네졸리드의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 (C)단계 반응은 디클로로메탄 존재 하에 0 내지 30℃ 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 리네졸리드의 제조방법.
리네졸리드의 제조 중간체로 유용한 다음 [화학식 1]의 (S)-1-(5-(할로메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-일)에타논 화합물.

[ 화학식 1 ]

( 상기 [화학식 1]에서, R은 F, Cl, Br, I 중에서 선택된 어느 하나이다.)
제5항에 있어서, 상기 R이 Cl 인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 (S)-1-(5-(할로메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-일)에타논 화합물.
에피할로히드린 화합물과 벤즈알데히드 화합물을 반응시켜서 다음 [화학식 1-1] 화합물을 제조하는 (A-1)단계와;
상기 [화학식 1-1] 화합물을 가수분해하여 하기 [화학식 1-2] 화합물을 제조하는 (A-2)단계와;
상기 [화학식 1-2] 화합물을 아세틸레이션(acetylation) 하여 하기 [화학식 1-3] 화합물을 제조하는 (A-3)단계와;
상기 [화학식 1-3] 화합물을 아세토나이드(acetonide) 반응하여 하기 [화학식 1] 화합물을 얻는 (A-4)단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 리네졸리드의 중간체 제조방법.

[ 화학식 1 ]

[ 화학식 1-1 ]

[ 화학식 1-2 ]

[ 화학식 1-3 ]

( 상기 화학식 1, 1-1 내지 1-3에서, R은 F, Cl, Br, I 중에서 선택된 어느 하나이다.)
제7항에 있어서, 상기 (A-1)단계 반응은 에탄올 존재 하에 20 내지 50℃ 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 리네졸리드의 중간체 제조방법.
제7항에 있어서, 상기 (A-2)단계 반응은 정제수와 강산 존재 하에 20 내지 50℃ 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 리네졸리드의 중간체 제조방법.
제7항에 있어서, 상기 (A-3)단계 반응은 THF(tetra-hydrofurane) 존재 하에 -40 내지 0℃ 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 리네졸리드의 중간체 제조방법.