PL178994B1

PL178994B1 - Optycznie czyste sole zwiazków pirydynylometylosulfinylo-1H-benzimidazolu i srodek farmaceutyczny je zawierajacy PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL178994B1
Application number: PL94307261A
Authority: PL
Inventors: Per L Lindberg; Unge Sverker Von
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1993-05-28
Filing date: 1994-05-27
Publication date: 2000-07-31
Also published as: WO1994027988A1; SI22752A; US20080312449A1; EP1020461A2; ES2326404T3; HK1028044A1; DZ1785A1; DK1020461T3; EP1020460A3; JP2004043493A; CN1107503C; ES2326405T3; HUT71888A; YU49065B; SA05260103B1; TW389761B; EP1020461A3; FI950377A; NO2011009I1; IS1854B

Abstract

1. Optycznie czysta sól (-)-5-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)me- tyIo]sulfinylo}-1H-benzimidazolu z Na+ lub Mg2+ . PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki o wysokiej czystości optycznej, oraz środki farmaceutyczne je zawierające.

Związek, 5-metoksy-2- {[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo} - 1H-benzimidazol o nazwie międzynarodowej omeprazol oraz dopuszczalne farmaceutycznie zasadowe sole tego związku są opisane odpowiednio w publikacjach patentowych europejskich, EP 5129 i EP 124495. Omeprazol i jego zasadowe sole są skutecznymi inhibitorami wydzielania kwasu żołądkowego, użytecznymi jako środki przeciwwrzodowe. Związki te, będące sulfotlenkami, posiadają centrum asymetrii na atomie siarki, co oznacza, że występują jako dwa izomery optyczne (enancjomery). Istniała potrzeba uzyskania związków o ulepszonych właściwościach farmakokinetycznych i korzystniejszym metabolizmie, dzięki czemu związki te mogłyby charakteryzować się lepszym profilem terapeutycznym, między innymi, niższym stopniem indywidualnych różnic w reakcji poszczególnych pacjentów na lek. Wynalazek obejmuje takie związki, będące nowymi solami pojedynczych enancjomerów omeprazolu.

Rozdział enancjomerów omeprazolu na skalę analityczną jest opisany np. w J. Chromatography, 532, 305-319 (1990) a na skalę preparatywną, w opisie patentowym Republiki Federalnej Niemiec, DE 4035455. Według tego opisu, rozdział prowadzi się przez zastosowanie diastereometrycznego eteru, który rozdziela się i następnie hydrolizuje w roztworze kwaśnym. W warunkach kwaśnych wymaganych dla hydrolizy przyłączonej grupy, omeprazol jest nietrwały, zatem kwas należy szybko zobojętnić zasadąw celu uniknięcia rozkładu tego wrażliwego na kwas związku. W wyżej wspomnianym zgłoszeniu patentowym proces ten prowadzi się dodając mieszaninę reakcyjną zawierającą stężony kwas siarkowy do stężonego roztworu NaOH. Jest to niekorzystne, gdyż stwarza wielkie ryzyko, że miejscowo pH mieszaniny reakcyjnej osiągnie wartość od 1 do 6, co mogłoby być niszczące dla substancji. Ponadto, natychmiastowa, gwałtowna neutralizacja powoduje wytwarzanie ciepła, które byłoby trudne do odprowadzenia przy produkcji na dużą skalę.

Przedmiotem wynalazku sąnowe związki otrzymane sposobem wytwarzania na dużą skalę. Ten sposób może być również zastosowany na dużą skalę w celu uzyskania pojedynczych enancjomerów omeprazolu w formie obojętnej.

W stanie techniki nie jest opisany żaden przykład wyizolowanej lub zanalizowanej soli optycznie czystego omeprazolu, to znaczy, pojedynczego enancjomeru omeprazolu, ani w postaci wyizolowanej ani zanalizowanej soli żadnego optycznie czystego analogu omeprazolu.

178 994

Przedmiotem wynalazku sąnowe sole pojedynczych enancjomerów omeprazolu z Na+ lub Mg²⁺, to znaczy, sole (-)-5-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo}-1H-benzimidazolu z Na+ lub Mg2+.

Przedmiotem wynalazku jest optycznie czysta sól (-)-5-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo}-1H-benzimidazolu zNa+ lub Mg2+.

Korzystnym związkiem według wynalazku jest sól magnezowa (-)-5-metoksy-2- {[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo}-1H-benzimidazolu.

Korzystnym związkiem według wynalazku jest sól sodowa (-)-5-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo}-1H-benzimidazolu, w postaci krystalicznej.

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że zawiera optycznie czystą sól (-)-5-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo}-1H-benzimidazolu z Na+ lub Mg2⁺jako substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Szczególnie korzystnymi solami według wynalazku są optycznie czyste sole Na+ omeprazolu o wzorze I

OCH3

Na+

I (-)-enancjomer oraz optycznie czyste sole magnezowe omeprazolu o wzorze II

II (-)-enancjomer

Wyrażenie „optycznie czyste sole Na+ omeprazolu” oznacza (-)-enancjomer omeprazolu zasadniczo wolny od (+)-enancjomeru. Dotychczas, pojedyncze enancjomery omeprazolu otrzymano jedynie w postaci syropów a nie produktów krystalicznych. Według specyficznego sposobu, dotyczącego wytwarzania pojedynczych enancjomerów omeprazolu, sole zdefiniowane w wynalazku sąłatwe do wytworzenia. Ponadto, sole te,jakkolwiek nie są to formy obojętne, otrzymuje się w postaci produktów krystalicznych. Możliwe jest oczyszczenie nieczystych optycznie soli enancjomerów omeprazolu przez krystalizację, można je zatem uzyskać z bardzo wysoką czystością optyczną, to znaczy z >99,8 procentowym nadmiarem enancjomerycznym (e.e.) nawet z preparatu zanieczyszczonego drugim enancjomerem. Optycznie czyste sole sąponadto sta4

178 994 bilne, nie ulegają racemizacji zarówno w środowisku o pH obojętnym jak i pH zasadowym, co jest własnością nieoczekiwaną, gdyż znana deprotonacja przy atomie węgla między pierścieniem pirydynowym a chiralnym atomem siarki powinna powodować racemizację w warunkach zasadowych. Ta wysoka trwałość, to znaczy bark racemizacji umożliwia użycie soli pojedynczego enancjomeru według wynalazku w lecznictwie.

Jak wspomniano powyżej, ten sposób wytwarzania pojedynczych enancjomerów omeprazolu może być użyty do wytwarzania pojedynczych enancjomerów omeprazolu w formie obojętnej oraz w formie soli.

Związki według wynalazku mogą być stosowane do hamowania wydzielania kwasu żołądkowego u ssaków, w tym u ludzi. W bardziej ogólnym sensie, związki według wynalazku mogą być stosowane do leczenia chorób związanych z wydzielaniem kwasu żołądkowego i chorób zapalnych układu trawiennego u ssaków, w tym u ludzi, takich jak choroba wrzodowa żołądka, choroba wrzodowa dwunastnicy, choroba refluksowa przełyku i nieżyt żołądka. Poza tym, związki te można stosować do leczenia innych zaburzeń układu trawiennego, w przypadkach, w których wymagane jest hamowanie wydzielania kwasu żołądkowo, a więc, u pacjentów leczonych niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, u pacjentów ze zmianami nowotworowymi żołądka i u pacjentów z ostrym krwawieniem z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Związki te mogą również znaleźć zastosowanie w przypadkach wymagających intensywnej opieki nad pacjentem oraz przed i po operacjach w celu zapobiegania zakwaszeniu i powstawaniu wrzodów w wyniku stresu. Związek według wynalazku może być również stosowany do leczenia bądź profilaktyki stanów zapalnych u ssaków, w tym u ludzi, zwłaszcza tych, które przebiegają z udziałem enzymów liposomalnych. Do stanów tych zalicza się przede wszystkim pierwotnie postępujący gościec stawowy i dnę. Związek według wynalazku może być również przydatny w leczeniu łuszczycy, jak również w zwalczaniu infekcji bakterią Helicobacter

Optycznie czyste związki według wynalazku, to znaczy pojedyncze enancjomery, wytwarza się przez poddanie reakcji mieszaniny diastereomerycznej 6-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo}-1-(chlorometylo)-1H-benzimidazolu z kwasem migdałowym, rozdzielenie dwu stereoizomerów z mieszaniny diastereoizomerycznej niżej przedstawionych związków typu 5- lub 6-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo}-1-[acyloksy-metylo]-1H-benzimidazolu o wzorze IV

OCH3

OAcyl w którym podstawnik metoksylowy w reszcie benzimidazolowej znajduje się w pozycji 5 albo 6 i w którym rodnik Acylowy jest zdefiniowany jako chiralna grupa mandeloilowa o konfiguracji R albo S, po czym prowadzi się solwolizę każdego rozdzielonego diastereomeru w roztworze alkalicznym. Uzyskane pojedyncze enancjomery omeprazolu izoluje się przez neutralizację wodnych roztworów soli tych pojedynczych enancjomerów omeprazolu środkiem zobojętniającym, np. kwasem lub estrem, takim jak mrówczan metylowy.

178 994

Estry diastereomeryczne można rozdzielać albo chromatograficznie, albo przez frakcjonowaną krystalizację.

Na ogół, solwolizę prowadzi się zasadą w rozpuszczalniku protycznym, takim jak alkohol lub woda lecz grupę acylową można również hydrolizować zasadą w rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak dimetylosulfotlenek lub dimetyloformamid. Jako zasadę można użyć do tej reakcji związek zawierający grupę OH albo R’0‘, w którym R¹ oznacza grupę alkilową lub arylową.

W celu wytworzenia czystych soli Na+ według wynalazku, to znaczy soli Na+ pojedynczych enancjomerów omeprazolu, na uzyskany związek działa się zasadą, takąjakNaOH w środowisku wodnym lub niewodnym albo związkiem o wzorze NaOR², w którym R² oznacza grupę alkilową zawierającą 1-4 atomów węgla lub amidkiem sodowym, NaNH2. Można również wytwarzać sole zasadowe, w których jako kation występuje Li+ albo K+ stosując odpowiednio sole litowe lub potasowe powyższych zasad. Dla uzyskania formy krystalicznej soli sodowej, korzystne jest dodanie NaOH w środowisku niewodnym, np. w środowisku mieszaniny 2-butanonu i toluenu.

W celu otrzymania optycznie czystych soli Mg2+ według wynalazku, na optycznie czyste sole Na+ działa się wodnym roztworem nieorganicznej soli magnezowej, takiej jak MgCl2, w wyniku czego wytrącają się sole Mg2+. Te optycznie czyste sole Mg2+ można również wytworzyć działając na pojedyncze enancjomery omeprazolu zasadą, np. zasadąo wzorze Mg(OR³)2, w którym R³ oznacza grupę alkilową zawierającą 1 - 4 atomów węgla, w rozpuszczalniku niewodnym, takim jak alkohol (jedynie dla alkoholanów), np. alkohol o wzorze ROH albo eter, taki jak tetrahydrofuran. W analogiczny sposób można również wytworzyć sole alkaliczne, w których jako kation występuje Ca2+, stosując wodny roztwór nieorganicznej soli wapniowej, np. CaCT.

Do celów stosowania klinicznego, te pojedyncze enancjomery, to znaczy optycznie czyste związki według wynalazku przygotowuje się w postaci preparatów farmaceutycznych do podawania doustnego, rektalnego, parenteralnego lub innych dróg podawania. Te preparaty farmaceutyczne zawierają pojedyncze enancjomery według wynalazku, na ogół w połączeniu z nośnikiem dopuszczalnym farmaceutycznie. Można zastosować nośnik w formie rozcieńczalnika stałego, półstałego lub ciekłego bądź kapsułki. Te preparaty farmaceutyczne są również przedmiotem wynalazku. Zazwyczaj ilość związku aktywnego w powyższych preparatach mieści się w granicach od 0,1 do 95% wagowych preparatu, przy czym w preparatach do stosowania parenteralnego ilość ta wynosi od 0,2 do 20% wagowych a dla preparatów do podawania doustnego od 1 do 50% wagowych.

W procesie wytwarzania preparatów farmaceutycznych w formach dawek jednostkowych do podawania doustnego, związek optycznie czysty miesza się ze stałym sproszkowanym nośnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, amylopektyna, pochodne celulozy, żelatyna lub inny odpowiedni nośnik, substancjami stabilizującymi, takimi jak związki zasadowe, np. węglanami, wodorotlenkami lub tlenkami sodowymi, potasowymi, wapniowymi, magnezowymi lub podobnymi oraz ze środkami poślizgowymi, takimi jak stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, stearylofumaran sodowy i woski na podstawie polietylenoglikolu. Z wytworzonej mieszanki sporządza się granulat lub prasuje się ją na tabletki. Granulki bądź tabletki można powlekać powłoczką jelitową, która zabezpiecza związek aktywny przed katalizowaną kwasem degradacją tak długo, jak długo dana forma leku pozostaje w żołądku. Powłoczkę jelitową dobiera się spośród dopuszczalnych farmaceutycznie materiałów powłoczkowych, np. wosku pszczelego, szelaku lub anionowych polimerów błonotwórczych lub podobnych materiałów-, jeśli to korzystne, w połączeniu z odpowiednimi plastyfikatorem. Do powłoczek można dodawać różne barwniki dla ułatwienia odróżnienia różnych ilości składnika aktywnego w danej formie dawkowania.

Można również wytwarzać miękkie kapsułki żelatynowe zawierające mieszaninę związku aktywnego, oleju roślinnego, tłuszczu lub innego nośnika odpowiedniego do miękkich kapsułek żelatynowych. Miękkie kapsułki żelatynowe można również powlekać powłoczką jelitową w sposób podany powyżej.

178 994

Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulat lub powlekany powłoczką jelitową granulat związku aktywnego. Twarde kapsułki żelatynowe mogą też zawierać związek aktywny w połączeniu ze stałym, sproszkowanym nośnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia ziemniaczana, amylopektyna, pochodne celulozy lub żelatyna. Kapsułki te mogą być powleczone powłoczką jelitową w sposób podany powyżej.

Jednostkowe formy leku do podawania rektalnego można wytwarzać w postaci czopków zawierających substancję aktywną zmieszaną z obojętną podstawą tłuszczową albo mogą one być przygotowane w postaci rektalnych kapsułek żelatynowych zawierających substancję aktywną w mieszaninie z olejem roślinnym, olejem parafinowym lub innym nośnikiem nadającym się do stosowania w rektalnych kapsułkach żelatynowych. Można je również sporządzać w formie gotowych mikrowlewów doodbytniczych lub w formie suchych form mikrowlewów odtwarzanych przez rozpuszczenie w odpowiednim rozpuszczalniku bezpośrednio przed użyciem.

Ciekłe preparaty do podawania doustnego można przygotowywać w formie syropów albo zawiesin, to jest, roztworów albo zawiesin zawierających od 0,2% do 20% wagowych składnika aktywnego oraz środki pomocnicze, takie jak cukier albo alkohole cukrowe oraz mieszaninę etanolu, wody, glicerolu, glikolu propylenowego i/lub glikolu polietylenowego. Jeśli to wskazane, takie ciekłe preparaty mogą zawierać środki barwiące, zapachowe, sacharynę i karboksymetylocelulozę lub inne środki zagęszczające. Ciekłe preparaty do podawania doustnego można również przygotowywać w formie suchych proszków odtwarzanych w odpowiednim rozpuszczalniku przed użyciem.

Roztwory do podawania parenteralnego można sporządzać w formie roztworów optycznie czystych związków według wynalazku w rozpuszczalnikach dopuszczalnych w technologii farmaceutycznej, korzystnie w stężeniu od 0,1% do 10% wagowych. Roztwory te mogą zawierać ponadto środki stabilizujące i/lub buforujące i mogą być wytwarzane w formie ampułek lub fiolek o różnych dawkach jednostkowych. Roztwory do podawania parenteralnego można również przygotowywać w postaci preparatów suchych, odtwarzanych przez rozpuszczenie w odpowiednim rozpuszczalniku bezpośrednio przed użyciem.

Typowa dawka dzienna związku aktywnego będzie zależała od różnych czynników, zwłaszcza od indywidualnych potrzeb danego pacjenta, drogi podania i choroby. Na ogół, dawki doustne i parenteralne będą się mieścić w granicach od 5 mg do 500 mg substancji aktywnej/dzień.

Opisane w przykładach optycznie czyste sole omeprazolu powodują zmianę kierunku z (+) na (-) skręcalności optycznej i vice versa z (-) na (+) skręcalności optycznej, gdy wytwarza się sól sodową z naturalnej postaci omeprazolu i gdy wytwarza się sól magnezową z soli sodowej omeprazolu.

Badania kliniczne A i B, przeprowadzono w Astra Hassie AB nad postaciami form farmaceutycznych omeprazolu, którego nazwą chemiczną jest: 5-metoksy-2-(((4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo)sulfinylo)-1H-benzimidazol i jego enancjomerów. Zastosowana tutaj nazwa omeprazol dotyczy mieszaniny racemicznej jego (+) i (-) enancjomerów, a jego enancjomery oznaczone są, odpowiednio, jako (+)-omeprazol i (-)-omeprazol.

Badanie A dotyczy klinicznego porównania farmakokinetyki soli sodowych (-)-omeprazolu i (+)-omeprazoIu z farmakokinetyką soli sodowej racemicznego omeprazolu i ocenę międzyosobniczej różnicy we względnej biodostępności przy podawaniu doustnym osobom o „wolnym” i „szybkim” metabolizmie.

Badanie B dotyczy leczenia pacjentów cierpiących na odpływ żołądkowo-przełykowy przez doustne podawanie soli magnezowej (-)-omeprazolu i racemicznej wolnej formy omeprazolu oraz porównania efektu hamującego wydzielania kwasu żołądkowego mierzonego poprzez trwanie w czasie podwyższonej wartości pH wewnątrz żołądka. Badanie B dotyczy również oceny międzyosobniczych zmian w stężeniach leku w osoczu krwi.

(-)-Enancjomer omeprazolu wykazuje nieoczekiwanie inny i bardziej korzystny profil farmakokinetyczny w sensie różnic międzyosobniczych niż oba: (+)-enancjomer omeprazolu i racemat omeprazolu. Wynik ten jest sprzeczny z dotychczasową wiedzą w tej dziedzinie gdyż

178 994 poprzednio demonstrowano, że efekt farmakodynamiczny w gruczołach żołądkowych jest taki sam dla obu enancjomerów, jak tego należało oczekiwać (patrz Erlandsson i in., Journal of Chromatography, 532 (1990), 305-319 str. 318), ponieważ według mechanizmu działania leków z obu enancjomerów tworzy się w przedziałach komórki ściennej niechiralny aktywny inhibitor z taką samą szybkością. Brakchiralności w aktywnej formie omeprazolujest sytuacjąnieczęsto występującą wśród leków chiralnych gdzie aktywność jest zazwyczaj związana z jednym z dwóch enancjomerów', podczas gdy drugi jest zasadniczo mniej aktywny.

Osobnicy o „wolnym” i „szybkim” metabolizmie

Wiadomo, że u pewnych osobników (około 3% rasy kaukaskiej i około 15% wśród Azjatów) występują wyższe (5- lub 10-krotnie) niż krzywe zależności średniego stężenia leku w osoczu względem czasu (AUC). Zdolność metaboliczna tej mniejszości osobników klasyfikowanych jako osobnicy o „wolnym” lub „słabym” metabolizmie (w przeciwieństwie do większości osobników klasyfikowanych jako osobnicy o „szybkim/ekstensywnym” lub „normalnym” metabolizmie) jest determinowana genetycznie. Omeprazol metabolizowany jest głównie przez enzym CYP2C19 przejawiający swą aktywność polimoficznie. Stwierdzono, że przyczyną wolnego metabolizmu jest brak aktywności głównego metabolizującego omeprazol enzymu: cytochrom P450 (CYP) izoforma CYP2C19. Tak więc u osobników z „szybkim” metabolizmem przejawiana jest aktywność CYP2C19, nie przejawiająjej osobnicy z „wolnym” metabolizmem. Oznacza to, że różnica poziomów omeprazolu w osoczu osób, u których wyrażana jest forma aktywna tego enzymu wątrobowego i osób, u których niejest ona wyrażanajest zasadnicza. Prowadzi to w pewnym stopniu do międzyosobniczej różnicy w poziomach leku w całkowitej populacji osób podczas leczenia omeprazolem. Tak więc istnieje kilkukrotna różnica w poziomach leku w osoczu pomiędzy osobnikami, u których przejawiana jest funkcjonalna aktywność enzymu (osobnicy z „szybkim” metabolizmem) a osobnikami, u których nie jest ona przejawiana (osobnicy z „wolnym” metabolizmem).

Badanie A: (-)-Omeprazol u zdrowych ochotników

Celem tych badań było porównanie farmakokinetyki soli sodowych (-)-omeprazolu, (+)-omeprazolu i racemicznego . omeprazolu po powtarzanym doustnym podawaniu dziennych 60 mg dawek każdego ze związków osobnikom z „wolnym” metabolizmem omeprazolu i dziennych 15 mg dawek każdego ze związków osobnikom z „szybkim” metabolizmem omeprazolu.

Drugim celem było zbadanie wpływu różnych związków na wydzielanie kwasu żołądkowego u osobników z „szybkim” metabolizmem.

Przeprowadzono potrójnie otwarte, losowe, naprzemienne badania obejmujące trzy okresy podawania; czas trwania każdego wynosił 7 dni i po każdym następował 2 tygodniowy okres wymywania. Poziomy związków w osoczu (farmakokinetyki) badano u wszystkich osobników w dniu 1 i w dniu 7 każdego okresu podawania, a wpływ na wydzielanie kwasu badano u osobników z „szybkim” metabolizmem w dniu 7 każdego okresu podawania.

Badania uzupełniono biorąc do nich pięciu osobników z „wolnym” metabolizmem (ustalonym przez stosunek S/R mephenytoiny w moczu) i czterech z „szybkim” metabolizmem omeprazolu. Badaniu poddano zdrowych osobników w wieku od 21 do 38 lat.

Sole sodowe, odpowiednio, (-)-omeprazolu, (+)-omeprazolu i racemicznego omeprazolu podawano jako roztwory do picia (5 mg/ml). W celu zobojętnienia kwasu żołądkowego u osoby badanej i uniknięcia w ten sposób degradacji labilnych w środowisku kwaśnym związków wraz z roztworem leku podawano roztwór wodorowęglanu. Dalsze porcje roztworu wodorowęglanu podawano osobom na 5 minut przed i w 10, 20 i 30 minut po podaniu dawki.

Oznaczone średnie poziomy w osoczu racemicznego, pojedynczego (-)-enancjomeru i pojedynczego (+)-enancjomeru omeprazolu przy stanie stacjonarnym (Dzień 7) u osobników z „szybkim” metabolizmem po podawaniu 15 mg dawek soli sodowych każdego ze związków. Średnie wartości na krzywej zależności stężenie leku względem czasu (AUC) w stanie stacjonarnym dla (-)-omeprazolu są prawie 90% wyższe niż dla racemicznego omeprazolu, podczas gdy dla (+)-omeprazolu stanowią one około jednej trzeciej w porównaniu do racemicznego omeprazolu. Ponieważ efekt hamowania wydzielania kwasu żołądkowego koreluje się wprost z pozio8

178 994 mem AUC niezależnie od formy enancjomerycznej podanego związku ta charakterystyka powoduje, jak pokazano w Badaniu B, wyraźniejszy efekt hamujący wydzielania kwasu żołądkowego przez (-)-omeprazol niż przez racemiczny omeprazol.

Oznaczono średni poziom w osoczu racemicznego, (+)-enancjomeru i (-)-enancjomeru omeprazolu w stanie stacjonarnym (Dzień 7) u osobników z „wolnym” metabolizmem po podawaniu 60 mg dawek soli sodowych każdego ze związków. U osobników z „wolnym” metabolizmem średnie wartości AUC w stanie stacjonarnym dla (-)-omeprazolu są około 30% niższe niż dla racemicznego omeprazolu, podczas gdy wartości AUC (+)-omeprazolu są wyższe.

Po uwzględnieniu różnych poziomów dawek okazuje się, że AUC dla (-)-omeprazolu jest około 3 razy większa u osobników z „wolnym” metabolizmem niż u osobników z „szybkim” („normalnym”) metabolizmem. Z drugiej strony dla (+)-omeprazolu różnice w AUC pomiędzy osobnikami z „wolnym” i „szybkim” metabolizmem są znacznie większe (w przybliżeniu 30-krotne). Racemiczny omeprazol, będący mieszaninąobu enancjomerów, wykazuje 10-krotną różnicę krzywych AUC pomiędzy osobnikami z „wolnym” i „szybkim” metabolizmem. Tak więc stosunek w wartościach AUC pomiędzy osobnikami z „wolnym” i „szybkim” metabolizmem jest znacznie mniejszy dla (-)-omeprazolu niż zarówno dla (+)-omeprazolu i racemicznego omeprazolu co wskazuje, że (-)-omeprazol jest w swoim metabolizmie mniej zależny od CYP2C19 niż (+)-omeprazol lub racemiczny omeprazol.

Wnioski, z badania A * Różnica krzywych AUC u osobników z „wolnym” i szybkim” metabolizmem jest tylko 3-krotna dla (-)-omeprazolu w porównaniu do 10- i 30-krotnych różnic dla, odpowiednio, racemicznego i (+)-omeprazolu.

* U osobników z „szybkim” metabolizmem wartości krzywych AUC dla (-)-omeprazo lu są w przybliżeniu 2-krotnie wyższe niż dla racemicznego omeprazolu powodując wyraźniejszy efekt hamujący wydzielania kwasu.

Badania B: (-)-Omeprazol u pacjentów z odpływem żołądkowo-przełykowym

Badania przeprowadzono na 38 pacjentach z objawowym odpływem żołądkowo-przełykowym, u których porównywano wpływ doustnego podawania 20 mg racemicznego omeprazolu (kapsułki) i soli magnezowej (-)-omeprazolu (co odpowiada 20 mg lub 40 mg związku obojętnego) na24-godzinnąkwasowość wewnątrzżołądkową. Ponadto, określano stężenia (-)-omeprazolu i racemicznego omeprazolu w osoczu w ostatnim dniu podawania (Dzień 5).

Badania przeprowadzono jako podwójnie ślepe, losowe, potrójnie naprzemienne podawanie obejmujące trzy okresy: każdy trwał pięć dni z codziennym doustnym podawaniem formy zawierającej sól magnezową(-)-omeprazolu lub racemiczny omeprazol i przedzielone obie były co najmniej 2 tygodniowym okresem wymywania. Badaniom poddano 38 pacjentów (22 kobiet) w wieku 29-58 lat. 32 pacjentów wykazywało negatywny test na Helicobacter pylori.

Kapsułki z twardej żelatyny napełniano pastylkami zawierającymi sól magnezową (-)-omeprazolu i powlekanymi warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego tak, aby odpowiadały zawartości 20 mg lub 40 mg obojętnego (-)-omeprazolu.

Tak sporządzone formy farmaceutyczne porównywano przy identycznym podawaniu z formami kapsułkowymi z twardej żelatyny napełniano pastylkami powlekanymi warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego zawierającymi 20 mg racemicznego omeprazolu w postaci wolnej Prilosec® (a nie soli).

Notowano wartość pH wewnątrz żołądka przez 24 godziny przez pięć dni dla każdego z badań po podaniu piątej dawki.

Streszczenie wyników

Badania ukończyło 36 pacjentów i dlatego opracowywano je statystycznie. Wyniki podawania leku na wewnątrzżołądkową wartość pH zebrano w tabeli 1, a wartości AUC przedstawiono w tabeli 2.

Jak to pokazano w tabeli 1 procentowość czasu (przy 24-godzinnej ocenie) z wartościąpH powyżej 4 (bezpośrednia miara efektu hamującego wydzielania kwasu żołądkowego) wyno178 994 siła 44% dla dawki 20 mg racemicznego omeprazolu . i 53% dla 20 mg dawki (-)-omeprazolu (p < 0,0001) co oznacza, że dla pacjentów, którym podawano (-)-omeprazol czas z wartościąpH powyżej 4 w żołądku jest o 2,2 godziny dłuższy niż dla pacjentów, którym w odpowiednich dawkach podawano racemiczny omeprazol.

Tabela 1

Oszacowania metodą najmniejszych kwadratów i 95% przedziały ufności dla średnich wartości efektów podawania dotyczące procentowości czasu z wartością pH > 4 w ciągu 24 godzin

Podawanie	Oszacowanie	Niższe	Wyższe
Omeprazol 20 mg	43,7	36,7	50,7
(-)-omeprazol 20 mg	53,0	46,0	60,0
(+)-omeprazol 40 mg	69,8	62,8	76,8

Dane przytoczone w poniższej tabeli 2 wskazują, że wartości na krzywej AUC dla (-)-omeprazolu są znacznie wyższe niż dla racemicznego omeprazolu przy dawkach 20 mg, i dawka 40 mg (-)-omeprazolu daje znaczenie wyższe wartości AUC niż 20 mg dawka (-)-omeprazolu (p< 0,0001).

Różnice międzyosobnicze w przebiegu krzywych AUC i tym samym efekt hamujący jest słabiej zaznaczony przy podawaniu (-)-omeprazolu niż przy podawaniu racemicznego omeprazolu. Zostało to potwierdzone tym, iż współczynniki zmienności (wariacji) dla średnich wartości AUC wynoszą 59% dla 20 mg soli magnezowej (-)-omeprazolu i 88% dla 20 mg racemicznego omeprazolu (p <0,0001).

Tabela 2

Oszacowania metodą najmniejszych kwadratów i 95% przedziały ufności dla średnich wartości efektów podawania dotyczące procentowości krzywych AUC (pmol x h/L)

Podawanie	Oszacowanie	Niższe	Wyższe
Omeprazol 20 mg	2,3	1,8	3,0
(-)-omeprazol 20 mg	4,2	3,3	5,4
(+)-omeprazol 40 mg	12,6	9,9	16,2

Wnioski z Badania B * U pacjentów, którym podawano sól magnezową (-)-omeprazolu czas z wartością pH powyżej 4 w żołądku był dłuższy w rezultacie prawie dwu krotnie większych wartości AUC niż dla racemicznego omeprazolu.

* U pacjentów, którym podawano sól magnezową (-)-omeprazolu obserwo wano znacznie mniejsze różnice międzyosobnicze niż u pacjentów, którym podawano racemiczny omeprazol.

Kliniczne implikacje wyników badań A i B podawania (-)-omeprazolu w postaci soli alkalicznej. Większa grupa pacjentów uzyska optymalne stężenie (-)-omeprazolu w osoczu krwi.

W konsekwencji mniejszych różnic w AUC pomiędzy pacjentami z „wolnym” i „szybkim” metabolizmem, różnice międzyosobnicze w AUC sąmniejsze przy użyciu (-)-omeprazolu niż omeprazolu. Co więcej, dostępne dane wskazują, że różnice międzyosobnicze w AUC dla (-)-omeprazolu w grupie osobników z „szybkim” metabolizmem sąrównież mniejsze niż obserwowano przy podawaniu racemicznego omeprazolu. Te charakterystyki, rozpatrzone razem, oznaczają, że potencjalnie większa grupa pacjentów uzyska stężenia (leku) w osoczu krwi będące optymalnymi z punktu widzenia pożądanego efektu hamowania wydzielania kwasu żołądkowego w sytuacji klinicznej.

Wyższe wartości AUC prowadzą do lepszego ogólnego efektu klinicznego dla (-)-omeprazolu.

178 994

Zaobserwowano, że AUC w stanie stacjonarnym dla (-)-omeprazolu dla średniej populacji jest znacznie wyższe (2-krotnie) niż dla racemicznego omeprazolu jeśli każdy ze związków podaje się w powtarzających 20 mg dziennych dawkach. Dlatego, też efekt hamowania wydzielania kwasu żołądkowego, który jest bezpośrednio związany z AUC niezależnie od związku, jest większy dla (-)-omeprazolu niż dla racemicznego omeprazolu przy podawaniu identycznych dawek. Należy oczekiwać, że klinicznie korzystniejsze będzie stosowanie (-)-omeprazolu jako, że spodziewać się można większej liczby pacjentów leczących się na chorobę związaną z kwasem żołądkowym i można również spodziewać się osiągnięcia szybszego czasu wyzdrowienia. Można również oczekiwać szybszego ustąpienia objawów choroby.

Przedstawione powyżej badania kliniczne wskazują, że sole metali alkalicznych (-)-omeprazolu posiadają następujące nieoczekiwanie korzystniejsze właściwości farmakokinetyczne niż racemiczny omeprazol:

* mniejsze różnice międzyosobnicze w poziomach leku w osoczu (AUC) za równo pomiędzy osobnikami z „szybkim” i „wolnym” metabolizmem i w grupie osobników z „szybkim” metabolizmem, dając w ten sposób większą liczbę pacjentów z optymalnymi stężeniami (leku) w osoczu z punktu wi dzenia pożądanego efektu hamowania wydzielania kwasu żołądkowego, * wyższe średnie wartości AUC powodują wystąpienie znacznie wyraźniej szego efektu hamowania wydzielania kwasu żołądkowego i oczekuje się, że prowadzić to będzie do lepszego ogólnego efektu klinicznego.

Tak więc, sole alkaliczne (-)-omeprazolu mogą stanowić ulepszoną, alternatywną formę farmaceutyczną stosowaną do leczenia chorób związanych z kwasem żołądkowym.

Wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami.

Przykład I. Wytwarzanie soli sodowej (+)-5-metoksy-2- {[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo] sulfinylo} -1 H.-benz.imidazolu

Ilość 100 mg (0,3 milimola) (-)-5-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo}-1H-benzimidazolu (zanieczyszczonego ilością 3% (+)-izomeru) rozpuszcza się w 1 ml 2-butanonu, mieszając i dodaje się 60 pl 5.0 M wodnego roztworu wodorotlenku sodowego w 2 ml toluenu. Powstała mieszanina jest niejednorodna. W celu uzyskania klarownego roztworu dodaje się dalsząporcję (około 1 ml) 2-butanonu i mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez dobę. Wytrącony osad odfiltrowuje się i przemywa eterem. Otrzymuje się 51 mg (46%) tytułowego związku w postaci kryształów o barwie białej, o temperaturze topnienia

246 - 248°C (z rozkładem). Czystość optyczna (e.e.) oznaczona metodą chromatografii na kolumnie chiralnej wynosi>99,8%. [a]²⁰D = +42,8°. (c = 0,5%, woda). DaneNMRsąpodane poniżej.

Przykładu. Wytwarzanie soli sodowej (-)-5-metoksy-2- {[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo} -1H-benzimidazolu

Ilość 100 mg (0,3 milimola) (+)-5-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo}-1H-benzimidazolu (zanieczyszczonego ilością 3% (-)-izomeru) rozpuszcza się w 1 ml 2-butanonu, mieszając i dodaje się 60 pl 5.0 M wodnego roztworu wodorotlenku sodowego w 2 ml toluenu. Powstała mieszanina jest niejednorodna. W celu uzyskania klarownego roztworu dodaje się dalsząporcję (około 1 ml) 2-butanonu i mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez dobę. Wytrącony osad odfiltrowuje się i przemywa eterem. Otrzymuje się 56 mg (51%) tytułowego związku w postaci kryształów o barwie białej, o temperaturze topnienia

247 - 249°C (z rozkładem). Czystość optyczna (e.e.) oznaczona metodą chromatografii na kolumnie chiralnej wynosi >99,8%. -[α]²% = -44,1 °. (c = 0,5%, woda). Dane NMR sąpodane poniżej.

Przykład III. Wytwarzanie soli magnezowej (+)-5-metoksy-2- {[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo] sulfinylo} -1 H-benzimidazolu

Do 0,10 g (0,29 milimola) (+)-5-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo}-1 H-benzimidazolu dodaje się 21,9 ml OJ M roztworu NaOH. Do wytworzonej mieszaniny dodaje się 2 ml chlorku metylenowego i po wytrząsaniu w rozdzielaczu oddziela się roztwór wodny i dodaje się kroplami 14 mg roztworu MgC^ w wodzie (0,145 milimola). Izoluje się wytrącony osad przez wirowanie i 52 mg (50%) produktu wydziela się w postaci amorfi178 994 cznego proszku. Czystość optyczna (e.e.) produktu wynosi 98% i jest taka sama, jak czystość optyczna materiału wyjściowego. Czystość optyczną oznaczono metodą chromatografii na analitycznej kolumnie chiralnej. [α]²⁰ο = +101,2°. (c = 1 %, metanol). Zawartość Mg w próbce oznaczona metodą atomowej spektroskopii absorpcyjnej wynosi 3,0%.

Przykład IV. Wytwarzanie soli magnezowej (+)-5-metoksy-2- {[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo} - 1H-benzimidazolu

Ilość 0,500 g (1,36 milimola) soli sodowej (-)-5-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo}-1H-benzimidazolu rozpuszcza się w 10 ml wody i dodaje się kroplami 10 ml wodnego roztworu MgCl2 x H2O (138 mg, 0,68 milimola) i izoluje się wytrącony osad przez wirowanie. Otrzymuje się 418 mg (86%) produktu w postaci proszku o barwie białej. Czystość optyczna (e.e.) produktu wynosi 99,8% i jest taka sama, jak czystość optyczna materiału wyjściowego. Czystość optyczną oznaczono metodą chromatografii na analitycznej kolumnie chiralnej. [ra]2⁽⁾0 = +129,9° (c = 1%, metanol).

Przykład V. Wytwarzanie soli magnezowej (-)-5-metoksy-2- {[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo} -1H-benzimidazolu

Ilość 0,165 g (0,45 milimola) soli sodowej (+)-5-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfrnylo}- 1H-benzimidazolu rozpuszcza się w 3 ml wody i dodaje się kroplami 2 ml wodnego roztworu MgCl₂ x H2O (46 mg, 0,23 milimola) i izoluje się wytrącony osad przez wirowanie. Otrzymuje się 85 mg (51%) produktu w postaci proszku o barwie białej. Czystość optyczna (e.e.) produktu wynosi 99,9% i jest taka sama lub wyższa jak czystość optyczna materiału wyjściowego. Czystość optyczną oznaczono metodą chromatografii na analitycznej kolumnie chiralnej. [a]20_D = -128,2° (c = 1%, metanol).

Przykład Rozpuszczalnik Dane NMR (δ ppm)

DMSO-d₆500 MHz

DMSO-d, 500 MHz

II

2,00 (s, 3H), 2,22 (s , 3H) , 3,99 (s , 3H),

3,72 (s, 3H), 4,37 (d, 1H), 4,75 (d, 1H),

6,54 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,30 (d, 1H),

8,21 (s, 1H).

2.20 sso 3H,, 2,22 s,, 3H), 3,69 , 3H),

3,72 (s, 3H), 4,38 (d, 1H), 4,73 (d, 1H),

6,54 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,31 (d, 1H),

8.21 (s, 1H).

Wytwarzanie syntetycznych półproduktów jest opisane w następujących przykładach.

Przykład VI. Wytwarzanie 6-metoksy-2- {[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]-(R/S)-sulfinylo]-1-[(R)-mandeoiloksymetylo]-1H-benzimidazolu

Roztwór 3,4 g wodorotlenku sodowego w 40 ml wody dodaje się do mieszaniny 14,4 g (42 milimoli) wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego i 6,4 g (42 milimoli) kwasu (R)-(-)-migdałowego. Mieszaninę poddaje się ekstrakcji ilością 400 ml chloroformu. Po rozdzieleniu warstw, ekstrakt organiczny utrzymuje się w stanie wrzenia łącznie z 16,6 g (42 milimole) racemicznego 6-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo}-1-(chlorometylo)-1H-benzimidazolu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozcieńcza się ilością 100 ml dichlorometanu i 700 ml octanu etylowego. Mieszaninę przemywa się trzy razy po 200 ml wody, po czym suszy się roztwór organiczny nad MgSO₄ i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza się przez rekrystalizację ze 100 ml acetonitrylu otrzymując 8,1 g tytułowego związku (38%) w postaci mieszaniny diastereomerów. Dane analizy NMR podane są poniżej.

Przykład VII. Wyodrębnianie bardziej hydrofitowego diasteromeru 6-metoksy-2- {[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]-(R/S)-sulfinylo}-1-[(R)-mandeloiloksymetylo]-1H-benzimidazolu

Diastereomery tytułowego związku z przykładu VI rozdziela się metodą chromatografii HPLC z odwróconymi fazami. Około 300 mg mieszaniny diastereomcrycznej rozpuszcza się w 10 ml gorącego acetonitrylu i rozcieńcza się ilością 10 ml mieszaniny 0,1 M wodnego roztworu octanu amonowego z acetonitrylem (70/30). Roztwór podaje się na kolumnę i eluuje się związki mieszaniną 0,1 M wodnego roztworu octanu amonowego z acetonitrylem (70/30). Izomer bar12

178 994 dziej hydrofilowy jest łatwiejszy do otrzymania w czystej postaci niż izomer mniej hydrofitowy. Dalsza procedura obróbki frakcji zawierającej czysty izomer przebiega następująco: ekstrakcja dichlorometanem, przemywanie roztworu organicznego 5 procentowym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, suszenie nad Na₂SO₄ i odparowanie rozpuszczalnika na wyparce rotacyjnej (usunięcie acetonitrylu ułatwia się przez dodanie pod koniec odparowywania dwuchlorometanu). Wychodząc z 1,2 g mieszaniny diasteromerycznej i postępując według powyższej procedury otrzymuje się 410 mg bardziej hydrofitowego izomeru w stanie czystym w postaci bezbarwnego syropu. Dane NMR są podane poniżej.

Przykład VIII. Wytwarzanie 6-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metyto]-(R/S)-sulfmylo} -1 -[(S)-mandeloiloksymetylo]-1 H-benzimidazolu

Produkt wytwarza się wychodząc z 8,1 g (202 milimoli) wodorotlenku sodowego w 100 ml wody, 34,4 g (101 milimoli) wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego, 15,4 g (101 milimoli) kwasu (S)-(+)-migdałowego i 39,9 g (101 milimoli) racemicznego 6-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynyto)metylo]-(R/S)sulfinylo}-1-(chtorometyto)-1H-benzimidazolu. Stosuje się procedurę opisaną w przykładzie VI. Po rekrystalizacji ze 100 ml acetonitrylu otrzymuje się 21,3 g (41 %) tytułowego związku w postaci mieszaniny diastereomerycznej. Dane analizy NMR podane są poniżej.

Przykład IX. Wyodrębnianie bardziej hydrofitowego diastereomeru 6-metoksy-2- {[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynyto)metyto]-(R/S)-sulfinylo}-1-[(S)-mandeloiloksymetylo]-1H-benzimidazolu

Diastereomery tytułowego związku z przykładu VIII rozdziela się metodą chromatografii i HPLC z odwróconymi fazami w taki sam sposób, jak w przykładzie VII, wychodząc z mieszaniny diastereomerycznej 6-metoksy-2- {[(4-metoksy-3,5-dimetyto-2-pirydynylo)metylo]-(R/S)-sulfinylo}-1-[(S)-mandeloiloksymetylo]-1H-benzimidazolu zamiast z estru z kwasem (R)-migdałowym, jak w przykładzie VII. Z 2,1 g mieszaniny diastereomerycznej otrzymuje się 760 mg bardziej hydrofitowego związku w stanie czystym, w postaci bezbarwnego syropu. Dane NMR są podane poniżej.

Przykład X. Wytwarzanie (-)-5-metoksy-2-{[i4-metoksy-3,5-dimet^do-2-pir^'dynylo)metylojsulfinylo} - 1H-benzimidazolu

Ilość 0,23 g (0,45 milimola) bardziej hydrofitowego diastereomeru 6-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynyto)metylo]sulfinylo}-1-[(R)-mandetoiłoksymetylo]-1H-benzimidazolu rozpuszcza się w 15 ml metanolu, dodaje się roztwór 36 mg (0,9 milimola) wodorotlenku sodowego w 0,45 ml wody i po 10 minutach mieszaninę odparowuje się na wyparce rotacyjnej. Pozostałość rozdziela się między warstwy 15 ml wody i 15 ml dichlorometanu. Roztwór organiczny poddaje się ekstrakcji ilością 15 ml wody i do połączonych roztworów wodnych dodaje się 85 pl (1,4 milimola) mrówczanu metylowego. Po 15 minutach mieszaninę poddaje się ekstrakcji dwuchlorometanem (3x10 ml). Roztwór organiczny suszy się nad Na₂SO₄ i odparowuje. Otrzymuje się 0,12 g (77%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego syropu. Czystość optyczna (e.e.) analizowana metodą chiralnej chromatografii kolumnowej wynosi 94%. [a]2°_D = -155° (c = 0,5%, chloroform). Dane NMR są podane poniżej.

Przykład XI. Wytwarzanie (⁺)-5-metoksy-2-{[(4-metoksy-3.5-dimetylo-2-pirydynylo)metyloj sulfinylo} -1 H-benzimidazolu

Ilość 0,76 g (1,5 milimola) bardziej hydrofitowego diastereomeru 6-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo} -1-[(S)-mandeloiloksymetylo]-1 H-benzimidazolu rozpuszcza się w 50 ml metanolu, dodaje się roztwór 0,12 mg (3,0 milimola) wodorotlenku sodowego w 1,5 ml wody i po 10 minutach mieszaninę odparowuje się na wyparce rotacyjnej. Pozostałość rozdziela się między warstwy 25 ml wody i 25 ml dichlorometanu. Roztwór organiczny poddaje się ekstrakcji ilością25 ml wody i do połączonych roztworów wodnych dodaje się 200 pl (3,2 milimola) mrówczanu metylowego. Po 15 minutach mieszaninę poddaje się ekstrakcji dwuchlorometanem (3 x 25 ml). Roztwór organiczny suszy się nadNa2SO4 i odparowuje. Otrzymuje

178 994 się 0,42 g (81%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego syropu. Czystość optyczna (e.e.) analizowana metodąchiralnej chromatografii kolumnowej wynosi 98%. [α]²⁰ο = +157° (c = 0,5%, chloroform). Dane NMR sąpodane poniżej.

Tabela 3

Przykład	Rozpuszczalnik	Dane NMR (δ ppm)
VI	CDCI3 500 MHz	2,18 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,80 (d, 1H), 4,88 (d, 1H), 5,0 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,6 - 6,7 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,95-6,98 (m, 2H).
VII	CDCI3 500 MHz	2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,80 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,97 (s, 1H).
VIII	CDClj 500 MHz	2,19 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,80 (d, 1H), 4,88 (d, 1H), 5,0 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,6 - 6,7 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,96 - 6,98 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 6H), 7,37 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,97 (s, 1H).
IX	CDClj 500 MHz	2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,80 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,97 (s, 1H).
X	CDCI3 500 MHz	2,18 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,77 (m, 2H), 6,93 (dd, 1H), 7,0 (b, 1H), 7,5 (b, 1H), 8,19 (s, 1H)
XI	CDClj 500 MHz	2,21 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,76 (m, 2H), 6,94 (dd, 1H), 7,0 (b, 1H), 7,5 (b, 1H), 8,20 (s, 1H)

Najlepszym obecnie znanym sposobem wykonania wynalazkujest użycie soli sodowych optycznie czystych związków, a więc, związków z przykładu I i z przykładu II.

Preparaty farmaceutyczne zawierające związki wytworzone sposobem według wynalazku jako substancję czynną są zilustrowane następującymi przepisami recepturo wymi.

Syrop

Syrop zawierający 1% (wagowo-objętościowych) substancji aktywnej wytwarza się z następujących składników:

Związek z przykładu II	1,0 g
Cukier zmielony	30,0 g
Sacharyna	0,6 g
Glicerol	5,0 g
Środek zapachowy	0,05 g
Etanol 96%	5,0 g
Woda destylowana,
q.s. do końcowej objętości	100 ml

Cukier i sacharynę rozpuszcza się w 60 g ciepłej wody. Po schłodzeniu do roztworu cukru i glice-

rolu dodaje się składnik aktywny i następnie roztwór środków zapachowych rozpuszczonych w etanolu. Mieszaninę rozcieńcza się wodą do końcowej objętości 100 ml.
Tabletki powlekane powłoczką jelitową
Tabletki z powłoczką jelitową zawierające 50 mg składnika aktywnego wytwarza się z nastę-
pujących składników:
1. Związek z przykładu III
w postaci soli magnezowej	500	g
Laktoza	700	g
Metyloceluloza	6	g
Poliwinylopirolidon sieciowany	50	g
Stearynian magnezowy	15	g

178 994

Węglan sodowy	6 g
Woda destylowana	q.s.
2. Octano-ftalan celulozy	200 g
Alkohol cetylowy	15 g
Izopropanol	2200 g
Chlorek metylenu	2000 g
1. Związek z przykładu III w :	formie proszku miesza się z laktozą i granuluje się z wodnym

roztworem metylocelulozy i węglanu sodowego. Wilgotną masę przeciera się przez sito i suszy się granulat w suszami. Po wysuszeniu, granulat miesza się z poliwinylopirolidonem i stearynianem magnezowym. Z suchej mieszanki prasuje się rdzenie tabletkowe (10 000 tabletek) w tabletkarce o średnicy stempli 7 mm. Każda tabletka zawiera 50 mg substancji aktywnej.

2. Tabletki z punktu 1. natryskuje się roztworem octanoftalanu celulozy i alkoholu cetylowego w mieszaninie izopropanolu i chlorku metylenowego w aparacie do powlekania Accela Cota Manesty. Końcowa masa tabletki wynosi 110 mg.

Roztwór do podawania dożylnego

Roztwór do podawania dożylnego zawierający 4 mg związku aktywnego w mililitrze przygotowuje się z następujących składników.

Związek z przykładu II 44

Woda sterylna do końcowej objętości 1000 ml

Składnik aktywny rozpuszcza się w takiej ilości wody, aby otrzymać 1000 ml roztworu. Roztwór ten filtruje się przez filtr o średnicy porów 0,22 pm i natychmiast rozlewa do sterylnych ampułek. Napełnione ampułki zatapia się.

Kapsułki

Kapsułki zawierającego 30 mg związku aktywnego sporządza się z następujących składników:

Związek z przykładu I	300 g
Laktoza	700 g
Mikrokrystaliczna celuloza	40 g
Hydroksypropyloceluloza o niskim
stopniu podstawienia	60 g
Fosforan dwusodowy	2 g
Woda oczyszczona	q.^s.
Składnik aktywny miesza się z suchymi składnikami i granuluje dodając roztwór fosforanu

dwusodowego. Wilgotną masę wytłacza się w ekstruderze, sferonizuje i suszy w suszami fluidyzacyjnej.

Wytworzone peletki w ilości 500 g powleka się początkowo roztworem 30 g hydroksypropylometylocelulozy w 750 g wody we fluidyzacyjnym aparacie do powlekania. Po wysuszeniu peletki powleka się drugą powłoczką o składzie podanym poniżej:

Roztwór do powlekania:

Ftalan hydroksypropylometylocelulozy 77 g

Alkohol cetylowy 4 g

Aceton 200 g

Etanol 600 g

Tak powleczonymi peletkami wypełnia się kapsułki.

Czopki

Czopki wytwarza się techniką stapiania z następujących składników. Każdy czopek zawiera 40 mg związku aktywnego.

Związek z przykładu II 4 g

WitepsolH-15 110 g

Składnik aktywny homogenizuje się z Witepsolem H-15 w temperaturze 41°C. Stopioną masą napełnia się prefabrykowane opakowania do czopków w ilości potrzebnej do otrzymania wagi netto 1,04 g. Po schłodzeniu masy, opakowania zamyka się szczelnie na gorąco. Każdy czopek zawiera 40 mg składnika aktywnego.

178 994

Stabilność pod względem racemizacji przy różnych wartościach pH

Stabilność optycznie czystych związków wytworzonych sposobem według wynalazku pod względem racemizacji badano przy niskich stężeniach, w lodówce w wodnych roztworach buforowanych, przy pH 8,9,3,10 i 11,2. Trwałość stereochemiczną mierzono przez porównanie czystości optycznej izomeru (-)-5-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo}-1H-benzimidazolu w roztworze buforowym bezpośrednio po rozpuszczeniu i po kilku dniach. Pomiar prowadzono metodą chromatografii na analitycznej kolumnie chiralnej. Przykładem nieoczekiwanie wysokiej trwałości stereochemicznej związków wytworzonych sposobem według wynalazku w warunkach alkalicznych jest fakt, że nie stwierdzono racemizacji badanego związku przy pH 11,2 nawet po 21 dniach. Przy pH o wartości 8, 9,3 i 10 staje się bardziej widoczna degradacja chemiczna związku, co utrudnia wykonywanie pomiarów stopnia racemizacji, jednak przy żadnej zbadanych wartości pH nie stwierdzono wykrywalnej racemizacji po 16 dniach.

W innym eksperymencie racemizacji optycznie czystych związków wytworzonych sposobem według wynalazku, wodny, buforowany fosforanem roztwór (pH = 11) (+)-izomeru 5-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo}-1H-benzimidazolu (c = 10⁵M) utrzymywano w temperaturze 37°C przez 26 godzin i nie zaobserwowano racemizacji.

178 994

Departament Wydawnictw UPRP Cena 4,92 zł (w tym 23% VAT)

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Optycznie czysta sól (-)-5-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfmylo}-lH-benzimidazolu z Na⁺ lub Mg²⁺.

2. Związek według zastrz. 1, który stanowi sól magnezową (-)-5-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfmylo}-lH-benzimidazolu.

3. Związek według zastrz. ί, który stanowi sól sodową (-)-5-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo}-lH-benzimidazolu, w postaci krystalicznej.

4. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera optycznie czystą sól (-)-5-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo}-lH-benzimidazolu z Na⁺ lub Mg²⁺jako substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

* * *