KR790001869B1 - 피페리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

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Description

피페리딘 유도체의 제조방법

본 발명은 온혈동물에서의 혈압강하 및 고혈압방지 작용과 같은 심장혈 관계에 약리작용을 발휘하는 다음 구조식(L)의 신규 피페리딘 유도체 및 그의 산부가염 또는 4급 암모늄의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서

R은 수소 또는 저급알킬이고;

R¹은 수소, 저급알킬, 탄소수 5내지 7의 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴저급알킬, 치환 또는 비치환된 아릴저급알킬, 치환 또는 비치환된 아릴(복소환 아릴을 포함하여), 또는 치환 또는 비치환된 아로일을 나타내고;

Ar은 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내며;

X는 산소 또는 황을 나타낸다.

Ar로서 나타낸 페닐기는 불소나 염소와 같은 할로겐, 메톡시와 같은 저급알콕시, 벤질옥시와 같은 아릴 저급알콕시, 하이드록시, 메틸과 같은 저급알킬, 메틸렌디옥시와 같은 알킬렌디옥시, 트리플루오로메틸과 같은 트리할로 저급알킬등으로 치환할 수 있다.

본 명세서에서 알킬 및 알콕시기에 사용된 "저급"이란 말은 1내지 6개의 탄소원자를 함유하는 기임을 뜻한다. 보통 그와 같은 기는 1내지 4개의 탄소원자를 함유하는 것이 바람직하다. R, R¹및 페닐기 Ar상의 치환체에서의 저급알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸 및 이소부틸과 같은 것을 들 수 있다. R¹으로 표시되는 것중의 아릴기의 예로서는 페닐 및 치환된 페닐을 들 수 있다.

저급 알콕시기로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 들 수 있다.

R¹이 헤테로아릴기일 경우의 예로서는 인돌일(예 : 3-인돌인), 티에닐(예 : 2-티에닐), 푸릴(예 : 2-푸릴)및 피리딜(예 : 2-프리딜 및 3-프리딜)을 들 수 있다.

R¹에서의 치환된 페닐기 또는 R¹의 아릴부분으로서의 치환된 페닐기에는 염소, 불소 또는 브롬과 같은 할로겐, 메톡시나 에톡시와 같은 알콕시, 메틸 또는 에틸과 같은 알킬, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노(예 : 알카노일아미노), 하이드록시, 저급-알콕시카보닐, 트리할로 저급알킬(예 : 트리플루오르메틸), 메르칼토, 메틸티요, 메탄설포닐, 알킬설폰아미도(예 : 메탄설폰아미도), 페닐에서 선택된 한개 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐 및 치환된 페닐기에서 언급된 치환체에 의해 치환된 페닐도 포함된다.

R¹이 아로일기일 때 바람직한 것으로서는 벤조일 또는 치환된 벤조일(예 : P-클로로벤조일과 같은 할로벤조일)을 들 수 있다.

R¹이 사이클로 알킬기일 때의 예로서는 사이클로펜틸, 사이클로핵실 및 사이클로헵틸을 들 수 있다.

구조식(I) 화합물에서의 치환체 -NRCXNHR¹은 4-위치에 존재하는 것이 바람직하다.

구조식(I)의 화합물의 산부 가염에는 무기 및 유기산으로 되어진 염, 특히 설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요다이드, 나이트레이트, 포스페이트, 설포네이트(예 : 메탄설포네이트 및 P-톨루엔 설포네이트), 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 타트레이트 및 포메이트와 약학적으로 무독한 산부가염을 들 수 있다.

또한 구조식(I)의 화합물의 4급 암모늄염에는 알킬할라이드(예 : 메틸 브로마이드 또는 클로라이드)및 아르알킬 할라이드(예 : 벤질브로 마이드 또는 클로라이드)로 형성된 염이 있다.

본 발명에 따른 구조식(I) 화합물의 항-고혈압 작용력에 대한 시험으로 고혈압에 걸린 쥐에 구조식(I) 화합물을 경구 투여하고 이 쥐의 심장수축력을 측정한 결과 본 발명에 따라 제조된 구조식(I)의 1-페닐-3-〔1-(4-페닐-4-옥소부틸)-피페리드-4-일〕우레아 하이드로클로라이드는 40mpk의 용량에서 현저한 항-고혈압 작용을 나타내었다.

또한, 구조식(I) 화합물의 혈압강하 작용력은 이 화합물을 정상혈압의 쥐에게 정맥내 투여를 행하여 시험하였다. 이 시험에서, 구조식(I)의 1-페닐-3-〔1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리드-4-일〕티요우레아 하이드로클로라이드 및 1-벤조일-3-〔1-(4-페닐-4-옥소부틸)피페리드-4-일〕우레아 하이드로클로라이드 둘다 우수한 혈압강하 작용을 나타내었다.

본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물중 어떤 것은 구조식(I)의 다른 화합물의 제조를 위한 중간물질로서 사용될 수도 있다.

본 발명에 따라 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 구조식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 구조식(I)의 화합물을 수득한다.

상기 구조식에서

R과 Ar은 상기에서 정의된 바와같고;

R¹은 수소를 제외하고는 상기에서 정의된 바와같고;

X는 산소 또는 황이다.

본 반응은 아민(Ⅱ)(R이 수소일 때)와 쉬프염기를 내는 아민(Ⅱ)의 또 다른 분자의 옥소부틸렌기와 사이에 반응이 일어나는 것을 방지키 위해 온화한 반응조건하에서 수행하여야만 한다. 통상적으로, 구조식(I)의 화합물을 생성케하는 본 반응은 실온에서 수행한다.

R이 수소인 구조식(Ⅱ)의 출발물질은 본 출원인의 영국특허 제 1,345,872(출원번호 4290/70호 및 34376/71호)에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.

R이 저급알킬인 구조식(Ⅱ)의 출발물질은 언급된 영국특허 제 1,345,872조에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라서 제조하거나, 또는 R이 수소인 구조식(Ⅱ)의 상응하는 화합물을 알킬화함으로서 제조할 수 있다.

R¹이 수소인 구조식(I)의 화합물은 R¹이 아로일인 구조식(I)의 상응하는 화합물을 가수분해하여 제조할 수도 있다.

R이 수소인 구조식(I)의 화합물은 구조식(Ⅳ)의 화합물을 구조식(Ⅴ)의 아민과 반응시켜 제조한다.

상기 구조식에서

Ar과 X는 상기에서 정의된 바와같고,

R¹은 수소 또는 아로일을 제외라고는 상기에서 정의된 바와같다.

본 반응은 쉬프염기를 형성하는 옥소부틸렌그룹과 아민(Ⅴ)과의 반응을 피하기 위해 온화한 반응조건하에서 수행하여야 한다.

Ar이 하이드록실그룹을 함유치 않은 구조식(Ⅳ)의 화합물은 R이 수소인 구조식(Ⅱ)의 화합물을 포스겐 또는 티요포스켄으로 처리하고나서 그 생성물을 다음 반응식에 따라서 산화칼슘으로 처리함으로써 제조할 수 있다.

상기 구조식에서,

Ar과 X는 상기에서 정의된 바와같다.

또 다른 표준적인 방법을 구조식(Ⅳ)의 화합물의 제조에 사용할 수 있다.

R¹이 수소이고 X가 산소인 구조식(I)의 화합물의 제조방법으로서는 구조식(Ⅱ)의 화합물을 니트로우레아(H₂NCONH.NO₂)로서 처리하는 방법이 있다.

본 발명은 상술한 바와같은, 본 발명의 제조방법에 따라서 수득된 구조식(I) 화합물을 유효성분으로 하여 함유시킨 약제조성물도 포함한다. 약제조성물로 하는 데에는 고체, 액체 또는 고체와 액체 혼합물형태의 무독성 담체물질을 가해서 기지의 방법에 따라 조제한다. 고체형의 조성물은 분제, 정제 및 캅셀이며, 고체담체는 방향제, 윤활제, 용해제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제로서, 작용할 수 있는 하나 또는 그 이상의 물질로서 캅셀재료로 사용할 수도 있다. 분제에 사용되는 담체는 미분한 유효성분을 혼합시킨 미분된 고체물이다. 정제에 있어서는 유효성분을 결합력이 있는 담체와 적합한 비율로 혼합하고 원하는 형태와 크기로 타정한다. 분제 및 정제에는 구조식(I)의 화합물을 유효성분으로 하여 5내지 99%를, 바람직하기로는 10내지 80%를 함유시킨다. 적합한 고체담체에는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 설탕, 락토즈, 팩틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가간트, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 저융점의 왁스 및 코코아 버터등이 있다. 액체형 조성물로는 살균용액, 현탁액, 유화액, 시럽제 및 엘릭서 등이 있다.

유효성분은 멸균한 물, 멸균한 유기용매 또는 이의 혼합물과 같은 약학적으로 무독한 멸균된 액체담체에 용해시키거나 현탁시킨다. 액체담체는 비경구인 주사용에 적합하며 유효성분이 충분하게 용해될 경우는 담체로서 통상적인 염수를 사용할 수 있으나 만일 용해되지 않을 경우 수용성 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 적합한 유기용매를 사용한다. 일반적으로 10내지 75%의 글리콜이 함유된 수용성 프로필렌글리콜이 적합하다. 또한 미분된 유효성분을 수용성 전분 또는 CMC 용액, 또는 아라키요요일과 같은 적합한 요일에 분산시켜 조성물을 조제할 수 있다. 멸균한 용액 또는 현택액인 액체 약체조성물은 근육내, 복강내 또는 뫼하주사용으로 사용할 수 있다. 대부분의 경우 본 화합물을 경구투여하는 것이 효과적이며 고체 또는 액체 형태의 조성물로 하여 투여한다.

약제조성물은 바람직하게 단위투여형태로 한다. 이러한 형태에 있어서 조성물을 유효성분 적량을 함유하는 단위용량으로 다시 나누고 캅셀, 카시에 또는 정제와 같이 조성물의 특정량을 함유시킨 포장된 형태로 만든다.

조성물의 단위 용량에서 유효성분의 양은 유효성분의 특수한 필요성 및 작용에 따라 5mg또는 이 이하에서 500mg 또는 이상으로 변화시킬 수 있다. 본 발명은 또한 담체없이 본 화합물만을 단위투여형태로 할 수 있다.

다음 실시예는 본 발명을 설명한 것이다.

[실시예 1]

1-페닐-3-〔1-(4-페닐-4-옥소부틸)피페리드-4-일〕우레아

125ml의 벤제에 1.23g의 4-아미노-1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리딘이 가해진 용액을 실온에서 교반하고 여기에 25ml의 벤젠에 0.63g의 페닐 이소시아네이트 (5% 과량)를 녹인 용액을 가하면 곧 생성물이 첨전된다. 이 반응혼합물을 18시간 동안 교반한 후에 백색고체물로서 상기 목적물을 여과해내고(1.55g) 이를 건조시킨 후에 에탄올성 하이드로겐 클로라이드로 처리하여 하이드로 클로라이드(1.57g)로 전환시킨다.

수율 : 78%

융점 : 190℃이상 (분해)

원소분석 : C₂₂H₂₇N₃O₂HCl

계산치 : C 65.73; H 7.02; N 10.4%

실측치 : C 65.58; H 7.07; N 10.31%

[실시예 2]

1-(4-메톡 시페닐)-3-〔1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리드-4-일〕 우레아

1.23g의 4-아미노-1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리딘과 0.82g의 4-메톡시페닐 이소시아네이트를 125ml의 벤젠에 가하여 실시예 1과 같은 방법으로 축합하여 상기 목적물 1.3g을 수득한다. 이를 에탄올 염산으로 결정화하여 융점이 199.2℃ 되는 하이드로클로라이드 1.26g을 얻는다.

원소분석 : C₂₃H₂₉N₃O₃HCl

계산치 : C 63.89; H 6.94; N 9.72%

실측치 : C 64.52; H 6.85; N 9.71%

[실시예 3]

1-(3-톨루일)-3-〔1-(4-페닐-4-옥소부틸) 리페리드-4-일〕우레아

실시예 1의 방법으로, 1.23g의 4-아미노-1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리딘 및 0.73g의 3-톨루일이소시아네이트를 125ml의 벤젠중에서 축합하여 상기 목적물 1.1g을 수득한다. 에탄올/염산으로 결정화하여 융점이 181.6℃ 되는 하이드로 클로라이드 0.7g을 수득한다.

원소분석 : C₂₃H₂₉N₃O₂HCl

계산치 : C 63.60; H 7.37; N9.68%

실측치 : C 64.07; H 7.34; N9.77%

[실시예 4]

1-(2, 6-디메틸페닐)-3-[1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리드-4-일] 우레아

1.23g의 4-아미노-1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리딘 및 0.81g의 2, 6-디메틸페닐 이소시아네이트를 125ml의 벤젠내에서 실시예 1의 방법으로 축합시켜 상기 목적물 1.1g을 수득한다. 에탄올/염산으로 결정화시켜 융점이 214.2℃되는 하이드로 클로라이드 0.85g을 수득한다

원소분석 : C₂₄H₃₁N₃O₂HCl

계산치 : C 67.06; H 7.45; N9.78%

실측치 : C 67.44; H 7.55; N9.54%

[실시예 5]

1-(2-트리플루오로메틸페닐)-3-[1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리드-4-일] 우레아

1.23g의 4-아미노-1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리딘 및 1.03g의 2-트리플루오로 메틸페닐 이소시아네이트를 125ml의 벤젠중에서 실시예 1의 방법과 같이 축합시켜 상기 목적물 1.01g을 수득한다. 이를 에탄올/염산으로 결정화하여 융점이 193.7℃ 되는 하이드로클로라이드 0.67g을 수득한다

원소분석 : C₂₃H₂₆F₃N₃O₂HCl

계산치 : C 58.73; H 5.75; N8.94%

실측치 : C 58.88; H 5.93; N 8.79%

[실시예 6]

1-(4-클로로페닐)-3-[1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리드-4-일] 우레아

1.23g의 4-아미노-1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리딘 및 0.85g의 4-클로로페닐 이소시아네이트를 125ml의 벤젠중에서 실시예 1의 방법과 같이 축합시켜 상기 목적물 1.5g을 수득한다. 이를 에탄올/염산으로 결정화시켜 융점이 245.0℃되는 하이드로클로라이드 1.12g을 수득한다

원소분석 : C₂₂H₂₆ClN₃O₂HCl

계산치 : C 60.50; H 6.19; N 9.63%

실측치 : C 60.45; H 6.40; N 9.59%

[실시예 7]

1-(3, 4-디클로로페닐)-3-[1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리드-4-일] 우레아

1.23g의 4-아미노-1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리딘 및 1.03g의 3, 4-디클로로페닐 이소시아네이트를 125ml의 벤젠중에서 실시예 1에서와 같이 축합시켜 상기 목적물 1.2g을 수득한다. 이를 에탄올/염산으로 결정화시켜 융점이 217.9℃되는 하이드로클로라이드 1.12g을 수득한다

원소분석 : C₂₂H₂₅Cl₂N₃O₂HCl

계산치 : C 56.07; H 5.52; N8.82%

실측치 : C 56.00; H 5.66; N 8.81%

[실시예 8]

1-페닐-3-[1-(3-벤조일프로필) 피페리드-4-일] 티오우레아

125ml의 벤젠에 1.23g(0.005몰)의 4-아미노-1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리딘을 녹인용액을 0.74g의 페닐 이소티오시아네이트(0.0055몰)로 처리하여 이 반응혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 침전된 상기 목적물을 여취하여 소량의 벤젠으로 세척하고 건조시키고(1.17g) 이를 에탄올에 용해시킨후 염산으로 포화시킨 에탄올 용액을 가하여 하이드로클로라이드로 전환시킨다. 수득된 상기 목적물의 하이드로클로라이드를 여과하여 융점이 221.3℃인 무색 침상형으로 1.17g을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₂₇N₃OSHCl

계산치 : C 63.21; H 6.75; N 10.05%

실측치 : C 62.87; H 7.07; N 9.94%

[실시예 9]

1-사이클로핵실-3-[1-(4-페닐-4-옥소부틸)피페리드-4-일] 우레아

1.23g의 4-아미노-1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리딘 (0.005몰)을 50ml의 벤젠에 용해시키고 이 혼합물을 0.685g(0.0055몰)의 사이클로헥실 이소시아네이트로 처리한다. 이를 18시간 동안 교반해준 후, 여과해서 상기 목적물의 반수화물을 무색결정(융점 : 178.6℃)으로 수득한다 (0.952g).

원소분석 : C₂₂H₃₃N₃O₂½H₂O

계산치 : C 69.44; H 9.01; N 11.04%

실측치 : C 69.20; H 9.00; N 10.79%

[실시예 10]

1-(3-트리플루오로 메틸페닐)-3-[1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리드-4-일] 우레아

1.232g의 4-아미노-1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리딘 및 1.03g(5% 과량)의 3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 150ml의 벤젠중에서 실시예 1과 같이 축합시키어 상기 목적물을 백색고체물로서 1.28g 얻는다.이를 에탄올성 염산으로 결정화하여 융점이 192.5℃되는 하이드로클로라이드 1.006g을 수득한다.

원소분석 : C₂₃H₂₆F₃N₃O₂HCl.H₂O

계산치 : C 56.56; H 5.53; N 8.60%

실측치 : C 56.60; H 5.79; N 8.53%

[실시예 11]

1-벤조일-3-[1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리드-4-일] 우레아

1.232g의 4-아미노-1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리딘을 실시예 1에서와 같이 0.81g(5% 과량)의 벤조일 이소시아네이트로서 처리한다. 반응혼합물을 증발하여 상기 목적물을 백색고체물로서 수득한다(1.81g). 이를 에탄올성 염산으로 결정화시켜 융점이 201.6℃ 되는 하이드로클로라이드 1.200g을 수득한다.

원소분석 : C₂₃H₂₇N₃O₃HCl.2H₂O

계산치 : C 59.28; H 6.92; N 9.02%

실측치 : C 59.43; H 6.97; N 8.84%

[실시예 12]

1-벤조일-3-[1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리드-4-일] 티오우레아

7ml의 무수 아세톤에 0.42g의 암모늄 이소티오시아네이트를 가한 용액에 0.71g의 벤조일 클로라이드를 가하고 이를 5분간 환류시킨다. 이 용액에 10ml의 무수아세톤에 1.23g의 4-아미노-1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리딘을 녹인 용액을 가하여 10분간 환류시킨 다음 이 용액을 100ml의 물에 가하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 증발시켜 상기 목적물을 담황색 고체물로서 수득한다. 이를 에탄올성 염산으로 결정화하여 융점이 187.0℃되는 하이드로클로라이드 0.580g을 얻는다.

원소분석 : C₂₃H₂₇N₃O₂HCl1/4H₂O

계산치 : C 61.27; H 6.33; N 9.32%

실측치 : C 61.17; H 6.64; N 9.17%

[실시예 13]

3-[1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리드-4-일] 우레아

실시예 11에 따라서 제조된 1-벤조일-3-[1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리드-4-일] 우레아를 가수분해 하여 상기 목적물을 수득한다.

[실시예 14(a)-(P)]

실시예 1의 방법을 반복하여 다음의 반응식에 따라, 구조식(I)의 우레아를 생성시킨다.

상기 구조식에서 A, R, R' 및 X는 다음과 같다.

Ar R R' X

(a) P-하이드록시페닐 H 페닐 O

(b) P-메톡시페닐 H 페닐 O

(c) P-플루오로페닐 H 페닐 O

(d) 페닐 메틸 페닐 O

(e) 2, 5-디메틸페닐 H 페닐 O

(f) P-클로로페닐 H 페닐 S

(g) P-벤질옥시페닐 H 페닐 S

(h) m-트리플루오로메틸페닐 H 페닐 S

(i) 페닐 H 2-티에닐 O

(j) 페닐 H 2-푸릴 O

(k) 페닐 H 2-피리딜 O

(l) 페닐 H 메틸 O

(m) 페닐 H 벤질 O

(n) 페닐 H P-클로로젠조일 O

(o) 페닐 H P-메틸벤조일 O

(p) 페닐 H P-메톡시벤조일 O

[실시예 15]

1-페닐-3-[1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리드-3-일)우레아

실시예 1의 방법과 유사한 방법에 따라 3-아미노-1-(4-페닐4-옥소부틸) 피페리딘을 페닐 이소시아네이트와 반응시켜 상기 목적물을 수득한다.

[실시예 16]

1-벤조일-3-[1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리드-4-일] 우레아

3-[1-(4-페닐-4-옥소부틸) 피페리드-4-일] 우레아를 무수벤젠용매와 무수피리딘 존재하에서 벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 목적화합물인 하이드로클로라이드 디하이드레이드염을 수득한다. 융점 : 201.6℃

Claims (1)

1. 구조식(Ⅱ)의 화합물을 구조식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나, 구조식(Ⅳ)의 화합물을 구조식(Ⅴ)의 아민과 반응시키거나, 구조식(Ⅵ)의 화합물을 아로일화시킴을 특징으로 하고, 경우에 따라

   R¹이 아로일인 구조식(I)의 화합물을 가수분해하여

   R¹이 수소인 상응하는 구조식(I)의 화합물을 얻거나,

   Ar이 한개 또는 그 이상의 저급알콕시 또는 아릴저급알콕시 치환체를 함유하는 구조식(I)의 화합물을 가수분해 또는 탈알킬화시켜 한개 또는 그 이상의 하이드록실그룹을 함유하는 구조식(I) 화합물 및 이의 산부가염 또는 4급 암모늄염을 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서

   R은 수소 또는 저급알킬을 나타내고,

   R'은 수소, 저급알킬, 탄소수 5내지 7의 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 저급알킬, 치환 또는 비치환된 아릴(복소환 아릴을 함유), 또는 치환 또는 비치환된 아로일을 나타내며; (단, 구조식(Ⅲ)에서 R'은 수소가 제외되며, 구조식(Ⅴ)에서 R'은 수소 또는 아로일이 제외됨);

   Ar은 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고;

   X는 산소 또는 황을 나타내며;

   Y는 할로겐 또는 등가의 치환 가능한 원자 또는 기를 나타낸다.