LT3287B - Optical pure compounds, a process for their preparation and their use - Google Patents

Optical pure compounds, a process for their preparation and their use Download PDF

Info

Publication number
LT3287B
LT3287B LTIP1941A LTIP1941A LT3287B LT 3287 B LT3287 B LT 3287B LT IP1941 A LTIP1941 A LT IP1941A LT IP1941 A LTIP1941 A LT IP1941A LT 3287 B LT3287 B LT 3287B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
methoxy
methyl
dimethyl
pyridinyl
sulfinyl
Prior art date
Application number
LTIP1941A
Other languages
English (en)
Inventor
Per Lennart Lindberg
Sverker Vonunge
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20390088&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=LT3287(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of LTIP1941A publication Critical patent/LTIP1941A/xx
Publication of LT3287B publication Critical patent/LT3287B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)

Description

Šis išradimas skirtas naujiems optiškąi labai gryniems junginiams, skirtiems naudoti medicinoje, jų gavimo būdui ir jų panaudojimui farmacinių preparatų gamyboje. Išradimas taip pat skirtas naujiems tarpiniams šio išradimo junginių gavimo produktams.
Junginys 5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] sulfinil] -ΙΗ-benzimidazolas, kurio bendras pavadinimas omeprazolas, ir jo terapiškai tinkamos 10 šarminės druskos yra aprašytos atitinkamai EP Nr. 5129 bei EP Nr. 124 495. Omeprazolas bei jo šarminės druskos yra efektyvūs skrandžio rūgšties sekrecijos inhibitoriai ir yra naudingi kaip antiopinės medžiagos. Šie junginiai, būdami sulfoksidai, turi asimetrini, 15 centrą sieros atome, t. y. egzistuoja kaip du optiniai izomerai (enantiomerai). Pageidaujama gauti junginius su pagerintomis farmakokinetinėmis savybėmis ir metabolinėmis savybėmis, kurių terapinis poveikis būtų geresnis, būtent, būtų mažesnis interindividualių 20 svyravimų laipsnis. Šis išradimas pateikia tokius kurie yra atskirų omeprazolo enantiomerų svyravimų junginius, naujos druskos.
Analitinis omeprazolo enantiomerų atskyrimas yra aprašytas, pavyzdžiui, J. Chromatography, 532 (1990), 305-319, o preparatyvinis atskyrimas - DE Nr. 4 035 455. Pastarasis atliekamas panaudojant diestereomerinį eteri,, kuris atskirtas ir paskui hidrolizuotas rūgštiniame tirpale. Rūgštinėse sąlygose, kurios reikalingos prijungtos grupės hidrolizei, omeprazolas yra gana jautrus ir rūgštis turi būti greitai neutralizuota su baze, norint išvengti rūgščiai jautraus junginio skilimo. Aukščiau minėtame panaudojime tai daroma, sudedant reakcijos mišinį, turintį koncentruotos sieros rūgšties, į koncentruotą NaOH tirpalą. Tai yra nepalanku, kadangi atsiranda rizika pasiekti pH dydį tarp 1 ir 6, kas būtų medžiagos suardymas. Dar daugiau, momentinė neutralizacija sukurs šilumą, kurią bus sunku reguliuoti gamyboje dideliu mastu.
Kitame išradimo aspekte pateikiamas naujas būdas šio išradimo junginių gavimui dideliu mastu. Šis naujas būdas taip pat gali būti naudojamas dideliu mastu gauti atskirus ne'utralios formos omeprazolo enantij omerus .
Šioje srityje nėra žinoma optiškai gryno omeprazolo kokių nors išskirtų arba apibūdintų druskų, t. y. atskirų omeprazolo enantiomerų arba jų analogų pavyzdžių.
Šis išradimas skirtas naujoms omeprazolo atskirų enantiomerų Na+, Mg2+, Li+, K+, Ca2+ ir N+ (R) 4 druskoms, kur R yra alkilas su 1-4 anglies atomais, t. y. ( + )-5metoksi-2[ [ (4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metoksi] sulfinil] -ΙΗ-benzimidazolo ir (-)-5-metoksi-2[ [ (4metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -1Hbenzimidazolo Na+, Mg2+, Li+, K+, Ca2+ ir N+(R)4 druskoms, kur R yra alkilas su 1-4 anglies atomais.
Ypač tinkamos druskos pagal ši išradimą yra Na+, Ca2+ ir Mgz+ druskos, t.y. ( + )-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazolo natrio druska, (-)-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazolo natrio druska, ( + )-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazolo magnio druska, (-)-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5dimetil-2-piridinii)metil] -sulfinil] -lH-benzimidazolo magnio druska, ( + )-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazolo magnio druska, ( + )-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazolo kalcio druska ir (-)-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5LT 3287 B dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -lH-benzimidazolo kalcio druska.
Tinkamiausios druskos pagal šį išradimą yra optiškai grynos omeprazolo Na+ druskos pagal junginius (Ia) ir (Ib) :
Net
Ia (+) - enantiomeras
Ib (-) - enantiomeras ir optiškai grynos omeprazolo magnio druskos pagal junginius (Ha) ir (Ilb) :
Ha ( + ) - enantiomeras
Ilb (-) - enantiomeras
Išsireiškimas optiškai grynos omeprozolo Na+ druskos reiškia omeprazolo (+)-enantiomero Na-druską, atskirtą nuo omeprazolo (-)-enantiomero Na-druskos ir atitinkamai (-)-enantiomerą iš esmės atskiria nuo ( + )-enantiomero. Atskiri omeprazolo enantiomerai iki šiol buvo gauti kaip sirupai, bet ne kaip kristaliniai produktai. Naudojant naują specifinį būdą omeprazolo atskirų enantiomerų gavimui pagal vieną šio išradimo aspektą, druskos pagal šį išradimą gali būti lengvai gautos. Be to, nors druskos ne neutralios formos, gaunamos kaip kristaliniai produktai. Kadangi galima išgryninti omeprazolo enantiomerų optiškai negrynas druskas kristalizacija, jos gali būti gautos optiškai labai grynos, būtent, su >99,8% enantiomeriniu pertekliumi (e.e) net iš optiškai užterštų preparatų. Dar daugiau, optiškai grynos druskos yra stabilios racemizacijos atžvilgiu ir neutraliame pH, kas nustebino, nes buvo laukiama žinomo protono atskyrimo prie anglies atomo tarp piridino žiedo ir chiralinio sieros atomo, kas sukeltų racemizaciją šarminėse sąlygose. Šis didelis stabilumas racemizacijos atžvilgiu įgalina naudoti atskiras enantiomerines išradimo druskas terapijoje.
Būdingas omeprazolo atskirų enantiomerų gavimo būdas yra kitas šio išradimo aspektas, kaip minėta aukščiau, ir gali būti naudojamas gauti atskirus omeprazolo neutralios formos enantiomerus bei jų druskas.
Junginiai pagal šį išradimą gali būti naudojami skrandžio rūgšties sekrecijos inhibicijai žinduoliams ir žmogui. Bendresne prasme šio išradimo junginiai gali būti naudojami žinduolių ir žmogaus su skrandžio rūgštimi susijusių ligų ir skrandžio-žarnyno uždegiminių ligų, tokių dvylikapirštės žarnos opa, gastritas, gydymui. Be to, naudojami kitų skrandžio-žarnyno sutrikimų gydymui, kur reikalingas antisekrecinis efektas, pavyzdžiui, pacientams NSAID terapijoje, pacientams su gastrinoma ir pacientams su ūmiu skrandžio-žarnyno kraujavimu. Jie kaip skrandžio opa, stemplės uždegimas ir junginiai gali būti taip pat gali būti naudojami pacientams intensyvios priežiūros situacijose ir prieš bei po operacijų apsaugoti nuo rūgšties aspiracijos ir stresinių opų atsiradimo.
Dar vienas šio išradimo aspektas yra III junginys, kuris yra tarpinis produktas būdingame gavimo būde.
Optiškai gryni išradimo junginiai, t.y. atskiri enantiomerai, yra gaunami, atskiriant du stereoizomerus iš diastereomerinio mišinio, kuris yra tokio tipo: 5arba 6-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil-l-[ aciloksimetil] -ΙΗ-benzimidazolas, IV formulė:
CH
2^OAcyl (IV) kur metoksi pakaitas benzimidazolo fragmente yra 5 arba 6 padėtyje ir kur Acyl, po to atliekant kiekvieno atskirto diastereomero solvolizę šarminiame tirpale. Susidarę omeprazolo atskiri enantiomerai paskui yra išskiriami neutralizuojant omeprazolo atskirų enantiomerų druskų vandeninius tirpalus su neutralizuojančia medžiaga, kuri gali būti rūgštis arba esteris, toks kaip metilo formiatas.
Acilo fragmentas diastereomeriniame esteryje gali būti chiralinė acilo grupė, tokia kaip mandeloilas, ir asimetrinis centras chiralinėje acilo grupėje gali būti arba R, arba S konfigūracijos.
Diastereomeriniai esteriai gali būti atskirti arba chromatografija, arba frakcine kristalizacija.
Solvolizė paprastai vyksta kartu su baze protoniniame tirpiklyje, tokiame kaip alkoholiai, arba vanduo, bet acilo grupė taip pat gali būti hidrolizuota baze aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip dimetilsulfoksidas arba dimetilformidas. Reaguojanti bazė gali būti OH arba RrO , kur R1 gali būti bet kokia alkilo arba arilo grupė.
Norint gauti išradimo optiškai grynas Na+ druskas, t.y. omeprazolo Na+ druskų atskirus enantiomerus, gautas junginys yra veikiamas baze, tokia kaip NaOH vandeninėje arba nevandeninėje terpėje, arba NaOR , kur R2 yra alkilo grupė, turinti 1-4 anglies atomus, arba NaNH2. Šarminės druskos, kur katijonas yra L.V arba K+, taip pat gali būti gautos, panaudojant aukščiau minėtų bazių ličio arba kalio druskas. Norint gauti Na+ druskos kristalinę formą, geriausia pridėti NaOH į nevandeninę terpę, tokią kaip 2-butanono ir tolueno mišinys.
Norint gauti šio išradimo optiškai grynas Mg2+ druskas, optiškai grynos Na+ druskos yra apdorojamos neorganinės magnio druskos, tokios kaip MgCl2, vandeniniu tirpalu, po to Mg2+ druskos yra nusodinamos. Optiškai grynos Mg24druskos taip pat gali būti gautos, apdorojant atskirus omeprazolo enantiomerus baze, tokia kaip Mg(OR3)2, kur R3 yra alkilo grupė, turinti 1-4 anglies atomus, nevandeniniame tirpiklyje, tokiame kaip alkoholis (vien alkoholiatams), pavyzdžiui, ROH, arba eteryje, tokiame kaip tetrahidrofuranas. Analogiškai šarminės druskos, kur katijonas yra Ca2+, gali būti gautos, panaudojant vandeninį neorganinės kalcio druskos, tokios kaip CaCl2, tirpalą.
Atskirų išradimo enantiomerų šarminių druskų pavyzdžiai, kaip minėta aukščiau, šalia natrio druskų (junginiai Ia ir Ib) ir magnio druskų (junginiai Ha ir Ilb) , yra druskos su Li+, K+, Ca2+ ir N+ (R)4, kur R yra alkilas su 1-4 C-atomais.
gali būti skiediklis,
Klinikiniam naudojimui šio išradimo atskiri enantiomerai, t.y. optiškai gryni junginiai, yra Įjungiami į farmacinius preparatus peroraliniam, rektaliniam, parenteraliam bei kitokiam vartojimui. Paprastai farmaciniuose preparatuose kartu su išradimo atskiru enantiomerų yra farmaciškai tinkamo nešiklio. Nešiklis kietas, pusiau kietas arba skystas arba kapsulė. Šie farmaciniai preparatai yra tolesnis išradimo objektas. Paprastai aktyvaus junginio kiekis yra tarp 0,1-95 preparato svorio %, tarp 0,2-20 preparato svorio % parenteraliam naudojimui ir tarp 1-50 preparato svorio % peroraliniam naudoj imui.
Gaminant farmacinius dozavimo vieneto formos preparatus peroraliam vartojimui, optiškai gryni junginiai gali būti sumaišyti su kietu, miltelių pavidalo nešikliu, tokiu kaip laktozė, sacharozė, sorbitas, manitas, krakmolas ir kiti tinkami nešikliai, stabilizuojančios medžiagos, tokios kaip šarminiai junginiai, pavyzdžiui, natrio, kalio, kalcio, magnio ir panašiai karbonatai, hidroksidai ir oksidai, taip pat lubrikantai, tokie kaip magnio stearatas, kalcio stearatas, natrio stearilo fumaratas bei polietilenglikolio vaškas. Po to iš mišinio padaromos granulės arba supresuojamos tabletės. Granulės arba tabletės gali būti apvilktos enteriniu apvalkalu, kuris apsaugo aktyvų junginį nuo rūgštimi katalizuoj amo skilimo, kol dozavimo vienetas pasilieka skrandyje. Enterinis apvalkalas yra parenkamas iš farmaciškai tinkamų enteriniams apvalkalams medžiagų, pavyzdžiui, bičių vaško, šelako arba anijoninių plėvelę sudarančių polimerų ir panašiai, jei pageidaujama, kartu su tinkamu plastifikatoriumi. Į apvalkalą gali būti pridėta įvairių dažų, kad galima būtų atskirti tabletes arba granules su skirtingais aktyvaus junginio kiekiais.
Minkštos želatino kapsulės gali būti gautos iš aktyvaus junginio, augalinio aliejaus, riebalų ar kito tinkamo nešiklio minkštoms želatino kapsulėms mišinio. Minkštos želatino kapsulės taip pat gali būti apvilktos enteriniu apvalkalu, kaip aprašyta aukščiau.
Kietose želatino kapsulėse gali būti aktyvaus junginio granulės arba granulės su enteriniu apvalkalu. Kietų želatino kapsulių sudėtyje gali būti aktyvus junginys kartu su kietu miltelių pavidalo nešėju, tokiu kaip laktozė, sacharozė, sorbitas, manitas, bulvių krakmolas, amilopektinas, celiuliozės dariniai arba želatinas. Kapsulės gali būti apvilktos enteriniu apvalkalu, kaip aprašyta aukščiau.
Dozavimo vienetai rektaliniam naudojimui gali būti gaunami žvakučių formos, ir jos gali susidėti iš aktyvios medžiagos, sumaišytos su neutralia riebia baze, arba jie gali būti gaunami želatino rektalinių kapsulių formos, ir šios kapsulės gali būti sudarytos iš aktyvios medžiagos mišinyje su augaliniu aliejumi, parafino aliejumi arba kitais tinkamais želatino rektalinėms kapsulėms nešėjais, arba jie gali būti gaunami sauso mikro klizmos preparato pavidalo, ir šį preparatą prieš pat vartojimą reikia ištirpinti tinkamame tirpiklyje.
Skysti preparatai peroraliniam naudojimui gali būti gaminami sirupų arba suspensijų pavidalo, pavyzdžiui, kaip tirpalai ir suspensijos, turinčios 1,2-20 svorio % aktyvaus ingrediento, kur likusią dalį sudaro cukrus arba cukraus alkoholiai ir etanolio, vandens, glicerino, propileno glikolio ir/arba polietileno glikolio mišinys. Jeigu reikia, tokie skysti preparatai gali turėti dažančių, suteikiančių skonį ir aromatą medžiagų, sacharino ir karboksimetilo celiuliozės ar kitų tirštintojų. Skysti preparatai peroraliniam naudojimui gali būti gaminami sausų miltelių pavidalo, ir šie milteliai prieš vartojimą ištirpinami tinkamame tirpiklyje.
Tirpalai parenteraliam naudojimui gali būti gaunami kaip šio išradimo optiškai grynų junginių tirpalai farmaciškai tinkamuose tirpikliuose, ir tinkamesnė koncentracija yra nuo 0,1 iki 10 svorio %. Šiuose tirpaluose taip pat gali būti stabilizuojančių medžiagų ir/arba buferinių medžiagų, ir tirpalai gali būti gaminami kaip įvairių vienetinių dozių ampulės ir buteliukai. Tirpalai parenteraliam naudojimui taip pat gali būti gaminami kaip sausi preparatai, kurie ištirpinami prieš vartojimą.
Būdinga aktyvaus junginio dienos dozė priklausys nuo Įvairių faktorių, tokių kaip, pavyzdžiui, individualūs kiekvieno paciento reikalavimai, vartojimo būdas ir liga. Apskritai, oralinės ir parenteralios aktyvios medžiagos dozės bus 5-500 mg per dieną ribose.
Išradimas iliustruojamas toliau pateikiamais pavyzdžiais .
pavyzdys. ( + )-5metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2piradinil)metil] sulfinil]=lH-benzimidazolo natrio druskos gavimas
100 mg (0,3 mmol) (-)-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3, 5dimetil-2-piridinil)-metil] sulfonil] -lH-benzimidazolo užteršto su 3 % (+)-izomero) maišant buvo ištirpinta viename ml 2-butanono. Buvo pridėta 60 μΐ vandeninio 5,0 M natrio hidroksido ir 2 ml tolueno tirpalo. Gautas mišinys buvo nehomogeniškas. Norint gauti skaidrų tirpalą, buvo pridėta daugiau 2-butanono (maždaug ml) , ir mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje per naktį. Susidariusios nuosėdos buvo nufiltruotos ir perplautos eteriu. Gauta 51 mg (46%) antraštėje nurodyto junginio kaip baltų kristalų, lyd.t. (skilimas) 246-248°C. Optinis grynumas (e.e.), kuris buvo analizuojamas chiralinės kolonėlės chromatografija, daugiau/lygu 99,8 %.[ a] ^=+42, 8°C (c=0,5 %, vanduo).
BMR duomenys pateikti žemiau.
pavyzdys. (-)-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil(metil] sulfinil] -ΙΗ-benzimidazolo natrio druskos gavimas.
100 mg (0,3 mmol) ( + )-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] sulfinil] -lH-benzimidazolo (užteršto su 3% (-)-izomeru) maišant buvo ištirpinta viename ml 2-butanono. Buvo pridėta 60 μΐ vandeninio 5,0 M natrio hidroksido ir 2 ml toluolo. Gautas mišinys buvo nehomogeniškas. Norint gauti skaidrų tirpalą, buvo pridėta daugiau 2-butanono (maždaug 1 ml), ir mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje per naktį. Susidariusios nuosėdos buvo nufiltruotos ir perplautos eteriu. Buvo gauta 56 g (51%) antraštėje nurodyto junginio kaip baltų kristalų, lyd.t. (skilimas) 247-249°C. Optinis grynumas (e.e), kuris buvo analizuojamas chiralinės kolonėlės chromatografija, daugiau/ lygu 99,8 %.[ a] “=-44,1° (c=0,5%, vanduo).
BMR duomenys pateikti žemiau.
pavyzdys. ( + )-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazolo magnio druskos gavimas.
2,9 ml 0,1 M NaOH tirpalo buvo pridėta į 0,10 g (0,29 mmol) ( + )-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazolo. Į šį mišinį buvo pridėta 2 ml metileno chlorido ir sumaišius dalinamajame piltuvėlyje, vandeninis tirpalas buvo atskirtas. Buvo įlašinta 14 mg (0,145 mmol) MgCl2 tirpalo vandenyje. Susidariusios nuosėdos buvo atskirtos centrifugavimu, ir 52 mg (50%) produkto buvo gauta kaip amorfiniai milteliai. Optinis grynumas (e.e.) buvo 98%, taigi, toks pat, kaip pradinės medžiagos. Optinis grynumas buvo nustatytas chromatografija analitinėje chiralinėje kolonėlėje. [<x]D =+101,2 (c=l%, metanolis).
Mg kiekis šiame junginyje buvo 3,0%, ir jis buvo nustatytas atomine absorbcijos spektroskopija.
pavyzdys. ( + )-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazolo magnio druskos gavimas.
(-) -5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil] metil[ sulfinil] -lH-benzimidazolo natrio druska (0,500 g,
1,36 mmol) buvo ištirpinta vandenyje (10 ml). Į šį mišinį buvo įlašinta 10 ml vandeninio MgCl2xH2O (138 mg, 0,68 mmol) tirpalo, ir susidariusios nuosėdos buvo atskirtos centrifugavimu. Buvo gauta 418 mg (86%) produkto kaip baltų miltelių. Optinis produkto grynumas (e.e) buvo 99,8%, kas sutapo su pradinės medžiagos optiniu grynumu. Optinis grynumas buvo nustatytas chromatografija analitinėje kolonėlėje. [ a] D 20=+129, 9° (c=l%, metanolis) .
pavyzdys. (-)-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazolo magnio druska.
( + )-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] -sulfinil] -lH-benzimidazolo natrio druska (0,165 g, 0,45 mmol) buvo ištirpinta vandenyje (3 ml) . Į šį mišinį buvo įlašinta 2 ml vandeninio MgCl2 x H2O (46 mg, 0623 mmol) tirpalo ir susidariusios nuosėdos buvo atskirtos centrifugavimu. Buvo gauta 85 g (51%) produkto kaip baltų miltelių. Optinis produkto grynumas (e.e) buvo 99,9 %, ir tai buvo toks pat ar geresnis optinis grynumas negu pradinės medžiagos. Optinis grynumas buvo nustatytas chromatografija analitinėje chiralinėje kolonėlėje. [ a] D=-128,2 (c=l%, metanolis).
Lentelė
Pvz. Tirpiklis BMR duomi snys δ, m.d.
1. DMSO-d6 2,20 (s, 3H), 2,22 (s, 3H) , 3, 69 (s, 3H)
500 MHz 3,72 (s, 3H), 4,37 (d, 1H), 4,75 (d, 1H)
6,54 (dd, 1H), 6, 96 (d, 1H), 7,30 (d, 1H)
8,21 (s, 1H) .
2. DMSO-d6 2,20 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,69 (s, 3H)
500 MHz 3,72 (s, 3H), 4,38 (d, 1H) , 4,73 (d, 1H)
6,54 (dd, IH), 6,96 (d, IH) , 7,31 (d, IH), 8,21 (s, IH).
Sintetinių tarpinių produktų pagal ši išradimą gavimas aprašytas toliau pateikiamuose pavyzdžiuose.
Pavyzdys A. Optinio grynumo padidinimas (-)-5-metoksi-2-||(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil|sulfinil|-ΙΗ-benzimidazolo magnio druskos paruošimo nevandeniniame tirpale ir jos kristalizacijos būdu
Magni (0,Hg, 45 mmol) ištirpino ir veikė metanoliu (50 ml) 40°C temperatūroje, pridėjus katalitinį metileno chlorido kieki- Reakciją atliko azoto atmosferoje ir baigė po 5 valandų. Kambario temperatūroje į magnio metoksido tirpalą pridėjo 5-metoksi-2-||(4-metoksi-3,5dimetii-2-piridiniį)metil|sulfinil|-ΙΗ-benzimidažolo dviejų enantiomerų |90%(-)-izomero ir 10%(+)izomero| mišinį (2,84g, 8,2 mmol). Mišinį maišė 12 valandų. Po to Įpylė truputi vandens (0,1 ml) tam, kad iškristų nuosėdomis neorganinės magnio druskos. Po 30 minučių maišymo šias neorganines druskas nufiltravo ir tirpalą išgarino (rotavapor). Tai, kas liko, buvo koncentruotas enantiomerų mišinio metanolinis tirpalas (t.y., užrašytas pavadinime junginys, užterštas (+)izomeru). Jo optinis grynumas (t.y. enantiomerinis perteklius, e.p.) - 80%. Ši mišinį praskiedė acetonu (100 ml) , minučių maišė kambario temperatūroje, po to iškrito baltos nuosėdos. Papildomai maišė dar 15 minučių, po to nufiltravo ir gavo 1,3 g (50%) užrašyto pavadinime junginio baltų kristalų. Atlikto kristalų ir motininio skysčio chiralinę analizę chromatografijos būdu su analitine chiralinę kolonėle. Kristalų ir motininio tirpalo optinis grynumas buvo atitinkamai 98,4 e.p. ir 64,4% e.p. Taigi optinį grynumą (e.p.) padidino nuo 80% iki 98,4% paprasčiausiai iškristalinę Mg druskas iš acetono ir metanolo mišinio. Miltelių rentgeno difrakcija parodė, kad produktas yra kristalinis, o atomo absorbcinės spektroskopijos duomenimis magnio kiekis buvo 3,44%. [ a] ^=-131,5° (c=0,5%, metanolis) .
Pavyzdys B. Optinio grynumo padidinimas (+)-5-metoksi-2-||(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil|sulfinil|-lH-benzimidazolo magnio druskos paruošimo nevandeniniame tirpale ir jos kristalizacijos būdas baigė po penkių magnio metoksido
Mišinį maišė (0,1 ml) tam,
Magnį (0,llg, 45 mmol) ištirpino ir veikė metanoliu (50 ml) 40°C temperatūroje, pridėjus katalitinį metileno chlorido kieki. Reakciją atliko azoto atmosferoje ir valandų. Kambario temperatūroje į tirpalą pridėjo 5-metoksi-2-1 | (4metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)rnetii|sulfinil|-lH-benzimidazolo (2,84g, 8,2 mmol) dviejų enantiomerųl
90%(+)izomero ir 10%(-)izomero) mišinį.
valandų. Po to įpylė truputį vandens kad iškristų nuosėdomis neorganinės magnio druskos. Po 30 minučių maišymo šias neorganines druskas nufiltravo ir tirpalą išgarino (rotavapor). Tai, kas liko, buvo koncentruotas enantiomerų mišinio metanolinis tirpalas (t.y., pavadinime užrašytas junginys, užterštas (+)izomeru), kuriame optinis grynumas (e.p.) 80%. Šį mišinį praskiedė acetonu (100 ml) , 1 valandą maišė kambario temperatūroje, po to iškrito baltos nuosėdos. Po papildomo 30 minučių maišymo nufiltravus gavo 0,35 g baltų pavadinime nurodyto junginio kristalų. Kambario temperatūroje motininį skystį maišė dar 24 valandas ir gavo dar l,0g (bendra išeiga 52%). Atliko kristalų ir antrojo motininio skysčio chiralinę analizę chromatografijos būdu su analitine chiralinę kolonėle. Kristalų optinis grynumas buvo atitinkamai
98,8 e.p. ir 99,5% e.p. Motininio skysčio optinis grynumas buvo 57% e.p.. Taigi, optini grynumą (e.p.) padidino nuo 80% iki apytiksliai 99% paprasčiausiai iškristalinę Mg druską iš acetono ir metanolo mišinio. Miltelių rentgeno difrakcija parodė, kad pirmosios nuosėdos buvo kristalinės, o atomo absorbcinės spektroskopijos duomenimis magnio kiekis toje pačioje frakcijoje buvo 3,49%. [00^=+135,6° (c=0,5%, metanolis).
pavyzdys. 6-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)-metil] -R/S-sulfinil] -l-[ (R)mandeloiloksimetil] -lH-benzimidazolo gavimas.
3.4 g natrio hidroksido tirpalas 40-tyje ml vandens buvo pridėtas į 14,4 g (42 mmol) tetrabutilamonio hidrosulfato ir 6,4 g (42 mmol) (R)-(-)-migdolų rūgšties mišinį. Mišinys ekstrahuotas 400 ml chloroformo. Po atskyrimo organinis ekstraktas pašildytas iki virimo su grįžtamu šaldytuvu temperatūros su 16,6 g (42 mmol) 6metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulf inil] -l-[ chlorometil] -ΙΗ-benzimidazolo racematu. Po tirpiklio išgarinimo mišinys atskiestas 100 ml dichlormetano ir 700 ml etilo acetato. Mišinys perplautas 3 x 200 ml vandens ir organinis tirpalas išdžiovintas virš MgSO4, paskui išgarintas. Nevalyta medžiaga gryninama rekristalizacij a iš 100 ml acetonitrilo, taip gaunant 8,1 g antraštėje nurodyto junginio (38 %) kaip diastereomerinio mišinio.
BMR duomenys pateikti žemiau.
pavyzdys. Labiau hidrofilinio 6-metoksi-2-[ [ (4metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] -(R/S)-sulfinil] 1 —[ (R)-mandeloiloksimetil] -lH-benzimidazolo diastereomero atskyrimas.
6-to pavyzdžio antraštėje nurodyto junginio diastereomerai buvo atskirti, panaudojant atvirkštinės fazės chromatografiją (HPLC). Apytikriai 300 mg diastereomerinio mišinio buvo ištirpinta 10-tyje ml karšto acetonitrilo, kuris buvo atskiestas 10 ml vandeninio 0,1 M amonio acetato ir acetonitrilo (70/30) mišinio. Tirpalas buvo įleistas į kolonėlę ir junginiai buvo išplauti- (eliuoti) su vandeninio 0,1 M amonio acetato tirpalo ir acetonitrilo (70/30) mišiniu. Labiau hidrofilinį izomerą buvo lengviau gauti gryną, negu mažiau hidrofilinį. Apdirbimo procedūra frakcijai, kuri turėjo gryną izomerą, buvo tokia: ekstrahavimas dichlormetanu, perplovimas organiniu tirpikliu su vandeniniu 5 % natrio hidrokarbonato tirpalu, išdžiovinimas virš Na2SO4 ir tirpiklio išgarinimas rotaciniu garintuvu (garinimo pabaigoje acetonitrilo pašalinimas buvo palengvintas, pridedant daugiau Panaudojant minėtu būdu hidrofilinis izomeras, 410 g, grynas, kaip bespalvis sirupas.
1,2 diastereomerinio buvo gautas labiau dichlormetano). mišinio, aukščiau
BMR duomenys pateikti žemiau.
pavyzdys. 6-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil] - (R/S)-sulfinil] -l-[ (S)mandeloiloksimetil] -lH-benzimidazolo gavimas.
Šis produktas buvo gautas iš 8,1 g (202 mmol) natrio hidroksido 100-e ml vandens, 34,4 g (101) mmol tetrabutilamonio hidrosulfato, 15,4 g (101 mmol) (S)(+)-migdolų rūgšties ir 39,9 g (101 mmol) 6-metoksi-2[[ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-pirimidil)-metil] -sulfinil] 1 —[ chlorometil] -ΙΗ-benzimidazolo racemato, panaudojant tą patį būdą, kaip 6 pavyzdyje. Perkristalinus iš 100 ml acetonitrilo gauta 21,3 g, t.y. 41 % antraštėje nurodyto junginio kaip diastereomerinio mišinio.
BMR duomenys pateikti žemiau.
pavyzdys. Labiau hidrofilinio 6-metoksi-2-[ [ (4metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] - (R/S)-sulfinil] 1- [ (S) -mandeloiloksimetil] -lH-benzimidazolo diastereomero atskyrimas.
pavyzdžio antraštėje nurodyto junginio diastereomerai buvo atskirti, panaudojant atvirkštinės fazės chromatografiją (HPLC), tuo pačiu būdu, kaip 7 pavyzdyje, bet naudojant 6-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] - (R/S)-sulfinil] -l-[ (S)-mandeliloksimetil] ΙΗ-benzimidazolo diastereomerų mišinį vietoj (R) migdolų esterio, naudoto 7 pavyzdyje. Panaudojant 2,1 g diastereomerų mišinio, buvo gautas hidrofiliškesnis izomeras, 760 g, grynas, kaip bespalvis sirupas.
BMR duomenys pateikti žemiau.
pavyzdys. (-)-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil2- piridinil)metil] -sulfinil] -ΙΗ-benzimidazolo gavimas.
0,23 g (0,45 mmol) hidrofiliškesnio 6-metoksi-2-[ [ (4metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -l-[ (R)mandeloiloksimetil] -ΙΗ-benzimidazolo diastereomero buvo ištirpinta 15-oje ml metanolio. Buvo pridėta 36 g (0,9 mmol) natrio hidroksido tirpalo 0,45 ml vandens ir po 10 minučių mišinys buvo išgarintas rotaciniu garintuvu. Likutis buvo paskirstytas tarp 15 ml vandens ir 15 ml dichlorometano. Organinis tirpalas ekstrahuotas 15 ml vandens, ir į sujungtus vandeninius tirpalus pridėta 85 μΐ (1,4 mmol) metilo formiato. Po 15 minučių mišinys ekstrahuotas 3 x 10 ml dichlorometanu. Organinis tirpalas išdžiovintas virš
Na2SO4, paskui išgarintas. Buvo gauta 0,12 g (77%) antraštėje nurodyto junginio kaip bespalvio sirupo.
Optinis grynumas (e.e), kuris buvo analizuojamas chiralinės kolonėlės chromatografija, 94 %. [ a] = -155° (c=0,5%, chloroformas).
BMR duomenys pateikti žemiau.
pavyzdys. ( + )-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil2-piridinil)metil] -sulfinil] -IH-benzimidazolo gavimas,
0.76 g (1,5 mmol) hidrofiliškesnio 6-metoksi-2-[ [ (4metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -l-[ (S)mandeloiloksimetil] -IH-benzimidazolo diastereomero buvo ištirpinta 50 ml metanolio. Buvo pridėta 0,12 mg (3,0 mmol) natrio hidroksido 1,5 ml vandens ir po 10 minučių mišinys buvo išgarintas rotaciniu garintuvu. Likutis buvo paskirstytas tarp 25 ml vandens ir 25 ml dichlorometano. Organinis tirpalas buvo ekstrahuotas 25 ml vandens ir į sujungtus vandeninius tirpalus buvo pridėta 200μ1 (3,2 mmol) metilo formiato. Po 15 minučių mišinys buvo ekstrahuotas 3 x 25 ml dichlormetanu. Organinis tirpalas buvo išdžiovintas virš Na2SO4, paskui išgarintas. Buvo gauta 0,42 g (81%) anraštėje nurodyto junginio kaip bespalvio sirupo. Optinis grynumas (e.e.), kuris buvo analizuojamas chiral-inės kolonėlės chromatografija, chloroformas).
buvo 98 %.
[ a] +157° (c=0,5%,
BMR duomenys pateikti žemiau,
Lentelė
Tirpiklis BMR duomenys δ, m.d.
CDC13 2,18 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H)
500 MHz 2,39 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H)
3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,80 (d, IH)
4,88 (d, IH), 5,0 (m, 2H), 5,34 (s, 2H)
6,43 (d, IH), 6,54 (d, IH), 6, 6-6,7 (m, 2H)
6.
6,90 (d, 1H), 6, 95-6,98 (m, 2H), 7,01 (d, 1H),
7,2-7 ,3 (m, 6H), 7,37 (m, 2H), 7,44 (m, 2H),
7,58 (d, 1H), 7,62 (d, 1H) , 7,95 (s, 1H),
7, 97 (s, 1H).
7 . CDC13 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,78 (s, 3H),
500 MHz 3,82 (s, 3H), 4,80 (d, 1H), 5,00 (d, 1H) ,
5,35 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,63 (d, 1H),
6, 90 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H),
7,37 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,97 (s, r 1H) -
8. CDCI3 2,19 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H),
500 MHz 2,39 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H),
3,83 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,80 (d, 1H),
4,88 (d, 1H), 5,0 (m, 2H), 5,34 (s, 2H),
6,43 (d, 1H), 6,54 (d, 1H) , 6,6-6,7 (m, 2H),
6,90 (d, 1H), 6,96-6,98 (m, 2H), 7,01 (D, 1H),
7,2-7 ,3 (m, 6H), 7,37 (m, 2H), 7,44 (m, 2H),
7,58 (d, 1H), 7,62 (d, 1H) , 7,95 (s, 1H),
7, 97 (s, 1H).
9. CDC13 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,78 (s, 3H),
500 MHz 3,82 (s, 3H), 4,80 (d, 1H), 5,00 (d, 1H),
5,35 (d, 1H), 6,43 (d, 1H) , 6,63 (d, 1H) ,
6,90 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H),
7,37 (m, 2H), 7,62 (d, 1H) , 7,97 (s, , 1H) •
10. CDC13 2,18 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,68 (s, 3H),
300 MHz 3,83 (s, 3H), 4,77 (m, 2H), 6,93 ( dd, 1H),
«7,0 (b, 1H), «7,5 (b, 1H), 8,19 (s, , 1H)
11. CDC13 2,21 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,69 (s, 3H),
3,84 (s, 3H) , 4,76 (m, 2H) , 6,94 ( dd, 1H),
«7,0 (b, 1H), «7,5 (b, 1H), 8,20 (s, 1H) <
Geriausias šiuo metu žinomas išradimo realizavimo būdas yra naudoti šio išradimo optiškai grynų junginių natrio druskas, taigi, junginius, aprašytus 1 ir 2 pavyzdžiuose .
Farmaciniai preparatai, kuriuose kaip aktyvus ingredientas yra šio išradimo junginiai, yra iliustruojami žemiau pateiktais preparatų pavyzdžiais.
Sirupas. Sirupas, kuriame buvo 1 svorio % aktyvios medžiagos, buvo gautos iš tokių ingredientų:
Junginy*, pagal 2 pavyzdį
Cukrus, milteliai
Sacharinas
Glicerinas
Aromatinė medžiaga
Etanolis 96 %
Distiliuotas vanduo iki galutinio tūrio
1,0 g 30,0 g
0,6 g 5, 0 g
0,05 g 5,0 g
100 ml
Cukrus ir sacharinas 10 vandens. Atšaldžius į junginio ir aktyvaus medžiagų, buvo ištirpinti 60 g šilto cukraus tirpalą buvo pridėta glicerino, paskui aromatinių ištirpintų etanolyje. Mišinys buvo atskiestas vandeniu iki galutinio 100 ml tūrio.
Tabletės su enteriniu apvalkalu
Tabletė su enteriniu apvalkalu, turinti 50 g aktyvaus junginio, buvo pagaminta iš tokių ingredientų:
I Junginys pagal 3 pavyzdi kaip Mg druska 500 g
Laktozė 700 g
Metilo celiuliozė 6 g
Skersinio ryšio polivinilpirolidonas 50 g
Magnio stearatas 15 g
Natrio karbonatas 6 g
Distiluotas vanduo - kiek reikia iki norimo tūrio
II Celiuliozės acetato ftalatas 200 g
Cetilo alkoholis 15 g
Izopropanolis 2000 g
Metilo chloridas 2000 g
I Junginio pagal 3 pavyzdi milteliai buvo sumaišyti su laktoze ir granuliuoti su metilo celiuliozės bei natrio karbonato vandens tirpalu. Drėgna masė perspausta per sietą ir granuliuota masė išdžiovinta krosnyje. Po išdžiovinimo granuliuota masė buvo sumaišyta su polivinilpirolidonu bei magnio stearatu. Iš sauso mišinio buvo suspaustos tabletės, panaudojant tablečių darymo įrenginį su 7 mm diametro štampavimo presu, ir kiekviena tabletė turėjo 50 mg aktyvios medžiagos (išeiga - 10 000 tablečių).
II Celiuliozės acetato ftalato ir cetilo alkoholio tirpalas izopropanolyje/metileno chloride buvo purškiamas ant I tablečių Accela Cota , Manesty padengimo įrenginiu. Galutinis gautos tabletės svoris buvo 110 mg.
Tirpalas intraveniniam naudojimui
Parenteralinis preparatas intraveniniam naudojimui, turintis 4 mg aktyvaus junginio/ml, buvo gautas iš tokių ingredientų:
Junginys Sterilus pagal 2 pavyzdį vanduo iki galutinio tūrio 1000 4 g ml
Aktyvus junginys buvo ištirpintas vandenyje iki
galutinio 1000 ml tūrio. Tirpalas buvo filtruotas per
0,22 m filtrą ir nedelsiant išskirstytas į 10 ml
sterilias ampules. Ampulės buvo hermetiškai užlydytos.
Kapsulės
Kapsulės, turinčios 30 mg aktyvaus junginio, buvo gautos iš tokių ingredientų:
Junginys pagal 1 pavyzdį 300 g Laktozė 700 g Mikrokristalinė celiuliozė 40 g Nedaug pakeista hidroksipropilo celiuliozė 62 g Dinatrio hidrofosfatas 2 g Išvalytas vanduo-iki pageidaujamo tūrio
Aktyvus— junginys buvo sumaišytas su sausais ingredientais ir granuliuotas dinatrio hidrofosfato tirpalu. Drėgna masė buvo išspausta per ekstruderį, iš jos suformuoti rutulėliai ir išdžiovinti praskiesto sluoksnio džiovintuve.
500 g aukščiau gautų rutulėlių buvo pirmiausiai padengti hidroksipropilo metilceliuliozės tirpalu, 30 g, vandenyje, 750 g, panaudojant praskiesto sluoksnio padengimo įrenginį. Po išdžiovinimo rutulėliai buvo padengti antru apvalkalu, kaip nurodyta žemiau.
Padengiantis tirpalas:
Hidroksipropilo metilceliuliozės ftalatas 70 g Cetilo alkoholis 4 g Acetonas 200 g Etanolis 600 g
Antrą kartą padengtais rutulėliais buvo užpildytos kapsulės.
Žvakutės
Žvakutės buvo gautos iš tokių ingredientų, naudojant suvirinimą.
Junginys pagal 2 pavyzdį Witepsol H-15 g
180 g
Aktyvus junginys buvo homogeniškai sumaišytas su Witepsol H-15 41°C temperatūroje. Sulydyta mase buvo užpildyti iš anksto pagaminti žvakučių paketėliai iki 1,84 g svorio. Atšaldyti paketėliai buvo užpildyti. Kiekviena žvakutė turėjo 40 mg aktyvaus junginio.
Stabilumas racemizacijos atžvilgiu, esant skirtingiems PH
Optiškai grynų išradimo junginių stabilumas racemizacijos atžvilgiu buvo koncentracijoms šaldytuve tirpaluose su pH 8, 9,3, matuojamas, esant mažoms vandeniniuose buferiniuose 10 ir 11,2. Stereocheminis buvo 8, 9,3 ir 10, labiau aiškus, dėl stabilumas buvo matuojamas, palyginant 5-metoksi-2I|(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil|sulfinil|lH-benzimidazolo (-)-izomero optinį grynumą buferiniame tirpale iš karto po ištirpinimo ir po kelių dienų. Matavimas buvo atliekamas chromatografijos analitinėje chiralinėje kolonėlėje. Netikėtai didelis išradimo junginių stabilumas šarminėse sąlygose iliustruojamas tuo faktu, kad nebuvo gauta tiriamo junginio racemizaci j os, esant pH 11,2 net po 21 dienos. Kai pH junginio cheminis skilimas buvo ko racemizacijos matavimą buvo sunkiau atlikti, tačiau nė vienam iš šių pH dydžių nebuvo nustatyta racemizacija po 16 dienų.
Kitame racemizacijos eksperimente su optiškai grynais šio išradimo junginiais vandeninis fosfato buferinis (pH=ll) 5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -lH-benzimidazolo ( + )-izomero natrio druskos tirpalas buvo šildomas 26 valandas 37°C temperatūroje, ir nebuvo pastebėta jokios racemizaci j os .

Claims (20)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Optiškai gryni junginiai, besiskiriantys tuo, kad šie junginiai yra ( + )-5-metoksi-2-[ [ (4metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -1Hbenzimidazolo ir (-)-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -lH-benzimidazolo Na+, Mg2+, Li+, K+, Ca24- ir N+(R) 4 druskos, kur R yra alkilas su 1-4 anglies atomais.
  2. 2. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad šie junginiai yra ( + )-5-metoksi-2-[ [ (4metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -1Hbenzimidazolo natrio druska, (-)-5-metoksi-2-[ [ (4metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] sulfinil]-1Hbenzimidazolo natrio druska, ( + )-5-metoksi-2-[ [ (4metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-1Hbenzimidazolo magnio druska, (-)-5-metoksi-2-[ [ (4metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -1Hbenzimidazolo natrio druska, ( + )-5-metoksi-2-[ [ (4metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-1Hbenzimidazolo magnio druska, (-)-5-metoksi-2-[ [ (4metoksi-3,5-dimeti1-2-piridinii)metil)-sulfinii] -1Hbenzimidazolo magnio druska, ( + )-5-metoksi-2-[ [ (4metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -1Hbenzimidazolo kalcio druska ir (-)-5-metoksi-2-[ [ (4metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -1Hbenzimidazolo kalcio druska.
  3. 3. Junginiai pagal 1 ir 2 punktą, besiskiriantys tuo, kad šie junginiai yra ( + )-5metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -ΙΗ-benzimidazolo natrio druska, (-)-5metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -ΙΗ-benzimidazolo natrio druska, ( + )-5metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -ΙΗ-benzimidazolo magnio druska ir (-)-5LT 3287 B metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -ΙΗ-benzimidazolo magnio druska.
  4. 4. Junginiai pagal 1 ir 2 punktą, besiskiriantys tuo, kad šie junginiai yra ( + )-5metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-ΙΗ-benzimidazolo natrio druska ir (-)-5metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -ΙΗ-benzimidazolo natrio druska jų kristalinėje formoje.
  5. 5. Junginiai pagal 1 ir 2 punktą, besiskiriantys tuo, kad junginys yra (+)-5-metoksi-2[[ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] -sulfinil] ΙΗ-benzimidazolo natrio druska jos kristalinėje formoje.
  6. 6. Junginiai pagal 1 ir 2 punktą, besiskiriantys tuo, kad junginys yra (-)-5-metoksi-2[[ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] ΙΗ-benzimidazolo natrio druska jos kristalinėje formoje.
    Ί. Junginių pagal kiriantis formulės esteri
    1 punktą gavimo būdas, b e s i s tuo, kad atskiria diastereomerinį IV
    CH
    2 OAcy I kurioje Acyl reiškia chiralinę acilo grupę, tokia kaip mandeloilas, turinčią arba R, arba (S) komfigūraciją, ir kiekvieną iš atskirtų diastereomerų ištirpina šarminiame tirpale, kur aciloksimetilo grupė yra hidrolizuojama, kad būtų gautas optiškai grynas junginys.
  7. 8. Būdais, pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad atskiria diastereomerus chromatografija arba frakcine kristalizacija.
  8. 9. Būdas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad atlieka solvolizę šarminiame tirpale, susidedančiame iš bazės protoniniame tirpiklyje, tokiame kaip alkoholiai ir vanduo; arba iš bazės aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip dimetilsulfoksidas arba dimetilformamidas.
  9. 10. Junginio pagal 1 punktą kristalinėje formoje gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad produktą, gautą pagal 7 punkto būdą, neutralizuoja su neutralizuojančia medžiaga, kuri gali būti rūgštis arba esteris, toks kaip metilo formiatas, po to apdoroja baze nevandeniniame tirpale.
  10. 11. ( + )-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] -sulfinil] -lH-benzimidazolo natrio druskos ir (-)-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -ΙΗ-benzimidazolo natrio druskos jų kristalinėje formoje gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad (+)-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi3,5-dimetil-2-piridinil)metil] -sulfinil] -lH-benzimidazolo natrio druskos ir (-)-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazolo natrio druskos nevalytą produktą neutralizuoja, po to apdoroja NaOH nevandeninėje terpėje.
  11. 12. ( + )-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] -sulf inil] -IH-benzimidazolo ir (-) -5-metoksi2—[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] IH-benzimidazolo gavimo būdas, besiskirian5 t i s tuo, kad atskiria IV formulės diastereomerinį esteri kurioje Acyl reiškia chiralinę acilo grupę, tokią kaip 20 mandeloilas, turinčią arba R, arba S konfigūraciją, ir kiekvieną atskirtą diastereomerą ištirpina šarminiame tirpale, kur aciloksimetilo grupę hidrolizuoj a, kad būtų gautas optiškai grynas junginys po neutralizacijos su neutralizuojančia medžiaga, kuri gali būti rūgštis
    25 arba esteris.
  12. 13. Būdas pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad diastereomerus atskiria chromatografija arba frakcine kristalizacija.
    3C
  13. 14. Būdas pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad solvolizę atlieka šarminiame tirpiklyje, susidedančiame iš bazės protoniniame tirpiklyje, -okiame kaip alkoholiai arba vanduo; arba iš bazės
    35 aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip dimetilsulfoksidas arba dimetilformamidas.
  14. 15. Junginys ( + )-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil2-piridinil)metil] -sulfinil] -ΙΗ-benzimidazolas, gautas būdu pagal 12 punktą.
  15. 16. Junginys (-)-5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil2-piridinil) metil] -sulfinil] -ΙΗ-benzimidazolas, gautas pagal 12 punktą.
  16. 17. Farmacinis preparatas, susidedantis iš aktyvaus ingrediento ir farmaciškai tinkamo nešėjo, besiskiriantis tuo, kad jo aktyvus ingredientas yra optiškai grynas junginys pagal bet kurį 1-6 punktą.
  17. 18. Optiškai gryni junginiai pagal bet kurį iš 1 6 punktą, skirti naudoti terapijoje.
  18. 19. Optiškai grynų junginių pagal bet kurį 1-6 punktą panaudojimas farmacinių preparatų, skirtų skrandžio rūgšties sekrecijos inhibicijai, gamyboje.
  19. 20. Optiškai grynų junginių pagal bet kurį 1-6 punktą panaudojimas farmacinių preparatų, skirtų skrandžiožarnyno uždegiminių ligų gydymui, gamyboje.
  20. 21. Junginys 6-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil) -metil] sulfinil] -l-[ mandeloiloksimetil] ] -1Hbenzimidazolas.
LTIP1941A 1993-05-28 1994-05-18 Optical pure compounds, a process for their preparation and their use LT3287B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE19939301830A SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1941A LTIP1941A (en) 1994-12-27
LT3287B true LT3287B (en) 1995-06-26

Family

ID=20390088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1941A LT3287B (en) 1993-05-28 1994-05-18 Optical pure compounds, a process for their preparation and their use

Country Status (43)

Country Link
US (5) US5693818A (lt)
EP (3) EP1020460B1 (lt)
JP (3) JP3549111B2 (lt)
KR (1) KR100337274B1 (lt)
CN (2) CN1055469C (lt)
AT (1) ATE197452T1 (lt)
CA (2) CA2337581A1 (lt)
CL (1) CL2009000805A1 (lt)
CY (1) CY2224B1 (lt)
CZ (1) CZ287876B6 (lt)
DE (4) DE69435220D1 (lt)
DK (3) DK1020460T3 (lt)
DZ (1) DZ1785A1 (lt)
EE (1) EE03157B1 (lt)
ES (3) ES2099047T3 (lt)
FI (2) FI117755B (lt)
GR (2) GR970300012T1 (lt)
HK (3) HK1008330A1 (lt)
HR (1) HRP940307B1 (lt)
HU (1) HU226824B1 (lt)
IL (1) IL109684A (lt)
IS (1) IS1854B (lt)
LT (1) LT3287B (lt)
LU (1) LU91870I2 (lt)
LV (1) LV11034B (lt)
MA (1) MA23210A1 (lt)
MY (1) MY121192A (lt)
NO (2) NO307378B1 (lt)
NZ (1) NZ266915A (lt)
PL (1) PL178994B1 (lt)
PT (3) PT1020461E (lt)
RU (1) RU2137766C1 (lt)
SA (2) SA05260103B1 (lt)
SE (1) SE9301830D0 (lt)
SG (1) SG49283A1 (lt)
SI (2) SI9420002B (lt)
SK (1) SK282524B6 (lt)
TN (1) TNSN94058A1 (lt)
TW (1) TW389761B (lt)
UA (1) UA60289C2 (lt)
WO (1) WO1994027988A1 (lt)
YU (1) YU49065B (lt)
ZA (1) ZA943557B (lt)

Families Citing this family (209)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US5877192A (en) * 1993-05-28 1999-03-02 Astra Aktiebolag Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole
US6875872B1 (en) * 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
EP0723436B1 (en) * 1994-07-08 2001-09-26 AstraZeneca AB Multiple unit tableted dosage form i
SE504459C2 (sv) * 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
HRP960232A2 (en) * 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE508669C2 (sv) * 1996-04-26 1998-10-26 Astra Ab Nytt förfarande
SE510666C2 (sv) * 1996-12-20 1999-06-14 Astra Ab Nya Kristallmodifikationer
SE9702000D0 (sv) * 1997-05-28 1997-05-28 Astra Ab New pharmaceutical formulation
SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
US6747155B2 (en) 1997-05-30 2004-06-08 Astrazeneca Ab Process
SE510643C2 (sv) * 1997-06-27 1999-06-14 Astra Ab Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
JP4546643B2 (ja) * 1997-12-08 2010-09-15 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 酸不安定な活性化合物を含有する新規の坐剤形
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
SE9704870D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
WO1999053918A1 (fr) * 1998-04-20 1999-10-28 Eisai Co., Ltd. Compositions stabilisees contenant des composes du type benzimidazole
CN100396675C (zh) 1998-08-10 2008-06-25 加利福尼亚州大学董事会 质子泵抑制剂的前药
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
SE9803772D0 (sv) 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
IL142629A0 (en) 1998-11-18 2002-03-10 Astra Ab Improved chemical process and pharmaceutical formulation
SE9900274D0 (sv) 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
TWI243672B (en) 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents
EP1191948A2 (en) * 1999-06-11 2002-04-03 Neorx Corporation High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression
US7094885B2 (en) * 1999-07-11 2006-08-22 Neorx Corporation Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
EP1595879A3 (en) * 1999-08-26 2010-01-27 aaiPharma Inc. Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6316020B1 (en) * 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6780880B1 (en) * 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
AU2878801A (en) * 1999-10-01 2001-05-10 Natco Pharma Limited An improved pharmaceutical composition and a process for its preparation
WO2001028559A1 (fr) * 1999-10-20 2001-04-26 Eisai Co., Ltd. Procede de stabilisation de composes benzimidazoles
SE9903831D0 (sv) 1999-10-22 1999-10-22 Astra Ab Formulation of substituted benzimidazoles
DK1257269T3 (da) 2000-02-24 2005-03-14 Kopran Res Lab Ltd Syrestabile benzimidazolderivater til oral indgivelse mod ulcus
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
US20030212274A1 (en) * 2000-05-15 2003-11-13 Bakthavathsalan Vijayaraghavan Novel amorphous form of omeprazole salts
US6306435B1 (en) * 2000-06-26 2001-10-23 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Oral pharmaceutical preparation embedded in an oily matrix and methods of making the same
CA2386716C (en) * 2002-05-17 2012-07-24 Bernard Charles Sherman Magnesium salt of s-omeprazole
AU2003204233B8 (en) * 2000-08-04 2008-06-26 Bernard Charles Sherman Magnesium salt of S-omeprazole
CA2775616C (en) 2000-08-04 2013-09-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Salts of benzimidazole compound and application thereof
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
WO2002062398A2 (en) 2001-01-08 2002-08-15 Neorx Corporation Radioactively labelled conjugates of phosphonates
AU2002338655A1 (en) * 2001-04-13 2002-10-28 Aspinterm Llc Methods of preparing sulfinamide and sulfoxides
SE0101379D0 (sv) 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
GB2376231A (en) * 2001-06-06 2002-12-11 Cipla Ltd Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
CA2445513A1 (en) 2001-09-18 2003-03-27 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
MXPA04007169A (es) * 2002-01-25 2004-10-29 Santarus Inc Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones.
CA2474246C (en) * 2002-03-05 2010-06-29 Astrazeneca Ab Alkylammonium salts of omeprazole and esomeprazole
CA2480826C (fr) 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
US6894066B2 (en) * 2002-05-09 2005-05-17 Bernard Charles Sherman Magnesium salt of S-omeprazole
US6897227B2 (en) * 2002-07-19 2005-05-24 Winston Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of proton pump inhibitors
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
US7211590B2 (en) * 2002-08-01 2007-05-01 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
WO2004020436A1 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Reddy's Laboratories Limited Amorphous hydrates of esomeprazole magnesium and process for the preparation thereof
AU2003273000A1 (en) 2002-10-16 2004-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
SE0203065D0 (sv) 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
EA200500673A1 (ru) 2002-10-22 2005-12-29 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Аморфная форма соли эзомепразола, способ ее получения и фармацевтическая композиция на её основе
WO2004046134A2 (en) * 2002-11-18 2004-06-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline form ii of esomeprazole magnesium trihydrate and process for its preparation
DE10254167A1 (de) 2002-11-20 2004-06-09 Icon Genetics Ag Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen
SI1575941T1 (sl) 2002-12-06 2012-08-31 Nycomed Gmbh Postopek za pripravo (S)-pantoprazola
US7452998B2 (en) 2002-12-06 2008-11-18 Nycomed Gmbh Process for preparing optically pure active compounds
FR2848555B1 (fr) 2002-12-16 2006-07-28 Negma Gild Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
CA2517005A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
CN1777598A (zh) * 2003-02-28 2006-05-24 兰贝克赛实验室有限公司 S－奥美拉唑的多晶型物
WO2004089935A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-21 Hetero Drugs Limitd Novel crystalline forms of s-omeprazole magnesium
CN1842525A (zh) * 2003-05-05 2006-10-04 兰贝克赛实验室有限公司 苯并咪唑衍生物的钡盐
WO2004099182A1 (en) * 2003-05-05 2004-11-18 Ranbaxy Laboratories Limited Zinc salt of (s)-omeprazole
NZ544173A (en) * 2003-07-15 2009-04-30 Alevium Pharmaceuticals Inc Process for preparing isomerically pure prodrugs of benzimidazole derivative proton pump inhibitors
WO2005007115A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045061A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulacion farmaceutica y metodo para tratar trastornos gastrointestinales causados por acido
CN100457104C (zh) * 2003-07-23 2009-02-04 尼科梅德有限责任公司 质子泵抑制剂的碱性盐
US20060189590A1 (en) * 2003-07-23 2006-08-24 Bernhard Kohl Alkaline salts of proton pump inhibitors
WO2005011637A1 (ja) * 2003-08-04 2005-02-10 Eisai Co., Ltd. 用時分散型製剤
SE0302382D0 (sv) * 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts II
SE0302381D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts I
EP1663173A1 (en) * 2003-09-25 2006-06-07 Natco Pharma Limited Enteric soft gelatin capsule containing esomeprazole and method of preparation
ATE544447T1 (de) 2003-09-26 2012-02-15 Alza Corp Arzneistoffcoating mit hohem wirkstoffanteil sowie methoden zu dessen herstellung
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
WO2005034924A1 (en) * 2003-10-14 2005-04-21 Natco Pharma Limited Enteric coated pellets comprising esomeprazole, hard gelatin capsule containing them, and method of preparation
GB0403165D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Ct Novel uses for proton pump inhibitors
US20070161679A1 (en) * 2004-02-18 2007-07-12 Allergan, Inc. Method and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors
JP2007523163A (ja) * 2004-02-18 2007-08-16 アラーガン、インコーポレイテッド プロトンポンプインヒビターのプロドラッグの投与のための方法および組成物
SE0400410D0 (sv) 2004-02-20 2004-02-20 Astrazeneca Ab New compounds
WO2005082888A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-09 Milen Merkez Ilac Endustrisi A.S. Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole
WO2005105786A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Hetero Drugs Limited A process for preparing pyridinylmethyl-1h- benzimidazole compounds in enantiomerically enriched form or as single enantiomers
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20050267159A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Aaipharma, Inc. Magnesium complexes of S-omeprazole
US20050267157A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 David White Magnesium-S-omeprazole
DE602004025386D1 (de) * 2004-05-28 2010-03-18 Hetero Drugs Ltd Neue stereoselektive synthese von benzimidazolsulfoxiden
WO2006001755A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Astrazeneca Ab A new esomeprazole sodium salt crystal modification
WO2006001753A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Astrazeneca Ab New process for the preparation of crystal modifications for use in the preparation of esomeprazole sodium salt
US20060024362A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
AU2005268056B2 (en) 2004-08-06 2008-07-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salts of benzimidazole derivative with amines and process for production thereof
KR100847635B1 (ko) * 2004-08-06 2008-07-21 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 벤즈이미다졸 유도체와 아민과의 염
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
WO2006066932A1 (en) * 2004-12-24 2006-06-29 Lek Pharmaceuticals D.D. Stable pharmaceutical composition comprising an active substance in the form of solid solution
US20060160783A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-20 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel omeprazole forms and related methods
ES2259269B1 (es) 2005-03-03 2007-11-01 Esteve Quimica, S.A. Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol opticamente activos.
JP4837722B2 (ja) 2005-03-25 2011-12-14 リブゾン ファーマシューティカル グループ インク． 置換スルホキシド化合物、その調製方法、およびその使用方法
EP1885711A1 (en) 2005-05-06 2008-02-13 Glenmark Pharmaceuticals Limited Esomeprazole strontium salt, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing same
US8841333B2 (en) * 2005-05-09 2014-09-23 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for treating nephrolithiasis
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
WO2006134605A1 (en) 2005-06-15 2006-12-21 Hetero Drugs Limited Amorphous esomeprazole hydrate
KR100641534B1 (ko) * 2005-07-28 2006-11-01 한미약품 주식회사 에스오메프라졸 및 그의 염의 제조방법
WO2007019153A2 (en) * 2005-08-03 2007-02-15 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Methods for treating hypertension
US20070043085A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole
WO2007031845A2 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Polymorphic forms of (s)-omeprazole magnesium salts and processes for their preparation
CA2624179A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
US7576219B2 (en) 2005-10-26 2009-08-18 Hanmi Pharm. Co., Ltd Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same
AU2006323245B2 (en) 2005-12-05 2011-03-03 Astrazeneca Ab New process for the preparation of esomeprazole non-salt form
EP1801110A1 (en) 2005-12-22 2007-06-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Esomeprazole arginine salt
US7553857B2 (en) 2005-12-23 2009-06-30 Lek Pharmaceuticals D.D. S-omeprazole magnesium
US7799925B2 (en) * 2005-12-28 2010-09-21 Unión Químico Farmacéutica, S.A. Process for the preparation of the (S)-enantiomer of omeprazole
US8063074B2 (en) * 2006-05-04 2011-11-22 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of esomeprazole sodium
DE602007010926D1 (de) * 2006-06-07 2011-01-13 Astrazeneca Ab Neues verfahren zur herstellung von ammoniumsalzen von esomeprazol
US7863330B2 (en) 2006-06-14 2011-01-04 Rottapharm S.P.A. Deloxiglumide and proton pump inhibitor combination in the treatment of gastrointestinal disorders
BRPI0621832A2 (pt) 2006-07-05 2013-03-19 Lupin Ltd processo para a preparaÇço de enantiâmeros oticamente puros ou oticamente enriquecidos de compostos de sulfàxido
RU2467747C2 (ru) 2006-07-25 2012-11-27 Векта Лтд. Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi
US20100317689A1 (en) * 2006-09-19 2010-12-16 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
CA2665226C (en) 2006-10-05 2014-05-13 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2486910A3 (en) 2006-10-27 2012-08-22 The Curators Of The University Of Missouri Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head
US20090124623A1 (en) * 2006-11-13 2009-05-14 Christopher Lademacher Methods for preserving and/or increasing renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors
KR20160031040A (ko) * 2006-11-13 2016-03-21 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 크산틴 옥시도리덕타아제 억제제를 사용하여 신장 기능을 보존하는 방법
EP1947099A1 (en) 2007-01-18 2008-07-23 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for solvent removal from omeprazole salts
CA2675443A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Methods for preventing or reducing the number of gout flares using xanthine oxidoreductase inhibitors and anti-inflammatory agents
EP2114919A2 (en) * 2007-01-31 2009-11-11 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically pure omeprazole via salt formation with a chiral amine or treatment with an entiomer converting enzyme and chromatographic seperation
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
CA2678702A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Cipla Limited Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
KR101303813B1 (ko) * 2007-04-16 2013-09-04 에스케이케미칼주식회사 라세믹 오메프라졸로부터 에스오메프라졸의 개선된제조방법
EP2000468A1 (en) * 2007-05-09 2008-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Esomeprazole salts and processes for preparation thereof
EP2152691B1 (en) * 2007-06-07 2011-11-23 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparing an optically active proton pump inhibitor
CN101323609B (zh) * 2007-06-15 2013-05-01 成都福瑞生物工程有限公司 不对称氧化硫醚成亚砜合成对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法
DK2106397T3 (da) 2007-09-25 2012-01-30 Hetero Drugs Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af enantiomer-ren esomeprazol
US8106210B2 (en) 2007-10-08 2012-01-31 Hetero Drugs Limited Polymorphs of esomeprazole salts
FR2925899B1 (fr) * 2007-12-27 2012-12-21 Sidem Pharma Sa Procede de preparation enantioselective de sulfoxydes.
EP2252274A4 (en) 2008-02-20 2011-05-11 Univ Missouri COMPOSITION COMPRISING A COMBINATION OF OMEPRAZOLE AND LANSOPRAZOLE, AND A BUFFER AGENT, AND METHODS OF USING THE SAME
WO2009137648A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Aptapharma, Inc. Multilayer proton pump inhibitor tablets
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
WO2009145368A1 (en) * 2008-05-27 2009-12-03 Sk Chemicals Co., Ltd. Improved preparing method of (s)-omeprazole from omeprazole racemate using optical resolution agent
EP2143722A1 (en) * 2008-07-09 2010-01-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium
EP2147918A1 (en) 2008-07-21 2010-01-27 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of S-omeprazole magnesium in a stable form
CA2736547C (en) 2008-09-09 2016-11-01 Pozen Inc. Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
EP2264024A1 (en) 2008-10-14 2010-12-22 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of enantiomerically enriched proton pump inhibitors
WO2010058409A2 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Hetero Research Foundation Optical purification of esomeprazole
US20100311756A1 (en) * 2009-01-22 2010-12-09 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Methods for delaying the progression of at least one of cardiac hypertrophy, cardiac remodeling or left ventricular function or the onset of heart failure in subjects in need of treatment thereof
WO2010097583A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Cipla Limited Esomeprazole potassium polymorph and its preparation
AU2010263304A1 (en) 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
EA021112B1 (ru) * 2009-06-25 2015-04-30 Поузен Инк. Способ лечения боли и/или воспаления у пациента, нуждающегося в аспириновой терапии
EP2319504A1 (en) 2009-11-07 2011-05-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical solid dosage form
US8748619B2 (en) 2009-11-12 2014-06-10 Hetero Research Foundation Process for the resolution of omeprazole
WO2011080500A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080501A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
EP2345408A3 (en) 2010-01-08 2012-02-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Acid labile drug formulations
CA2789298A1 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Esteve Quimica, S.A. Preparation process of the sodium salt of esomeprazole
US20110207779A1 (en) * 2010-02-25 2011-08-25 Glenmark Generics Ltd Process for the preparation of esomeprazole magnesium
RU2013109380A (ru) 2010-09-10 2014-10-20 Такеда Фармасьютикалс Ю.С.А.,Инк. Способ сопутствующей терапии с применением теофиллина и фебуксостата
CN102816149B (zh) * 2011-06-10 2015-05-13 上海汇伦生命科技有限公司 一种高对映选择性合成(s)-奥美拉唑及其盐的制备方法
CN102807561A (zh) * 2011-06-21 2012-12-05 寿光富康制药有限公司 S-奥美拉唑铝盐及其制备方法和应用
CN102850323A (zh) * 2011-06-30 2013-01-02 秦引林 一种埃索美拉唑钠的精制方法
CN102321071B (zh) * 2011-07-20 2013-01-23 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种高纯度埃索美拉唑钠的工业化生产方法
CN104844577A (zh) * 2011-07-31 2015-08-19 连云港润众制药有限公司 埃索美拉唑镁的晶型
WO2013081566A1 (en) 2011-11-25 2013-06-06 Mahmut Bilgic A formulation comprising benzimidazole
EP2601947A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases
SG11201402796SA (en) 2011-12-16 2014-06-27 Atopix Therapeutics Ltd Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
MX2014007935A (es) 2011-12-28 2014-11-14 Pozen Inc Composiciones y metodos mejorados para el suministro de omeprazol y de acido acetilsalicilico.
CN104203938A (zh) 2012-01-21 2014-12-10 朱比兰特生命科学有限公司 用于制备2-吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑、它们的类似物和光学活性对映体的方法
CN103420978A (zh) * 2012-05-15 2013-12-04 上海医药工业研究院 一种苯并咪唑类化合物的镁盐的制备方法
CN102657622A (zh) * 2012-05-17 2012-09-12 康普药业股份有限公司 一种含有埃索美拉唑钠的冻干粉针剂的制备工艺
CN102964335B (zh) * 2012-11-13 2014-06-25 凌元敏 一种埃索美拉唑钠化合物及其制备方法和用途
CN103159737B (zh) * 2013-04-12 2014-03-19 四川省惠达药业有限公司 一种埃索美拉唑钠化合物及药物组合物
EP3065720A1 (en) 2013-11-04 2016-09-14 Capsugel Belgium NV Methods and systems for improved bioavailability of active pharmaceutical ingredients including esomeprazole
EP2929885A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
US10130618B2 (en) 2014-04-11 2018-11-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
CN104045627A (zh) * 2014-05-21 2014-09-17 丽珠医药集团股份有限公司 一种奥美拉唑纯化方法
CN104530003A (zh) * 2014-06-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 吡啶甲基亚磺酰基-1h-苯并咪唑类化合物的盐的制备方法
EP2980086B1 (en) 2014-07-29 2016-06-15 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Efficient process for the preparation of esomeprazole (S)-binol complex
EP3239146A4 (en) 2014-12-26 2018-05-30 The University of Tokyo Method for producing proton pump inhibitor compound having optical activity
ES2615637T3 (es) 2015-03-06 2017-06-07 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Procedimiento mejorado para la purificación óptica del esomeprazol
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
CN105924430A (zh) * 2016-06-27 2016-09-07 杭州富阳伟文环保科技有限公司 一种埃索美拉唑钠的精制方法
WO2018191210A1 (en) * 2017-04-11 2018-10-18 Mclaughlin Gormley King Company Sabadilla oil and uses thereof
CN108409714A (zh) * 2018-03-29 2018-08-17 成都通德药业有限公司 埃索美拉唑、埃索美拉唑盐及埃索美拉唑镁的制备方法
CN114364371A (zh) * 2019-07-16 2022-04-15 金德雷德生物科学股份有限公司 马科动物埃索美拉唑配制品及其用途
US20220306593A1 (en) 2019-08-29 2022-09-29 Tokyo University Of Science Foundation Method for preparing enantiomer of sulfoxide compound, and system for preparing enantiomer
RU2726320C1 (ru) * 2020-02-09 2020-07-13 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кемеровский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КемГМУ) Способ определения примесных компонентов омепразола
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4636085A (en) * 1982-03-16 1987-01-13 Mapro Inc. Apparatus for removing volatiles from plastic materials delivered to an extrusion or injection molding machine
SE8204879D0 (sv) * 1982-08-26 1982-08-26 Haessle Ab Novel chemical intermediates
SE8301182D0 (sv) 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
US4445708A (en) * 1983-05-09 1984-05-01 General Motors Corporation Energy absorbing steering column for vehicles
SE8403179D0 (sv) * 1984-06-13 1984-06-13 Haessle Ab New compounds
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US5075323A (en) * 1988-08-24 1991-12-24 Aktiebolaget Hassle Compounds including omeprazole in the treatment of glaucoma
DE4035455A1 (de) 1990-11-08 1992-05-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Enantiomerentrennung
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
CA2161256C (en) * 1993-04-27 2004-06-29 Nancy M. Gray Methods and compositions for treating gastric disorders using optically pure (-) pantoprazole
US5877192A (en) * 1993-05-28 1999-03-02 Astra Aktiebolag Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US6875872B1 (en) * 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
EP0723436B1 (en) * 1994-07-08 2001-09-26 AstraZeneca AB Multiple unit tableted dosage form i
SE504459C2 (sv) * 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
SE508669C2 (sv) * 1996-04-26 1998-10-26 Astra Ab Nytt förfarande
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
SE9704183D0 (sv) * 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New process
SE9900274D0 (sv) * 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound

Also Published As

Publication number Publication date
WO1994027988A1 (en) 1994-12-08
SI22752A (sl) 2009-10-31
US20080312449A1 (en) 2008-12-18
EP1020461A2 (en) 2000-07-19
ES2326404T3 (es) 2009-10-09
HK1028044A1 (en) 2001-02-02
DZ1785A1 (fr) 2002-02-17
DK1020461T3 (da) 2009-08-10
EP1020460A3 (en) 2003-10-15
JP2004043493A (ja) 2004-02-12
CN1107503C (zh) 2003-05-07
ES2326405T3 (es) 2009-10-09
HUT71888A (en) 1996-02-28
YU49065B (sh) 2003-08-29
SA05260103B1 (ar) 2010-01-31
TW389761B (en) 2000-05-11
EP1020461A3 (en) 2006-10-04
FI950377A (fi) 1995-01-27
NO2011009I1 (no) 2011-06-20
IS1854B (is) 2003-02-21
HK1028045A1 (en) 2001-02-02
DE69426254T2 (de) 2001-06-07
PT1020461E (pt) 2009-07-29
ES2099047T1 (es) 1997-05-16
DE69435220D1 (de) 2009-09-03
RU2137766C1 (ru) 1999-09-20
NO950263L (no) 1995-01-24
MA23210A1 (fr) 1994-12-31
JP4039999B2 (ja) 2008-01-30
LTIP1941A (en) 1994-12-27
PL178994B1 (pl) 2000-07-31
IL109684A0 (en) 1994-12-29
EP1020460B1 (en) 2009-07-22
EP0652872A1 (en) 1995-05-17
DE69426254D1 (de) 2000-12-14
SK10195A3 (en) 1995-09-13
CN1110477A (zh) 1995-10-18
JP3549111B2 (ja) 2004-08-04
CL2009000805A1 (es) 2009-08-21
AU676337B2 (en) 1997-03-06
US20100222591A1 (en) 2010-09-02
CN1259346A (zh) 2000-07-12
CA2139653A1 (en) 1994-12-08
HRP940307B1 (en) 2001-06-30
EP0652872B1 (en) 2000-11-08
JP2004043494A (ja) 2004-02-12
CZ287876B6 (cs) 2001-03-14
ES2099047T3 (es) 2001-03-01
YU31494A (sh) 1997-05-28
LV11034A (lv) 1996-02-20
JPH07509499A (ja) 1995-10-19
NZ266915A (en) 1996-10-28
NO307378B1 (no) 2000-03-27
NO950263D0 (no) 1995-01-24
FI20070002A (fi) 2007-01-02
EP1020461B2 (en) 2015-10-21
CN1055469C (zh) 2000-08-16
HU9500247D0 (en) 1995-03-28
FI117755B (fi) 2007-02-15
HU226824B1 (en) 2009-11-30
ES2326405T5 (es) 2016-02-15
CZ20295A3 (en) 1995-10-18
JP3959056B2 (ja) 2007-08-15
EP1020460A2 (en) 2000-07-19
CA2337581A1 (en) 1994-12-08
KR100337274B1 (ko) 2003-12-31
DE652872T1 (de) 1997-09-04
PL307261A1 (en) 1995-05-15
SG49283A1 (en) 1998-05-18
DK1020460T3 (da) 2009-08-10
SI22752B (sl) 2010-01-29
PT652872E (pt) 2001-04-30
DK1020461T4 (en) 2016-02-15
ATE197452T1 (de) 2000-11-11
EP1020461B1 (en) 2009-07-22
ZA943557B (en) 1995-04-11
IL109684A (en) 2002-05-23
IS4161A (is) 1994-11-29
US6143771A (en) 2000-11-07
FI950377A0 (fi) 1995-01-27
US5714504A (en) 1998-02-03
PT1020460E (pt) 2009-07-29
DK0652872T3 (da) 2001-03-05
EE03157B1 (et) 1999-02-15
KR950702553A (ko) 1995-07-29
CA2139653C (en) 2001-07-10
LU91870I2 (fr) 2011-11-21
RU95105587A (ru) 1996-10-27
MY121192A (en) 2006-01-28
SI9420002A (en) 1995-08-31
HRP940307A2 (en) 1996-12-31
SA94140756B1 (ar) 2006-05-20
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28
LV11034B (en) 1996-10-20
HK1008330A1 (en) 1999-05-07
SI9420002B (sl) 2009-12-31
US5693818A (en) 1997-12-02
CY2224B1 (en) 2003-04-18
TNSN94058A1 (fr) 1995-04-25
AU6902494A (en) 1994-12-20
SK282524B6 (sk) 2002-10-08
UA60289C2 (uk) 2003-10-15
DE69435221D1 (de) 2009-09-03
GR970300012T1 (en) 1997-05-31
GR3035365T3 (en) 2001-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3287B (en) Optical pure compounds, a process for their preparation and their use
US6875872B1 (en) Compounds
JPH09504557A (ja) 新規なジアルコキシ−ピリジニル−ベンズイミダゾール誘導体
EP0712400A1 (en) Novel substituted benzimidazoles
AU676337C (en) Optically pure salts of pyridinylmethyl sulfinyl-IH- benzimidazole compounds
SK5896A3 (en) Substituted benzimideazoles

Legal Events

Date Code Title Description
PD9A Change of patent owner

Owner name: ASTRAZENECA AB, SE

Effective date: 20040906

SPCF Filing an spc

Free format text: PRODUCT NAME: ESOMEPRAZOLUM (5-METOKSI-2-((S)-((4-METOKSI-3,5-DIMETIL-2-PIRIDINIL)METIL)SULFINIL)-1H-BENZIMIDAZOLO MAGNIO DRUSKOS TRIHIDRATAS); REGISTRATION NO/DATE: 01/7447/4, 01/7448/4 20010516

Spc suppl protection certif: PA2004009

Filing date: 20041018

Expiry date: 20140518

SPCG Grant of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: ESOMEPRAZOLUM (5-METOKSI-2-((S)-((4-METOKSI-3,5-DIMETIL-2-PIRIDINIL)METIL)SULFINIL)-1H-BENZIMIDAZOLO MAGNIO DRUSKOS TRIHIDRATAS); REGISTRATION NO/DATE: 01/7447/4, 01/7448/4 20010516

Spc suppl protection certif: PA2004009,C3287

Filing date: 20041018

Expiry date: 20140518

Extension date: 20160517

SPCF Filing an spc

Free format text: PRODUCT NAME: NAPROXENUM + ESOMEPRAZOLUM; REGISTRATION NO/DATE: LT/1/10/2302/001-LT/110/2302/012 20110126

Spc suppl protection certif: PA2011006

Filing date: 20110712

Expiry date: 20140518

SPCR Rejection of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: NAPROXENUM + ESOMEPRAZOLUM; REGISTRATION NO/DATE: LT/1/10/2302/001-LT/110/2302/012 20110126

Spc suppl protection certif: PA2011006

Filing date: 20110712

Expiry date: 20140518

Effective date: 20121024

MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20140518