PT652872E - Sal de magnesio do composto piridinil metil sulfinil-1h-benzimidazole opticamente puro - Google Patents

Sal de magnesio do composto piridinil metil sulfinil-1h-benzimidazole opticamente puro Download PDF

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Description

1DESCRIÇÃO Γ
U "SAL· DE MAGNÉSIO DO COMPOSTO PIRIDINID METIL· SULFINIL-1H-BENZIMIDAZOLE OPTICAMENTE PURO" Área da invenção A presente invenção relaciona-se com o sal de magnésio do enantiómero (-) de omeprazole, com a sua utilização em medicina, com um processo para a sua preparação e com a sua utilização no fabrico de preparações farmacêuticas. A invenção também se relaciona com novos intermediários na preparação do composto da invenção.
Antecedentes da invenção O composto 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-ΙΗ-benzimidazole, com o nome genérico de omeprazole, e os seus sais alcalinos farmaceuticamente aceitáveis estão descritos na EP 5129 e na EP 124 495, respectivamente. 0 omeprazole e os seus sais alcalinos são inibidores eficazes da secreção de ácido gástrico, e são úteis como agentes anti-úlceras. Os compostos, sendo sulfóxidos, têm um centro assimétrico no átomo de enxofre, i.e. existem como dois isómeros ópticos (enantiómeros). É desejável obter compostos com propriedades fãrmaco-cinéticas e metabólicas melhoradas que originem um perfil terapêutico melhorado tal como um nível mais baixo de variação interindividual. A presente invenção proporciona um composto assim, que é o sal de magnésio do enantiómero (-) do omeprazole. A separação dos enantiómeros do omeprazole em escala analítica está descrita em e.g. J. Chroma.togra.phy, 532 (1990), 305-19 e em escala preparativa na DE 4035455. Ecta última tem eido realizada por utilização de um éter 2
diastereomérico que é separado e em seguida hidrolizado numa solução ácida. Nas condições ácidas necessárias para a hidrólise do grupo ligado, o omeprazole é bastante sensível e o ácido tem de ser rapidamente neutralizado com uma base para evitar a degradação do composto sensível a ácidos. No pedido acima referido isto é feito por adição da mistura reaccional contendo ácido sulfúrico concentrado a uma solução concentrada de NaOH. Isto é desvantajoso porque há um grande risco de localmente serem atingidos valores de pH entre 1-6, o que seria devastador para a substância. Além disso, a neutralização instantânea criará calor com que será difícil de lidar na produção em larga escala. A presente invenção num aspecto adicional proporciona um novo método para a preparação do composto novo da invenção em larga escala. Este método novo também pode ser utilizado em larga escala para obter enantiómeros individuais do omeprazole na forma neutra. de ou do de Não existem exemplos no estado da técnica qualquer sal de omeprazole opticamente puro isolado caracterizado, i.e. enantiómeros individuais omeprazole de qualquer sal isolado ou caracterizado qualquer análogo do omeprazole opticamente puro.
Descrição pormenorizada da invenção
A presente invenção relaciona-se com o sal de magnésio do enantiómero (-) do omeprazole. Mais preferencialmente é o sal de magnésio do enantiómero (-) do omeprazole opticamente puro de acordo com a fórmula I
daqui em diante designado como o sal de Mg do enantiómero (-) do omeprazole.
Com a expressão "sal de Mg do enantiómero (-) do omeprazole opticamente puro" significa-se que o referido composto está essencialmente isento do sal de Mg do enantiómero (+) do omeprazole. Os enantiómeros individuais do omeprazole até aqui só foram obtidos como xaropes e não como produtos cristalinos. O sal de Mg do enantiómero (-) do omeprazole ê fácil de obter a partir do enantiómero (-) do omeprazole. Além disso, o sal de Mg do enantiómero (-) do omeoprazole, embora não esteja na forma neutra, pode ser obtido como um produto cristalino. Dado que é possível purificar sais de enantiómeros do omeprazole opticamente impuros por cristalização, o sal de Mg do enantiómero (-) do omeprazole pode ser obtido com pureza óptica muito elevada, nomeadamente >99,8% de excesso enantiomérico (e.e.) mesmo a partir de uma preparação opticamente contaminada. Além disso, o sal opticamente puro é estável à racemização tanto a pH neutro como a pH básico, o que foi surpreendente uma vez que se esperava que a desprotonação conhecida no átomo de carbono entre o anel de piridina e o átomo de enxofre quiral provocasse racemização em condições alcalinas. Esta estabilidade elevada à racemização torna possível a utilização do sal de Mg do enantiómero (-) do omeprazole em terapêutica. 4
0 método específico de preparação do sal de Mg do enantiómero (-) do omeprazole é um aspecto adicional da invenção tal como referido acima e o referido método pode ser utilizado para obtenção do enantiómero (-) do omeprazole na forma neutra bem como na sua forma de sal de magnésio. O sal de Mg do enantiómero (-) do omeprazole pode ser utilizado para a inibição da secreção de ácido gástrico em mamíferos e no homem. De uma forma mais geral, o sal de Mg do enantiómero (-) do omeprazole pode ser utilizado para o tratamento de doenças relacionadas com ácido gástrico e doenças inflamatórias gastrointestinais em mamíferos e no homem, tais como úlcera gástrica, úlcera duodenal, esofagite de refluxo, e gastrite. Além disso, o sal de Mg do enantiómero (-) do omeprazole pode ser utilizado para o tratamento de outras doenças gastrointestinais em que o efeito antisecretor gástrico é desejável e.g. em doentes com terapêutica por NSAID, em doentes com gastrinomas, e em doentes com sangramento agudo do tracto gastrointestinal superior. Também pode ser utilizado em doentes em situações de cuidados intensivos, e pré- e pós-operatoriamente para impedir a aspiração de ácido e a ulceração por "stress" . O sal de Mg do enantiómero (-) do omeprazole também pode ser utilizado para o tratamento ou profilaxia de patologias inflamatórias em mamíferos, incluindo o homem, especialmente aquelas que envolvem enzimas lisozomais. Patologias que podem ser especificamente referidas são a artrite reumatóide e a gota. 0 composto da invenção também pode ser útil no tratamento da psoríase bem como no tratamento de infecções por Helicobacter.
Ainda um aspecto adicional da invenção é o composto II, que é um intermediário utilizado no método específico de preparação do sal de Mg do enantiómero (-) do omeprazole. 5
Preparação
0 composto opticamente puro da invenção, i.e. o sal de Mg do enantiómero (-) do omeprazole é preparado começando pela separação dos dois estereoisómeros de uma mistura diastereomérica do seguinte tipo, 5- ou 6-metoxi-2- [ [(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1-[aciloximetil]-ΙΗ-benzimidazole, fórmula III
OAcilo (III) em que o substituinte metoxi na unidade de benzimidazole está na posição 5 ou 6, e em que o radical Acilo é como definido adiante, seguida por uma solvólise de cada diastereómero separado compreendendo o enantiómero (-) do omeprazole numa solução alcalina. 0 enantiómero (-) do omeprazole formado é então isolado por neutralização da solução aquosa do sal do enantiómero (-) do omeprazole formado com um agente neutralizante que pode ser um ácido 6 l e em seguida ou um éster tal como formato de metilo, obtém-se o sal de magnésio. A unidade Acilo no éster diastereomérico pode ser um grupo acilo quiral tal como mandeloílo, e o centro assimétrico no grupo acilo quiral pode ter a configuração R ou S.
Os ésteres diastereoméricos podem ser separados por cromatografia ou por cristalização fraccionada. A solvólise normalmente ocorre com uma base num solvente prótico tal como álcoois ou água, mas o grupo acilo também pode ser removido por hidrólise por um base num solvente aprótico tal como sulfóxido de dimetilo ou dimetilformamida. A base reagente pode ser OH" ou R-^-O- em que R1 pode ser qualquer grupo alquilo ou arilo.
Para obter o sal de Mg2+ opticamente puro da invenção, o sal de Na+ opticamente puro é tratado com uma solução aquosa de um sal inorgânico de magnésio tal como MgCl2, com o que precipita o sal de Mg2+ do enantiómero (-) . O sal de Mg2+ opticamente puro também pode ser preparado por tratamento do enantiómero (-) do omeprazole com uma base, tal como Mg(OR3)2/ em que R3 é um grupo alquilo com 1-4 átomos de carbono, num solvente não-aquoso tal como um álcool (apenas para alcoolatos) , e.g. ROH, ou num éter tal como tetrahidrofurano. Para obter o sal de Na+ opticamente puro, i.e. o sal de sódio do enantiómero (-) do omeprazole, o enantiómero (-) do omeprazole formado no processo descrito acima é tratado com uma base, tal como NaOH, num meio aquoso ou não-aquoso, ou com NaOR2 em que R2 é um grupo alquilo com 1-4 átomos de carbono, ou com NaNH2- De forma a obter a forma cristalina do sal de Na+, é preferida a adição de NaOH num meio não-aquoso tal como uma mistura de 2-butanona e tolueno. 7
Para utilização clínica o sal de Mg do enantiómero (-) do omeprazole, i.e., o composto opticamente activo da invenção é formulado em formulações farmacêuticas para administração oral, rectal, parentérica ou outros modos de administração. As formulações farmacêuticas contêm o sal de Mg do enantiómero (-) do omeprazole normalmente em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. 0 veículo pode ser na forma de um diluente sólido, semi-sólido ou líquido, ou cápsula. Estas preparações farmacêuticas são um objecto adicional da invenção. Normalmente a quantidade de composto activo está entre 0,1-95% em peso da preparação, entre 0,2-20% em peso em preparações para utilização parentérica e entre 1-50% em peso em preparações para administração oral.
Ns preparação de formulações farmacêuticas na forma de unidades de dosagem para administração oral o composto opticamente activo pode ser misturado com um veículo sólido, em pó, tal como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, amilopectina, derivados de celulose, gelatina ou outro veículo adequado, substâncias estabilizantes tais como compostos alcalinos e.g. carbonatos, hidróxidos e óxidos de sódio, potássio, cálcio, magnésio e outros semelhantes bem como com agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio e ceras de polietilenoglicóis. A mistura é então processada em grânulos ou comprimidos. Os grânulos e os comprimidos podem ser revestidos com um revestimento entérico que protege o composto activo da degradação catalisada por ácido enquanto a forma de dosagem permanece no estômago. O revestimento entérico é escolhido entre materiais para revestimento entérico farmaceuticamente aceitáveis e.g. cera de abelhas, goma laca ou polímeros filmogénicos aniónicos e outros semelhantes, se preferido em combinação com um plastificante adequado. Pode adicionar-se vários corantes ao revestimento de forma a distinguir entre comprimidos ou grânulos que têm presentes diferentes quantidades do composto activo. P u 8 li
As cápsulas de gelatina mole podem ser preparadas com cápsulas contendo uma mistura do composto activo, óleo vegetal, gordura, ou outro veículo adequado para cápsulas de gelatina mole. As cápsulas de gelatina mole também podem ser revestidas com um revestimento entérico tal como descrito acima.
As cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos ou grânulos com revestimento entérico do composto activo. As cápsulas de gelatina dura também podem conter o composto activo em combinação com um veículo sólido em pó tal como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido de batata, amilopectina, derivados de celulose ou gelatina. As cápsulas podem ser revestidas com um revestimento entérico tal como descrito acima.
As unidades de dosagem para administração rectal podem ser preparadas na forma de supositórios que contêm a substância activa misturada com uma base gorda neutra, ou podem ser preparados na forma de uma cápsula rectal de gelatina que contem a substância activa numa mistura com um óleo vegetal, óleo de parafina ou outro veículo adequado para cápsulas rectais de gelatina, ou podem ser preparadas na forma de um micro enema já preparado, ou podem ser preparadas na forma de uma formulação seca para micro enema a ser reconstituída num solvente adequado imediatamente antes da administração.
As preparações líquidas para administração oral podem ser preparadas na forma de xaropes ou suspensões, e.g. soluções ou suspensões contendo desde 0,2% até 20% em peso do princípio activo e consistindo o restante em açúcar ou álcoois de açúcares e uma mistura de etanol, água, glicerol, propileno glicol e/ou polietileno glicol. Se desejado, essas preparações líquidas podem conter agentes corantes, agentes aromatizantes, sacarina e carboximetil celulose ou outros agentes espessantes. As preparações líquidas para administração oral também podem 9 f U ^ΐ ser preparadas na forma de um pó seco para reconstituição com um solvente adequado antes da utilização.
As soluções para administrações parentéricas podem ser preparadas como soluções dos compostos opticamente puros da invenção em solventes farmaceuticamente aceitáveis, preferencialmente numa concentração desde 0,1 até 10% em peso. Estas soluções também podem conter agentes estabilizantes e/ou agentes tamponantes e podem ser fabricadas em ampolas ou frascos com diferentes doses unitárias. As soluções para administração parentérica também podem ser preparadas como preparações secas para reconstituição extemporânea com um solvente adequado antes da utilização. A dose diária típica do composto activo dependerá de vários factores tais como por exemplo a necessidade individual de cada doente, a via de administração e a doença. Em geral, as dosagens orais e parentéricas estarão na gama de 5 até 500 mg por dia de substância activa. A invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes.
Exemplo 1. Preparação do sal de magnésio de (-)-5-metoxi-2-Γ Γ(4-metoxi-3.5-dimetil-2-piridinil)metillsulfinill -1H-benzimidazole A. Dissolveu-se sal de sódio de (+)-5-metoxi-2-t[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazole (0,165 g, 0,45 mmol) em água (3 mL). A esta mistura adicionou-se gota a gota 2 mL de uma solução aquosa de MgCl2xH20 (46 mg, 0,23 mmol) e o precipitado formado foi isolado por centrifugação. Obteve-se 85 mg (51%) do produto como um pó branco. A pureza óptica (ee) do produto era de 99,9% que era a mesma ou melhor do que a pureza óptica do material de partida. A pureza óptica foi determinada por cromatografia numa coluna quiral analítica, [a]p20=-128,2o (c=l%, metanol).
10 ( Β. Ο composto de partida do Exemplo IA, i.e. o sal de sódio de (+)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-ΙΗ-benzimidazole, foi preparado como se segue.
Dissolveu-se 100 mg (0,3 mmol) de (-)-5-metoxi-2-[ [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-1H-benzimidazole (contaminado com 3% do isómero ( + )) em 1 mL de 2-butanona com agitação. Adicionou-se 60 μL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5,0 M e 2 mL de tolueno. A mistura resultante era não-homogénea. De forma a obter-se uma solução límpida, adicionou-se mais 2-butanona (ca. 1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O precipitado formado foi separado por filtração e lavado com éter. Obteve-se 51 mg (46%) do composto em epígrafe como cristais brancos com p.f. 246-248°C (decomposição). A pureza óptica (e.e.) que foi analisada por cromatografia em coluna quiral era de >99,8%. [a] £)20=+42,8o (c=0,5%, água). Os resultados de RMN são apresentados adiante (1B). C. O composto de partida do Exemplo 1B, i.e. (-)-5-metoxi-2- [ [(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-ΙΗ-benzimidazole, foi preparado como se segue.
Dissolveu-se 0,23 g (0,45 mmol) do diastereómero mais hidrófilo de 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]-(R/S)-sulfinil]-1-[(R)- mandeloíloximetil]-ΙΗ-benzimidazole em 15 mL de metanol. Adicionou-se uma solução de 36 mg (0,9 mmol) de hidróxido de sódio em 0,45 mL de água, e após -10 minutos a mistura foi evaporada num evaporador rotativo. 0 resíduo foi partilhado entre 15 mL de água e 15 mL de diclorometano. A solução orgânica foi extraída com 15 mL de água e às soluções aquosas combinadas adicionou-se 85 μL (1,4 mmol) de formato de metilo. Após 15 minutos a mistura foi extraída com 3 x 10 mL de diclorometano. A solução orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e depois evaporada. Obteve-se 0,12 g (77%) do composto em epígrafe como um
xarope incolor. A pureza óptica (e.e.) que foi analisada por cromatograf ia em coluna quiral era de 94%.
[a]D20=-155° (c=0,5%, clorofórmio). Os resultados de RMN são apresentados adiante (1C) . A preparação do composto de partida do Exemplo 1C está descrita no Exemplo 2B.
Ex. Solvente Resultados de RMN δ ppm 1B. DMSO-dg 2,20 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 3,69 (s, 3H) , 500 MHz 3,72 (s, 3H) , 4,37 (d, 1H) , 4,75 (d. 1H) , 6,54 (dd, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 8,21 (s, 1H) . ic. cdci3 2,18 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 3,68 (s. 3H) , 300 MHz 3,83 (s, 3H) , 4,77 (m, 2H) , 6,93 (dd. 1H) , «7, (largo , 1H), »7,5 (largo, 1H) , 8,19 (s, 1H) . A preparação dos intermediários sintéticos de acordo com a invenção será descrita nos exemplos seguintes.
Exemplo 2 A. Preparação de 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]-(R/S)-sulfinil]-1-[(R)-mandeloíloximetil]-lH-benzimidazole
Adicionou-se uma solução de 3,4 g de hidróxido de sódio em 40 mL de água a uma mistura, de 14,4 g (42 mmol) de hidrogeno sulfato de tetrabutilamónio e 6,4 g (42 mmol) de ácido (R)-(-)-mandêlico. A mistura foi extraída com 400 mL de clorofórmio. Após separação, o extracto orgânico foi aquecido a refluxo com 16,6 g (42 mmol) do racemato de 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1-[clorometil]-1H-benzimid-azole. A evaporação do solvente foi seguida por diluição com 100 mL de diclorometano e 700 mL dc acetato 12 r
A mistura foi lavada com 3 x 200 mL de água e a solução orgânica foi seca sobre MgS04 e depois evaporada. 0 material em bruto foi purificado por recristalização a partir de 100 mL de acetonitrilo, dando 8,1 g do composto em epígrafe (38%) como uma mistura diastereomérica.
Os resultados de RMN estão apresentados adiante (2A) . B. Separação do diastereómero mais hidrófilo de 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]-(R/S)-sulfinil]-1-[(R)-mandeloíloximetil] -1H-benzimidazole
Os diastereõmeros do composto em epígrafe de A acima foram separados utilizando cromatografia de fase reversa (HPLC). Aproximadamente 300 mg da mistura diastereomérica foram dissolvidos em 10 mL de acetonitrilo quente que foi diluído com 10 mL de uma mistura de acetato de amónio aquoso 0, ι M e acetonitrilo (70/30) . A solução foi injectada na coluna e os compostos foram eluídos com uma mistura de acetato de amónio aquoso 0,1 M e acetonitrilo (70/30). 0 isómero mais hidrófilo foi mais fácil de obter puro do que o menos hidrófilo. O procedimento de tratamento para a fracção que continha isómero puro foi o seguinte; extracção com diclorometano, lavagem da solução orgânica com solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio a 5%, secagem sobre Na2S04 e evaporação do solvente num evaporador rotativo (no final da evaporação a remoção do acetonitrilo foi facilitada pela adição de mais diclorometano) .. Utilizando 1,2 g da mistura diastereomérica com a técnica referida acima, obteve-se o isómero mais hidrófilo, 410 mg, no estado puro como um xarope incolor.
Os resultados de RMN estão apresentados adiante (2B) . 13
Exemplo 3 t A. Preparação de 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]-(R/S)-sulfinil]-1- [ (S)-mandeloíloximetil]-lH-benzimidazole 0 produto foi obtido a partir de 8,1 g (202 mmol) de hidróxido de sódio em 100 mL de água, 34,4 g (101 mmol) de hidrogeno sulfato de tetrabutilamónio, 15,4 g (101 mmol) de ácido (S)-(+)-mandálico e 39,9 g (101 mmol) do racemato de 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1-[clorometil]-1H-benzimidazole utilizando o mesmo procedimento que no Exemplo 2A. Recristalização a partir de 100 mL de acetonitrilo deu 21,3 g, i.e. 41% do composto em epígrafe como uma mistura diastereomérica.
Os resultados de RMN estão apresentados adiante (3A) . B. Separação do diastereómero mais hidrófilo de 6-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]-(R/S)-sulfinil]-1-[(S)-mandeloíloximetil]-1H-benzimidazole
Os diastereómeros do composto em epígrafe de A acima foram separados utilizando cromatografia de fase reversa (HPLC) do mesmo modo que no Exemplo 2B, mas utilizando a mistura diastereomérica de 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]-(R/S)-sulfinil]-1-[(S)-mandeloíloximetil]-ΙΗ-benzimidazole em vez do éster (R)-mandélico utilizado no Exemplo 2B. Utilizando 2,1 g da mistura diastereomérica, obteve-se o isómero mais hidrófilo, 760 mg, no estado puro como um xarope incolor.
Os resultados de RMN estão apresentados adiante (3B) . 14 U K- ?
Ex. Solvente Resultados de RMN δ ppm 010.3 2,18 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H) 500 MHz 2,39 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) 3,82 (s, 3H) , 3,87 (s, 3H), 4,80 (d, 1H) 4,88 (d, 1H) , 5,0 (m, 2H), 5,34 (s, 2H) 6,43 (d, 1H) , 6,54 (d, 1H), 6, 6-6,7 (m, 2H) 6,90 (d, 1H) , 6,95-6, 98 (m, 2H), 7,01 (d, 1H) 7,2-' 7,3 (m, 6H) , 7,37 (m, 2H), 7,44 (m, 2H) 7,58 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H), 7,95 (s, 1H) 7,97 (s, 1H) . CDCI3 2,20 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) 500 MHz 3,82 (s, 3H) , 4,80 (d, 1H), 5,00 (d, 1H) 5,35 (d. 1H) , 6,43 (d, 1H), 6,63 (d, 1H) 6,90 (d, 1H) , 6,97 (dd, 1H) , 7,2-7, 3 (m, 3H) 7,37 (m, 2H) , 7,62 (d, 1H), 7,97 (s. 1H) . CDCI3 2,19 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H) 500 MHz 2,39 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) 3,83 (s, 3H) , 3,87 (s, 3H), 4,80 (d, 1H) 4,88 (d, 1H) , 5,0 (m, 2H), 5,34 (s, 2H) 6,43 (d, 1H) , 6,54 (d, 1H), 6, 6-6,7 (m, 2H) 6,90 (d, 1H) , 6,96-6, 98 (m, 2H) , 7,01 (d, 1H) 7,2-7 ,3 (m, 6H) , 7,37 (m, 2H), 7,44 (m, 2H) 7,58 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H), 7, 95 (s, 1H) 7,97 (s, 1H) . CDCI3 2,20 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) 500 MHz 3,82 (s, 3H) , 4,80 (d, 1H) , 5,00 (d, 1H) 5,35 (d, 1H) , 6,43 (d, 1H) , 6,63 (d, 1H) 6,90 (d, : 1H) , 6,97 (dd, 1H), 7,2-7, 3 (m, 3H) 7,37 (m, 2H) , 7,62 (d, 1H), 7,97 (s, 1H) . 15
As preparações farmacêuticas contendo os compostos da invenção como princípio activo estão ilustradas nas formulações seguintes.
Xarope
Preparou-se um xarope contendo 1% {peso por volume) de substância activa a partir dos seguintes componentes:
Composto de acordo com a invenção 1,0 g Açúcar, em pó 30,0 g Sacarina 0,6 g Glicerol 5,0 g Agente aromatizante 0,05 g Etanol a 96% 5,0 g Água destilada q.s. para um volume final de 100 mL
Dissolveu-se o açúcar e a sacarina em 60 g de água morna. Após arrefecimento adicionou-se o composto activo à solução de acúcar e adicionou-se glicerol e uma solução dos agentes aromatizantes dissolvidos em etanol. A mistura foi diluída com água até um volume final de 100 mL.
Comprimidos com revestimento entérico
Preparou-se um comprimido com revestimento entérico contendo 50 mg de composto activo a partir dos seguintes componentes:
Composto de acordo com a invenção 500 g como sal de Mg Lactose 700 g Metil celulose 6 g Polivinilpirrolidona reticulada 50 g Estearato de magnésio 15 g Carbonato de sódio 6 g Água destilada q- . s 16 16 200 g 15 g 2000 g 2000 g II Acetato ftalato de celulose Álcool cetílico Isopropanol Cloreto de metileno I. Misturou-se o composto de acordo com a invenção, em pó, com lactose e granulou-se com uma solução aquosa de metil celulose e carbonato de sódio. A massa húmida foi forçada através de um peneiro e o granulado foi seco numa estufa. Após secagem o granulado foi misturado com polivinilpirrolidona e estearato de magnésio. A mistura seca foi comprimida em núcleos para comprimidos (10.000 comprimidos), contendo cada comprimido 50 mg de substância activa, numa máquina para comprimidos utilizando punções de 7 mm de diâmetro. II. Pulverizou-se uma solução de acetato ftalato de celulose e álcool cetílico em isopropanol/cloreto de metileno sobre os comprimidos I num equipamento para revestimento Manesty, Accela Cota®. Obteve-se um peso de comprimido final de 110 mg. Cápsulas
Preparou-se cápsulas contendo 30 mg de composto activo a partir dos seguintes componentes:
Composto de acordo com a invenção 300 g Lactose 700 g Celulose microcristalina 40 g Hidroxipropil celulose com baixa substituição 62 g Hidrogeno fosfato dissódico 2 g Água purificada q.s.
Misturou-se o composto activo com os componentes secos e granulou-se com uma solução de hidrogeno fosfato dissódico. A massa .húmida foi forçada através de uma extrusora e esferificada e seca num secador de leito fluidizado. 1^— 17 \ι 500 g das microcãpsulas acima foram primeiro revestidas com uma solução de hidroxipropil metilcelulose, 30 g, em água, 750 g. utilizando uma máquina de revestimento de leito fluidizado. Após secagem, as microcãpsulas foram revestidas com um segundo revestimento tal como indicado a seguir:
Solução de revestimento:
Ftalato de hidroxipropil metilcelulose 70 g Álcool cetílico 4 g Acetona 200 g Etanol 600 g
Procedeu-se ao enchimento de cápsulas com as microcãpsulas revestidas acabadas.
Supositórios
Preparou-se supositórios a partir dos componentes seguintes utilizando um procedimento de caldeamento. Cada supositório continha 40 mg de composto activo.
Composto de acordo com a invenção 4 g
Witepsol H-15 180 g O composto activo foi misturado homogeneamente com Witepsol H-15 a uma temperatura de 41°C. A massa fundida foi sujeita a enchimento em volume em embalagens para supositórios pré-fabricadas até um peso líquido de 1,84 g. Após arrefecimento as embalagens foram seladas a quente. Cada supositório continha 40 mg de composto activo.
Estabilidade â racemizacão a diferentes pH:es A estabilidade do composto opticamente puro da invenção cm relação â racemisação foi medida a baixas 18 concentrações num frigorífico em soluções tampão aquosas a pH 8, 9,3, 10 e 11,2. A estabilidade estereoquímica foi medida por comparação da pureza óptica do isómero (-) de b-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazole em solução tampão imediatamente após dissolução e após vários dias. A medição foi realizada por cromatografia numa coluna quiral analítica. A estabilidade estereoquímica elevada surpreendente em condições alcalinas para o composto da invenção é exemplificada pelo facto de não se obter racemização para o composto de teste a pH 11,2 mesmo após 21 dias. A pH 8, 9,3 e 10, a degradação química do composto é mais aparente o que torna mais difícil de realizar a medição da racemização, embora a nenhum destes valores de pH seja obtida uma racemização detectável após 16 dias.
Lisboa, 24 de Janeiro de 2001
0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

Claims (17)

  1. Γ L—ί 1 REIVINDICAÇÕES 1. Sal de magnésio de {-)~5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (sal de Mg do enantiómero (-) do omeprazole).
  2. 2. Processo para a preparação do sal de Mg do enantiómero (-) do omeprazole caracterizado por se separar uma mistura diasteromérica de um éster de fórmula III
    ch2 \ (III) OAcilo em que Acilo designa um grupo acilo quiral com a configuração R ou S, para se obter os diastereómeros separados após o que o diastereómero compreendendo o derivado aciloximetilo do enantiómero (-) do omeprazole é dissolvido numa solução alcalina em que o grupo aciloximetilo é removido por hidrólise para dar o enantiómero (-) do omeprazole que é convertido no sal de magnésio.
  3. 3 . Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por o grupo acilo quiral ser mandeloílo.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por os diastereómeros serem separados por cromatografia ou cristalização fraccionarla . 2
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por a solvólise ser realizada em solução alcalina consistindo numa base num solvente prótico, tal como álcoois ou água; ou numa base num solvente aprótico, tal como sulfóxido de dimetilo ou dimetilformamida.
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por o referido sal de magnésio ser obtido por tratamento do enantiómero (-) do omeprazole com uma base compreendendo magnésio em solução não-aquosa.
  7. 7 . Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por o referido sal de magnésio ser obtido por conversão primeiro do enantiómero (-) do omeprazole no sal de sódio que posteriormente é tratado com uma solução aquosa de um sal inorgânico de magnésio para precipitar o referido sal de magnésio.
  8. 8. Preparação farmacêutica contendo o sal de Mg do enantiómero (-) do omeprazole conjuntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Sal de Mg do enantiómero (-) do omeprazole para utilização em terapêutica.
  10. 10. Utilização do sal de Mg do enantiómero (-) do omeprazole para o fabrico de uma formulação farmacêutica para o tratamento de doenças relacionadas com ácido gástrico por inibição da secreção de ácido gástrico.
  11. 11. Utilização do sal de Mg do enantiómero (-) do omeprazole para o fabrico de uma formulação farmacêutica paz_a o tratamento de doenças inflamatórias gastrointestinais. 3 3 enantiómero (-) do de uma formulação fármaco-cinéticas e
  12. 12. Utilização do sal de Mg do omeprazole para o fabrico farmacêutica com propriedades metabólicas melhoradas.
  13. 13. Utilização do sal de Mg do enantiómero (-) do omeprazole para o fabrico de uma formulação farmacêutica com um nível mais baixo de variação interindividual em níveis plasmáticos no tratamento de doenças relacionadas com ácido gástrico.
  14. 14. Utilização do sal de Mg do enantiómero (-) do omeprazole para o fabrico de uma formulação farmacêutica com um perfil terapêutico melhorado no tratamento de doenças relacionadas com ácido gástrico.
  15. 15. Utilização do sal de Mg do enantiómero (-) do omeprazole para o fabrico de uma formulação farmacêutica para o tratamento da esofagite de refluxo.
  16. 16 . 6-Metoxi-2-[[(4-metoxi-3 , 5-dimetil-2- piridinil)metil]-(R/S)-sulfinil]-1-[(R)-mandeloíloximetil]-ΙΗ-benzimidazole.
  17. 17 . 6-Metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- piridinil)metil]-(R/S)-sulfinil]—1—[(S)— mandeloíloximetil]-ΙΗ-benzimidazole. Lisboa, 24 de Janeiro de 2001 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
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