CS244700B2

CS244700B2 - Process for the production of new urea derivatives and amide derivatives

Info

Publication number: CS244700B2
Application number: CS848407A
Authority: CS
Inventors: Adrian Marxer
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1978-03-08
Filing date: 1984-11-05
Publication date: 1986-08-14

Abstract

Způsob výroby nových derivátů močoviny a amidoderivátů obecného vzorce I Ν~η <CH2)m-(/ | N-(CH2)p (I) Alk - NH-C -Y— R2 X kde R. představuje popřípadě chlor- nebo dichlor-, metoxy-, hydroxy-, mfetyl- nebo dimetylsubstituovanou fenyl-, pyridyl- nebo 2,6- -dimetylpyrimidylskupinu, n představuje číslo 0 nebo 1, m představuje číslo 0 nebo 1, p představuje číslo 1 nebo 2, R, představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou chlorem, metylskupinou, trifluormetylskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo karboxyskupinou, Alk představuje nižší alkylenovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v hlavním řetězci, X představuje kyslík nebo síru a Y představuje aminoskupinu nebo přímou vazbu, a jejich solí. Připravované sloučeniny vykazují protinádorový účinek.Method for the production of new urea derivatives and amido derivatives of the general formula I Ν~η <CH2)m-(/ | N-(CH2)p (I) Alk - NH-C -Y— R2 X where R. represents optionally a chloro- or dichloro-, methoxy-, hydroxy-, methyl- or dimethyl-substituted phenyl-, pyridyl- or 2,6- -dimethylpyrimidyl group, n represents the number 0 or 1, m represents the number 0 or 1, p represents the number 1 or 2, R, represents a phenyl group optionally substituted by chlorine, methyl group, trifluoromethyl group, alkoxycarbonyl group with 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy residue or a carboxy group, Alk represents a lower alkylene group with 2 to 3 carbon atoms in the main chain, X represents oxygen or sulfur and Y represents an amino group or a direct bond, and their salts. The prepared compounds exhibit an antitumor effect.

Description

Způsob výroby nových derivátů močoviny a amidoderivátů obecného vzorce IProcess for the preparation of novel urea derivatives and amide derivatives of the general formula I

Ν~η <CH₂)m-(/ |Ν ~ η <CH ₂ ) m - (/ |

N-(CH₂)_p (I)N- (CH ₂ ) _p (I)

Alk - NH-C -Y— R₂X kdeAlk - NH - C - Y - R ₂ X where

R. představuje popřípadě chlor- nebo dichlor-, metoxy-, hydroxy-, mfetyl- nebo dimetylsubstituovanou fenyl-, pyridyl- nebo 2,6-dimetylpyrimidylskupinu, n představuje číslo 0 nebo 1, m představuje číslo 0 nebo 1, p představuje číslo 1 nebo 2,R. is optionally chloro- or dichloro-, methoxy-, hydroxy-, methyl- or dimethyl-substituted phenyl-, pyridyl- or 2,6-dimethylpyrimidyl, n is 0 or 1, m is 0 or 1, p is 1 or 2,

R, představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou chlorem, metylskupinou, trifluormetylskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo karboxyskupinou,R1 is phenyl optionally substituted with chloro, methyl, trifluoromethyl, C1-C4alkoxycarbonyl or carboxy,

Alk představuje nižší alkylenovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v hlavním řetězci,Alk represents a lower alkylene group having 2 to 3 carbon atoms in the main chain,

X představuje kyslík nebo síru aX represents oxygen or sulfur; and

Y představuje aminoskupinu nebo přímou vazbu, a jejich solí.Y represents an amino group or a direct bond, and salts thereof.

Připravované sloučeniny vykazují protinádorový účinek.The compounds prepared exhibit an antitumor effect.

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů močoviny a aminoderivátů obecného vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of novel urea derivatives and amino derivatives of the formula I

-<CH,) i z m- <CH,) i from m

7Ί7Ί

N—(CH₂)p (I)N - (CH ₂ ) p (I)

Alk—NH—C —Y —R₂ kdeAlk — NH — C — Y — R ₂ wherein

Rj představuje popřípadě chlor- nebo diohlor-, metoxy-, hydroxy-, metyl- nebo dimetylsubstituovanou fenylskupinu, dále pyridyl- nebo 2,6-dimetylpyrimidylskupinu, n představuje číslo 0 nebo 1, m představuje číslo 0 nebo 1, p představuje číslo 1 nebo 2,R 1 is optionally chloro or di-chloro, methoxy, hydroxy, methyl or dimethyl-substituted phenyl, furthermore pyridyl or 2,6-dimethylpyrimidyl, n is 0 or 1, m is 0 or 1, p is 1 or 2,

R2 představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou chlorem, metylskupinou, trifluormety lskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo karboxyskupinou,R2 is phenyl optionally substituted by chloro, methyl, trifluoromethyl, C1-C4alkoxycarbonyl or carboxy,

X představuje kyslík nebo síru aX represents oxygen or sulfur; and

Y představuje iminoskupinu nebo přímou vazbu, a jejich solí.Y represents an imino group or a direct bond, and salts thereof.

Pod pojmem nižší alkylenová skupina se 2 až 3 atomy uhlíku v hlavním řetězci se rozumí rozvětvená nebo zejména přímá skupina, jako například 1,2-propylen-, 1,3-propylen-, 1,2-butylen-, 2,3-butylen-, 1,3-butylen nebo zejména 1,2-etylenskupina.The term C 2 -C 3 lower alkylene denotes a branched or, in particular, a straight-chain group such as 1,2-propylene, 1,3-propylene, 1,2-butylene, 2,3-butylene 1,3-butylene or especially 1,2-ethylene.

Pod pojmem alkoxykarbonylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku se rozumí například metoxy-, etoxy-, n-propoxy- nebo isopropyloxykarbonylskupina nebo butyloxykarbonylskupina, jejímž butylovým zbytkem je přímý nebo rozvětvený butyl.The term C1 -C4 alkoxycarbonyl means, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy or isopropyloxycarbonyl or butyloxycarbonyl, the butyl radical of which is a straight or branched butyl.

Nové sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména mají silný protinádorový účinek, například účinek proti epidermoidnímu karcinoinu plic, vzdušnice a hrtanu, vyvolanému dietylnitrosaminem (DAENA) u syrského zlatého křečka nebo Erlich-Ascitesovu karcinomu u myši.The novel compounds have valuable pharmacological properties, in particular they have a potent antitumor effect, for example against epidermoid carcinoin of the lung, airway and larynx induced by diethylnitrosamine (DAENA) in the Syrian golden hamster or Erlich-Ascites carcinoma in mice.

Tak se při léčeni zlatých křečků s karcinomy dýchacích.orgánů (po době 10 týdnů od aplikace DAENA) sloučeninamipodle vyqálezu, například l-[2-/2-(2-chlorfenyl)-2-imidazolin-1-yl/etylj-3-(p-tolyl)močovinou nebo 1 — £2—/2—(4-pyridyl)-2-imidazolin-l-yl/etylJ-3-(4-karboxyfenyl)močovinou v dávkách 12,5 až 100 mg/kg p.o., při 5 aplikacích týdně po dobu 4 týdnů, dpsáhlo ve srovnání s kontrolními zvířaty snížení počtu epidermoidních karcinomů na plicích až o 90 %. Toto snížení bylo závislé na aplikované dávce. Léčení za použití dávky například 50 mg/kg p.o. vykázalo vysoce významný rozdíl (Ρέ 0,001) vůči kontrolním živočichům. Potlačení růstu nádorů v hrtanu a vzdušnici činilo 65 a 66 i.Thus, in the treatment of golden hamsters with respiratory carcinomas (10 weeks after DAENA administration), the compounds according to the invention, for example 1- [2- / 2- (2-chlorophenyl) -2-imidazolin-1-yl] ethyl] -3- (p-tolyl) urea or 1- [2- (2- (4-pyridyl) -2-imidazolin-1-yl) ethyl] -3- (4-carboxyphenyl) urea at doses of 12.5 to 100 mg / kg after at 5 times per week for 4 weeks, the number of epidermoid lung cancers decreased by up to 90% compared to control animals. This reduction was dose-dependent. Treatment using a dose of, for example, 50 mg / kg p.o. showed a highly significant difference (0,00έ 0.001) to control animals. The suppression of tumor growth in the larynx and airway was 65 and 66 i.

Sloučeniny podle vynálezu jsou proto terapeuticky velmi cenné u bronchiálnich karcinomů, které nejsou současnými cytostatiky ovlivněny. Erlich-Ascitesův karcinom lze silně potlačit některými z těchto sloučenin, jako například 1-[2-/2-(chloranilinometyl)-2-imidazolin-l-yl/etyl]-3-(p-tolyl)močovinou. Snášenlivost je dobrá. Vedlejší účinky ani makroskopicky viditelné změny orgánů se ani po čtyřtýdenním léčení nezjistí. Rovněž se nezjistí žádná kumulativní toxicita při denním opakovaném léčení ve srovnání s jednorázovým podáním.The compounds of the invention are therefore of great therapeutic value in bronchial cancers that are not affected by current cytostatics. Erlich-Ascites cancer can be strongly suppressed by some of these compounds, such as 1- [2- / 2- (chloranilinomethyl) -2-imidazolin-1-yl] ethyl] -3- (p-tolyl) urea. Tolerance is good. Neither side effects nor macroscopically visible organ changes are detected after four weeks of treatment. Also, no cumulative toxicity was found with daily retreatment as compared to a single administration.

··

Obzvláštní význam mají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R₂ představuje popři- pádě chlorem, metyl-, karboxy- nebo trifluormetylskupinou substituovanou fenylskuplnu· a Rj představuje popřípadě jedním nebo dvěma atomy chloru substituovanou fenylskuplnu nebo pyridylskupinu, n představuje číslo 0 nebo 1, m představuje číslo 0 nebo lap představuje číslo 1 s tou podmínkou, že když m znamená číslo 0, znamená n číslo 0, Alk představuje nižší alkylenskupinu se 2 atomy uhlíku v hlavním řetězci, X představuje kyslík a Y představuje iminoskupinu nebo přímou vazbu, a jejich soli.Of particular importance are compounds of formula I wherein R ₂ is, if desired fall chlorine, methyl, carboxy or trifluoromethyl substituted phenyl group, and R · represents an optionally by one or two chlorine atoms substituted with phenyl group, or a pyridyl group, n is 0 or 1, m is 0 or lap is 1 with the proviso that when m is 0, n is 0, Alk is lower alkylene having 2 carbon atoms in the backbone, X is oxygen and Y is imino or a direct bond, and salts thereof .

Mimořádný význam mají ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R₂ představuje popřípadě chlorem, metyl-, karboxy- nebo trifluormetylskupinou substituovanou fenylskupinu, Rj představuje popřípadě jedním nebo dvěma atomy chloru substituovanou fenylskupinu nebo 2-pyridyl- nebo 4-pyridylskupinu, n představuje číslo 0 nebo 1, m představuje číslo 0 nebo 1 a p představuje číslo 1 s tou podmínkou, že když m znamená číslo 0, znamená n číslo 0,Of particular significance are those compounds of formula I in which R ₂ represents optionally chlorine-, methyl-, trifluoromethyl or carboxy-substituted phenyl, R represents an optionally by one or two chlorine atoms, or substituted phenyl, 2-pyridyl or 4-pyridyl, n 0 or 1, m is 0 or 1 and p is 1, provided that when m is 0, n is 0,

Alk představuje 1,2-etylenskupinu, X představuje kyslík a Y představuje iminoskupinu, a jejich soli.Alk is 1,2-ethylene, X is oxygen and Y is imino, and salts thereof.

Ze shora uvedených sloučenin obecného vzorce I lze pak zvláště zdůraznit ty sloučeniny, které jsou popsány v příkladech.Of the above-mentioned compounds of formula (I), the compounds described in the examples can be particularly emphasized.

Sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce II n-^(CH2’mCN (II) kde , n a m mají shora uvedený význam, nechá reagovat s derivátem dietylentriaminu nebo dipropylentriaminu obecného vzorce IIIThe compounds of formula (I) according to the invention are prepared by reacting a compound of formula (II) n- ⁽ CH2'mCN (II)) wherein, as defined above, is reacted with a diethylenetriamine or dipropylenetriamine derivative of formula (III).

H₂N-CH₂-<CH₂)_p-NHH ₂ N-CH ₂ - (CH ₂ ) _p -NH

-Alk-NH-C-Y-R₂ (III) X mají shora uvedený význam, kde p, X, Y, R₂ a Alk a v získaných sloučeninách obecného vzorce I, ve kterých R₂ představuje fenylskupinu substituovanou až alkoxykarbonylskupinou, se posledně jmenovaná skupina popřípadě zmýdelní na volnou karboxyskupinu, nebo/a se získané směsi racemátů rozdělí na čisté racemáty, a/nebo se získané racemáty rozdělí na optické antipody, nebo/a se získané soli převedou na volné sloučeniny nebo jiné soli, nebo se volné sloučeniny převedou na své soli.-Alk-NH-CYR ₂ (III) X are as defined above, wherein p, X, Y, R ₂ and Alk and in the compounds of formula I in which R ₂ is phenyl substituted by alkoxycarbonyl, the latter is optionally saponified to the free carboxy group, and / or the racemate mixtures obtained are separated into pure racemates, and / or the racemates obtained are separated into optical antipodes, and / or the salts obtained are converted into free compounds or other salts, or the free compounds are converted into their salts .

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je fenylskupina ve významu R₂ substituována až alkoxykarbonylskupinou, lze, jak je uvedeno shora, převést na sloučeniny, ve kterýchCompounds of formula I in which the phenyl group representing R ₂ is substituted with alkoxycarbonyl and may be, as indicated above, be converted to compounds in which

R₂ představuje fenylskupinu substituovanou karboxyskupinou, zmýdelněním. Hydrolýza se přednostně provádí v alkalickém prostředí, tj. v přítomnosti silné zásady obsahující alkalický kov nebo kov alkalických 2emin, napříkald v přítomnosti hydroxidu sodného.R ₂ is phenyl substituted by carboxy, by saponification. The hydrolysis is preferably carried out in an alkaline medium, i.e. in the presence of a strong alkali metal or alkali metal, for example in the presence of sodium hydroxide.

V závislosti na reakčních podmínkách a výchozích látkách se konečné látky získají ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami, jejichž příprava rovněž spadá do rozsahu vynálezu.Depending on the reaction conditions and the starting materials, the final compounds are obtained in free form or in the form of acid addition salts, the preparation of which is also within the scope of the invention.

Tak se mohou získat například bazické, neutrální nebo směsné soli, popřípadě též hemi-, mono-, seskvi- nebo polyhydráty odvozené od těchto solí.Thus, for example, basic, neutral or mixed salts or, optionally, hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates derived from these salts can be obtained.

Adični soli nových sloučenin s kyselinami se mohou o sobě známým způsobem převést na volné sloučeniny, například pomocí zásaditých činidel, jako zásad nebo ionexů. Naopak se mohou ze získaných volných bází připravit soli organických nebo anorganických kyselin.Acid addition salts of the novel compounds can be converted into the free compounds in a manner known per se, for example using basic agents such as bases or ion exchangers. Conversely, salts of organic or inorganic acids can be prepared from the free bases obtained.

Pro výrobu adičních solí s kyselinami se používá především takových kyselin, které se hodí pro přípravu terapeuticky použitelných solí. Jako takové kyseliny lze uvést například halogenovodikové kyseliny, kyseliny síry, kyseliny fosforu, kyselinu dusišnou, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové kyseliny nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenči,octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, hydroxymaleinová, pyrohroznová, fenylootová, benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová nebo p-aminosalicylová, embonová, metansulfonové, etansulfonové, hydroxyetansulfonová, etylensulfonová, halogenbenzensulfonová, toluensulfonová, naftalensulfonová nebo sulfanilová, methionin, tryptofan, lysin nebo arginin.In particular, acids suitable for the preparation of therapeutically useful salts are used for the production of acid addition salts. Such acids include, for example, hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitrous acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymalein, pyruvic, phenylootic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranilic, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic, embonous, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, ethylenesulfonic, toluenesulfonic, toluenesulfonic, tryptophan, lysine or arginine.

Tyto nebo jiné soli nových sloučenin, jako například pikráty, mohou též sloužit pro čištění získaných volných bází. Přitom se volné báze převedou na soli, tyto soli se oddělí a ze solí se opět uvolní báze. Vzhledem k úzkému vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí, je v předcházejícím a následujícím popisu podle smyslu a účelu pod volnými sloučeninami třeba rozumět popřípadě též odpovídající soli.These or other salts of the novel compounds, such as picrates, may also serve to purify the free bases obtained. In doing so, the free bases are converted into salts, these salts are separated and the base is liberated again. Due to the close relationship between the novel compounds in free form and in the form of their salts, in the foregoing and the following description, depending on the purpose and purpose, the free compounds are to be understood to include corresponding salts, if appropriate.

Podle počtu asymetrických atomů uhlíku a volby výchozích látek a způsobu práce, se mohou nové sloučeniny získat jako směsi racemátů, racemáty nebo jako optické antipody.Depending on the number of asymmetric carbon atoms and the choice of starting materials and method of operation, the novel compounds can be obtained as mixtures of racemates, racemates or as optical antipodes.

Směsi racemátů lze na základě fyzikálně-chemických rozdílů jejich složek o sobě známým způsobem rozdělit na čisté racemáty, například chromatografií nebo/a frakční krystalizací.The racemate mixtures can be separated into the pure racemates in a known manner, for example by chromatography and / or fractional crystallization, on the basis of the physico-chemical differences of their components.

Čisté racemáty lze o sobě známými způsoby, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivní kyselinou, která tvoří s racemickou sloučeninou soli a rozdělením takto získaných solí, například na základě jejich rozdílné rozpustnosti, rozložit na diastereomery, ze kterých lze uvolnit antipody působením vhodných prostředků. Obzvláště používanými opticky aktivními kyselinami jsou například D- a L-formy kyseliny vinné, di-o-toluylvinné, jablečné, mandlové, kafrsulfonové nebo chinové. S výhodou se izoluje účinnější z obou antipodů.Pure racemates can be decomposed into diastereomers by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, by microorganisms or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and by separation of the salts thus obtained, for example due to their different solubility. release antipodes by appropriate means. Particularly used optically active acids are, for example, the D- and L-forms of tartaric, di-o-toluyltartaric, malic, mandelic, camphorsulfonic or quinic acids. Preferably, the more effective is isolated from both antipodes.

Konečné látky ve formě čistých racemátů, případně optických antipodů, lze podle vynálezu získat však též tak, že se výchozích látek obsahujících jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku použije ve formě čistých racemátů, případně optických antipodů.However, the final compounds in the form of pure racemates or optical antipodes can also be obtained according to the invention by using starting materials containing one or more asymmetric carbon atoms in the form of pure racemates or optical antipodes.

Nové účinné látky nebo jejich farmaceuticky vhodné soli lze aplikovat enterálně, jako orálně nebo rektálně nebo též parenterálně.The novel active compounds or their pharmaceutically acceptable salts can be administered enterally, as orally or rectally or also parenterally.

Farmaceutické preparáty obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, jako účinnou látku, spolu s běžným farmaceutickým nosičem. Druh nosiče závisí ve značné míře na způsobu aplikace.The pharmaceutical preparations contain at least one compound of the formula I as active ingredient, together with a conventional pharmaceutical carrier. The type of carrier depends largely on the method of application.

Pro orální léčení nádorů přicházejí v úvahu především pevné dávkovači formy, jako tablety, dražé a kapsle. Denní dávka u teplokrevných živočichů leží v rozmezí od 8 do 100 mg/kg. Vhodné jednotkové dávkovači formy, jako dražé nebo tablety obsahují přednostně 10 až 200 mg účinné látky, přičemž obsah účinné látky činí 10 až 90 % hmotnostních. Při výrobě tablet a jader pro dražé se sloučeniny obecného vzorce I mísí s pevnými práškovitými nosiči, jako laktózou, sacharózou, sorbitem, kukuřičným škrobem, bramborovým škrobem nebo amylopektinem, deriváty celuldzy nebo želatinou, přednostně za přidáni mazadel, jako stearanu hořečnatého nebo stearanu vápenatého nebo polyetylenglykolů o vhodné molekulové hmotnosti.For oral treatment of tumors, especially solid dosage forms such as tablets, dragees and capsules are suitable. The daily dose in warm-blooded animals ranges from 8 to 100 mg / kg. Suitable unit dosage forms, such as dragées or tablets, preferably contain 10 to 200 mg of active ingredient, the active ingredient content being 10 to 90% by weight. In the manufacture of tablets and dragee cores, the compounds of formula I are mixed with solid powdered carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, corn starch, potato starch or amylopectin, cellulose derivatives or gelatin, preferably with the addition of lubricants such as magnesium stearate or calcium stearate; polyethylene glycols of suitable molecular weight.

Jádra dražé se pak povlékají například koncentrovanými roztoky cukrů, které popřípadě obsahují ještě arabskou gumu, mastek nebo/a kysličník titaničitý nebo lakem rozpuštěným v lehce těkavém organickém rozpouštědle. K těmto povlakům se mohou přidat barviva, například pro rozlišení různých dávek účinné látky. Měkké želatinové kapsle a jiné uzavřené kapsle jsou tvořeny například směsí želatiny a glycerolu a mohou např. obsahovat směsi sloučeniny obecného vzorce I s polyetylenglykolem. Zasouvací kapsle obsahuji například granuláty účinné látky s pevnými, práškovitými nosiči, jako například s laktozou, sacharózou, sorbitem, mannitem, škroby, jako bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem, deriváty celulózy a želatinou a· se stearanem hořečnatým nebo kyselinou stearovou.The dragee cores are then coated, for example, with concentrated solutions of sugars, which may optionally contain gum arabic, talc and / or titanium dioxide or a lacquer dissolved in a slightly volatile organic solvent. Dyestuffs may be added to these coatings, for example to distinguish different doses of active ingredient. Soft gelatin capsules and other sealed capsules are formed, for example, by a mixture of gelatin and glycerol, and may, for example, comprise mixtures of a compound of formula I with polyethylene glycol. The push-fit capsules contain, for example, active ingredient granules with solid, powdered carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches such as potato starch, corn starch or amylopectin, cellulose derivatives and gelatin, and magnesium stearate or stearic acid.

Pro objasnění výroby několika typických aplikačních forem slouží následující příkladyThe following examples serve to illustrate the production of several typical dosage forms

a) až d). Tyto příklady však samozřejmě nepředstavují jediné možnosti, jak vyrábět tyto aplikační formy.a) to d). However, these examples are not, of course, the only ways to produce these dosage forms.

a) 250,0 g účinné látky se smísí s 550,0 g laktózy a 292,0 g bramborového škrobu, směs se navlhčí alkoholickým roztokem 8 g želatiny a granuluje pomocí síta. Po usušení se přidá 60,0 g bramborového škrobu, 60,0 g mastku, 10,0 g stearanu hořečnatého, a 20,0 g koloidního kysličníku křemičitého, směs se promísl a lisováním se z ní vyrobí 10 000 tablet o hmotnosti 125 mg, s obsahem 25 mg účinné látky. Tablety se mohou opatřit dělicími rýhami pro jemnější přizpůsobení dávkování.(a) 250.0 g of the active substance are mixed with 550.0 g of lactose and 292.0 g of potato starch, moistened with an alcoholic solution of 8 g of gelatin and granulated with a sieve. After drying, 60.0 g of potato starch, 60.0 g of talc, 10.0 g of magnesium stearate, and 20.0 g of colloidal silica are added, mixed and compressed to give 10,000 tablets of 125 mg, containing 25 mg of the active substance. Tablets may be provided with scoring lines for finer dose adjustment.

b) Ze 100,0 g účinné látky, 379,0 g laktózy a alkoholického roztoku 6,0 g želatiny se vyrobí granulát, který se po vysušení smísí s 10,0 g koloidního kysličníku křemičitého 40,0 g mastku, 60,0 g bramborového škrobu a 5,0 g stearanu hořečnatého. Ze směsi se lisováním vyrobí 10 000 jader pro dražé. Jádra dražé se opatří povlakem koncentrovaného sirupu z 533,5 g krystalické sacharózy, 20,0 g šelaku, 75,0 g arabské gumy, 250,0 g mastku, 20,0 g koloidního kysličníku křemičitého a 1,5 g barviva a pak se vysuší. Získané dražé váží po 150 mg a obsahují po 10 mg účinné látky.b) From 100.0 g of active ingredient, 379.0 g of lactose and alcoholic solution of 6.0 g of gelatin, a granulate is prepared which, after drying, is mixed with 10.0 g of colloidal silica 40.0 g of talc, 60.0 g. potato starch and 5.0 g magnesium stearate. 10,000 dragee cores are made from the mixture by compression. Dragee cores were coated with concentrated syrup of 533.5 g of crystalline sucrose, 20.0 g of shellac, 75.0 g of gum arabic, 250.0 g of talc, 20.0 g of colloidal silica and 1.5 g of dye, and then dried. The dragees obtained weigh 150 mg and contain 10 mg of active ingredient.

c) Pro přípravu sirupu s obsahem 0,25 % účinné látky se rozpustí ve 3 litrech destilované vody 1,5 1 glycerolu, 42 g metylesteru p-hydroxybenzoové kyseliny, 18 g n-propylesteru p-hydroxybenzoové kyseliny a za mírného zahříváni 25,0 g účinné látky, ke směsi se přidají litry 70% roztoku sorbitolu, 1 000 g krystalické sacharózy, 350 g glukózy a aromatizační látka, například 250 g pomerančového aroma Orange Peel Soluble Fluid <Eli Lilly and Comp., Indianapolis, USA) nebo 5 g přírodního citrónového aroma a 5 g esence Halb und Halb (obojí od firmy Haarmann und Reimer, Holzminden, NSR). Získaný roztok se přefiltruje a filtrát se doplní destilovanou vodou na 10 litrů.(c) For the preparation of a syrup containing 0,25% of active substance, 1,5 l of glycerol, 42 g of methyl p-hydroxybenzoate, 18 g of n-propyl p-hydroxybenzoate are dissolved in 3 liters of distilled water and 25.0 g with slight heating. g of active ingredient, to the mixture are added liters of 70% sorbitol solution, 1000 g of crystalline sucrose, 350 g of glucose and a flavoring agent, for example 250 g of Orange Peel Soluble Fluid (Eli Lilly and Comp., Indianapolis, USA) or 5 g natural lemon flavor and 5 g Halb und Halb essence (both from Haarmann und Reimer, Holzminden, Germany). The solution obtained is filtered and the filtrate is made up to 10 liters with distilled water.

d) Pro výrobu 1 000 kapslí s obsahem 100 mg účinné látky se smíchá 100 g účinné látky se 173,0 g laktózy, směs se rovnoměrně provlhčí vodným roztokem 2,0 g želatiny a granuluje se přes vhodné síto (například síto II podle Ph. Helv. V). Granulát se smísí s 10,0 g vysušeného kukuřičného škrobu a 15,0 g mastku a směsí se rovnoměrně naplní 1 000 tvrdých želatinových kapslí velikosti 1.(d) For the preparation of 1000 capsules containing 100 mg of active substance, 100 g of active substance is mixed with 173.0 g of lactose, the mixture is uniformly moistened with an aqueous solution of 2.0 g of gelatin and granulated through a suitable sieve (for example Ph. II sieve). Helv. The granulate is mixed with 10.0 g of dried corn starch and 15.0 g of talc, and the mixture is evenly filled with 1000 hard gelatin capsules of size 1.

e) Jako rektálně použitelné farmaceutické preparáty přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají ze směsi sloučeniny obecného vzorce I, jako účinné látky a základní hmoty pro čípky. Jako základní hmota pro čípky se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyetylenglykoly nebo vyšší alkatoly. Dále se může použít též želatinových rektálních kapslí, které sestávají ze směsi účinné látky a základní hmoty. Jako základní hmoty lze použít například kapalných triglyceridů, polyetylenglykolů nebo parafinických uhlovodíků.e) Suitable rectally usable pharmaceutical preparations are, for example, suppositories which consist of a mixture of a compound of the formula I as active ingredient and a suppository matrix. Suitable suppository bases are, for example, natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkatols. Gelatin rectal capsules may also be used, which consist of a mixture of the active ingredient and a matrix. Liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffinic hydrocarbons can be used as the matrix.

f) Pro parenterální podávání se v první řadě hodí injekční roztoky obsahující shora popsané soli. Injekční roztoky obsahující hydrochlorid se připravují například takto:f) Injectable solutions containing the salts described above are primarily suitable for parenteral administration. Injectable solutions containing hydrochloride are prepared, for example, as follows:

20,0 g hydrochloridu účinné látky se rozpustí v 1 500 ml vyvařené apyrogenní vody a roztok se stejnou vodou doplní na 2 000 ml. Roztok se přefiltruje a naplní se jím 1 000 injekcí o obsahu 2 ml. Vyrobené injekce se sterilizují. Dvoumilimetrová injexce obsahuje 20 mg, tj. 1,0 % účinné látky.Dissolve 20.0 g of the hydrochloride of the active substance in 1 500 ml of boiled pyrogen-free water and make up to 2 000 ml with the same water. The solution is filtered and filled with 1000 injections of 2 ml. The injections produced are sterilized. The 2 mm injection contains 20 mg, i.e. 1.0%, of the active ingredient.

Následující příklady slouží k bližšímu objasnění výroby nových sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů, které až dosud nebyly popsány. Příklady však neuvádějí jediné možné způsoby provedení a vynález se proto na postupy popsané v příkladech neomezuje.The following examples serve to illustrate in greater detail the preparation of the novel compounds of formula (I) and intermediates not previously described. However, the examples do not disclose the only possible embodiments and the invention is therefore not limited to the procedures described in the examples.

Teplota je udávána ve °C.The temperature is given in ° C.

Přikladl ’Example '

22,0 g 2-chlorbenzimidoetyléterhydrochloridu (vyrobeného z 2-chlorbenzonitrilu a jednoho ekvivalentu etylalkoholu v chloroformu a nasycením získaného roztoku plynným chlorovodíkem) a 23,5g l-[l-/l-aminoetyl-(2,-amino/etyl-(2)] -3-(p-tolyl)močoviny (vyrobená pomalým přikapáváním 1 molu p-tolylisokyanátu k roztoku 3 molů dietylentriaminu v toluenu) se ve 150 ml etylalkoholu vaří pod zpětným chladičem tak dlouho, až dojde ke skončení vývoje amoniaku. Alkoholický roztok se odpaří za vakua na malý objem a po částech se přidá směs acetonu a etylacetátu (1:1). Po rozetření se získá ve formě hydrochloridu krystalická 1-(2-/2-(2-chlorfenyl)-2-imidazolin-l-yl/etylJ-3-(p-tolyl)močovina. Teplota tání látky je 108 °C. Báze uvolněná uhličitanem draselným má teplotu tání 166 až 168 °C.22.0 g of 2-chlorobenzimidoethyl ether hydrochloride (made from 2-chlorobenzonitrile and one equivalent of ethyl alcohol in chloroform and saturated with hydrogen chloride gas) and 23.5 g of 1- [1- / 1-aminoethyl- (2,1-amino) ethyl (2) ] -3- (p-tolyl) urea (produced by slow dropwise addition of 1 mole of p-tolyl isocyanate to a solution of 3 moles of diethylenetriamine in toluene) was refluxed in 150 ml of ethanol until the ammonia evolution had ceased. Evaporate to a small volume in vacuo and add in portions a 1: 1 mixture of acetone and ethyl acetate to give crystalline 1- (2- / 2- (2-chlorophenyl) -2-imidazolin-1-yl) as a hydrochloride salt. (ethyl) -3- (p-tolyl) urea The melting point of the substance is 108 DEG C. The base liberated by potassium carbonate has a melting point of 166 DEG-168 DEG.

Příklad 2Example 2

Analogickým způsobem jako podle příkladu 1 byly připraveny následující sloučeniny:The following compounds were prepared in an analogous manner to Example 1:

a) 1-(2-(2-(2, 6-dichloranilinometyl)-2-imidazolin-l-yl]etyl]-3-(p-tolyl)močovina, teplota tání 94 až 97 °C,(a) 1- (2- (2- (2,6-dichloroanilinomethyl) -2-imidazolin-1-yl) ethyl] -3- (p-tolyl) urea, m.p. 94-97 ° C;

b) 1-(2-(2-(2-chlorfenyl)-2-imidazolin-l-ylJ-3-(p-tolyl)močovina, teplota tání 166 až 167 °C,b) 1- (2- (2- (2-chlorophenyl) -2-imidazolin-1-yl) -3- (p-tolyl) urea, m.p. 166-167 ° C);

c) l-[2-(ji-(anilinometyl)-2-imidazolin-l-ylJetylj-3-(p-tolyl)močovina, teplota tání 159 až 161 °C, d, 1-(2-(2-(2,6-dichloranilinometyl)-2-imidazolin-l-ylj etylj-3-(fenyl)močovina, teplota tání 163 až 165 °C,c) 1- [2- (β- (anilinomethyl) -2-imidazolin-1-yl) ethyl] -3- (p-tolyl) urea, m.p. 159-161 ° C, d, 1- (2- (2- (2- ( 2,6-dichloroanilinomethyl) -2-imidazolin-1-yl] ethyl] -3- (phenyl) urea, m.p. 163-165 ° C,

e) 1-(2-(2-(2-chloranilinometyl)-2-imldazolin-l-yljetyl]-3-(3-trifluormetylfenyl)močovina, teplota tání 181 až 183 °C, «e) 1- (2- (2- (2-chloroanilomethyl) -2-imidazolin-1-yl) ethyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) urea, m.p. 181-183 ° C;

f) l-[2-(2-(4-chloranilinometyl)-2-imidazolidin-l-yljetyl]-3-(4-trifluormetylfenyl)močovina, teplota tání 173 až 177 °C,f) 1- [2- (2- (4-chloroanilomethyl) -2-imidazolidin-1-yl-ethyl) -3- (4-trifluoromethylphenyl) urea, m.p. 173-177 ° C;

g) 1-(2-(2-(2-chloranilinometyl)-2-imidazolin-l-ylj etylj-3-(p-tolyl)močovina, teplota tání 142 až 144 °C,g) 1- (2- (2- (2-chloranilinomethyl) -2-imidazolin-1-yl) ethyl) -3- (p-tolyl) urea, m.p. 142-144 ° C;

h) l-(2-[2-anilinometyl) -2-imidazolin-l-ylj etylj -3- ,3-chlorfenyl)močovina, teplota tání 140 až 143 °C,h) 1- (2- [2-anilinomethyl) -2-imidazolin-1-yl] ethyl] -3-, 3-chlorophenyl) urea, m.p. 140-143 ° C;

i) 1-(2-(2-(anilinometyl)-2-lmidazolin-l-ylj etylj-3-(3-trifluormetylfenyl)močovina, teplota tání 128 až 130 °C, j, 1-^2-^2- (2-chloranilinometyl)-2-imidazolin-l-yljetylj-3-(4-chlorfeny1)močovina, teplota tání 77 až 80 °C,i) 1- (2- (2- (anilinomethyl) -2-imidazolin-1-yl) ethyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) urea, m.p. 128-130 ° C; (2-chloroanilinomethyl) -2-imidazolin-1-yl-ethyl] -3- (4-chlorophenyl) urea, m.p. 77-80 ° C;

k) l-[2-[2-(4-ohloranilinometyl)-2-imidazolin-l-ylJetylj-3-(4-tolyl)močovina, teplota tání 176 až 179 °C,k) 1- [2- [2- (4-chloroanilomethyl) -2-imidazolin-1-yl] ethyl] -3- (4-tolyl) urea, m.p. 176-179 ° C;

l) 1-f2-f2-benzylimidazolin-l-ylJ etylj-3-(4-tolyl)močovina, teplota tání 149 až 151 °C,(l) 1- (2- (2-benzylimidazolin-1-yl) ethyl) -3- (4-tolyl) urea, m.p. 149-151 ° C;

m) 1-[2[-2-(2-hydroxyfenyl)-2-imidazolinylJetylJ-3-(4-tolyl)močovina, teplota tání 115 °C (rozklad),m) 1- [2- [2- (2-hydroxyphenyl) -2-imidazolinyl] ethyl] -3- (4-tolyl) urea, m.p. 115 DEG C. (decomposition);

n) l-[2-[2-(4-metoxyfenyl) -2-imidazolinylJ etylj-3-(4-tolyl)močovina, teplota tání 66 až 70 °C,n) 1- [2- [2- (4-methoxyphenyl) -2-imidazolinyl] ethyl] -3- (4-tolyl) urea, m.p. 66-70 ° C;

o) 1-^2-^2-( 4-pyridy 1) -2-imidazolinylJ etylj -3— (4-tolyl) močovina, teplota táni 109 až 111 °C,o) 1- [2- (2- (4-pyridyl) -2-imidazolinyl) ethyl] -3- (4-tolyl) urea, m.p. 109-111 ° C;

p) l-[2-[2-(2-pyridyl-2-imidazolinylJetylJ-3(4-tolyl(močovina, teplota tání 165 až 167 °C,p) 1- [2- [2- (2-pyridyl-2-imidazolinyl) ethyl] -3- (4-tolyl) (urea, m.p. 165-167 ° C;

q) hydrochlorid 1- [2-[2- (2-chlorfenyl) -2-imidazolin-l-ylJ etylj-3- (4-etoxykarbor.ylfenyl) močoviny, teplota tání 140 °C (rozklad),(q) 1- [2- [2- (2-chlorophenyl) -2-imidazolin-1-yl] ethyl] -3- (4-ethoxycarbonylphenyl) urea hydrochloride, m.p. 140 ° C (decomposition);

r) l-[2-(2-(2-pyridyl)-2-imidazolin-l-ylJ etylj-3-(4-etoxykarbonylfeny1)močovina, teplota táni 152 až 154 °C,(r) 1- [2- (2- (2-pyridyl) -2-imidazolin-1-yl) ethyl] -3- (4-ethoxycarbonylphenyl) urea, m.p. 152-154 ° C;

s) l-[2-f2-(4-pyridyl)-2-imidazolin-l-y lj etylj -3-(4-etoxykarbonylfenyl)močovina, teplota tání 120 °C,s) 1- [2- [2- (4-pyridyl) -2-imidazolin-1-yl] ethyl] -3- (4-ethoxycarbonylphenyl) urea, m.p. 120 ° C;

t) oxalát 1-f2-f2-(2-chlorfenyl)-2-imidazolin-l-ylJetylj-3-fenylthiomočoviny, teplota tání 142 °C,t) 1- [2- [2- (2-chlorophenyl) -2-imidazolin-1-yl] ethyl] -3-phenylthiourea oxalate, m.p. 142 [deg.] C;

u) l-[2-[2-(3-pyridylmetyl)-2-imidazolin-l-ylJ etylj-3-(4-etoxykarbonylfenyl)močovina, teplota tání 168,5 °C,u) 1- [2- [2- (3-pyridylmethyl) -2-imidazolin-1-yl] ethyl] -3- (4-ethoxycarbonylphenyl) urea, m.p. 168.5 ° C;

v) hydrochlorid 1-^2-^2-(2,6-dimetyl-4-pyrimidinylamino)-2-imidazolln-l-ylJ-3-(4-etoxykarbonylfenyl)močoviny, teplota tání 218 až 220 °C,(v) 1- [2- [2- (2,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino) -2-imidazol-1-yl] -3- (4-ethoxycarbonylphenyl) urea hydrochloride, m.p. 218-220 ° C;

w) 1- [3— L2— (4-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-l-yljpropylj -3- (4-karboxyfenyl)močovina, teplota táni 262 °C (rozklad).w) 1- [3-L2- (4-pyridyl) -1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] propyl] -3- (4-carboxyphenyl) urea, m.p. 262 DEG C. (dec.).

Příklad 3Example 3

22,6 g hydroohloridu 1-[2-/2-(chlorfenyl)-2-imidazolin-l-yl/etyl]-3-(4-etoxykarbonylfenyl) močoviny , získaného podle příkladu 2a se rozpustí v 900 ml 95% alkoholu a působením ml IN hydroxidu sodného se uvolní báze. Po přidání 200 ml 2N hydroxidu sodného se směs míchá přes noc. Pak se směs zneutralizuje 200 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a pomocí ml IN kyseliny chlorovodíkové slabě okyselí. Směs se v rotačním odpařováku odpaří do sucha a zbytek se dvakrát vyvaří 100 ml alkoholu. Zbytek tvoří chlorid sodný. Roztok se zahusti a vykrystaluje hydrochlorid l-f2-/2-(2-chlorfenyl)-2-imidazolin-l-yl/etylJ-3-(4-karboxyfenyl)močoviny, který se překrystaluje ze směsi metanol-isopropanol. Výsledný produkt taje při 240 až 242 °C za rozkladu.22.6 g of 1- [2- / 2- (chlorophenyl) -2-imidazolin-1-yl / ethyl] -3- (4-ethoxycarbonylphenyl) urea obtained in Example 2a are dissolved in 900 ml of 95% alcohol and release of the base by treatment with 1N sodium hydroxide. After addition of 200 ml of 2N sodium hydroxide, the mixture was stirred overnight. The mixture was then neutralized with 200 ml of 2N hydrochloric acid and slightly acidified with ml of 1N hydrochloric acid. The mixture is evaporated to dryness in a rotary evaporator and the residue is boiled twice with 100 ml of alcohol. The rest is sodium chloride. The solution was concentrated and crystallized from 1- [2- [2- (2-chlorophenyl) -2-imidazolin-1-yl] ethyl] -3- (4-carboxyphenyl) urea hydrochloride which was recrystallized from methanol-isopropanol. The resulting product melts at 240-242 ° C with decomposition.

Příklad 4Example 4

a) 68,1 g l-f2-/2-(4-pyridyl)-2-imidazolin-l-yl/etyl]-3-(4-etoxykarbonylfenyl)močoviny, připravené podle příkladu 2s, se rozpustí v 1,3 1 95% etanolu, smísí s 0,3 1 hydroxidu sodného (obsahujícího 28,1 g pevného hydroxidu sodného) a směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Alkalický roztok se smísí s ekvivalentním množstvím ledové kyseliny octové (42,0 g), směs se přefiltruje a čirý roztok se za vakua odpaří asi na 1/3 původního objemu. Přitom vzniklá krystalická usazenina se izoluje a promyje .vodou a isopropylalkoholem.a) 68.1 g of 1- [2- (2- (4-pyridyl) -2-imidazolin-1-yl) ethyl] -3- (4-ethoxycarbonylphenyl) urea prepared according to Example 2s are dissolved in 1,3 95% ethanol, mixed with 0.3 L sodium hydroxide (containing 28.1 g solid sodium hydroxide) and stirred at room temperature for 15 hours. The alkaline solution was treated with an equivalent amount of glacial acetic acid (42.0 g), filtered and the clear solution evaporated to about 1/3 of the original volume in vacuo. The crystalline deposit thus formed is isolated and washed with water and isopropyl alcohol.

Získaná l-f2-/2-(4-pyridyl)-2-imidazolin-l-yl/etyl)-3-(4-karboxyfenyl)močovina taje za rozkladu při 181 až 184 °C.The resulting 1- [2- (2- (4-pyridyl) -2-imidazolin-1-yl) ethyl] -3- (4-carboxyphenyl) urea melts at 181-184 ° C with decomposition.

Příklad 5Example 5

Stejným způsobem jako je způsob popsaný v příkladu 4, se l-C2-/2-(2-pyridyl-2-imidazolin-l-yl/etylj-3-(4-etoxykarbonylfenyl)močovina získaná podle příkladu 2r, zmýdelní na l-f2-/2-(pyridyl)-2-imidazolin-l-yl/etylJ-3-(4-karboxyfenylmočovinu), Teplota tání této sloučeniny je 220 až 223 °C. Hydrochlorid taje při 238 až 240 °C (za rozkladu).In the same manner as described in Example 4, the 1-C2- [2- (2-pyridyl-2-imidazolin-1-yl) ethyl] -3- (4-ethoxycarbonylphenyl) urea obtained according to Example 2r was saponified to 1- (2- [2- (Pyridyl) -2-imidazolin-1-yl) ethyl] -3- (4-carboxyphenylurea), m.p. 220 DEG-223 DEG C. The hydrochloride melts at 238 DEG-240 DEG C. (with decomposition). .

Přiklad 6Example 6

Způsobem popsaným v příkladu 3 se l-r2-/2-(2,6-dimetyl-4-pyrimidinylamino)-2-imidazolin-l-yl/etylJ-3-(4-etoxykarbonylfenyl)močovina, získaná podle příkladu 2b zmýdelní na 1-f2-/2-(2,6-dimetyl-4-pyrimidinylamino)-2-imidazolin-l-yl-etylj-3-(4-karboxyfenyl)močovinu. Teplota tání je 160 °C. Při 180 °C dochází k rozkladu. Hydrochlorid taje při 239 až 240 °C (rozklad).In the manner described in Example 3, the 1- [2- [2- (2,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino) -2-imidazolin-1-yl] ethyl] -3- (4-ethoxycarbonylphenyl) urea obtained according to Example 2b was saponified to give 1- [2- [2- (2,6-dimethyl-4-pyrimidinylamino) -2-imidazolin-1-yl-ethyl] -3- (4-carboxyphenyl) urea. The melting point is 160 ° C. Decomposition occurs at 180 ° C. The hydrochloride melts at 239-240 ° C (decomposition).

Claims

A process for the preparation of the new urea derivatives and amide derivatives of the general formula I

H n - < ^CH 2>

N - (CH ₂ ) _p

Alk-NH-Y-Rj

H x

(i) where

R | optionally represents chloro- or dichloro-, methoxy-, hydroxy-, methyl- or dimethyl-substituted phenyl, furthermore pyridyl- or 2,6-dimethylpyridyl, n is 0 or 1, m is 0 or 1, p is 1 or 2 ,

R ₂ is phenyl optionally substituted by chlorine, methyl, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl or carboxyl,

Alk represents a lower alkylene group having 2 to 3 carbon atoms in the main chain,

X represents oxygen or sulfur; and

Y represents an imino group or a direct bond, and salts thereof, characterized in that the compound of formula XI (II) • (CH-) -CN 2 m wherein,

R1, n and m are as defined above, reacted with a diethylenetriamine or dipropylenetriamine derivative of the formula III

H ₂ N-CH ₂ - (CH ₃ ) _p -NH-Alk-NH-CYR ₂

II '(III)

X wherein p, X, Y, R ₂ and Alk are as defined above, and in the compounds of formula I in which R ₂ is phenyl substituted by alkoxycarbonyl, the latter is optionally saponified to a free carboxy group, and / or the racemate mixtures are separated into pure racemates, and / or the racemates obtained are separated into optical antipodes, and / or the salts obtained are converted into the free compounds or other salts, or the free compounds are converted into their salts.

2. A process according to claim 1 for the preparation of 1- [2- (2- (4-pyridyl) -2-imidazolin-1-yl) ethyl] -3- (4-carboxyphenyl) urea, characterized in that it is reacted with 2 - -pyridylnitrile with 1- [1- (1-aminoethylene (2) amino) ethyl (2)] - 3- (4-ethoxycarbonylphenyl) urea, and then 1- [2- (2-pyridyl) -2-imidazoline- 1-yl-ethyl-3- (4-ethoxycarbonylphenyl) urea hydrolyzes.

3. The process according to items 1 and 2 for the production of 1- [2- / 2- (2-pyridyl) -2-imidazolin-1-yl / ethyl] -3- (4-carboxyphenyl) urea, characterized in that: reacting 4-pyridylnitrile with 1- [1- (1-aminoethyl (2) -amino) ethyl (2)] -3- (4-ethoxycarbonylphenyl) (urea) and then obtaining 1- [2- / 2- (4) -pyridyl) -2-imidazolin-1-yl / ethyl] -3- (4-ethoxycarbonylphenyl) urea hydrolyzes.