JPS5925376A - 置換フエニルピペラジン化合物 - Google Patents
置換フエニルピペラジン化合物Info
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- JPS5925376A JPS5925376A JP58110310A JP11031083A JPS5925376A JP S5925376 A JPS5925376 A JP S5925376A JP 58110310 A JP58110310 A JP 58110310A JP 11031083 A JP11031083 A JP 11031083A JP S5925376 A JPS5925376 A JP S5925376A
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- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は高血圧の治療に有用な製剤である化学物質に関
する。さらに詳しく云えば、本発明は降圧剤として有効
である化学物質、それら物質の製法、薬学的組成物およ
び珊乳類の高血圧治療方法に関する。
する。さらに詳しく云えば、本発明は降圧剤として有効
である化学物質、それら物質の製法、薬学的組成物およ
び珊乳類の高血圧治療方法に関する。
本発明の一％徴によれば、＋Ｊ９造式Ｉ１
（式中人は
Ａ、 Ａ２
であり、ｎは２．３または４であυ、Ｒ１は水素、１〜
６個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜６個の炭素
原子を有するアルコキシであるが、ただしＡがＡ１であ
シそしてｎが３である場合にばＲ１は３−００Ｈ５では
なく、ＡがＡ２であシそしてｎが３である場合にはＲ１
は２−ｏｏＨ５ｉ ｆｃは４−ＯＣＨ５ではなく、そし
てＡがＡ２であってそしてｎが４である場せにはＲ１は
４−、Ｃ’Ｈ３、または４−００Ｈ５ではない）を有す
る化合物およびその薬学的に許容しうる塩類が提供され
る。
６個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜６個の炭素
原子を有するアルコキシであるが、ただしＡがＡ１であ
シそしてｎが３である場合にばＲ１は３−００Ｈ５では
なく、ＡがＡ２であシそしてｎが３である場合にはＲ１
は２−ｏｏＨ５ｉ ｆｃは４−ＯＣＨ５ではなく、そし
てＡがＡ２であってそしてｎが４である場せにはＲ１は
４−、Ｃ’Ｈ３、または４−００Ｈ５ではない）を有す
る化合物およびその薬学的に許容しうる塩類が提供され
る。
本発明の第１の観点によれば構造式
（式中、ｎは２．６または４であ〃、Ｒ１は水素、１〜
６個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜６個の炭素
原子を有するアルコキシであるが、ただしｎが３の場合
にはＲ１は３−００Ｈ５ではない）を有する化合物およ
びその薬学的に許容しうる塩類が提供される。
６個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜６個の炭素
原子を有するアルコキシであるが、ただしｎが３の場合
にはＲ１は３−００Ｈ５ではない）を有する化合物およ
びその薬学的に許容しうる塩類が提供される。
本発明の第２の観点によれば構造式
（式中ｎは２．６または４であり、Ｒ＋は水素、１〜６
個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜６個の炭素原
子を有するアルコキシであるが、ただしｎが３の場合に
はＲ１は２−００Ｈ５’ｉたは４−ＯＣＨ５ではなくセ
してｎが４の場合にはＲ１は４−（！Ｈ３またば４−０
０Ｈ５ではない）を有する化合物およびその薬学的に許
容しうる塩類が提供される。
個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜６個の炭素原
子を有するアルコキシであるが、ただしｎが３の場合に
はＲ１は２−００Ｈ５’ｉたは４−ＯＣＨ５ではなくセ
してｎが４の場合にはＲ１は４−（！Ｈ３またば４−０
０Ｈ５ではない）を有する化合物およびその薬学的に許
容しうる塩類が提供される。
本発明の第６の観点によれば構造式ＩにおいてＲ１がベ
ンゼン環の３−位置または４−位置のいずれかにあるが
、ただしＡがＡ１であ）そしてｎが６の場合にはＲ１は
３−００Ｈ５ではなく、ＡがＡ２でありそしてｎが６の
場合にはＲ１が４−００Ｈ３ではなくそしてｎが４であ
る場合にはＲ１は４−０Ｈ３またＶよ４−００Ｈ５では
ない化合物およびその薬学的に許容しうる塩類が提供さ
１する。
ンゼン環の３−位置または４−位置のいずれかにあるが
、ただしＡがＡ１であ）そしてｎが６の場合にはＲ１は
３−００Ｈ５ではなく、ＡがＡ２でありそしてｎが６の
場合にはＲ１が４−００Ｈ３ではなくそしてｎが４であ
る場合にはＲ１は４−０Ｈ３またＶよ４−００Ｈ５では
ない化合物およびその薬学的に許容しうる塩類が提供さ
１する。
本発明の更に具体的観点によね、ば、３−〔４−（４−
（３−メチルフェニル）−１−ピはラジニル〕ブチル〕
ヒダントイン、３−（４−（４−（４−メチルフェニル
）−１−ビはラジニル〕ブチル〕ヒダントイン、５，５
−ジメチル〔３−［（４−（５−エトキシフェニル）−
１−ピはラジニル〕ブチル〕アミン〕−２−シクロヘキ
セン−１−オンおよびそれらの薬学的に許容しつる塩類
が提供される。
（３−メチルフェニル）−１−ピはラジニル〕ブチル〕
ヒダントイン、３−（４−（４−（４−メチルフェニル
）−１−ビはラジニル〕ブチル〕ヒダントイン、５，５
−ジメチル〔３−［（４−（５−エトキシフェニル）−
１−ピはラジニル〕ブチル〕アミン〕−２−シクロヘキ
セン−１−オンおよびそれらの薬学的に許容しつる塩類
が提供される。
哺乳類の高血圧治療に有用な本発明の薬学的組成物は本
質的には薬学的に許容しうる担体と組合された構造式■
を有する化合物またはその混合物からなる。
質的には薬学的に許容しうる担体と組合された構造式■
を有する化合物またはその混合物からなる。
本発明によれば、かかる治療の必要な哺乳類の高血圧を
治療する方法は降圧作用量の前記定義を有する薬学的組
成物をその哺乳類に投与することからなる。
治療する方法は降圧作用量の前記定義を有する薬学的組
成物をその哺乳類に投与することからなる。
本発明の化合物は本技術分野で周知の方法によシ容易に
製造される。
製造される。
すなわちＡがＡ１である構造式Ｉ
バ１
を；ｉｒ７＋第７＋不化合物（はイ目当して１ｉｖ換さ
れ）上式■ １ のジ置換尿素化合物またはその塩を閉環剤の存在下で加
熱することによ）製造されうる。このＵ］環はたとえば
木国鉤許第３，８０６，５１０号明細誓に記載のような
周知の方法により実施さ几うる。
れ）上式■ １ のジ置換尿素化合物またはその塩を閉環剤の存在下で加
熱することによ）製造されうる。このＵ］環はたとえば
木国鉤許第３，８０６，５１０号明細誓に記載のような
周知の方法により実施さ几うる。
この特許の関連した教示は８考として本明細書中に昌及
さｔＬる。ＭｉＪ記式■に↓・いてＲ１およびｎはＭｉ
Ｊ述の定義な肩゛しそして「アルキルは任意の好都合々
アルキル ６個の炭素原子を有するアルギル基、最も好ましくはメ
チル基またはエチル基どして定義される。
さｔＬる。ＭｉＪ記式■に↓・いてＲ１およびｎはＭｉ
Ｊ述の定義な肩゛しそして「アルキルは任意の好都合々
アルキル ６個の炭素原子を有するアルギル基、最も好ましくはメ
チル基またはエチル基どして定義される。
ＡがＡ２である構造式■
を有する本発明の化合物は構造式■
１
を有する相邑して置換された４−（Ｒ１−置換フェニル
）−１−ピペシジニルアルキルアミンをジメドンとして
知られている５、５−ジメチル−１，６−シクロヘキサ
ンジオンと縮合させることによシ製造されうる。この縮
合はたとえばｆ：国特許第３．８７９．３９５号に記載
のような周知の方法によシ′Ａ施さＪ″Ｌうる。上記骨
杆の関連した教示は参考として本１刃１１川邊（でおい
てａ及される。７ｉＪ記式■におい−ＣＲ１およびｎは
前述の定義を有する。
）−１−ピペシジニルアルキルアミンをジメドンとして
知られている５、５−ジメチル−１，６−シクロヘキサ
ンジオンと縮合させることによシ製造されうる。この縮
合はたとえばｆ：国特許第３．８７９．３９５号に記載
のような周知の方法によシ′Ａ施さＪ″Ｌうる。上記骨
杆の関連した教示は参考として本１刃１１川邊（でおい
てａ及される。７ｉＪ記式■におい−ＣＲ１およびｎは
前述の定義を有する。
前ｊ己出発ｊ勿質■および■は本技術分野で既知の方法
により容易に製造され９る。たとえば米国特許第３．８
７９．３９５号、同第３，８０６，５１０号および同第
２，８３６，５９５芳香明細書を参照されたい。
により容易に製造され９る。たとえば米国特許第３．８
７９．３９５号、同第３，８０６，５１０号および同第
２，８３６，５９５芳香明細書を参照されたい。
本発明の化合物は高血圧治療のための有用な薬剤である
新規化合物である。代表的な本発明の化合物の降圧効果
１ｒｉ、以下の標準法によシ立証されｆ（。
新規化合物である。代表的な本発明の化合物の降圧効果
１ｒｉ、以下の標準法によシ立証されｆ（。
動脈血圧および心１″！’７度数を直接調べるために６
２５〜３９５２体重り本態性高血圧症の雄２ット（チャ
ールズリバー系）Ｋカニユーレ刊１人を行なった。３匹
または４匹のラットに４デアカシアゴム中に溶＃／邂を
局された各試験化合物針経口投与した。これらラットは
体重１却当９１０ダの試験化合物な導入されそしてこれ
らを２４時間の薬剤投与後までの間の血圧お−び６搏度
数の変化を連続的に調べた。もし試験さノれたラットの
うちの少なくとも２匹において少なくとも２回の連続時
間（４〜３０分間）の間に少なくとも１０％血圧が低下
した場合にはその化合物はこの試験において「活性」と
みなした。
２５〜３９５２体重り本態性高血圧症の雄２ット（チャ
ールズリバー系）Ｋカニユーレ刊１人を行なった。３匹
または４匹のラットに４デアカシアゴム中に溶＃／邂を
局された各試験化合物針経口投与した。これらラットは
体重１却当９１０ダの試験化合物な導入されそしてこれ
らを２４時間の薬剤投与後までの間の血圧お−び６搏度
数の変化を連続的に調べた。もし試験さノれたラットの
うちの少なくとも２匹において少なくとも２回の連続時
間（４〜３０分間）の間に少なくとも１０％血圧が低下
した場合にはその化合物はこの試験において「活性」と
みなした。
前記操作によシ試験した際の本発明の代表的々化合物は
以下の結果を示した。
以下の結果を示した。
Ｈ３Ａ１ −２２
２−ａＨ３４１Ｌ１４１
３−ＯＨ５４Ａｌ −４８４−ＯＨ３４Ａ
１３４ ２−００Ｈ５２Ａ１−３５ ２−ＯＣＨ３ろ Ａ１
−６７２−００Ｈ３４Ａｊ
−１９３−Ｏｔ２Ｈ５４Ａ、
−１８ＨＪ７ Ａ２
−２９２−Ｃ！Ｈ，４Ａ２
−１９３−Ｃ！）Ａ３ ３ Ａ２
−１２３−ＯＪ（３４Ａ２
−２７２−ｏｃＨ４４Ａ２ −４
１３−００Ｈ５：ｌｉ Ａ２ −
１５３−ｏｃ２Ｈ６４）Ｌ２
−２７本発明の化合物は有機酸および無磯酸と一
緒になって薬学的に許容しうる塩類を生成する。
１３４ ２−００Ｈ５２Ａ１−３５ ２−ＯＣＨ３ろ Ａ１
−６７２−００Ｈ３４Ａｊ
−１９３−Ｏｔ２Ｈ５４Ａ、
−１８ＨＪ７ Ａ２
−２９２−Ｃ！Ｈ，４Ａ２
−１９３−Ｃ！）Ａ３ ３ Ａ２
−１２３−ＯＪ（３４Ａ２
−２７２−ｏｃＨ４４Ａ２ −４
１３−００Ｈ５：ｌｉ Ａ２ −
１５３−ｏｃ２Ｈ６４）Ｌ２
−２７本発明の化合物は有機酸および無磯酸と一
緒になって薬学的に許容しうる塩類を生成する。
環生成の／こめの適当な酸の例としてはたとえば塩酸、
睦酸、）ん酸、酢酸、くえん酸、蓚酸、マロン酸、サリ
チル酸、シんご酸、フマル酸、こはり酸、アスコルビン
酸、マレイノ酸、メタンスルホン敵などがあげられる。
睦酸、）ん酸、酢酸、くえん酸、蓚酸、マロン酸、サリ
チル酸、シんご酸、フマル酸、こはり酸、アスコルビン
酸、マレイノ酸、メタンスルホン敵などがあげられる。
これら塩は慣用手段によ−り遊離Ｊ忌が形態を充分ｍｌ
の所躍の酸と接触させることにより製造される。遊離塩
基形態はその塩形態を塩基で処理することにょシ再住さ
れつる。たとえば稀塩基水溶液が使用さｔｌ、つる。こ
のためには水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニ
アおよび炭酸水素ナトリウムの稀釈水溶液が適当である
。遊離塩基形態はたとえば極性溶媒中における溶解度の
ようなある種の物理的性質においてそれらのそれぞれの
塩形態とは若干異なるが、しかしその他の点ではそれら
の塩は本発明の目的のためにそれらのそれぞれの遊離塩
基形態に等価である。
の所躍の酸と接触させることにより製造される。遊離塩
基形態はその塩形態を塩基で処理することにょシ再住さ
れつる。たとえば稀塩基水溶液が使用さｔｌ、つる。こ
のためには水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニ
アおよび炭酸水素ナトリウムの稀釈水溶液が適当である
。遊離塩基形態はたとえば極性溶媒中における溶解度の
ようなある種の物理的性質においてそれらのそれぞれの
塩形態とは若干異なるが、しかしその他の点ではそれら
の塩は本発明の目的のためにそれらのそれぞれの遊離塩
基形態に等価である。
本発明の化合物は非溶媒和の状態ならびに水和された形
態・を含めて溶媒和された形態でも存在しつる。一般に
たとえば水、エタノールなどのような薬学的に許容しう
る溶謀での溶媒和形態は本発明目的のためには非溶媒和
形態と等価である。
態・を含めて溶媒和された形態でも存在しつる。一般に
たとえば水、エタノールなどのような薬学的に許容しう
る溶謀での溶媒和形態は本発明目的のためには非溶媒和
形態と等価である。
本発明において意図されるアルキル基およびアルコキシ
基は１〜約６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖
状の両方の炭素鎖からなる。
基は１〜約６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖
状の両方の炭素鎖からなる。
かかる基の代表としてはたとえばメチル、エチル、イソ
プロピル、ペンチル、６−メチル＋′！ｌ／チル、メト
ーｔ−シ、エトキシ、２−プロポキン、５−メチルはメ
トキシなどがある。好適なのはメチル、エチル、メトキ
シおよびエトキシである。
プロピル、ペンチル、６−メチル＋′！ｌ／チル、メト
ーｔ−シ、エトキシ、２−プロポキン、５−メチルはメ
トキシなどがある。好適なのはメチル、エチル、メトキ
シおよびエトキシである。
本発明の化合物は枝分れしていないアルキレン鎖−（ｃ
Ｈ２）ｎ−（ここでｎは整数の２．６または４である）
を含有する。ｎは整数の３または４が好ましい。
Ｈ２）ｎ−（ここでｎは整数の２．６または４である）
を含有する。ｎは整数の３または４が好ましい。
本発明の化合物はその置換基Ｒ１がベンゼン環の２−位
置、６−位置または４−位置のいずｉｔかに存在しうる
Ｒ１−置換フェニル基を含有する。
置、６−位置または４−位置のいずｉｔかに存在しうる
Ｒ１−置換フェニル基を含有する。
Ｒ１はベンゼン環の３−位ｉｔたは４−位置にあるのが
好ましい。
好ましい。
本発明の化合物は多種類の経口および非経口の投与剤形
でＪ４製されかつ投与されうる。後述する投与剤形が活
性成分として式■の化合物またはその相当する薬学的に
許容しつる塩またはかかる化合物および／または塩の混
合物のいずれかを含有しうることは当業者に自明である
。
でＪ４製されかつ投与されうる。後述する投与剤形が活
性成分として式■の化合物またはその相当する薬学的に
許容しつる塩またはかかる化合物および／または塩の混
合物のいずれかを含有しうることは当業者に自明である
。
本発明による記載の化合物から薬学的組成物を調製する
ための不活性な薬学的に許容しうる担体は固体状または
液体状のいずれかであ〃うる。固体形態製剤の例として
は粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ−および
生薬があげられる。固体担体はさらに稀釈剤、香味剤、
溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または崩壊剤としても
作用しうる１種またはそれ以上の物質であることができ
、さらにまたそれはカプセルにしうる物質でもあ夛うる
。粉末では担体は微粉化活性化合物と混合した状態にお
ける微粉化された固体である。錠剤では活性化合物は必
要な結合性／ｆｆを有する相体と共に適当な割合で混合
されそして所望の形状および大きさＱζ緊密化される。
ための不活性な薬学的に許容しうる担体は固体状または
液体状のいずれかであ〃うる。固体形態製剤の例として
は粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ−および
生薬があげられる。固体担体はさらに稀釈剤、香味剤、
溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または崩壊剤としても
作用しうる１種またはそれ以上の物質であることができ
、さらにまたそれはカプセルにしうる物質でもあ夛うる
。粉末では担体は微粉化活性化合物と混合した状態にお
ける微粉化された固体である。錠剤では活性化合物は必
要な結合性／ｆｆを有する相体と共に適当な割合で混合
されそして所望の形状および大きさＱζ緊密化される。
こり、らの粉末および錠剤は５％または１０係から約７
０チまでの活性成分を含有するのが好ましい。適当な固
体担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、砂糖、ラクトース、はクチン、デキストリン
、殿粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワック
ス、ココアバターなどである。「製剤」なる用語は担体
によシ活性成分（他の担体を含むかまたは含まない）が
包囲、すなわち担体が活性比合物と組合せ状態で存在す
るような−ｈ−１’セルを提供する担体としてのカプセ
ル形成性物質を伴なう活性化合物の製剤を意味するもの
である。同様にカシェ−が包含される。錠剤、粉末、カ
シェ−およびカプセルは経口投力に適した固体投与剤形
として使用さｉｔうる。
０チまでの活性成分を含有するのが好ましい。適当な固
体担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、砂糖、ラクトース、はクチン、デキストリン
、殿粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワック
ス、ココアバターなどである。「製剤」なる用語は担体
によシ活性成分（他の担体を含むかまたは含まない）が
包囲、すなわち担体が活性比合物と組合せ状態で存在す
るような−ｈ−１’セルを提供する担体としてのカプセ
ル形成性物質を伴なう活性化合物の製剤を意味するもの
である。同様にカシェ−が包含される。錠剤、粉末、カ
シェ−およびカプセルは経口投力に適した固体投与剤形
として使用さｉｔうる。
液体形態の製剤には溶液、懸濁液および乳潔液（エマル
ジョン）がある。例としてはたとえば非経口注射のため
の水溶液または水−プロピレングリコール溶液をあげる
ことができる。また液体製剤はポリエチレングリコール
水溶液における溶液の状態でＤイ製さ７′１．うる。経
口用に適した水溶液は活性成分を水に溶解しそして所望
に２より適当な着色剤、香味剤、安定剤および濃厚化剤
を加えることによりｇ製されうる。経口用に適した水性
懸濁液は水中に微粉化活性成分を粘稠性物質すなわち天
然ゴムまたは合成ゴム、ａＪＪｉＩ’Ｆｆ、ｉチルセル
ロース、ナトリウムカルボヤシメチルセルロースおよび
その他の周知懸濁剤と共に分散させることによシ調製さ
れる。
ジョン）がある。例としてはたとえば非経口注射のため
の水溶液または水−プロピレングリコール溶液をあげる
ことができる。また液体製剤はポリエチレングリコール
水溶液における溶液の状態でＤイ製さ７′１．うる。経
口用に適した水溶液は活性成分を水に溶解しそして所望
に２より適当な着色剤、香味剤、安定剤および濃厚化剤
を加えることによりｇ製されうる。経口用に適した水性
懸濁液は水中に微粉化活性成分を粘稠性物質すなわち天
然ゴムまたは合成ゴム、ａＪＪｉＩ’Ｆｆ、ｉチルセル
ロース、ナトリウムカルボヤシメチルセルロースおよび
その他の周知懸濁剤と共に分散させることによシ調製さ
れる。
製剤は単位投与剤形であるのが好ましい。かかる形態に
おいて製剤は適当ｂｔの活性成分を含有する単位投与量
に細分される。その単位投与剤形は包装された製剤であ
ることができ、その包装は区別された１辻の製剤たとえ
ば包装された錠剤、カプセルおよび小瓶またはアンプル
中の粉末を包含している。また単位投与剤形はカプセル
、カシェ−甘たは錠剤それ自体であるかあるいは適当数
のこれら包装形態のいずれかであることができる。
おいて製剤は適当ｂｔの活性成分を含有する単位投与量
に細分される。その単位投与剤形は包装された製剤であ
ることができ、その包装は区別された１辻の製剤たとえ
ば包装された錠剤、カプセルおよび小瓶またはアンプル
中の粉末を包含している。また単位投与剤形はカプセル
、カシェ−甘たは錠剤それ自体であるかあるいは適当数
のこれら包装形態のいずれかであることができる。
製剤の単位投与量中における活性化合物の量は活性成分
の特定の適用および効力により１ダ〜１ｏｏＴｎｙで変
化または調整されつる。
の特定の適用および効力により１ダ〜１ｏｏＴｎｙで変
化または調整されつる。
降圧剤としての使用にあたっては、本発明の化合物は毎
日１岬当シ約１ｑ〜約３０ｑの初期投与量で投与される
。１４当シ約３〜〜約１０■の毎日の投与量が好ましい
。しかしながら、投与量は患者の要求、治療される症状
の程度および使用される化合物によりｙえることができ
る。特定の症状のための適当な投与量な決定することは
当業者ならば自明である。一般に治療はその化合物の最
適投与量よシも少ない、小投与量で開始される。その後
投与量はその条件下での最適効果が達成されるまで少し
ずつ増加される。便宜上、全体の毎日の投与量は所望に
よシその日の間に数部分に分けそして投与されうる。
日１岬当シ約１ｑ〜約３０ｑの初期投与量で投与される
。１４当シ約３〜〜約１０■の毎日の投与量が好ましい
。しかしながら、投与量は患者の要求、治療される症状
の程度および使用される化合物によりｙえることができ
る。特定の症状のための適当な投与量な決定することは
当業者ならば自明である。一般に治療はその化合物の最
適投与量よシも少ない、小投与量で開始される。その後
投与量はその条件下での最適効果が達成されるまで少し
ずつ増加される。便宜上、全体の毎日の投与量は所望に
よシその日の間に数部分に分けそして投与されうる。
以下に、本発明の化合物の好ましい製法を実施例によシ
説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない
。
説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない
。
実施例 １
３−（４−（４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕ブチル〕ヒダントイン７５ｍ１のトルエン中に
おける１２．４９の１−（４−アミノブチル）−４−（
３−メチルフェニル）ピペラジンの溶液に７．７５９の
エチルイソシアノアセテートを加える。穏和な発熱反応
が収まった後にその浴准を３０分間９０〜１００℃に加
熱する。得られたＮ−［４−［：４− （３−メチルフ
ェニル）−１−ピ：ラジニル〕プ゛チル〕カルノ２モイ
ル〕グリシンエチルエステルの溶ｉヲｉｉ。
ジニル〕ブチル〕ヒダントイン７５ｍ１のトルエン中に
おける１２．４９の１−（４−アミノブチル）−４−（
３−メチルフェニル）ピペラジンの溶液に７．７５９の
エチルイソシアノアセテートを加える。穏和な発熱反応
が収まった後にその浴准を３０分間９０〜１００℃に加
熱する。得られたＮ−［４−［：４− （３−メチルフ
ェニル）−１−ピ：ラジニル〕プ゛チル〕カルノ２モイ
ル〕グリシンエチルエステルの溶ｉヲｉｉ。
＋Ｊの２０多塩酸で処理しそしてその混合物を攪拌し、
４時間９０〜１００℃で加熱し、その間にトルエンを蒸
発させしめる。残留する混合物を減圧下で熱光させそし
て残留物を２００ｍ１のエタノール−ベンゼン（１１）
中に溶解する。この溶液を減圧下で蒸発乾固させる。残
留物を１００ｍ／のインプロパツールに溶解しそして過
剰の水および塩酸のすべてを除去するために生成すゐ浴
液を蒸留によシ濃縮して約５０Ｍｔの容置にする。
４時間９０〜１００℃で加熱し、その間にトルエンを蒸
発させしめる。残留する混合物を減圧下で熱光させそし
て残留物を２００ｍ１のエタノール−ベンゼン（１１）
中に溶解する。この溶液を減圧下で蒸発乾固させる。残
留物を１００ｍ／のインプロパツールに溶解しそして過
剰の水および塩酸のすべてを除去するために生成すゐ浴
液を蒸留によシ濃縮して約５０Ｍｔの容置にする。
この濃縮物にエーテル（１５０ｉ７）を加えついで冷却
して１６６〜１７０℃で融解する１２．７９の生成物ヲ
得る。イソプロパツールからの２回の再結晶によジ９．
４９の分析上純粋な生成物を塩酸塩としてイＵる。ｍ、
ｐ、１８４〜１８６℃。
して１６６〜１７０℃で融解する１２．７９の生成物ヲ
得る。イソプロパツールからの２回の再結晶によジ９．
４９の分析上純粋な生成物を塩酸塩としてイＵる。ｍ、
ｐ、１８４〜１８６℃。
ニスこ施６ンリ ２
３−Ｃ４−Ｃ４−（４−メチルフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕ブチル〕ヒダントイン実施例１に記載の一般操
作に従って１２．５９の１− （ｌｌ−アミノブチル）
〜４−（４−メチルフェニル）ピイラジンをトルエン中
ニおいて７７５２のエチルシアナートアセテートで処理
することによシ２３１〜２６５℃で融解する１０．８ｊ
ｌの３−［４−［４−（４−メチルフェニル）−１−ピ
ペラジニル］ブチル］ヒダントインモノ塩酸塩が得られ
る。
ジニル〕ブチル〕ヒダントイン実施例１に記載の一般操
作に従って１２．５９の１− （ｌｌ−アミノブチル）
〜４−（４−メチルフェニル）ピイラジンをトルエン中
ニおいて７７５２のエチルシアナートアセテートで処理
することによシ２３１〜２６５℃で融解する１０．８ｊ
ｌの３−［４−［４−（４−メチルフェニル）−１−ピ
ペラジニル］ブチル］ヒダントインモノ塩酸塩が得られ
る。
実施例
５．５−ジメチル−３−ＣＣ４−Ｃ３−エトキンフェニ
ル）−１−ピ（ラジニル〕ブチル〕アミン〕−２−シク
ロヘキセン−１−オン ８０ｍ１のトルエン中におりる１３．９２の１−（４−
７ミノブチル）−４−（ろ−エトキシフェニル）ビＲラ
ジンおよび７．０９の５．５−ジメチル−１，６−シク
ロヘキサンジオンの＃液を４時間すなわち１洛量の水が
分離されるまで水分離器を付した状態で還流加熱する。
ル）−１−ピ（ラジニル〕ブチル〕アミン〕−２−シク
ロヘキセン−１−オン ８０ｍ１のトルエン中におりる１３．９２の１−（４−
７ミノブチル）−４−（ろ−エトキシフェニル）ビＲラ
ジンおよび７．０９の５．５−ジメチル−１，６−シク
ロヘキサンジオンの＃液を４時間すなわち１洛量の水が
分離されるまで水分離器を付した状態で還流加熱する。
その溶液を木炭で処理しついで濾過する。その混溶ｂ：
にペンタンを１４ Ｕが生ずるまで加えそして放置して
融点１１５〜１１７℃の生成物１ａ１９を得る。Ｃ２４
Ｈ５７Ｎ５ｏ２（３９９，６）として元素分析結果は次
のとおりである。
にペンタンを１４ Ｕが生ずるまで加えそして放置して
融点１１５〜１１７℃の生成物１ａ１９を得る。Ｃ２４
Ｈ５７Ｎ５ｏ２（３９９，６）として元素分析結果は次
のとおりである。
Ｃヂ Ｈチ Ｎｑ６
Ｎｉ Ｎ値ニア２．１５ ９．５３１ｃＬ５２実測ｊ
ｊＩＴニア２．１０ ９．３１ １ｏ、４２前記実
施例に記載のと同様の操作によシ以下の化合物が製造さ
れた。
ｊＩＴニア２．１０ ９．３１ １ｏ、４２前記実
施例に記載のと同様の操作によシ以下の化合物が製造さ
れた。
Ｈ３Ａ、” ２６５−２６８℃ｄｅｃ １１２
−０Ｈ４Ａ１” ２３２−２３４℃ １３−
０Ｈ３５Ａ、” ２３３−２３６℃ｄｅｃ １
５−０Ｈ５４Ａｊｏ １８４−１８７℃ １
４−０Ｈ３４Ａ１’ ２３１−２３５℃ １
２−００Ｈ５２Ａｊ” ２４０−２４３℃
１２−００Ｈ５３Ａ、”″ ２３５−２５８℃
１２−００Ｈ３４Ａ１” ２２７−２２９．５
℃ １３−００２Ｈ５４Ａ１’ １５７．
５−１５９℃ １４−００Ｈ３３Ａ１４１ ２
３４−２３６℃ １２−０１０３Ｈ７４Ａｊ”
２０９−２１５℃ １Ｈ３Ａ２ １５
９−１６０℃ ６２−ＯＨ，４’Ａ２９Ｂ−
９９℃ろ ３−０Ｈ３３Ａ２１４０−１４０．５℃ ６３
−０Ｈ３４Ａ２１４ｔ５−１４４℃ ６４−０
Ｈｓ ３ Ａ２ １８２−１８３℃
３２−ＯＣＨ３４Ａ２ １１５−１１７℃
３６−Ｌ）ＯＨ５３Ａ２ １４７−１４
８℃ ６３−ＯＣ２Ｈ５４Ａ２ １１５
−１１７℃ ３畳塩酸塩 ロジ塩酸塩 特許出願人 ワーナーーランバート・コンパニー゛′
；；谷ｒ
−０Ｈ４Ａ１” ２３２−２３４℃ １３−
０Ｈ３５Ａ、” ２３３−２３６℃ｄｅｃ １
５−０Ｈ５４Ａｊｏ １８４−１８７℃ １
４−０Ｈ３４Ａ１’ ２３１−２３５℃ １
２−００Ｈ５２Ａｊ” ２４０−２４３℃
１２−００Ｈ５３Ａ、”″ ２３５−２５８℃
１２−００Ｈ３４Ａ１” ２２７−２２９．５
℃ １３−００２Ｈ５４Ａ１’ １５７．
５−１５９℃ １４−００Ｈ３３Ａ１４１ ２
３４−２３６℃ １２−０１０３Ｈ７４Ａｊ”
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９−１６０℃ ６２−ＯＨ，４’Ａ２９Ｂ−
９９℃ろ ３−０Ｈ３３Ａ２１４０−１４０．５℃ ６３
−０Ｈ３４Ａ２１４ｔ５−１４４℃ ６４−０
Ｈｓ ３ Ａ２ １８２−１８３℃
３２−ＯＣＨ３４Ａ２ １１５−１１７℃
３６−Ｌ）ＯＨ５３Ａ２ １４７−１４
８℃ ６３−ＯＣ２Ｈ５４Ａ２ １１５
−１１７℃ ３畳塩酸塩 ロジ塩酸塩 特許出願人 ワーナーーランバート・コンパニー゛′
；；谷ｒ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）構造式 （式中、人は Ａ Ｉ Ａ ２ であ）、ｎは２．３または４であシ、Ｒ１は水素、１〜
６個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜６個の炭素
原子を有するアルコキシであるが、ただしＡがＡ１であ
シそしてｎが６である場合にはＲ１は３−００Ｈ３では
なく、ＡがＡ２であシそしてｎ ４ｆ ３である場合に
はＲ１ば２−ｏａ（３または４−００Ｈ５ではなく、そ
してＡがＡ２であ〃そしてｎが４である場合にはＲ１は
４−０Ｈ３または４−００Ｈ３ではない）を有する化合
物およびその薬学的に許容しつる塩類。 ２） ５− （４−（４−（３−メチルフェニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル〕ヒダントインの名称を有す
る前記特許請求の範囲第１項に定義の化合物およびその
薬学的に許容しつる塩類。 ３） ３− （４−〔４−（４−メチルフェニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル〕ヒダントインの名称を有す
る前記特許請求の範囲第１項に定義の化合物およびその
薬学的に許容しつる塩類。 ４） ５．５−ジメチル−（３−ＣＣ４−＜ ５−エ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕アミン
クー２−シクロヘキサン−１−オンの名称を有する前記
特許請求の範囲ｆＪ１項に定義の化合物およびその薬学
的に許容しうる塩類。 ５）ｓ造式■ １ （式中、Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を有するアル
キルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシであ
ル、ｎは２．３ま７’ＣＩ”ｔ４である）の化合物を強
酸または強塩基の環化剤と反応させる環化工程にょシ構
造式Ｉ１ 前述の定義を有するが、ただしｎが６の場合にばＲ１は
３−ＱＣ！Ｈ５ではない）の化合物を生成させるかある
いは構造式■ １ （式中、Ｒ１ンよびｎは前述の定義を有する）の化合物
を５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオンと
反応させて前記構造式Ｉ２ 前述の定扛を有するが、ただしｎが６の場合にはＲ１は
２−００Ｈ，−ｉたは４−ＯＣＨ３”’Ｃはなく、そし
てｎが４の場合にはＲ１は４−０Ｈ５または４−００Ｈ
５ではない）の化合物を生成させ、その後構造式１Ａ１
’ｉたはｒＡ２の化合物を単離しついで所望によルセ
の化合物を薬学的に許容しつる塩に変換することからな
る前記構造式Ｉを有する化合物およびその薬学的に許容
しうる塩類の製法。 ６）降圧作用量の前記特許請求の範囲第１項に定義の化
合物を薬学的に許容しうる担体と一緒に含有する薬学的
組成物。 ７）前記特許請求の範囲第６項に定義の薬学的組成物を
哺乳類に投与することからなる哺乳類の高血圧治療法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US391198 | 1982-06-22 | ||
| US06/391,198 US4452798A (en) | 1982-06-22 | 1982-06-22 | 1-Substituted phenyl-4-alkyl hydantoin piperazine compounds as antihypertensive agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5925376A true JPS5925376A (ja) | 1984-02-09 |
Family
ID=23545665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58110310A Pending JPS5925376A (ja) | 1982-06-22 | 1983-06-21 | 置換フエニルピペラジン化合物 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4452798A (ja) |
| EP (1) | EP0103357A3 (ja) |
| JP (1) | JPS5925376A (ja) |
| KR (1) | KR840005726A (ja) |
| AU (1) | AU537383B2 (ja) |
| CA (1) | CA1204754A (ja) |
| DK (1) | DK285683A (ja) |
| ES (2) | ES8504776A1 (ja) |
| FI (1) | FI832241L (ja) |
| GR (1) | GR78313B (ja) |
| HU (1) | HU187941B (ja) |
| IL (1) | IL68942A (ja) |
| NO (1) | NO832254L (ja) |
| NZ (1) | NZ204658A (ja) |
| PH (1) | PH18302A (ja) |
| PT (1) | PT76899B (ja) |
| ZA (1) | ZA834500B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL114027A (en) | 1994-06-08 | 1999-11-30 | Lundbeck & Co As H | 4-Phenyl piperazine (piperidine or tetrahydropyridine) derivatives serotinin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligand pharmaceutical compositions containing them |
| US6083950A (en) * | 1997-11-13 | 2000-07-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers |
| CA2338317A1 (en) * | 1998-07-21 | 2000-02-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Arylpiperazine derivatives useful as uroselective alpha1-adrenoceptor blockers |
| AU1979799A (en) * | 1998-07-21 | 2000-02-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Arylpiperazine derivatives useful as uro-selective alpha-1-adrenoceptor blockers |
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|---|---|---|---|---|
| US2836595A (en) * | 1958-05-27 | Piperazine derivatives and process for | ||
| US3037024A (en) * | 1962-05-29 | Chjchj | ||
| FR1012751A (fr) * | 1949-01-24 | 1952-07-17 | Rhone Poulenc Sa | Nouveau dérivé de la pipérazine et de la quinoléïne et son procédé de préparation |
| ES291187A1 (es) * | 1963-04-04 | 1964-01-16 | American Cyanamid Co | Un procedimiento para preparar piperazinas sustituidas |
| DE1445547C3 (de) * | 1964-10-13 | 1975-04-30 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2,1-benzoisothiazolen |
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| US3576808A (en) * | 1967-09-15 | 1971-04-27 | Miles Lab | N-4-phenyl-1-piperazinylalkyl-5-phenyl-oxazolidinones |
| BE788280A (fr) * | 1971-09-04 | 1973-02-28 | Pfizer | Nouvelles 1-(3-trifluoro-methyl-phenyl)-4-((amido cyclique)- alkyl) piperazines et composition pharmaceutique les contenant |
| US3806510A (en) * | 1972-09-18 | 1974-04-23 | Parke Davis & Co | 4(orthoalkylthio phenyl)piperazin-1-yl hydantoins |
| US4038279A (en) * | 1972-12-23 | 1977-07-26 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof |
| DE2263211A1 (de) * | 1972-12-23 | 1974-07-04 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB1443598A (en) * | 1973-07-06 | 1976-07-21 | Acraf | 1- 3-acetylaminopropyl-4-2,5-dichlorophenyl-piperazine |
| US3892748A (en) * | 1973-07-20 | 1975-07-01 | Miles Lab | 5,5-Diphenyl-3-(piperidino, tetrahydropyridyl-1-and piperazino)-hydantoins |
| US3879395A (en) * | 1973-10-23 | 1975-04-22 | Parke Davis & Co | 3-(1-Piperazinylalkylamino)-2-cycloalken-1-one compounds and methods for their production |
| FR2306694A1 (fr) * | 1975-04-07 | 1976-11-05 | Parcor | Derives de la piperazine |
| BE503170A (ja) * | 1975-09-02 |
-
1982
- 1982-06-22 US US06/391,198 patent/US4452798A/en not_active Expired - Fee Related
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1983
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