UA60289C2 - Оптично чисті солі (-)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метил]сульфініл]-1h-бензімідазолу, спосіб їх одержання, проміжні сполуки та фармацевтична композиція - Google Patents

Оптично чисті солі (-)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метил]сульфініл]-1h-бензімідазолу, спосіб їх одержання, проміжні сполуки та фармацевтична композиція Download PDF

Info

Publication number
UA60289C2
UA60289C2 UA95018075A UA95018075A UA60289C2 UA 60289 C2 UA60289 C2 UA 60289C2 UA 95018075 A UA95018075 A UA 95018075A UA 95018075 A UA95018075 A UA 95018075A UA 60289 C2 UA60289 C2 UA 60289C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methoxy
pyridinyl
dimethyl
benzimidazole
methyl
Prior art date
Application number
UA95018075A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Пер Леннарт Ліндберг
Унге Свєркєр Вон
Original Assignee
Астра Актієболаг
Астра АБ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20390088&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA60289(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астра Актієболаг, Астра АБ filed Critical Астра Актієболаг
Publication of UA60289C2 publication Critical patent/UA60289C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Оптично чисті Na+, Мg2+, Li+, K+ або Са2+ солі (-)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-діметил-2-піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензімідазолу, спосіб і проміжні продукти для їх отримання, фармацевтичні препарати, що включають сполуки як активні інгредієнти.

Description

Опис винаходу
Настоящее изобретение направлено на новье соединения с овьісокой оптической чистотой, их 2 использование в медицине, способ их приготовления и их использованиє в производстве фармацевтического препарата. МИзобретение относится также к новьім промежуточньмм продуктам для получения соединений данного изобретения.
Соединение 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|сульфинил/|-1Н-бензимидазол, имеющее общее название омепразол, и его терапевтически пригмлемье щелочнье соли описаньі в ЕР 5129 й 70 ЕР 124 495, соответственно. Омепразол и его щелочнье соли являются зффективньми ингибиторами желудочной кислотной секреции и полезньми в качестве противоязвенньїх средств. Соединения, являющееся сульфоксидами, имеют центр асимметрии при атоме серь, то есть существуют в виде двух оптических изомеров (знантиомеров). Желательно получить соединения с улучшенньми фармакокинетическими и метаболическими свойствами, которше будут давать улучшенную терапевтическую характеристику такую как 72 пониженная степень внутрииндивидуальной изменчивости. Настоящеє изобретениє даєт такие соєдинения, которье являются новьіми солями (-)-знантиомера омепразола.
Разделение знантиомеров омепразола на аналитическом уровне описано, например, в .). Спготайодгарнпу, 532 (1990), 3005-19 и на препаративном уровне в ОЕ 4035455. Последнее вьшполнено использованием диастереомерного простого зфира, которьій вьіделяется и после зтого гидролизуется в кислом растворе. В кисльїх условиях, необходимьх для гидролиза связанной группьі, омепразол являєтся довольно чувствительньмм и кислота должна бьть бьстро нейтрализована основанием во избежание разложения чувствительного к кислотам соединения. Применительно к вьішеупомянутому случаю, зто осуществляется добавлением реакционной смеси, содержащей концентрированную серную кислоту к концентрированному раствору Маон. Зто неблагоприятно, так как существует большой риск локального достижения значений рН в с 22 интервале 1-6, что может оказаться разрушительньм для вещества. Кроме того, мгновенная нейтрализация Го) будет создавать нагрев, которьім будет трудно управлять при производстве в больших масштабах.
В дальнейшем аспекте данное изобретение дает новьій метод получения новьїх соединений изобретения в крупньїх масштабах. Зтот способ может также бьть использован для крупномасштабного производства отдельньїх знантиомеров омепразола в нейтральной форме. о
На известном уровне техники не существуєт никакого примера вьіделенной или идентифицированной соли о оптически чистого омепразола, то есть отдельньїх знантиомеров омепразола или любой вьіделенной или идентифицированной соли любого оптически чистого аналога омепразола. с
Настоящее изобретение относится к новьім Ма", Ма?", 17, К" и Са?" солям (-)-знантиомера омепразола, то (3 есть Ма", Маг", й", Кк" и Са?! соли (Се) (-)-5-метокси-2-ІЇ(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилІсульфинил/)-1Н-бензимидазола.
Особенно предпочтительньмми солями согласно изобретению являются Ма ", Са? и Ма соли, то есть натриевая соль (-)-5-метокси-2-Ї(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|-сульфинил|-1Н-бензимидазола, магниевая соль (-)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|сульфинил|-1Н-бензимидазола и « 70 Кальциевая соль (-)-5-метокси-2-ІЇ(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилІсульфинил/)-1Н-бензимидазола. -о с Согласно изобретению, найболеє предпочтительньми солями являются оптически чистье Ма (7 соли й (-)У-омепразола формульі (І) и?
Осн, () ер
Ф | он о пору о -85-4й р
М іме) со Ма 3е) и оптически чистье магниевне соли (-)-омепразола формульі ЇЇ г осн, (1)
ГФ) ес де с Ї 7 Из пп) омеалу во Й 2 ма
Вьіражение "оптически чистьіе Ма" соли омепразола" подразумеваєт Ма-соль(-)-знантиомера омелразола, в бо значительной степени свободную от Ма-соли (к)-знантиомера омепразола.
Отдельнье знантиомерь омепразола до сих пор бьіли полученьь только в виде сиропов, но не в виде кристаллических продуктов. Соли, определеннье данньм изобретением, легко могут бьжть получень посредством нового специфического метода, согласно одному из аспектов изобретения по получению отдельньхх знантиомеров омепразола. К тому же соли, однако не в нейтральньїх формах, получаются в виде кристаллических продуктов. Поскольку оптически загрязненнье соли знантиомеров омепразола возможно очистить кристаллизацией, они могут бьіть получень!ї с очень вьісокой оптической чистотой, а именно с х»99,890 знантиомерньім избьїтком (е.е.) даже из оптически загрязненного препарата. Кроме того, оптические чистье соли являются стабильньіми по отношению к рацемизации как в нейтральной рН так и в щелочной рН, что бьіло 7/0 неожиданно, поскольку предполагалось, что известная депротонизация на углеродном атоме между пиридиновьмм циклом и хиральньм атомом серь! вьізовет рацемизацию в щелочньїх условиях. Зта вьісокая стабильность по отношению к рацемизации делает возможньім применение соли (-)-знантиомера омепразола в терапии.
Как упомянуто вьіше, специфический способ приготовления отдельньїх знантиомеров омепразола 7/5 составляеєет дальнейший аспект изобретения, и зтот метод может бьіть использован для получения отдельньх знантиомеров омепразола в нейтральной форме, равно как и их солей.
Соединения согласно изобретению могут бьїть использованьі для ингибирования желудочной кислотной секреции у млекопитающих животньїх и человека. В более общем значений, соединения изобретения могут использоваться для лечения заболеваний желудка, связанньх с онарушением кислотности, и желудочно-кишечньїх воспалительньїх заболеваний у млекопитающих и человека, таких как язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-ззофагит и гастрит. Кроме того, соединения могут использоваться для лечения других желудочно-кишечньх нарушений, при которьїх желателен желудочньй антисекреторньй зффект, например, для пациентов, находящихся на МЗАЇЮ терапии, пациентов с ульцероаденомой поджелудочной железьі и пациентов с острьим желудочно-кишечньм кровотечением. Они могут также су использоваться на пациентах в случаях интенсивной терапии, и до- и послеоперационно для предотвращения кислотной аспирации и стрессовой язвьі. Соединения изобретения могут также использоваться для лечения или о профилактики воспалительньїх состояний у млекопитающих, включая человека, особенно таких, при которьсх вовлекаются в патологический процесс лизоцимальнье знзимь». Особенно могут бьіть упомянуть! такие состояния как артрит и подагра. Соединения изобретения могут также бьіть полезньіми в лечений псориаза, а Ф зо также в лечений Неїїсорасіег инфекций.
Кроме того, дальнейший аспект соединения составляет соединение І, которое является промежуточньм со продуктом, используемьі!м в специфическом способе получения. с осн, с (1) (ав) зв еру ге!
Ом є, її осн, « ше он - - у ;»
Получение
Оптически чистье соединения изобретения, то есть соли (-)-знантиомера приготавливают разделением двух
Ме, стереоизомеров диастереоизомерной смеси следующего типа, 5- или о б-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|-сульфинилі-1-(ацилоксиметил/|-1Н-бензимидазол формуль ІМ іме) бо о осн, (М) с не же сна
ВОШІ;
М сн,--8- осн, ' ї сн о т Одсу ко где метокси заместитель в бензимидазольной составляющей находится в положенийи 5 или 6; и Асу! радикал является таким, как определено ниже, с последующим сольволизом вьіделенного диастереомера, содержащего 60 (-)У-знантиомер омепразола в щелочном растворе. Образовавшийся (-)-знантиомер омепразола затем вьіделяют нейтрализацией водньїх растворов солей (-)-знантиомеров омепразола нейтрализующим агентом, которь!м может бьїіть кислота или сложньій зфир такой как метилформиат.
Ацил (Асуї) составляющая в диастереомерном зфире может бьіть хиральной ацильной группой, такой, как манделоил, и центр асимметрии в хиральной ацильной группе может иметь как К так и 5 конфигурацию. 65 Диастереомернье сложнье зфирь могут бьть разделеньь либо хроматографически /либо фракционированной кристаллизацией.
Сольволиз обьічно протекает в присутствий основания в протонном растворителе, таком как спирть! или вода, но ацильная группа может также бьіть снята гидролизом с помощью основания в протонном растворителе, таком как диметилсульфоксид или диметилформамид. Реагирующей основой может бьіть ОН: или ВО", где В! может представлять любую алкильную или арильную группу.
Для получения оптически чистьїх Ма " солей изобретения, то есть Ма" солей (-)-знантиомера омепразола, полученное соединение обрабатьвшают основанием, таким как МасОН, в водной или неводной среде, или с
Маок, в котором К2 представляєт алкильную группу, содержащую 1-4 атомов углерода или с Мамн 2. Кроме того, щелочнье соли, в которьїх катионьі являются Гі 7" или К" могут бьїть приготовленьї с использованием 70 литиевьхх или калиевьхх солей вьішеупомянутьх соединений. Для того, чтобьї получить кристаллическую форму
Ма" соли, желательно добавление Масон в неводную среду, такую как смесь 2-бутанона и толуола.
Для получения оптически чистой Ма 2" соли изобретения, оптически чистую Ма" соль (-)-знантиомера обрабатьвают водньм раствором неорганической магниєвой соли, такой как МоСі», в результате чего Мд?" 7/5 боль вьшпадаеєет в осадок. Оптически чистая Ма 25 соль может также бьть приготовлена обработкой (--знантиомера омепразола основанием, таким как Ма(ОК З)», в котором КЗ представляет алкильнуго группу, содержащую 1-4 атомов углерода, в неводном растворителе, таком как спирт (только для алкоголятов), например КОН, или в простом зфире, таком, как тетрагидрофуран. Аналогичньм образом может бьть приготовлена также щелочная соль, в которой катионом является Са 2", с использованием водного раствора неорганической соли кальция, такой как Сасі».
Примерами щелочньїх солей отдельньїх знантиомеров изобретения служат, как упомянуто вьіше, кроме соли натрия (соединение І) и соли магния (соединение ІЇ), служат также соли сії", К' и Са?7.
Для клинического применения (-)-знантиомерь, то есть оптически чистьіе соединения, изобретения составляются в виде фармацевтических форм для орального, ректального, парентерального или других с 259 способов введения. Фармацевтические составь! содержат (-)-знантиомер изобретения обьічно в комбинации с о фармацевтически приемлемьм носителем. Носитель может бьіть в форме твердого продукта, полутвердого продукта или жидкого растворителя, или капсуль. Зти фармацевтические препарать! представляют дальнейшую цель изобретения. Обьічно количество активного соединения составляет между 0,1-95вес.9о препарата между 0,2-20вес.9о в препаратах для парентерального применения и между 1-5Овес.9о в препаратах (22) для орального применения. со
При приготовлений фармацевтических составов в форме стандартной дозьії для орального применения оптически чистое соединение может бьть смешано с твердьмм порошкообразньм носителем, таким каклактоза, СМ сахароза, сорбитол, маннитол, крахмал, амилопектин, производнье целлюлозь,, желатин или другие о подходящие носители, стабилизирующими веществами, такими как щелочнье соединения, например
Зо карбонать, гидроокиси или окиси натрия, калия, кальция, магния и тому подобньсе, равно как со смазиивающими ре) веществами, такими как стеарат магния, стеарат кальция, натрий стеарил фумарат и полизтиленгликолевье парафиньї. Затем смесь перерабатьівается в гранульі или прессуется в таблетки. Грануль! и таблетки могут бьїть покрьїтьї знтеросолюбильной оболочкой, которая защищаеєт активное соединение от катализируемого « кислотами разложения пока дозированная форма остаєется в желудке. Знтеросолюбильное покрьїтие ввнібирается из фармацевтически приемлемьїх материалов для знтеросолюбильньїх оболочек, например воска, о) с шеллака или анионньїх пленкообразующих полимеров и тому подобного, при желаниий с подходящим "» пластификатором. К оболочке могут добавляться различнье красители для отличия таблеток или гранул с " различньіми количествами данного активного соединения.
Мягкие желатиновье капсульі могут бьіть приготовленьї в виде капсул, содержащих смесь активного соединения, растительного масла, жира или другого подходящего наполнителя для мягких желатиновьїх капсул. ме) Мягкие желатиновне капсуль! могут также бьїіть покрьіть! знтеросолюбильной оболочкой как описано вьіше. о Твердье желатиновье капсульі могут содержать гранульь или покрьїтье знтеросолюбильной оболочкой грануль! активного соединения. Твердье желатиновье капсуль! могут также содержать активное соединение в де комбинации с твердьм порошкообразньм носителем, таким как лактоза, сахароза, сорбитол, маннитол, оо 20 картофельньй крахмал, амилопектин, производнье целлюлозьі или желатин. Капсульі могут бьіть покрьїть знтеросолюбильной оболочкой, как описано вьіше.
Ме) Стандартнье дозьі для ректального введения могут бьть приготовленьь в форме суппозиториев, содержащих в себе активное вещество, смешанное с нейтральньм насьщенньм основанием, или они могут бьіть приготовленьії в форме желатиновой ректальной капсуль, которая содержат активное вещество в смеси с го растительньм маслом, парафиновьм маслом или другим подходящим наполнителем для желатиновьх о ректальньїх капсул, или они могут бьїть приготовленьь в форме готовой микроклизмь!, или они могут бьть приготовленьі в форме состава для сухой микроклизмь! для получения нужного состава в подходящем о растворителе непосредственно перед введением.
Жидкий препарат для орального введения может бьть приготовлен в форме сиропов или суспензий, 60 например растворов или суспензий, содержащих от 0,295 до 2095 по весу активного ингредиента и в остальном содержащих сахарозу или спиртьї сахаров и смесь зтанола, водьі, глицерина, пропиленгликоля и/или полизтиленгликоля. При желании, такие жидкие препарать! могут содержать красители, корригенть!ї, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу или другие уплотняющие агентьі. Жидкие препарать! для орального введения могут также бьіть приготовлень! в форме сухого порошка для получения нужного состава в подходящем растворителе бо непосредственно перед использованием.
Растворьї для парентерального введения могут бьть приготовленьій как растворьі оптически чистьсх соединений изобретения в фармацевтически приемлемьїх растворителях, предпочтительно в концентрации от 0,1 до 1095 по весу. Зти растворьії могут также содержать стабилизирующие агентьї и/или буферь! и могут вьіпускаться в ампулах или флаконах, содержащих стандартную дозу. Растворьії для парентерального введения
Могут таюке бьть приготовленьі в виде сухих препаратов для получения импровизированного состава в подходящем растворителе перед употреблением.
Типичная суточная доза активного соединения будет зависеть от различньїх факторов, например таких, как индивидуальная потребность каждого пациента, путь введения к заболеванию. Вообще, оральная и парентеральная дозь! будут в интервале от 5 до 500Омг в сутки активного вещества. 70 Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами. Направление оптического вращения знантиомеров омепразола будет меняться от (-) до (т), когда из несолевой формь! получают натриевую соль, и наоборот, когда получают соль магния из натриевой соли.
Пример 1
Получение натриевой соли (13-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|сульфинил|-1Н-бензимидазола 100Омг (0,Зммоля) (-)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|сульфинил|-1Н-бензимидазола (загрязненного 3905 (ї)-изомера) растворили при перемешиваниий в їмл 2-бутанона. Добавили бОмкл водного раствора 5,0М гидроокиси натрия и 2мл толуола. Образовавшаяся смесь бьла негомогенной. Для получения истинного раствора дополнительно добавили 2-бутанон (около їмл) и смесь перемешивали при температуре 2о окружающей средь! в течение ночи. Образовавшийся осадок отфильтровали и промьіли дизтиловьіми зфиром.
Получили 51мг (4695) названного в заглавии соединения в виде бельїх кристаллов т. пл. (разложен.) 246-24876.
Оптическая чистота (е.е.), которая анализировалась методом хиральной колоночной хроматографии, составила 299,890. (ЩО - 42,82 (с-0,596, вода). с
ЯМР-данньсе приведень ниже. Го)
Пример 2
Получение натриевой соли (-)-5-метокси-2-ІЇ(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинид)метилІсульфинил/)|-1Н-бензимидазола 100мг (0,Зммоля) іа (4)-5-метокси-2-|Ї(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|сульфонил|-1Н-бензимидазола (загрязненного 390 с (-У-изомера) растворили при перемешиваниий в імл 2-бутанона. Добавили бОмкл водного раствора 5,0М гидроокиси натрия и 2мл толуола. Образовавшаяся смесь бьла негомогенной. Для получения истинного сч раствора дополнительно добавили 2-бутанон (около мл) и смесь перемешивали при температуреокружающей с3 средь! в течение ночи. Образовавшийся осадок отфильтровали и промьіли дизтиловьїм зфиром. Получили 5бмг 3о (5195) названного в заглавии соединения в виде бельїх кристаллов т. пл. (разложен.) 247-24970. Оптическая о частота (е.е.), которая анализировалась методом хиральной колоночной хроматографиий составила х99,8965. со - -44,17 (с-0,590, вода).
ЯМР-данньсе приведень ниже. «
Пример З шщ с Получение магниевой соли й (1)-5-метокси-2-(І(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|сульфинил|-1Н-бензимидазола - 2Омл 01Мм «» раствора Наон добавили Кк 0, 1ог (0,29ммоля) (1)-5-метокси-2-(І(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил|Іісульфинил|-1Н-бензимидазола. К зтой /смеси добавили 2мл метиленхлорида и после смешивания в делительной воронке отделили водньій раствор.
Ге»! Добавили по каплям раствор 14мг (0,145ммоля) Мас! 9» в воде. Образовавшийся осадок отделили центрифугированием и вьіделили 52мг (5095) продукта в виде аморфного порошка. Оптическая частота (е.е.) о составила 9895, и, таким образом, оказалась такой же, как у исходного материала. Оптическую чистоту о определили методом хроматографии на аналитической хиральной колонке. шо ж 101,27 (с-195, метанол).
Го) 20 Содержание Мао в образце, определенноє методом атомной абсорбционной спектроскопии, составило 3,095.
Пример 4 с Получение магниевой соли (13-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|сульфинил|-1Н-бензимидазола
Натриевую соль (-)-5-метокси-2-І(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|Ісульфинил/)|-1Н-бензимидазола 29 (0,500г, 1,3бммоля) растворили в воде (1Омл). К зтой смеси добавили по каплям 1Омл водного раствора МосСі 2 (ФІ х НьО (138мг, 0,бОммоля) и образовавшийся осадок отделяли центрифугированием. Получили 418мг (86965) продукта в виде белого порошка. Оптическая чистота (е.е.) продукта составила 99,895, и, таким образом, о оказалась такой же, как и у исходного продукта. Оптическую чистоту определили методом хроматографии на 60 аналитической хиральной колонке. Фо ж 129,97 (с-195, метанол).
Пример 5
Получение магниевой соли (-)-5-метокси-2-ІЇ(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилІсульфинил/)|-1Н-бензимидазола
Натриевую соль (ж)-5-метокси-2-І(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|Ісульфинил/)|-1Н-бензимидазола 65 (0,165г, О,5ммоля) растворили в воде (Змл). К зтой смеси добавили по каплям 2мл водного раствора МоС!» х
Нь2О (46бмг, 0,2З3ммоля) и образовавшийся осадок отделили центрифугированием. Получили 85мг (51905) продукта в виде белого порошка. Оптическая чистота (е.е.) продукта составила 99,995, что оказалось таким же или лучшим значением по сравнению с оптической чистотой исходного материала. Оптическую частоту определили хроматографически на аналитической хиральной колонке. хо Ж -128,27 (с-196, метанол). 70 БООМГц 1Н), 7,30 (д, 1Н) 1Н), 8,21 (5, 1Н),
БООМГц 1Н), 7,31 (9, 1Н), 8,21 (в, 1Н).
Здесь и далее в тексте: 75 в - синглет, а - дублет, аа - двойной дублет.
Пример 6
Увеличение оптической чистОТть путем приготовления магниевой соли (9-5-метокси-2-|(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил|сульфинил)| 1Н-бензимидазола в неводном растворе с последующей кристаллизацией указанной соли
Магний (0,11г, 4,5ммоля) растворяют и вводят в реакцию с метанолом (5Омл) при 407С с каталитическим количеством метиленхлорида. Реакцию проводят под азотом и заканчивают через пять часов. К раствору метоксида магния добавляют при комнатной температуре смесь двух знантиомеров (90905 (-)-изомера и 1090 сч (ї)-изомера). 5-метокси-2-ІЇ(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилІісульфинил|-1Н-бензимидазола (2,84г, 8,2ммоля). Смесь перемешивают в течение 12 часов, после чего добавляют небольшое количество водь! о (О,Тмл), чтобьї осадить неорганические соли магния. После ЗО минут перемешивания зти неорганические соли отфильтровьивают и ораствор концентрируют на ротавейпоре. Остаток теперь представляет собой концентрированньій метанольньй раствор знантиомерной смеси (те. целевого соединения, загрязненного Фу (ї-изомером), с оптической чистотой (знантиомерньій избьток, ее.) 8095. Зту смесь разбавляют ацетоном (100мл) и после перемешивания при комнатной температуре в течение 15 минут получают бельїй осадок. (2,0)
Дополнительноег перемешивание в течение 15 минут и, затем, фильтрация дают 1,3г (5095) целевого с соединения в виде бельх кристаллов. Хиральньй анализ кристаллов и маточника осуществляют хроматографически на аналитической хиральной колонке. Найдено, что оптическая чистота кристаллов и (ав) з5 Маточного раствора составляет 98,4 е.е. и 64495 е.е. соответственно. Таким образом, оптическая чистота (е.е.) со увеличена с 8095 до 98,495 просто путем кристаллизации соли магния из смеси ацетона и метанола. Продукт кристаллический, как показьівает порошковая рентгеновская дифракция, а содержание магния составляет 3,4496, как показано атомной абсорбционной спектроскопией. хо т -131,57 (см-:О0,596, метанол). ч
Пример 7 т с Увеличение оптической чистОТть путем приготовления магниевой соли ч» (1)-5-метокси-2-|І(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метилІісульфинил/)|-1Н-бензимидазола в неводном " растворе с последующей кристаллизацией указанной соли
Магний (0,11г, 4,5ммоля) растворяют и вводят в реакцию с метанолом (5Омл) при 407С с каталитическим количеством метиленхлорида. Реакцию проводят под азотом и оканчивают через пять часов. При комнатной (2) температуре к раствору метоксида магния прибавляют смесь двух знантиомеров (9095 (ї)-изомера и 1090 о (-)-изомера) /5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|сульфинил|-1Н-бензимидазола /(2,84Гг, 8,2ммоля). Смесь перемешивают в течение 12 часов, после чего добавляют небольшое количество водь! іме) (О,Тмл), чтобьї осадить неорганические соли магния. После ЗО минут перемешивания неорганические соли о 50 отфильтровьівают и раствор концентрируют на ротавейпоре. Остаток теперь представляет собой метанольньй раствор знантиомерной смеси (т.е. целевого соединения, загрязненного (к)-изомером), с оптической чистотой
Ме, (ее) 8095. Зту смесь разбавляют ацетоном (100мл) и после перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа получают бельій осадок. Дополнительное перемешивание в течение ЗО минут и затем фильтрация дают 0,35г целевого соегдинения в виде бельїх кристаллов. Дополнительное перемешивание маточной жидкости в течение 24 часов при комнатной температуре дает еще 1,0г (общий вход - 52905). о Хиральньй анализ кристаллов и второй маточной жидкости проводят хроматографически на аналитической хиральной колонке. Оптическая чистота первьїх кристаллов составляет 98,80 е.е. и 99,595 е.е. соответственно. ко Оптическая чистота маточной жидкости найдена равной 57905 ее. Таким образом, оптическая чистота (е.е.) увеличена с 8095 до прибл. 9995 просто путем кристаллизации магниевой соли из смеси ацетона и метанола. 60 Первьїй осадок кристаллический, как показано порошковой рентгеновской дифракцией, и содержание магния составляет 3,4995, как показано атомной адсорбционной спектроскопией. ішщо ж 135,67 (с-0,5965, метанол).
В следующих далее примерах описано получение промежуточньїх продуктов синтеза согласно изобретению.
Пример 8 65 Получение б-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил/|-(К/5)-сульфинил/|-1-КК)-манделоилоксиметилі|-1Н-бен зимидазола
Раствор 3,4 гидроокиси натрия в 40мл водьй добавили к смеси 14,4г (42ммоля) кислого сульфата тетрабутиламмония и 6,4г (42ммоля) (К)-(-У-миндальной кислотьі. Смесь зкстрагировали 400мл хлороформа.
После разделения органический зкстракт нагревали до кипения с обратньмм холодильником с 16,6бг (42ммоля) рацемата б-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|сульфинил!-1-(хлорометил|-1Н-бензимидазола. После упаривания растворителя остаток растворили в 100мл дихлорметана и 70О0мл зтилацетата. Смесь промьли
Зх200мл водьі и органический раствор вьсушили над Маоа5зО); и упарили. Сьрой продукт очистили 70 перекристаллизацией из 100мл ацетонитрила, получив 8,1г названного в заглавий соединения (3895) в виде диастереомерной смеси.
ЯМР-данньсе приведень ниже.
Пример 9
Вьіделение более гидрофильного диастереомера б-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил/|-(К/5)-сульфинил/|-1-КК)-манделоилоксиметилі|-1Н-бен зимидазола
Диастереомерь о названного в заглавий соединения в Примере 8 разделили использованием обращенно-фазовой хроматографии (ВДЖХ). Приблизительно З0О0мг диастереомерной смеси растворили в 10мл горячего ацетонитрила, разбавленного 1Омл смеси водного 0,1М ацетата аммония и ацетонитрила (70/30). Раствор вводили в колонку и злюировали смесью водного 0,1М ацетата аммония и ацетонитрила (70/30). Более гидрофильньй изомер бьїло легче получить чистьім, чем менее гидрофильньйй изомер. Разработана следующая методика для фракции, содержащей чистьій изомер: зкстракция дихлорметаном, промьівка органического раствора 595 водньім раствором бикарбоната натрия, вьісушивание над Ма»5О) и упаривание растворителя на роторном испарителе (в конце упаривания удаление ацетонитрила облегчалось дополнительньмм добавлением с г дихпорметана). Использованием в приведенной вьіше методике 1,2г диастереомерной смеси получили более гидрофильньій изомер, 410мг, в чистом виде, представляющий бесцветньій сироп, ЯМР-даннье приведень (8) ниже.
Пример 10
Получение Ге! зо б-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|)-(К/5)-сульфинилі-1-(5)-манделоилоксиметил|-1Н-бен зимидазола со
Продукт получили из 0,1г (202ммоля) гидроокиси натрия в 10Омл водь, 34,4г (10їммоля) кислого сульфата с тетрабутиламмония, 15,4г (10їммоля) (5)-(ї)-миндальной кислотьі и 39,9г (101ммоля) рацемата б-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|-сульфинил!-1-(хлорометил|-1Н-бензимидазола о
З5 Использованием той же методики, что и в Примере 6. Перекристаллизация из 100мл ацетонитрила дала 21,3Гг, «о то есть 4195 названного в заглавиий соединения в виде диастереомерной смеси.
ЯМР-данньсе приведень ниже.
Пример 11
Вьіделение более гидрофильного диастереомера « б-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|)-(К/5)-сульфинилі-1-(5)-манделоилоксиметил|-1Н-бен з с зимидазола
Диастереомерь названного в заглавий соединения в Примере 10 разделили использованием ;» обращенно-фазовой хроматографии (ВДЖХ) тем же способом, что и в Примере 9, но использованием диастереомерной смеси б-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилі-(К/5)-сульфинил/)-1-(5)-манделоилоксиметил!|-1Н-бенз
Ге» имидазола вместо сложного зфира (К)-миндальной кислоть! использованного в Примере 9. Использованием 2,1г диастереомерной смеси получили более гидрофильньій изомер, 7б0мг, в чистом виде, представляющий о бесцветньй сироп. ко ЯМР-данньсе приведень ниже.
Пример 12 со Получение (-)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|-сульфинил/)|-1Н-бензимидазола
Ге) 0,23г (0,45ммоля) более гидрофильного диастереомера б-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|-сульфинил!/|-1-КК)-манделоилоксиметилі|-1Н-бензимид азола растворили в 15мл метанола. Добавили раствор Збмг (0, 9ммоля) гидроокиси натрия в 0,45мл водь, и дв бпустя 10 минут смесь упарили на роторном испарителе. Остаток распределили между ї5мл водь и Т5мл дихлорметана. Органический раствор зкстрагировали 1бмл водь и к обьединенньм водньм растворам
Ф) добавили 8Ббмкл (1,4ммоля) метилформиата. Через 15мин. смесь зкстрагировали Зх1!Омл дихлорметана. ка Органический раствор вьісушили над Ма»5О) и затем упарили. Получили 0,13г (7795) названного в заглавий соединения в виде бесцветного сиропа. Оптическая чистота (ее), которую анализировали хиральной во колоночной хроматографией составила 94965. хо т -1557 (с-0,5965, хлороформ).
ЯМР-данньсе приведень ниже.
Пример 13
Получение (ж)-5-метокси-2-І|(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|-сульфинил|-1Н-бензимидазола бо 0,76бг (1,5ммоля) более гидрофильного диастереомера б-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|-сульфиниліІ-1-(5)-манделоилоксиметил-1Н-бензимид азола растворили в 5Омл метанола. Добавили раствор 0,12мг (З3,0ммоля) гидроокиси натрия в 1,5мл водь, и спустя 10 минут смесь упарили на роторном испарителе. Остаток распределили между 25мл водьі и 25мМл дихлорметана. Органический раствор зкстрагировали 25мл водь и к обьединенньм водньм растворам добавили 200мкл (3,2ммоля) метилформиата. Через 15 минут смесь зкстрагировали 3Зх25мл дихлорметана.
Органический раствор вьісушили над Ма»5О) и затем упарили. Получили 0,42г (8195) названного в заглавий соединения в виде бесцветного сиропа. Оптическая чистота, (е.е.), которую анализировали хиральной колоночной хроматографией, составила 98965. хо ж 1577 (с-0,5965, хлороформ).
ЯМР-данньсе приведень ниже.
І ШО ОО
БООМГЦ 14,80 (д, 1Н), 4,88 (д, 1Н), 5,0 (т, 2Н), 5,34 (в, 2Н), 6,43 (й, 1Н), 6,54 (4, 1Н), 6,6-6,7 (т, 2Н), 6,90 (а, 1Н), 6,95-6,98 (т, 2Н), 7,01 (а, 1Н), 7,2-7,3 (т, 6Н), 7,37 (т, 2Н), 7,44 (т, 2Н), 7,58 (д, 1Н), 7,62 (да, 1Н), 7,95 (в, 1Н), 7,97 (в, 1Н). 7 жу веб мею та зсюнт
БООМГЦ 16,63 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,97 (да, 1Н), 7,2-7,3 (т, ЗН), 7,37 (т, 2Н), 7,62 (д, 1Н), 7,97 (в, 1Н).
І
БООМГЦ 14,80 (д, 1Н), 4,88 (д, 1Н), 5,0 (т, 2Н), 5,34 (в, 2Н), 6,43 (й, 1Н), 6,54 (4, 1Н), 6,6-6,7 (т, 2Н), 6,90 (а, 1Н), 6,96-6,98 (т, 2Н), 7,01 (а, 1Н), 7,2-7,3 (т, 6Н), 7,37 (т, 2Н), 7,44 (т, 2Н), 7,58 (д, 1Н), 7,62 (да, 1Н), 7,95 (в, 1Н), 7,97 (в, 1Н). ;
БООМГЦ 16,63 (д, 1Н), 6,90 (4, 1Н), 6,97 (да, 1Н), 7,2-7,3 (т, ЗН), 7,37 (т, 2Н), 7,62 (9, 1Н), 7,97 (в, 1Н). й о зооМгц
В приведенной вьіше Таблице 2: Ме 8 - синглет, со а - дуплет т - мультиплет с
Ь - уширенньй сигнал. о
Лучшим способом воплощения изобретения, известньм в настоящее время, является использование 32 натриєвьх солей оптически чистьїх соединений изобретения, т.е. соединений, описанньїх в Примере 1 и ісе)
Примере 2.
Фармацевтические препаратьї, включающие соединения изобретения в качестве активного ингредиента, иллюстрируются следующими составами. «
Сироп
Сироп, содержащий 195 (вес. на обьем) активного вещества, приготовлен из следующих ингредиентов: З с п Соединение настоящего изобретения 1,0г ,» Сахар, порошок ЗО,Ог
Сахарин О,бг
Глицерин Бог (22) Корригент О,оБг ав! Зтанол 9695 Бог
Дистиллированная вода 4.5. (в нужном кол-ве) до общего обьема 100 мл іме) со 50 Сахар и сахарин растворили в бог теплой водьі. После охлаждения добавили к раствору сахара активное соединение и также добавили глицерин и раствор корригентов, растворенньїх в зтаноле. Смесь разбавили 3е) водой до конечного обьема 100мл.
Таблетки, покрьїтье знтеросолюбильной оболочкой
Таблетка, покрьїтая знтеросолюбильной оболочкой, содержащая 5Омг активного соединения приготовлена из следующих ингредиентов: іФ) Ї Соединение изобретения в виде Ма соли Бог ко Лактоза 7бог
Метилцеллюлоза бг во Сшитьій поливинилпирролидон Бог
Стеарат магния 15г
Карбонат натрия бг
Дистиллированная вода (требуемое количество) 4.5.
Ї Фталат ацетат целлюлозь 200г б5 Цетиловьй спирт 15г
Изопропанол 2000г
Метиленхлорид 2000г
Ї Соединение по изобретению, порошкообразное, смешали с лактозой и гранулировали с водньім раствором метилцеллюлозьі и карбоната натрия. Влажную массу пропустили под давлением через сито и гранулят 9 внісушили в печи. После внісушивания гранулят смешали с поливинилпирролидоном и стеаратом магния. Сухую смесь спрессовали в таблеточнье стержни (10000 таблеток), каждая таблетка содержала Б5Омг активного вещества, в машине для изготовления таблеток, используя перфораторь! с диаметром 7мм.
ЇЇ Раствор фталата ацетат целлюлозьі и цетилового спирта в изопропанол/метиленхлориде напьіляли на таблетки І в Ассеіа СоїаФ, Мапевіу оборудований для нанесения покрьїтия. Получили таблетки с конечньім то весом 110мг.
Раствор для внутривенного введения
Парентеральньй состав для внутривенного применения, содержащий 4мг активного соединения на мл, приготовили из следующих ингредиентов:
Соединение изобретения Аг
Стерильная вода до конечного обьема 1000мл
Активное соединение растворили в воде до конечного обьема 1000мл. Раствор профильтровали через 0,22мкм фильтр и немедленно расфасовали в 1Омл стерильнье ампуль. Ампуль! запаяли.
Капсуль
Капсульі, содержащиезоОмг, приготовили из следующих ингредиентов:
Соединение изобретения ЗОог
Лактоза 7бог се
Микрокристаллическая целлюлоза дог Ге)
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 62г
Динатриевая кислая (орто)фосфорнокислая соль 2г
Очищенная вода 4.8. (22)
Активное соединение смешали с сухими ингредиентами и гранулировали с раствором динатриевой кислой со (орто)фосфорнокислой соли. Влажную массу пропустили под давлением через зкструдер и превратили в шарики, вьісушили в сушилке во флюидизированном слое. с
Раствор для нанесения покрьтия: о
Фталат гидроксипропилметилцеллюлозь! 7тог І«о)
Цетиловьй спирт Аг
Ацетон 200г
Зтанол бог «
Готовьіми таблетками, покрьітьїми оболочкой, заполнень! капсуль!. шщ с Суппозиторий й Суппозиторий приготовленьь из следующих ингредиентов использованием способа сварки. Каждьй «» суппозиторий содержал 4Омг активного соединения.
Соединение изобретения Аг
Ф Витепсол Н-15 180г (ав) Активное соединение гомогенно смешивают с Витепсолом Н-15 при температуре 417С. Расплавленной т массой заполняют по обьему предварительно изготовленнье оболочки для суппозиториев до чистого веса 1,84г. После охлаждения оболочки заплавляют путем нагрева. Каждьій суппозиторий содержит 40мг активного (ее) 50 соединения. с Устойчивость к рацемизации при различньїх значениях рН
Стабильность оптически чистьїх соединений изобретения по отношению к рацемизации определяли при низких концентрациях в холодильнике в водньїх буферньх растворах при рН 8; 9,35 10 и 11,2.
Стереохимическую стабильность оопределяли путем сравнения оптической чистоть! (-)-изомера 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|Ісульфинил|-1Н-бензимидазола в буферном растворе
ГФ) сразу после растворения и спустя несколько дней. МИзмерения осуществляли хроматографически на 7 аналитической хиральной колонке. Удивительно вьісокая стереохимическая стабильность в щелочньїх средах для соединений изобретения подтверждается тем фактом, что даже спустя 21 день при рН 11,2 не наблюдается рацемизация испьітуемого соединения. При рН 8; 9,3 и 10 более явно проявляется химическое разложение бо соединения, что значительно затрудняет вьіполнение измерений по рацемизации, однако в отсутствие зтих значений рН заметная рацемизация наблюдалась после 16 дней.
В другом зксперименте по рацемизации с оптически чистьми соединениями изобретения, содержащий фосфатньй буфер вОДНЬЙй раствор (рн-11) натриевой соли (4-)-изомера 65 Б-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|сульфинилі|-1Н-бензимидазола (с-107М) нагревался в течение 26 часов при 37"С без какой-либо рацемизации за все время наблюдения.
Клиническое сравнение фармакокинетики натриевой соли (-)-знантиомера омепразола, натриевой соли (у)-знантиомера омепразола и натриевой соли омепразола
На прилагаемьх фигурах 1 и 2 представлень! даннье двух исследований.
На фигуре 1 представлень средние уровни в плазме крови рацемического омепразола, (-)-знантиомера омепразола и (ї)-знантиомера омепразола (здесь и далее обозначение (-)-омепразол и (ї)-омепразол) в стационарном состоянии (7 день) у бьістрьіх метаболизаторов после назначения 15мг доз натриевой соли каждого соединения. Среднее значение ЛИС (-)-омепразола в стационарном состоянии бьіло почти на 9090 вьіше, чем таковое для рацемического омепразола, в то время как зтот показатель для (ї)-омепразола составил 7/0 примерно одну треть от такового для рацемического омепразола.
На фигуре 2 представлень! средние уровни омепразола рацемата, (ї)-омепразола и (-)-омепразола в плазме крови в стационарном состояний (7 день) у медленньїх метаболизаторов после назначения бОмг натриевьх солей каждого соединения. У медленньїх метаболизаторов среднее значение АОС в стационарном состояний (-У-омепразола бьіло примерно на 3095 ниже по сравнению с рацемическим омепразолом, в то время как АОС 7/5 для (к)-омепразола бьіло вьіше.
После корректировки в отношений различньмх доз, бьіло обнаружено, что АОС (-)-омепразола бьіла примерно в З раза вьіше у медленньїх метаболизаторов по сравнению с бьістрьми ("нормальньіми") метаболизаторами. С другой сторонь, для (ї)-омепразола различие в АОС между медленньми и бьістрими метаболизаторами бьло более значительньмм (примерно в ЗО раз). Рацемический омепразол, будучи смесью двух знантиомеров, проявляет примерно 10-кратное различие в ЛОС между медленньми и бьістрьіми метаболизаторами.

Claims (19)

Формула винаходу с
1. Оптически чистье Ма", Маг", й", Кк" или Са?! соли (-)-5-метокси-2-ІЇ(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилІсульфинил/)-1Н-бензимидазола. і)
2. Соєдинениє по пункту 1, представляющеє собой Ма 7, Мод" или Са?" соль (-)-5-метокси-2-ІЇ(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилІсульфинил/)-1Н-бензимидазола.
З. Соединение по пункту 1, представляющее собой Ма 2 соль Ф) (-)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|сульфинил|-1Н-бензимидазола. со
4. Соединение по пункту 1, представляющее собой Ма й соль (-)-5-метокси-2-ІЇ(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилІсульфинил/)|-1Н-бензимидазола в се СІ кристаллической форме. о
5. Способ ополучения оптически чистого соединения по пункту 1, отличающийся тем, что Зо диастереоизомерную смесь зфира формульі (ІМ): |се) ОсНнУ «М) ПИ - с 40 М и ВК - І»
НЕ. пАсу б где ацил означает хиральную ацильную группу, имеющую К или 5 конфигурацию, разделяют для получения отдельньїх диастереоизомеров, после чего диастереоизомер, состоящий из ацилоксиметильного производного (ав) (-)-5-метокси-2-ІЇ(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилІісульфинил|-1Н-бензимидазола, растворяют в т щелочном растворе, где ацилоксиметильная группа гидролизуется с о образованием (-)-5-метокси-2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил-1Н-бензимидазола, которьй затем (ее) превращают в Ма", Ма2", Гі" или Са?" соль. Ге 6. Способ по пункту 5, отличающийся тем, что хиральная ацильная группа является манделоилом.
7. Способ по пункту 5, отличающийся тем, что диастереоизомерь разделяют хроматографией или фракционной кристаллизацией.
8. Способ по пункту 5, отличающийся тем, что сольволиз проводят в щелочном растворе, состоящем из основания в протонном растворителе, таком, как спирть! или вода, или основания в апротонном растворителе (Ф) таком, как диметилсульфоксид или диметилформамид. ГІ
9. Способ по пункту 5, отличающийся тем, что соли получают обработкой (-)-5-метокси-2-І(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилІсульфинил|-1Н-бензимидазола основанием, бро Включающим Ма", Маг", і" или Са?" в неводном растворителе.
10. Способ по пункту 9 получения натриевой соли (-)-5-метокси-2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил-1Н-бензимидазола в ее кристаллической форме, отличающийся тем, что неочищенньй продукт натриевой соли нейтрализуют с последующей обработкой Маон в неводной среде. 65
11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей желудочную кислотную секрецию активностью, содержащая активньій ингредиент и фармацевтически приемлемьй носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение по любому из пунктов 1-4 в зффективном количестве.
12. Оптически чистье соединения по одному из пунктов 1-4, обладающие ингибирующей желудочную Кислотную секрецию активностью.
13. Оптически чистое соединение по одному из пунктов 1-4 для приготовления фармацевтической композиции для ингибирования секреции желудочной кислоть.
14. Оптически чистое соединение по одному из пунктов 1-4 для приготовления фармацевтической композиции для лечения желудочно-кишечньїх воспалительньїх заболеваний. 70
15. Оптически чистое соединение по одному из пунктов 1-4, применимое в производстве лекарственного средства с низкой степенью внутрииндивидуальной изменчивости уровня в плазме крови при лечений заболеваний, связанньїх с желудочной кислотой.
16. Оптически чистое соединение по одному из пунктов 1-4 для получения лекарственного средства с улучшенньїм терапевтическим профилем для лечения заболеваний, связанньїх с желудочной кислотой.
17. б-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|сульфинилі/-І-іманделоийлоксиметил!/|-1Н-бензимидазол.
18. Соединение по п. 17, представляющее собой б-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил/|-(К/5)-сульфинил/|-1-КК)-манделоилоксиметилі|-1Н-бен замидазол.
19. Соединение по п. 17, представляющее собой б-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|)-(К/5)-сульфинилі-1-(5)-манделоилоксиметил|-1Н-бен зимидазол. с щі 6) (о) (ее) с «в) (Се)
- . и? (о) («в) іме) (ее) іЧе) іме) 60 б5
UA95018075A 1993-05-28 1994-05-27 Оптично чисті солі (-)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метил]сульфініл]-1h-бензімідазолу, спосіб їх одержання, проміжні сполуки та фармацевтична композиція UA60289C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE19939301830A SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 New compounds
PCT/SE1994/000509 WO1994027988A1 (en) 1993-05-28 1994-05-27 Optically pure salts of pyridinylmethyl sulfinyl-ih-benzimidazole compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA60289C2 true UA60289C2 (uk) 2003-10-15

Family

ID=20390088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA95018075A UA60289C2 (uk) 1993-05-28 1994-05-27 Оптично чисті солі (-)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метил]сульфініл]-1h-бензімідазолу, спосіб їх одержання, проміжні сполуки та фармацевтична композиція

Country Status (43)

Country Link
US (5) US5693818A (uk)
EP (3) EP0652872B1 (uk)
JP (3) JP3549111B2 (uk)
KR (1) KR100337274B1 (uk)
CN (2) CN1055469C (uk)
AT (1) ATE197452T1 (uk)
CA (2) CA2139653C (uk)
CL (1) CL2009000805A1 (uk)
CY (1) CY2224B1 (uk)
CZ (1) CZ287876B6 (uk)
DE (4) DE69426254T2 (uk)
DK (3) DK1020460T3 (uk)
DZ (1) DZ1785A1 (uk)
EE (1) EE03157B1 (uk)
ES (3) ES2326404T3 (uk)
FI (2) FI117755B (uk)
GR (2) GR970300012T1 (uk)
HK (3) HK1008330A1 (uk)
HR (1) HRP940307B1 (uk)
HU (1) HU226824B1 (uk)
IL (1) IL109684A (uk)
IS (1) IS1854B (uk)
LT (1) LT3287B (uk)
LU (1) LU91870I2 (uk)
LV (1) LV11034B (uk)
MA (1) MA23210A1 (uk)
MY (1) MY121192A (uk)
NO (2) NO307378B1 (uk)
NZ (1) NZ266915A (uk)
PL (1) PL178994B1 (uk)
PT (3) PT652872E (uk)
RU (1) RU2137766C1 (uk)
SA (2) SA05260103B1 (uk)
SE (1) SE9301830D0 (uk)
SG (1) SG49283A1 (uk)
SI (2) SI9420002B (uk)
SK (1) SK282524B6 (uk)
TN (1) TNSN94058A1 (uk)
TW (1) TW389761B (uk)
UA (1) UA60289C2 (uk)
WO (1) WO1994027988A1 (uk)
YU (1) YU49065B (uk)
ZA (1) ZA943557B (uk)

Families Citing this family (209)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US6875872B1 (en) * 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
US5877192A (en) * 1993-05-28 1999-03-02 Astra Aktiebolag Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole
ATE206044T1 (de) 1994-07-08 2001-10-15 Astrazeneca Ab Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetzte dosierungsform in tablettenform (i)
SE504459C2 (sv) * 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
HRP960232A2 (en) * 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE508669C2 (sv) * 1996-04-26 1998-10-26 Astra Ab Nytt förfarande
SE510666C2 (sv) * 1996-12-20 1999-06-14 Astra Ab Nya Kristallmodifikationer
SE9702000D0 (sv) * 1997-05-28 1997-05-28 Astra Ab New pharmaceutical formulation
US6747155B2 (en) 1997-05-30 2004-06-08 Astrazeneca Ab Process
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
SE510643C2 (sv) * 1997-06-27 1999-06-14 Astra Ab Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
ATE500815T1 (de) * 1997-12-08 2011-03-15 Dietrich Rango Neue suppositoriumsform mit säureempfindlichem wirkstoff
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
SE9704870D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
US20020039597A1 (en) * 1998-04-20 2002-04-04 Koji Ukai Stabilized compositions containing benzimidazole-type compounds
CN100396675C (zh) 1998-08-10 2008-06-25 加利福尼亚州大学董事会 质子泵抑制剂的前药
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
SE9803772D0 (sv) 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
DK1131316T3 (da) 1998-11-18 2004-09-27 Astrazeneca Ab Forbedret kemisk fremgangsmåde og farmaceutisk præparat
SE9900274D0 (sv) * 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
TWI243672B (en) 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents
JP2003501488A (ja) * 1999-06-11 2003-01-14 ネオルックス コーポレイション 骨髄抑制のための高投与量放射性核種錯体
US7094885B2 (en) * 1999-07-11 2006-08-22 Neorx Corporation Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6262085B1 (en) * 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
EP1595879A3 (en) * 1999-08-26 2010-01-27 aaiPharma Inc. Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
DE60016617T2 (de) * 1999-10-01 2005-04-28 Natco Pharma Ltd., Banjara Hills Magensaftresistente gelartige weichkapsel
KR20020038759A (ko) * 1999-10-20 2002-05-23 다니구치 미즈오 벤즈이미다졸계 화합물 안정화 방법
SE9903831D0 (sv) 1999-10-22 1999-10-22 Astra Ab Formulation of substituted benzimidazoles
DE60015607T2 (de) 2000-02-24 2005-11-10 Kopran Research Laboratories Ltd. Oral verabreichbare säurebeständige geschwürbehandelnde benzimidazolderivate
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
WO2001087831A2 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Ranbaxy Laboratories Limited Novel amorphous form of omeprazole salts
US6306435B1 (en) * 2000-06-26 2001-10-23 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Oral pharmaceutical preparation embedded in an oily matrix and methods of making the same
JP5412023B2 (ja) 2000-08-04 2014-02-12 武田薬品工業株式会社 ベンズイミダゾール化合物の塩およびその用途
CA2386716C (en) * 2002-05-17 2012-07-24 Bernard Charles Sherman Magnesium salt of s-omeprazole
AU2003204233B8 (en) * 2000-08-04 2008-06-26 Bernard Charles Sherman Magnesium salt of S-omeprazole
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
AU2002249935A1 (en) 2001-01-08 2002-08-19 Neorx Corporation Radioactively labelled conjugates of phosphonates
WO2002083608A2 (en) * 2001-04-13 2002-10-24 Apsinterm Llc Methods of preparing sulfinamide and sulfoxides
SE0101379D0 (sv) 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
GB2376231A (en) * 2001-06-06 2002-12-11 Cipla Ltd Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
CA2445513A1 (en) 2001-09-18 2003-03-27 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US20040006111A1 (en) * 2002-01-25 2004-01-08 Kenneth Widder Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
WO2003074514A1 (en) * 2002-03-05 2003-09-12 Astrazeneca Ab Alkylammonium salts of omeprazole and esomeprazole
ES2320438T7 (es) 2002-04-09 2013-02-14 Flamel Technologies Formulación farmaceútica oral de suspensión acuosa de microcápsulas que permiten la liberación modificada de principio(s) activo(s)
US6894066B2 (en) * 2002-05-09 2005-05-17 Bernard Charles Sherman Magnesium salt of S-omeprazole
RU2292342C2 (ru) * 2002-07-19 2007-01-27 Уинстон Фармасьютикалс ЛЛС. Производные бензимидазола и их применение в качестве пролекарств ингибиторов протонного насоса
TW200410955A (en) * 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
US7211590B2 (en) * 2002-08-01 2007-05-01 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
WO2004020436A1 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Reddy's Laboratories Limited Amorphous hydrates of esomeprazole magnesium and process for the preparation thereof
ES2534713T3 (es) 2002-10-16 2015-04-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparaciones sólidas estables
SE0203065D0 (sv) 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
US20040235903A1 (en) * 2002-10-22 2004-11-25 Khanna Mahavir Singh Amorphous form of esomeprazole salts
WO2004046134A2 (en) * 2002-11-18 2004-06-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline form ii of esomeprazole magnesium trihydrate and process for its preparation
DE10254167A1 (de) 2002-11-20 2004-06-09 Icon Genetics Ag Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen
US7301030B2 (en) 2002-12-06 2007-11-27 Nycomed Gmbh Process for preparing (S)-pantoprazole
RS52667B (en) 2002-12-06 2013-06-28 Nycomed Gmbh PROCEDURE FOR PREPARING OPTICALLY CLEAN UNITS
FR2848555B1 (fr) 2002-12-16 2006-07-28 Negma Gild Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
US20040248942A1 (en) * 2003-02-20 2004-12-09 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
EP1606279A1 (en) * 2003-02-28 2005-12-21 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Polymorphs of s-omeprazole
WO2004089935A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-21 Hetero Drugs Limitd Novel crystalline forms of s-omeprazole magnesium
EP1633736A1 (en) * 2003-05-05 2006-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Barium salt of benzimidazole derivative
WO2004099182A1 (en) * 2003-05-05 2004-11-18 Ranbaxy Laboratories Limited Zinc salt of (s)-omeprazole
WO2005016917A1 (en) * 2003-07-15 2005-02-24 Allergan, Inc. Process for preparing isomerically pure prodrugs of proton pump inhibitors
US20050037070A1 (en) * 2003-07-18 2005-02-17 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulatins useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
JP2006528182A (ja) * 2003-07-18 2006-12-14 サンタラス インコーポレイティッド 薬学的製剤および酸に起因する消化器疾患の治療法
CN100457104C (zh) * 2003-07-23 2009-02-04 尼科梅德有限责任公司 质子泵抑制剂的碱性盐
PT1651217E (pt) * 2003-07-23 2008-05-23 Nycomed Gmbh Sais alcalinos de inibidores da bomba de protões
WO2005011637A1 (ja) * 2003-08-04 2005-02-10 Eisai Co., Ltd. 用時分散型製剤
SE0302381D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts I
SE0302382D0 (sv) * 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts II
WO2005027880A1 (en) * 2003-09-25 2005-03-31 Natco Pharma Limited Enteric soft gelatin capsule containing esomeprazole and method of preparation
MXPA06003450A (es) 2003-09-26 2006-08-31 Johnson & Johnson Recubrimiento de farmaco que proporciona alta carga del farmaco y metodos para proporcionar el mismo.
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
AU2003272086A1 (en) * 2003-10-14 2005-04-27 Natco Pharma Limited Enteric coated pellets comprising esomeprazole, hard gelatin capsule containing them, and method of preparation
GB0403165D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Ct Novel uses for proton pump inhibitors
AU2005216862A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors
JP2007523164A (ja) * 2004-02-18 2007-08-16 アラーガン、インコーポレイテッド プロトンポンプインヒビターに関連する化合物の静脈内投与のための方法および組成物
SE0400410D0 (sv) 2004-02-20 2004-02-20 Astrazeneca Ab New compounds
WO2005082888A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-09 Milen Merkez Ilac Endustrisi A.S. Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole
DE602004022337D1 (de) 2004-04-28 2009-09-10 Hetero Drugs Ltd Verfahren zur herstellung von pyridinylmethyl-1h-benzimidazolverbindungen in enantiomerenangereicherter form oder als einzelne enantiomere
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
DK1748998T3 (da) * 2004-05-28 2010-05-10 Hetero Drugs Ltd Ny stereoselektiv syntese af benzimidazolsulfoxider
US20050267159A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Aaipharma, Inc. Magnesium complexes of S-omeprazole
US20050267157A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 David White Magnesium-S-omeprazole
EP1765806A1 (en) * 2004-06-24 2007-03-28 AstraZeneca AB New process for the preparation of crystal modifications for use in the preparation of esomeprazole sodium salt
WO2006001755A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Astrazeneca Ab A new esomeprazole sodium salt crystal modification
US20060024362A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
KR100847635B1 (ko) * 2004-08-06 2008-07-21 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 벤즈이미다졸 유도체와 아민과의 염
JP3921497B2 (ja) 2004-08-06 2007-05-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンズイミダゾール誘導体とアミンとの塩およびその製造方法
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
EP1830822A1 (en) * 2004-12-24 2007-09-12 LEK Pharmaceuticals D.D. Stable pharmaceutical composition comprising an active substance in the form of solid solution
US20060160783A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-20 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel omeprazole forms and related methods
ES2259269B1 (es) 2005-03-03 2007-11-01 Esteve Quimica, S.A. Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol opticamente activos.
ES2375298T3 (es) 2005-03-25 2012-02-28 Livzon Pharmaceutical Group Inc. Procedimiento para preparar derivados de sulfóxido sustituidos.
EP1885711A1 (en) 2005-05-06 2008-02-13 Glenmark Pharmaceuticals Limited Esomeprazole strontium salt, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing same
WO2006121995A2 (en) * 2005-05-09 2006-11-16 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Methods for treating nephrolithiasis
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
EP1891043A1 (en) * 2005-06-15 2008-02-27 Hetero Drugs Limited Amorphous esomeprazole hydrate
KR100641534B1 (ko) 2005-07-28 2006-11-01 한미약품 주식회사 에스오메프라졸 및 그의 염의 제조방법
CA2617248C (en) * 2005-08-03 2015-09-29 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Methods for treating hypertension
US20070043085A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole
WO2007031845A2 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Polymorphic forms of (s)-omeprazole magnesium salts and processes for their preparation
BRPI0617987A2 (pt) * 2005-10-06 2011-08-16 Auspex Pharmaceuticals Inc composição, composição farmacêutica, forma de dosagem efervescente, composição farmacêutica oral de comprimidos unitários múltiplos, forma de dosagem farmacêutica de liberação prolongada, forma de dosagem farmacêutica revestida entérica, forma de dosagem farmacêutica estável para administração oral a sujeitos mamìferos, método para tratamento de doenças relacionadas a ácido gástrico pela inibição de secreção de ácido gástrico, método para tratamento de uma infecção bacteriana provocada ou mediada por helicobacter pylori, processo para preparar um composto da fórmula 3, processo para preparar um composto da fórmula 5, uso de um composto da fórmula 1 para a preparação de um medicamento para tratamento de doenças relacionadas a ácido gástrico, pela inibição de secreção de ácido gástrico, uso de um composto da fórmula 1 para a preparação de um medicamento para tratamento de uma infecção bacteriana provocada ou mediada por helicobacter pylori uso de um composto da fórmula 1 para a preparação de um medicamento para tratamento de doenças relecionadas a ácido gástrico pela inibição de secreção de ácido gástrico
US7576219B2 (en) 2005-10-26 2009-08-18 Hanmi Pharm. Co., Ltd Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same
US8124779B2 (en) 2005-12-05 2012-02-28 Astrazeneca Ab Process for the preparation of esomeprazole non-salt form
EP1801110A1 (en) 2005-12-22 2007-06-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Esomeprazole arginine salt
US7553857B2 (en) 2005-12-23 2009-06-30 Lek Pharmaceuticals D.D. S-omeprazole magnesium
ES2325336T3 (es) * 2005-12-28 2009-09-01 Union Quimico-Farmaceutica, S.A. Procedimiento para la preparacion del enantiomero (s) de omeprazol.
US8063074B2 (en) 2006-05-04 2011-11-22 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of esomeprazole sodium
JP2009539830A (ja) * 2006-06-07 2009-11-19 アストラゼネカ・アクチエボラーグ エソメプラゾールのアンモニウム塩の新規な製造方法
US7863330B2 (en) * 2006-06-14 2011-01-04 Rottapharm S.P.A. Deloxiglumide and proton pump inhibitor combination in the treatment of gastrointestinal disorders
WO2008004245A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Lupin Limited Process for the preparation of optically pure or optically enriched enantiomers of sulphoxide compounds
US9233092B2 (en) 2006-07-25 2016-01-12 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with PPI
US20100317689A1 (en) * 2006-09-19 2010-12-16 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
GB2459393B (en) 2006-10-05 2010-09-08 Santarus Inc Novel capsule formulation for the proton pump inhibitor omeprazole
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
MX2009004475A (es) 2006-10-27 2009-08-12 Univ Missouri Composiciones que comprenden agentes acido labiles que inhiben la bomba de protones, por lo menos otro agente farmaceuticamente activo y metodos de uso de las misma.
BRPI0718611A2 (pt) * 2006-11-13 2014-02-25 Takeda Pharmaceuticals North America Inc Métodos para preservar a função renal utilizando inibidores da xantina oxidoredutase.
US20090124623A1 (en) * 2006-11-13 2009-05-14 Christopher Lademacher Methods for preserving and/or increasing renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors
EP1947099A1 (en) 2007-01-18 2008-07-23 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for solvent removal from omeprazole salts
EP2120956A4 (en) * 2007-01-19 2010-01-20 Takeda Pharmaceuticals North A METHODS FOR PREVENTING OR REDUCING THE NUMBER OF DROUGHT ERYTHEMES USING XANTHINE OXYDOREDUCTASE INHIBITORS AND INFLAMMATORY AGENTS
EP2114919A2 (en) * 2007-01-31 2009-11-11 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically pure omeprazole via salt formation with a chiral amine or treatment with an entiomer converting enzyme and chromatographic seperation
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
WO2008102145A2 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Cipla Limited Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
KR101303813B1 (ko) * 2007-04-16 2013-09-04 에스케이케미칼주식회사 라세믹 오메프라졸로부터 에스오메프라졸의 개선된제조방법
EP2000468A1 (en) * 2007-05-09 2008-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Esomeprazole salts and processes for preparation thereof
ATE534643T1 (de) * 2007-06-07 2011-12-15 Aurobindo Pharma Ltd Verbessertes verfahren zur herstellung eines optisch aktiven protonenpumpenhemmers
CN101323609B (zh) * 2007-06-15 2013-05-01 成都福瑞生物工程有限公司 不对称氧化硫醚成亚砜合成对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法
US7947840B2 (en) 2007-09-25 2011-05-24 Hetero Drugs Limited Process for preparation of enantiomerically pure esomeprazole
WO2009047775A2 (en) * 2007-10-08 2009-04-16 Hetero Drugs Limited Polymorphs of esomeprazole salts
FR2925899B1 (fr) * 2007-12-27 2012-12-21 Sidem Pharma Sa Procede de preparation enantioselective de sulfoxydes.
US8247440B2 (en) 2008-02-20 2012-08-21 Curators Of The University Of Missouri Composition comprising omeprazole, lansoprazole and at least one buffering agent
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
US20090280175A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets
WO2009145368A1 (en) * 2008-05-27 2009-12-03 Sk Chemicals Co., Ltd. Improved preparing method of (s)-omeprazole from omeprazole racemate using optical resolution agent
EP2143722A1 (en) * 2008-07-09 2010-01-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium
EP2147918A1 (en) 2008-07-21 2010-01-27 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of S-omeprazole magnesium in a stable form
AU2009290712A1 (en) 2008-09-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
EP2264024A1 (en) 2008-10-14 2010-12-22 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of enantiomerically enriched proton pump inhibitors
WO2010058409A2 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Hetero Research Foundation Optical purification of esomeprazole
US20100311756A1 (en) * 2009-01-22 2010-12-09 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Methods for delaying the progression of at least one of cardiac hypertrophy, cardiac remodeling or left ventricular function or the onset of heart failure in subjects in need of treatment thereof
WO2010097583A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Cipla Limited Esomeprazole potassium polymorph and its preparation
WO2010151697A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Pozen Inc. Method for treating a patient in need of aspirin therapy
JP2012531409A (ja) 2009-06-25 2012-12-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎｓａｉｄ関連潰瘍を発症するリスクがある患者の処置方法
EP2319504A1 (en) 2009-11-07 2011-05-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical solid dosage form
US8748619B2 (en) 2009-11-12 2014-06-10 Hetero Research Foundation Process for the resolution of omeprazole
US20120294937A1 (en) 2009-12-29 2012-11-22 Novartis Ag New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080500A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
EP2345408A3 (en) 2010-01-08 2012-02-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Acid labile drug formulations
JP5714031B2 (ja) 2010-02-12 2015-05-07 エステヴェ キミカ， エス．エー． エソメプラゾールナトリウムのナトリウム塩の調製方法
US20110207779A1 (en) * 2010-02-25 2011-08-25 Glenmark Generics Ltd Process for the preparation of esomeprazole magnesium
CA2812034C (en) 2010-09-10 2018-10-23 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for concomitant treatment of theophylline and febuxostat
CN102816149B (zh) * 2011-06-10 2015-05-13 上海汇伦生命科技有限公司 一种高对映选择性合成(s)-奥美拉唑及其盐的制备方法
CN102807561A (zh) * 2011-06-21 2012-12-05 寿光富康制药有限公司 S-奥美拉唑铝盐及其制备方法和应用
CN102850323A (zh) * 2011-06-30 2013-01-02 秦引林 一种埃索美拉唑钠的精制方法
CN102321071B (zh) * 2011-07-20 2013-01-23 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种高纯度埃索美拉唑钠的工业化生产方法
CN104844577A (zh) * 2011-07-31 2015-08-19 连云港润众制药有限公司 埃索美拉唑镁的晶型
WO2013081566A1 (en) 2011-11-25 2013-06-06 Mahmut Bilgic A formulation comprising benzimidazole
EP2601947A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases
WO2013088109A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Oxagen Limited Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
BR112014016085A8 (pt) 2011-12-28 2017-07-04 Pozen Inc composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico
CN104203938A (zh) 2012-01-21 2014-12-10 朱比兰特生命科学有限公司 用于制备2-吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑、它们的类似物和光学活性对映体的方法
CN103420978A (zh) * 2012-05-15 2013-12-04 上海医药工业研究院 一种苯并咪唑类化合物的镁盐的制备方法
CN102657622A (zh) * 2012-05-17 2012-09-12 康普药业股份有限公司 一种含有埃索美拉唑钠的冻干粉针剂的制备工艺
CN102964335B (zh) * 2012-11-13 2014-06-25 凌元敏 一种埃索美拉唑钠化合物及其制备方法和用途
CN103159737B (zh) * 2013-04-12 2014-03-19 四川省惠达药业有限公司 一种埃索美拉唑钠化合物及药物组合物
WO2015065848A1 (en) 2013-11-04 2015-05-07 Capsugel Belgium Nv Methods and systems for improved bioavailability of active pharmaceutical ingredients including esomeprazole
EP2929885A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
EP2933002A1 (en) 2014-04-11 2015-10-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
CN104045627A (zh) * 2014-05-21 2014-09-17 丽珠医药集团股份有限公司 一种奥美拉唑纯化方法
CN104530003A (zh) * 2014-06-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 吡啶甲基亚磺酰基-1h-苯并咪唑类化合物的盐的制备方法
EP2980086B1 (en) 2014-07-29 2016-06-15 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Efficient process for the preparation of esomeprazole (S)-binol complex
US10307748B2 (en) 2014-12-26 2019-06-04 The University Of Tokyo Method for producing proton pump inhibitor compound having optical activity
EP3064495B1 (en) 2015-03-06 2016-12-14 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Improved process for the preparation of optically pure esomeprazole
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
CN105924430A (zh) * 2016-06-27 2016-09-07 杭州富阳伟文环保科技有限公司 一种埃索美拉唑钠的精制方法
US10939686B2 (en) * 2017-04-11 2021-03-09 Mclaughlin Gormley King Company Sabadilla oil and uses thereof
CN108409714A (zh) * 2018-03-29 2018-08-17 成都通德药业有限公司 埃索美拉唑、埃索美拉唑盐及埃索美拉唑镁的制备方法
JP2022541438A (ja) * 2019-07-16 2022-09-26 キンドレッド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド ウマ科動物用エソメプラゾール製剤及び使用方法
JP7335002B2 (ja) 2019-08-29 2023-08-29 学校法人東京理科大学 スルホキシド化合物のエナンチオマー調製方法及びエナンチオマー調製システム
RU2726320C1 (ru) * 2020-02-09 2020-07-13 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кемеровский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КемГМУ) Способ определения примесных компонентов омепразола
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4636085A (en) * 1982-03-16 1987-01-13 Mapro Inc. Apparatus for removing volatiles from plastic materials delivered to an extrusion or injection molding machine
SE8204879D0 (sv) * 1982-08-26 1982-08-26 Haessle Ab Novel chemical intermediates
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
US4445708A (en) * 1983-05-09 1984-05-01 General Motors Corporation Energy absorbing steering column for vehicles
SE8403179D0 (sv) * 1984-06-13 1984-06-13 Haessle Ab New compounds
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
US5075323A (en) * 1988-08-24 1991-12-24 Aktiebolaget Hassle Compounds including omeprazole in the treatment of glaucoma
DE4035455A1 (de) * 1990-11-08 1992-05-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Enantiomerentrennung
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
WO1994024867A1 (en) * 1993-04-27 1994-11-10 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating gastric disorders using optically pure (-) pantoprazole
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US5877192A (en) * 1993-05-28 1999-03-02 Astra Aktiebolag Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole
US6875872B1 (en) * 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
ATE206044T1 (de) * 1994-07-08 2001-10-15 Astrazeneca Ab Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetzte dosierungsform in tablettenform (i)
SE504459C2 (sv) * 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
SE508669C2 (sv) * 1996-04-26 1998-10-26 Astra Ab Nytt förfarande
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
SE9704183D0 (sv) * 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New process
SE9900274D0 (sv) * 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound

Also Published As

Publication number Publication date
YU31494A (sh) 1997-05-28
DE69426254D1 (de) 2000-12-14
ES2099047T3 (es) 2001-03-01
PT1020460E (pt) 2009-07-29
DK1020461T4 (en) 2016-02-15
DE652872T1 (de) 1997-09-04
LV11034A (lv) 1996-02-20
DE69435221D1 (de) 2009-09-03
PT652872E (pt) 2001-04-30
HRP940307A2 (en) 1996-12-31
ES2326404T3 (es) 2009-10-09
KR950702553A (ko) 1995-07-29
PL307261A1 (en) 1995-05-15
CA2139653C (en) 2001-07-10
LTIP1941A (en) 1994-12-27
EP0652872A1 (en) 1995-05-17
GR3035365T3 (en) 2001-05-31
US20100222591A1 (en) 2010-09-02
TNSN94058A1 (fr) 1995-04-25
ZA943557B (en) 1995-04-11
IL109684A0 (en) 1994-12-29
FI950377A0 (fi) 1995-01-27
SI22752B (sl) 2010-01-29
WO1994027988A1 (en) 1994-12-08
YU49065B (sh) 2003-08-29
DZ1785A1 (fr) 2002-02-17
US20080312449A1 (en) 2008-12-18
FI117755B (fi) 2007-02-15
JP3959056B2 (ja) 2007-08-15
HU226824B1 (en) 2009-11-30
HU9500247D0 (en) 1995-03-28
SK282524B6 (sk) 2002-10-08
MA23210A1 (fr) 1994-12-31
EP0652872B1 (en) 2000-11-08
US5714504A (en) 1998-02-03
EP1020460A2 (en) 2000-07-19
LT3287B (en) 1995-06-26
KR100337274B1 (ko) 2003-12-31
SA05260103B1 (ar) 2010-01-31
JP2004043494A (ja) 2004-02-12
HUT71888A (en) 1996-02-28
AU6902494A (en) 1994-12-20
ATE197452T1 (de) 2000-11-11
CA2337581A1 (en) 1994-12-08
IL109684A (en) 2002-05-23
ES2099047T1 (es) 1997-05-16
CN1259346A (zh) 2000-07-12
DK1020461T3 (da) 2009-08-10
JP3549111B2 (ja) 2004-08-04
CY2224B1 (en) 2003-04-18
LU91870I2 (fr) 2011-11-21
SK10195A3 (en) 1995-09-13
AU676337B2 (en) 1997-03-06
RU95105587A (ru) 1996-10-27
NO307378B1 (no) 2000-03-27
CZ287876B6 (cs) 2001-03-14
PT1020461E (pt) 2009-07-29
CN1110477A (zh) 1995-10-18
HK1028044A1 (en) 2001-02-02
EP1020461B2 (en) 2015-10-21
GR970300012T1 (en) 1997-05-31
IS4161A (is) 1994-11-29
DK1020460T3 (da) 2009-08-10
ES2326405T3 (es) 2009-10-09
SA94140756B1 (ar) 2006-05-20
LV11034B (en) 1996-10-20
EP1020461B1 (en) 2009-07-22
JPH07509499A (ja) 1995-10-19
RU2137766C1 (ru) 1999-09-20
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28
CZ20295A3 (en) 1995-10-18
NZ266915A (en) 1996-10-28
CA2139653A1 (en) 1994-12-08
EP1020460A3 (en) 2003-10-15
DE69426254T2 (de) 2001-06-07
EP1020461A2 (en) 2000-07-19
US6143771A (en) 2000-11-07
EP1020461A3 (en) 2006-10-04
DK0652872T3 (da) 2001-03-05
CN1055469C (zh) 2000-08-16
HRP940307B1 (en) 2001-06-30
EE03157B1 (et) 1999-02-15
MY121192A (en) 2006-01-28
HK1008330A1 (en) 1999-05-07
US5693818A (en) 1997-12-02
DE69435220D1 (de) 2009-09-03
NO950263L (no) 1995-01-24
SI22752A (sl) 2009-10-31
PL178994B1 (pl) 2000-07-31
JP4039999B2 (ja) 2008-01-30
SI9420002A (en) 1995-08-31
ES2326405T5 (es) 2016-02-15
IS1854B (is) 2003-02-21
CL2009000805A1 (es) 2009-08-21
EP1020460B1 (en) 2009-07-22
TW389761B (en) 2000-05-11
FI20070002A (fi) 2007-01-02
JP2004043493A (ja) 2004-02-12
SI9420002B (sl) 2009-12-31
CN1107503C (zh) 2003-05-07
SG49283A1 (en) 1998-05-18
HK1028045A1 (en) 2001-02-02
FI950377A (fi) 1995-01-27
NO2011009I1 (no) 2011-06-20
NO950263D0 (no) 1995-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA60289C2 (uk) Оптично чисті солі (-)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метил]сульфініл]-1h-бензімідазолу, спосіб їх одержання, проміжні сполуки та фармацевтична композиція
US6875872B1 (en) Compounds
CA2166988A1 (en) Novel dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives
WO1995032958A1 (en) Novel substituted benzimidazoles
AU676337C (en) Optically pure salts of pyridinylmethyl sulfinyl-IH- benzimidazole compounds