CS244700B2 - Způsob výroby nových derivátů močoviny a amidoderivátů - Google Patents

Abstract

Způsob výroby nových derivátů močoviny a amidoderivátů obecného vzorce I Ν~η <CH2)m-(/ | N-(CH2)p (I) Alk - NH-C -Y— R2 X kde R. představuje popřípadě chlor- nebo dichlor-, metoxy-, hydroxy-, mfetyl- nebo dimetylsubstituovanou fenyl-, pyridyl- nebo 2,6- -dimetylpyrimidylskupinu, n představuje číslo 0 nebo 1, m představuje číslo 0 nebo 1, p představuje číslo 1 nebo 2, R, představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou chlorem, metylskupinou, trifluormetylskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo karboxyskupinou, Alk představuje nižší alkylenovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v hlavním řetězci, X představuje kyslík nebo síru a Y představuje aminoskupinu nebo přímou vazbu, a jejich solí. Připravované sloučeniny vykazují protinádorový účinek.

Description

Způsob výroby nových derivátů močoviny a amidoderivátů obecného vzorce I

Ν~η <CH₂)m-(/ |

N-(CH₂)_p (I)

Alk - NH-C -Y— R₂ X kde

R. představuje popřípadě chlor- nebo dichlor-, metoxy-, hydroxy-, mfetyl- nebo dimetylsubstituovanou fenyl-, pyridyl- nebo 2,6-dimetylpyrimidylskupinu, n představuje číslo 0 nebo 1, m představuje číslo 0 nebo 1, p představuje číslo 1 nebo 2,

R, představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou chlorem, metylskupinou, trifluormetylskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo karboxyskupinou,

Alk představuje nižší alkylenovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v hlavním řetězci,

X představuje kyslík nebo síru a

Y představuje aminoskupinu nebo přímou vazbu, a jejich solí.

Připravované sloučeniny vykazují protinádorový účinek.

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů močoviny a aminoderivátů obecného vzorce I

-<CH,) i z m

7Ί

N—(CH₂)p (I)

Alk—NH—C —Y —R₂ kde

Rj představuje popřípadě chlor- nebo diohlor-, metoxy-, hydroxy-, metyl- nebo dimetylsubstituovanou fenylskupinu, dále pyridyl- nebo 2,6-dimetylpyrimidylskupinu, n představuje číslo 0 nebo 1, m představuje číslo 0 nebo 1, p představuje číslo 1 nebo 2,

R2 představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou chlorem, metylskupinou, trifluormety lskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo karboxyskupinou,

Alk představuje nižší alkylenovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v hlavním řetězci,

X představuje kyslík nebo síru a

Y představuje iminoskupinu nebo přímou vazbu, a jejich solí.

Pod pojmem nižší alkylenová skupina se 2 až 3 atomy uhlíku v hlavním řetězci se rozumí rozvětvená nebo zejména přímá skupina, jako například 1,2-propylen-, 1,3-propylen-, 1,2-butylen-, 2,3-butylen-, 1,3-butylen nebo zejména 1,2-etylenskupina.

Pod pojmem alkoxykarbonylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku se rozumí například metoxy-, etoxy-, n-propoxy- nebo isopropyloxykarbonylskupina nebo butyloxykarbonylskupina, jejímž butylovým zbytkem je přímý nebo rozvětvený butyl.

Nové sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména mají silný protinádorový účinek, například účinek proti epidermoidnímu karcinoinu plic, vzdušnice a hrtanu, vyvolanému dietylnitrosaminem (DAENA) u syrského zlatého křečka nebo Erlich-Ascitesovu karcinomu u myši.

Tak se při léčeni zlatých křečků s karcinomy dýchacích.orgánů (po době 10 týdnů od aplikace DAENA) sloučeninamipodle vyqálezu, například l-[2-/2-(2-chlorfenyl)-2-imidazolin-1-yl/etylj-3-(p-tolyl)močovinou nebo 1 — £2—/2—(4-pyridyl)-2-imidazolin-l-yl/etylJ-3-(4-karboxyfenyl)močovinou v dávkách 12,5 až 100 mg/kg p.o., při 5 aplikacích týdně po dobu 4 týdnů, dpsáhlo ve srovnání s kontrolními zvířaty snížení počtu epidermoidních karcinomů na plicích až o 90 %. Toto snížení bylo závislé na aplikované dávce. Léčení za použití dávky například 50 mg/kg p.o. vykázalo vysoce významný rozdíl (Ρέ 0,001) vůči kontrolním živočichům. Potlačení růstu nádorů v hrtanu a vzdušnici činilo 65 a 66 i.

Sloučeniny podle vynálezu jsou proto terapeuticky velmi cenné u bronchiálnich karcinomů, které nejsou současnými cytostatiky ovlivněny. Erlich-Ascitesův karcinom lze silně potlačit některými z těchto sloučenin, jako například 1-[2-/2-(chloranilinometyl)-2-imidazolin-l-yl/etyl]-3-(p-tolyl)močovinou. Snášenlivost je dobrá. Vedlejší účinky ani makroskopicky viditelné změny orgánů se ani po čtyřtýdenním léčení nezjistí. Rovněž se nezjistí žádná kumulativní toxicita při denním opakovaném léčení ve srovnání s jednorázovým podáním.

·

Obzvláštní význam mají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R₂ představuje popři- pádě chlorem, metyl-, karboxy- nebo trifluormetylskupinou substituovanou fenylskuplnu· a Rj představuje popřípadě jedním nebo dvěma atomy chloru substituovanou fenylskuplnu nebo pyridylskupinu, n představuje číslo 0 nebo 1, m představuje číslo 0 nebo lap představuje číslo 1 s tou podmínkou, že když m znamená číslo 0, znamená n číslo 0, Alk představuje nižší alkylenskupinu se 2 atomy uhlíku v hlavním řetězci, X představuje kyslík a Y představuje iminoskupinu nebo přímou vazbu, a jejich soli.

Mimořádný význam mají ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R₂ představuje popřípadě chlorem, metyl-, karboxy- nebo trifluormetylskupinou substituovanou fenylskupinu, Rj představuje popřípadě jedním nebo dvěma atomy chloru substituovanou fenylskupinu nebo 2-pyridyl- nebo 4-pyridylskupinu, n představuje číslo 0 nebo 1, m představuje číslo 0 nebo 1 a p představuje číslo 1 s tou podmínkou, že když m znamená číslo 0, znamená n číslo 0,

Alk představuje 1,2-etylenskupinu, X představuje kyslík a Y představuje iminoskupinu, a jejich soli.

Ze shora uvedených sloučenin obecného vzorce I lze pak zvláště zdůraznit ty sloučeniny, které jsou popsány v příkladech.

Sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce II n-^(CH2’mCN (II) kde , n a m mají shora uvedený význam, nechá reagovat s derivátem dietylentriaminu nebo dipropylentriaminu obecného vzorce III

H₂N-CH₂-<CH₂)_p-NH

-Alk-NH-C-Y-R₂ (III) X mají shora uvedený význam, kde p, X, Y, R₂ a Alk a v získaných sloučeninách obecného vzorce I, ve kterých R₂ představuje fenylskupinu substituovanou až alkoxykarbonylskupinou, se posledně jmenovaná skupina popřípadě zmýdelní na volnou karboxyskupinu, nebo/a se získané směsi racemátů rozdělí na čisté racemáty, a/nebo se získané racemáty rozdělí na optické antipody, nebo/a se získané soli převedou na volné sloučeniny nebo jiné soli, nebo se volné sloučeniny převedou na své soli.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je fenylskupina ve významu R₂ substituována až alkoxykarbonylskupinou, lze, jak je uvedeno shora, převést na sloučeniny, ve kterých

R₂ představuje fenylskupinu substituovanou karboxyskupinou, zmýdelněním. Hydrolýza se přednostně provádí v alkalickém prostředí, tj. v přítomnosti silné zásady obsahující alkalický kov nebo kov alkalických 2emin, napříkald v přítomnosti hydroxidu sodného.

V závislosti na reakčních podmínkách a výchozích látkách se konečné látky získají ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami, jejichž příprava rovněž spadá do rozsahu vynálezu.

Tak se mohou získat například bazické, neutrální nebo směsné soli, popřípadě též hemi-, mono-, seskvi- nebo polyhydráty odvozené od těchto solí.

Adični soli nových sloučenin s kyselinami se mohou o sobě známým způsobem převést na volné sloučeniny, například pomocí zásaditých činidel, jako zásad nebo ionexů. Naopak se mohou ze získaných volných bází připravit soli organických nebo anorganických kyselin.

Pro výrobu adičních solí s kyselinami se používá především takových kyselin, které se hodí pro přípravu terapeuticky použitelných solí. Jako takové kyseliny lze uvést například halogenovodikové kyseliny, kyseliny síry, kyseliny fosforu, kyselinu dusišnou, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové kyseliny nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenči,octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, hydroxymaleinová, pyrohroznová, fenylootová, benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová nebo p-aminosalicylová, embonová, metansulfonové, etansulfonové, hydroxyetansulfonová, etylensulfonová, halogenbenzensulfonová, toluensulfonová, naftalensulfonová nebo sulfanilová, methionin, tryptofan, lysin nebo arginin.

Tyto nebo jiné soli nových sloučenin, jako například pikráty, mohou též sloužit pro čištění získaných volných bází. Přitom se volné báze převedou na soli, tyto soli se oddělí a ze solí se opět uvolní báze. Vzhledem k úzkému vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí, je v předcházejícím a následujícím popisu podle smyslu a účelu pod volnými sloučeninami třeba rozumět popřípadě též odpovídající soli.

Podle počtu asymetrických atomů uhlíku a volby výchozích látek a způsobu práce, se mohou nové sloučeniny získat jako směsi racemátů, racemáty nebo jako optické antipody.

Směsi racemátů lze na základě fyzikálně-chemických rozdílů jejich složek o sobě známým způsobem rozdělit na čisté racemáty, například chromatografií nebo/a frakční krystalizací.

Čisté racemáty lze o sobě známými způsoby, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivní kyselinou, která tvoří s racemickou sloučeninou soli a rozdělením takto získaných solí, například na základě jejich rozdílné rozpustnosti, rozložit na diastereomery, ze kterých lze uvolnit antipody působením vhodných prostředků. Obzvláště používanými opticky aktivními kyselinami jsou například D- a L-formy kyseliny vinné, di-o-toluylvinné, jablečné, mandlové, kafrsulfonové nebo chinové. S výhodou se izoluje účinnější z obou antipodů.

Konečné látky ve formě čistých racemátů, případně optických antipodů, lze podle vynálezu získat však též tak, že se výchozích látek obsahujících jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku použije ve formě čistých racemátů, případně optických antipodů.

Nové účinné látky nebo jejich farmaceuticky vhodné soli lze aplikovat enterálně, jako orálně nebo rektálně nebo též parenterálně.

Farmaceutické preparáty obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, jako účinnou látku, spolu s běžným farmaceutickým nosičem. Druh nosiče závisí ve značné míře na způsobu aplikace.

Pro orální léčení nádorů přicházejí v úvahu především pevné dávkovači formy, jako tablety, dražé a kapsle. Denní dávka u teplokrevných živočichů leží v rozmezí od 8 do 100 mg/kg. Vhodné jednotkové dávkovači formy, jako dražé nebo tablety obsahují přednostně 10 až 200 mg účinné látky, přičemž obsah účinné látky činí 10 až 90 % hmotnostních. Při výrobě tablet a jader pro dražé se sloučeniny obecného vzorce I mísí s pevnými práškovitými nosiči, jako laktózou, sacharózou, sorbitem, kukuřičným škrobem, bramborovým škrobem nebo amylopektinem, deriváty celuldzy nebo želatinou, přednostně za přidáni mazadel, jako stearanu hořečnatého nebo stearanu vápenatého nebo polyetylenglykolů o vhodné molekulové hmotnosti.

Jádra dražé se pak povlékají například koncentrovanými roztoky cukrů, které popřípadě obsahují ještě arabskou gumu, mastek nebo/a kysličník titaničitý nebo lakem rozpuštěným v lehce těkavém organickém rozpouštědle. K těmto povlakům se mohou přidat barviva, například pro rozlišení různých dávek účinné látky. Měkké želatinové kapsle a jiné uzavřené kapsle jsou tvořeny například směsí želatiny a glycerolu a mohou např. obsahovat směsi sloučeniny obecného vzorce I s polyetylenglykolem. Zasouvací kapsle obsahuji například granuláty účinné látky s pevnými, práškovitými nosiči, jako například s laktozou, sacharózou, sorbitem, mannitem, škroby, jako bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem, deriváty celulózy a želatinou a· se stearanem hořečnatým nebo kyselinou stearovou.

Pro objasnění výroby několika typických aplikačních forem slouží následující příklady

a) až d). Tyto příklady však samozřejmě nepředstavují jediné možnosti, jak vyrábět tyto aplikační formy.

a) 250,0 g účinné látky se smísí s 550,0 g laktózy a 292,0 g bramborového škrobu, směs se navlhčí alkoholickým roztokem 8 g želatiny a granuluje pomocí síta. Po usušení se přidá 60,0 g bramborového škrobu, 60,0 g mastku, 10,0 g stearanu hořečnatého, a 20,0 g koloidního kysličníku křemičitého, směs se promísl a lisováním se z ní vyrobí 10 000 tablet o hmotnosti 125 mg, s obsahem 25 mg účinné látky. Tablety se mohou opatřit dělicími rýhami pro jemnější přizpůsobení dávkování.

b) Ze 100,0 g účinné látky, 379,0 g laktózy a alkoholického roztoku 6,0 g želatiny se vyrobí granulát, který se po vysušení smísí s 10,0 g koloidního kysličníku křemičitého 40,0 g mastku, 60,0 g bramborového škrobu a 5,0 g stearanu hořečnatého. Ze směsi se lisováním vyrobí 10 000 jader pro dražé. Jádra dražé se opatří povlakem koncentrovaného sirupu z 533,5 g krystalické sacharózy, 20,0 g šelaku, 75,0 g arabské gumy, 250,0 g mastku, 20,0 g koloidního kysličníku křemičitého a 1,5 g barviva a pak se vysuší. Získané dražé váží po 150 mg a obsahují po 10 mg účinné látky.

c) Pro přípravu sirupu s obsahem 0,25 % účinné látky se rozpustí ve 3 litrech destilované vody 1,5 1 glycerolu, 42 g metylesteru p-hydroxybenzoové kyseliny, 18 g n-propylesteru p-hydroxybenzoové kyseliny a za mírného zahříváni 25,0 g účinné látky, ke směsi se přidají litry 70% roztoku sorbitolu, 1 000 g krystalické sacharózy, 350 g glukózy a aromatizační látka, například 250 g pomerančového aroma Orange Peel Soluble Fluid <Eli Lilly and Comp., Indianapolis, USA) nebo 5 g přírodního citrónového aroma a 5 g esence Halb und Halb (obojí od firmy Haarmann und Reimer, Holzminden, NSR). Získaný roztok se přefiltruje a filtrát se doplní destilovanou vodou na 10 litrů.

d) Pro výrobu 1 000 kapslí s obsahem 100 mg účinné látky se smíchá 100 g účinné látky se 173,0 g laktózy, směs se rovnoměrně provlhčí vodným roztokem 2,0 g želatiny a granuluje se přes vhodné síto (například síto II podle Ph. Helv. V). Granulát se smísí s 10,0 g vysušeného kukuřičného škrobu a 15,0 g mastku a směsí se rovnoměrně naplní 1 000 tvrdých želatinových kapslí velikosti 1.

e) Jako rektálně použitelné farmaceutické preparáty přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají ze směsi sloučeniny obecného vzorce I, jako účinné látky a základní hmoty pro čípky. Jako základní hmota pro čípky se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyetylenglykoly nebo vyšší alkatoly. Dále se může použít též želatinových rektálních kapslí, které sestávají ze směsi účinné látky a základní hmoty. Jako základní hmoty lze použít například kapalných triglyceridů, polyetylenglykolů nebo parafinických uhlovodíků.

f) Pro parenterální podávání se v první řadě hodí injekční roztoky obsahující shora popsané soli. Injekční roztoky obsahující hydrochlorid se připravují například takto:

20,0 g hydrochloridu účinné látky se rozpustí v 1 500 ml vyvařené apyrogenní vody a roztok se stejnou vodou doplní na 2 000 ml. Roztok se přefiltruje a naplní se jím 1 000 injekcí o obsahu 2 ml. Vyrobené injekce se sterilizují. Dvoumilimetrová injexce obsahuje 20 mg, tj. 1,0 % účinné látky.

Následující příklady slouží k bližšímu objasnění výroby nových sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů, které až dosud nebyly popsány. Příklady však neuvádějí jediné možné způsoby provedení a vynález se proto na postupy popsané v příkladech neomezuje.

Teplota je udávána ve °C.

Přikladl ’

22,0 g 2-chlorbenzimidoetyléterhydrochloridu (vyrobeného z 2-chlorbenzonitrilu a jednoho ekvivalentu etylalkoholu v chloroformu a nasycením získaného roztoku plynným chlorovodíkem) a 23,5g l-[l-/l-aminoetyl-(2,-amino/etyl-(2)] -3-(p-tolyl)močoviny (vyrobená pomalým přikapáváním 1 molu p-tolylisokyanátu k roztoku 3 molů dietylentriaminu v toluenu) se ve 150 ml etylalkoholu vaří pod zpětným chladičem tak dlouho, až dojde ke skončení vývoje amoniaku. Alkoholický roztok se odpaří za vakua na malý objem a po částech se přidá směs acetonu a etylacetátu (1:1). Po rozetření se získá ve formě hydrochloridu krystalická 1-(2-/2-(2-chlorfenyl)-2-imidazolin-l-yl/etylJ-3-(p-tolyl)močovina. Teplota tání látky je 108 °C. Báze uvolněná uhličitanem draselným má teplotu tání 166 až 168 °C.

Příklad 2

Analogickým způsobem jako podle příkladu 1 byly připraveny následující sloučeniny:

a) 1-(2-(2-(2, 6-dichloranilinometyl)-2-imidazolin-l-yl]etyl]-3-(p-tolyl)močovina, teplota tání 94 až 97 °C,

b) 1-(2-(2-(2-chlorfenyl)-2-imidazolin-l-ylJ-3-(p-tolyl)močovina, teplota tání 166 až 167 °C,

c) l-[2-(ji-(anilinometyl)-2-imidazolin-l-ylJetylj-3-(p-tolyl)močovina, teplota tání 159 až 161 °C, d, 1-(2-(2-(2,6-dichloranilinometyl)-2-imidazolin-l-ylj etylj-3-(fenyl)močovina, teplota tání 163 až 165 °C,

e) 1-(2-(2-(2-chloranilinometyl)-2-imldazolin-l-yljetyl]-3-(3-trifluormetylfenyl)močovina, teplota tání 181 až 183 °C, «

f) l-[2-(2-(4-chloranilinometyl)-2-imidazolidin-l-yljetyl]-3-(4-trifluormetylfenyl)močovina, teplota tání 173 až 177 °C,

g) 1-(2-(2-(2-chloranilinometyl)-2-imidazolin-l-ylj etylj-3-(p-tolyl)močovina, teplota tání 142 až 144 °C,

h) l-(2-[2-anilinometyl) -2-imidazolin-l-ylj etylj -3- ,3-chlorfenyl)močovina, teplota tání 140 až 143 °C,

i) 1-(2-(2-(anilinometyl)-2-lmidazolin-l-ylj etylj-3-(3-trifluormetylfenyl)močovina, teplota tání 128 až 130 °C, j, 1-^2-^2- (2-chloranilinometyl)-2-imidazolin-l-yljetylj-3-(4-chlorfeny1)močovina, teplota tání 77 až 80 °C,

k) l-[2-[2-(4-ohloranilinometyl)-2-imidazolin-l-ylJetylj-3-(4-tolyl)močovina, teplota tání 176 až 179 °C,

l) 1-f2-f2-benzylimidazolin-l-ylJ etylj-3-(4-tolyl)močovina, teplota tání 149 až 151 °C,

m) 1-[2[-2-(2-hydroxyfenyl)-2-imidazolinylJetylJ-3-(4-tolyl)močovina, teplota tání 115 °C (rozklad),

n) l-[2-[2-(4-metoxyfenyl) -2-imidazolinylJ etylj-3-(4-tolyl)močovina, teplota tání 66 až 70 °C,

o) 1-^2-^2-( 4-pyridy 1) -2-imidazolinylJ etylj -3— (4-tolyl) močovina, teplota táni 109 až 111 °C,

p) l-[2-[2-(2-pyridyl-2-imidazolinylJetylJ-3(4-tolyl(močovina, teplota tání 165 až 167 °C,

q) hydrochlorid 1- [2-[2- (2-chlorfenyl) -2-imidazolin-l-ylJ etylj-3- (4-etoxykarbor.ylfenyl) močoviny, teplota tání 140 °C (rozklad),

r) l-[2-(2-(2-pyridyl)-2-imidazolin-l-ylJ etylj-3-(4-etoxykarbonylfeny1)močovina, teplota táni 152 až 154 °C,

s) l-[2-f2-(4-pyridyl)-2-imidazolin-l-y lj etylj -3-(4-etoxykarbonylfenyl)močovina, teplota tání 120 °C,

t) oxalát 1-f2-f2-(2-chlorfenyl)-2-imidazolin-l-ylJetylj-3-fenylthiomočoviny, teplota tání 142 °C,

u) l-[2-[2-(3-pyridylmetyl)-2-imidazolin-l-ylJ etylj-3-(4-etoxykarbonylfenyl)močovina, teplota tání 168,5 °C,

v) hydrochlorid 1-^2-^2-(2,6-dimetyl-4-pyrimidinylamino)-2-imidazolln-l-ylJ-3-(4-etoxykarbonylfenyl)močoviny, teplota tání 218 až 220 °C,

w) 1- [3— L2— (4-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-l-yljpropylj -3- (4-karboxyfenyl)močovina, teplota táni 262 °C (rozklad).

Příklad 3

22,6 g hydroohloridu 1-[2-/2-(chlorfenyl)-2-imidazolin-l-yl/etyl]-3-(4-etoxykarbonylfenyl) močoviny , získaného podle příkladu 2a se rozpustí v 900 ml 95% alkoholu a působením ml IN hydroxidu sodného se uvolní báze. Po přidání 200 ml 2N hydroxidu sodného se směs míchá přes noc. Pak se směs zneutralizuje 200 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a pomocí ml IN kyseliny chlorovodíkové slabě okyselí. Směs se v rotačním odpařováku odpaří do sucha a zbytek se dvakrát vyvaří 100 ml alkoholu. Zbytek tvoří chlorid sodný. Roztok se zahusti a vykrystaluje hydrochlorid l-f2-/2-(2-chlorfenyl)-2-imidazolin-l-yl/etylJ-3-(4-karboxyfenyl)močoviny, který se překrystaluje ze směsi metanol-isopropanol. Výsledný produkt taje při 240 až 242 °C za rozkladu.

Příklad 4

a) 68,1 g l-f2-/2-(4-pyridyl)-2-imidazolin-l-yl/etyl]-3-(4-etoxykarbonylfenyl)močoviny, připravené podle příkladu 2s, se rozpustí v 1,3 1 95% etanolu, smísí s 0,3 1 hydroxidu sodného (obsahujícího 28,1 g pevného hydroxidu sodného) a směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Alkalický roztok se smísí s ekvivalentním množstvím ledové kyseliny octové (42,0 g), směs se přefiltruje a čirý roztok se za vakua odpaří asi na 1/3 původního objemu. Přitom vzniklá krystalická usazenina se izoluje a promyje .vodou a isopropylalkoholem.

Získaná l-f2-/2-(4-pyridyl)-2-imidazolin-l-yl/etyl)-3-(4-karboxyfenyl)močovina taje za rozkladu při 181 až 184 °C.

Příklad 5

Stejným způsobem jako je způsob popsaný v příkladu 4, se l-C2-/2-(2-pyridyl-2-imidazolin-l-yl/etylj-3-(4-etoxykarbonylfenyl)močovina získaná podle příkladu 2r, zmýdelní na l-f2-/2-(pyridyl)-2-imidazolin-l-yl/etylJ-3-(4-karboxyfenylmočovinu), Teplota tání této sloučeniny je 220 až 223 °C. Hydrochlorid taje při 238 až 240 °C (za rozkladu).

Přiklad 6

Způsobem popsaným v příkladu 3 se l-r2-/2-(2,6-dimetyl-4-pyrimidinylamino)-2-imidazolin-l-yl/etylJ-3-(4-etoxykarbonylfenyl)močovina, získaná podle příkladu 2b zmýdelní na 1-f2-/2-(2,6-dimetyl-4-pyrimidinylamino)-2-imidazolin-l-yl-etylj-3-(4-karboxyfenyl)močovinu. Teplota tání je 160 °C. Při 180 °C dochází k rozkladu. Hydrochlorid taje při 239 až 240 °C (rozklad).

Claims (3)

1. Způsob výroby nových derivátů močoviny a amidoderivátů obecného vzorce I

H n-<^CH2>

N~(CH₂)_p

Alk-NH -C —Y-Rj

H x

(i) kde

R| představuje popřípadě chlor- nebo dichlor-, metoxy-, hydroxy-, metyl- nebo dimetylsubstituovanou fenylskupinu, dále pyridyl- nebo 2,6-dimetylpyridylskupinu, n představuje číslo 0 nebo 1, m představuje číslo 0 nebo 1, p představuje číslo 1 nebo 2,

R₂ představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou chlorem, metylskupinou, trifluormetylskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo karboxyskupinou,

Alk představuje nižší alkylenovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v hlavním řetězci,

X představuje kyslík nebo síru a

Y představuje iminoskupinu nebo přímou vazbu, a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XI (II) •(CH-) -CN 2 m kde,

Rj, n a m mají shora uvedený význam, nechá reagovat s derivátem dietylentriaminu nebo dipropylentriaminu obecného vzorce III

H₂N-CH₂-(CHj)_p-NH-Alk-NH-C-Y-R₂

II ’ (III)

X kde p, X, Y, R₂ a Alk mají shora uvedený význam, a v získaných sloučeninách obecného vzorce I, ve kterých R₂ představuje fenylskupinu substituovanou až alkoxykarbonylskupinou, se posledně jmenovaná skupina popřípadě zmýdelní na volnou karboxyskupinu, nebo/a se získané směsi racemátů rozdělí na čisté racemáty, nebo/a se získané racemáty rozdělí na optické antipody, nebo/a sé získané soli převedou na volné sloučeniny nebo jiné soli, nebo se volné sloučeniny převedou na své soli.

2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu l-f2-/2-(4-pyridyl)-2-imidazolin-l-yl/etyl]-3-(4-karboxyfenyl)močoviny, vyznačující se tlm, že se nechá reagovat 2-pyridylnitril s s l-[l-(1-aminoetylen(2)amino) etyl(2)]-3-(4-etoxykarbonylfenyl,močovinou a pak se získaná l-[2-(2-pyridyl)-2-imidazolin-l-yťJetyl-3-(4-etoxykarbonylfenyl)močovina hydrolýzuje.

3. Způsob podle bodů 1 a 2 pro výrobu l-[2-/2-(2-pyridyl)-2-imidazolin-l-yl/etyl]-3-(4-karboxyfenyl)močoviny, vyznačující se tim, že se nechá reagovat 4-pyridylnitril s 1—[l—(1-aminoetyl(2)-amino)etyl(2)] -3-(4-etoxykarbonylfenyl(močovinou a pak.se získaná l-[2-/2-(4-pyridyl)-2-imidazolin-l-yl/etyl]-3-(4-etoxykarbonylfenyl)močovina hydrolýzuje.