SI22752A - Optično čiste soli piridinilmetil sulfinil-1H-benzimidazolovih spojin - Google Patents

Optično čiste soli piridinilmetil sulfinil-1H-benzimidazolovih spojin Download PDF

Info

Publication number
SI22752A
SI22752A SI9420085A SI9420085A SI22752A SI 22752 A SI22752 A SI 22752A SI 9420085 A SI9420085 A SI 9420085A SI 9420085 A SI9420085 A SI 9420085A SI 22752 A SI22752 A SI 22752A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
methoxy
methyl
benzimidazole
dimethyl
sulfinyl
Prior art date
Application number
SI9420085A
Other languages
English (en)
Other versions
SI22752B (sl
Inventor
Per Lennart Lindberg
Unge Sverker Von
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20390088&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI22752(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SI22752A publication Critical patent/SI22752A/sl
Publication of SI22752B publication Critical patent/SI22752B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Opisane so nove optično čiste spojine, ki so Na+, Mg2+, Li+, K+, Ca2+ in N+(R)4 soli (+)-5-metoksi-2-(((4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil)sulfinil)-1H- benzimidazola in (-)-5-metoksi-2-(((4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil) sulfinil)-1H-benzimidazola, v katerih je R alkil z 1-4 ogljikovimi atomi, postopek njihove priprave in njihova uporaba v izdelavi farmacevtskih pripravkov. Podani so tudi novi intermediati v pripravi spojin izuma.

Description

ASTRA AKTIEBOLAG
OPTIČNO ČISTE SOLI PIRIDINILMETIL SULFINIL-1HBENZIMIDAZOLOVIH SPOJIN
Področje izuma
Pričujoči izum se nanaša na nove spojine z visoko optično čistočo, njihovo uporabo v medicini, postopek za njihovo pripravo ter njihovo uporabo v izdelavi farmacevtskega sestavka. Izum se ravno tako nanaša na nove intermediate v pripravi spojin tega izuma.
Ozadje izuma
Spojino 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazol, ki ima generično ime omeprazol, ter njene terapevtsko sprejemljive soli z alkalijskimi kovinami, so opisali v EP 5129 oziroma EP 124 495. Omeprazol in njegove soli z alkalijskimi kovinami so učinkoviti inhibitorji izločanja želodčne kisline in so koristni kot učinkovine proti rani na želodcu. Te spojine imajo, ker so sulfoksidi, asimetrični center na žveplovem atomu, tj. obstajajo kot dva optična izomera (enantiomera). Zaželeno je pridobiti spojine z izboljšanimi farmakokinetskimi in metabolnimi lastnostmi, ki bodo dale izboljšan terapevtski profil, kot je nižja stopnja variacij med posameznimi osebami. Pričujoči izum omogoča take spojine, ki so nove soli posameznih enantiomerov omeprazola.
Ločevanje enantiomerov omeprazola v analitskem obsegu so opisali v npr. J. Chromatography, 532 (1990), 305-19 in v preparativnem obsegu v DE 4035455. Zadnji je bil dosežen s uporabo diastereomemega etra, ki ga ločijo in zatem hidrolizirajo v kisli raztopini. V kislih pogojih, ki so potrebni za hidrolizo pritrjene skupine, je omeprazol precej občutljiv in kislino moramo hitro nevtralizirati z bazo, da bi se izognili degradaciji spojine občutljive na kislost. V zgoraj omenjeni prijavi to naredijo z dodajanjem reakcijske zmesi, ki vsebuje koncentrirano žvepleno kislino, koncentrirani raztopini NaOH. To je pomanjkljivo, ker obstaja veliko tveganje, da bodo lokalno dosežene pH vrednosti med 1 in 6, kar bi bilo pogubno za snov. Poleg tega bo trenutna nevtralizacija povzročila sproščanje toplote, s katero bomo teško rokovali pri proizvodnji v velikem obsegu.
Pričujoči izum v nadaljnem vidiku omogoča novo metodo za pripravo novih spojin izuma v velikem obsegu. To novo metodo lahko uporabimo v velikem obsegu, da bi dobili posamezne eanntiomere omeprazola v nevtralni obliki.
V stanju tehnike ni znanega primera katerekoli izolirane ali karakterizirane soli optično čistega omeprazola, tj. posameznih enantiomerov omeprazola, niti katerekoli izolirane ali karakterizirane soli kateregakoli optično čistega omeprazolovega analoga.
Podroben opis izuma
Pričujoči izum se nanaša na nove Na+, Mg2+, Li+, K+, Ca2+ in N+(R)4 soli posameznih enantiomerov omeprazola, kjer je R alkil z 1-4 ogljikovimi atomi, tj. na Na+, Mg2+, Li+, K+, Ca2+ in N+(R)4 soli (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola in (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola, kjer je R alkil z 1-4 ogljikovimi atomi.
Soli, katerim po tem izumu zlasti dajemo prednost, so: Na+, Ca2+ in Mg2+ soli, tj. natrijeva sol (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lHbenzimidazola, natrijeva sol (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-lH-benzimidazola, magnezijeva sol (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola, magnezijeva sol (-)-5-metoksi-2[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola, kalcijeva sol (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfmil]-lH-benzimidazola in kalcijeva sol (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lHbenzimidazola.
Po tem izumu so najbolj prednostne soli optično čiste Na+ soli omeprazola v skladu s spojinami la in Ib:
la (+)-enantiomcr Ib (->cnantiomer (la, Ib) in optično čiste magnezijeve soli omeprazola v skladu s spojinami Ha in Ilb:
Ila (+)-enantiomer Hb (-)-enantiomer
Izraz optično čiste Na+ soli omeprazola pomeni natrijevo sol (+) enantiomera omeprazola bistveno očiščeno od natrijeve soli (-)-enantiomera omeprazola, oziroma (-)-enantiomera bistveno brez (+)-enantiomera. Posamezne enantiomere omeprazola so doslej pridobili edino kot sirup in ne kot produkte v obliki kristalov. Z novo specifično metodo priprave posameznih enantiomerov omeprazola, po enem od vidikov tega izuma, je soli, ki smo jih definirali s pričujočim izumom, lahko pridobiti. Poleg tega soli, toda ne nevtralne oblike, pridobimo kot kristalne produkte. Ker je mogoče optično nečiste soli enantiomerov omeprazola očistiti s kristalizacijo, jih lahko pridobimo kot zelo visoko optično čiste, enantiomemi presežek (e.p.) je namreč >99,8%, celo iz optično kontaminiranega pripravka. Nadalje, optično čiste soli so stabilne glede racemizacije, tako pri nevtralnem pH kot pri bazičnem pH, kar je bilo presenetljivo, ker smo pričakovali, da bo znano deprotoniranje na ogljikovem atomu med piridinskim obročem in kiralnim žveplovim atomom v alkalnih pogojih povzročilo racemizacijo. Ta visoka stabilnost, kar se tiče racemizacije, omogoča uporabo posamezne enantiomerne soli izuma v zdravljenju.
Specifična metoda priprave posameznih enantiomerov omeprazola je nadaljni vidik izuma, kot smo zgoraj omenili, in jo lahko uporabimo za pridobijanje posameznih enantiomerov omeprazola v nevtralni obliki kakor tudi njihovih soli.
Spojine po izumu lahko uporabimo za oviranje izločanja želodčne kisline pri sesalcih in človeku. Bolj splošno, spojine izuma lahko uporabimo za zdravljenje bolezni povezanih z želodčno kislino in gastrointestinalnih vnetnih bolezni sesalcev in človeka, takih kot so čir na želodcu, čir na dvanajstniku, ezofagitis povzročen s povratnim tokom in želodčni katar. Nadalje, spojine lahko uporabimo za zdravljenje drugih gastrointestinalnih motenj, kjer je zaželen protiizločevalni učinek na želodec npr. pri bolnikih na NSAID zdravljenju, bolnikih z gastrinomi in bolnikih z akutno gastrointestinalno krvavitvijo. Lahko jih uporabimo tudi pri bolnikih, ki so na intenzivni negi in pre- ter postoperativno, da bi preprečili vdihavanje kisline in nastanek čira zaradi stresa. Spojine izuma lahko uporabimo tudi za zdravljenje ali profilakso vnetnih stanj pri sesalcih, vključno človeka, zlasti tistih, pri katerih so udeleženi lizozomalni encimi. Stanja, ki jih lahko specifično omenimo, sta revmatoidni artritis in protin. Spojina izuma je lahko koristna pri zdravljenju psoriaze kakor tudi infekcij s Helicobacter.
Še nadaljni vidik izuma je spojina III, ki je intermediat, uporabljen v specifičnem postopku priprave:
Priprava
Optično čiste spojine izuma, tj. posamezne enantiomere, pripravimo z ločevanjem dveh stereoizomerov diastereomeme zmesi sledečega tipa: 5- ali 6-metoksi-2-[[(4metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfmil] -1 - [aciloksimetil] - IH-benzimidazol s formulo IV:
(IV) v kateri je metoksi substituent v benzimidazolovi skupini na položaju 5 ali 6 in v kateri je acil radikal kot smo ga zgoraj definirali, nato pa sledi solvoliza vsakega ločenega diatereoizomera v alkalni raztopini. Nastale posamezne enantiomere omeprazola potem izoliramo z nevtralizacijo vodnih raztopin soli posameznih enantiomerov omeprazola s sredstvom za nevtralizacijo, ki je lahko kislina ali ester, kot je metil format.
Acilna skupina v diastereoimemem estru je lahko kiralna acilna skupina, taka kot mandeloilna, asimetrični center v kiralni acilni skupini pa ima lahko bodisi R ali S konfiguracijo.
Diastereomeme estre lahko ločimo bodisi s kromatografijo ali s frakcionimo kristalizacijo.
Solvoliza se običajno lahko dogaja skupaj z bazo v protičnem topilu, takem kot so alkoholi ali voda, toda acilno skupino lahko odstranimo tudi s hidrolizo z bazo v aprotičnem topilu, takem kot je dimetilsulfoksid ali dimetilformamid. Baza, ki reagira, je lahko OH ali R^O, kjer je lahko alkilna ali arilna skupina.
Da bi dobili optično čiste Na+ soli izuma, tj. posamezne enantiomere Na+ soli omeprazola, nastalo spojino obdelamo z bazo, tako kot NaOH, v vodnem ali nevodnem okolju, ali z NaOR^, kjer je alkilna skupina, ki vsebuje 1-4 ogljikove atome, ali z NaNH2- Lahko pripravimo tudi soli alkalijskih kovin, v katerih je kation Li+ ali K+’ s uporabo litijevih ali kalijevih soli zgoraj omenjenih baz. Za pripravo kristalne oblike Na+ soli dajemo prednost dodatku NaOH v nevodno okolje, tako kot je zmes 2-butanona in toluena.
Da bi dobili optično čiste Mg^+ soli izuma, obdelamo optično čiste Na+ soli z vodno raztopino anorganske magnezijeve soli, take kot je MgCl2, nakar Mg^+ soli precipitirajo. Optično čiste Mg2+ soli lahko pripravimo z obdelavo posameznih enantiomerov omeprazola z bazo, tako kot Mg(OR^)2, v kateri je r3 alkilna skupina, ki vsebuje 1-4 ogljikove atome, v nevodnem topilu, takem kot je alkohol (samo za alkoholate), npr. ROH, ali v etru, takem kot je tetrahidrofuran. Na analogen način lahko pripravimo tudi alkalijske soli, v katerih je kation Ca^+, uporabljajoč vodno raztopino anorganske kalcijeve soli, take kot je CaCl2.
Primeri soli posameznih enantiomerov izuma z alkalijskimi kovinami so, kot smo zgoraj omenili, poleg natrijevih soli (spojine la in Ib) in magenzijevih soli (spojine Ila in Ilb), njihove soli z Li+, K+, Ca2+ in N+(R)4, kjer je R alkil z 1-4 ogljikovimi atomi.
Za klinično uporabo posamezne enantiomere, tj. optično čiste spojine, tega izuma oblikujemo v farmacevtske formulacije za peroralno, rektalno, parenteralno ali druge načine dajanja. Farmacevtske formulacije vsebujejo posamezne enantiomere izuma navadno v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem. Nosilec je lahko v obliki trdnega, poltrdnega ali tekočega razredčila, ali kapsule. Ti farmacevtski pripravki so nadaljni predmet izuma. Običajno je količina aktivne spojine med 0,1-95 utežnih % pripravka, med 0,2-20 utežnih % v pripravkih za parenteralno uporabo in med 1-50 utežnih % v pripravkih za peroralno dajanje.
V pripravi farmacevtskih formulacij v obliki enodoznih pripravkov za peroralno dajanje, lahko optično čisto spojino pomešamo s trdnim, praškastim nosilcem, takim kot so: laktoza, saharoza, sorbitol, manitol, škrob, amilopektin, derivati celuloze, želatina ali drugi ustrezni nosilec, s stabilizatorji, takimi kot so alkalijske spojine npr. karbonati, hidroksidi in oksidi natrija, kalija, kalcija, magnezija in podobni, kakor tudi z drsljivci, kot so: magnezijev stearat, kalcijev stearat, natrijev stearil fumarat in polietilenglikolni voski. Zmes nato pretvorimo v granule ali jo stisnemo v tablete. Granule in tablete lahko obložimo z gastrorezistentno oblogo, ki ščiti aktivno spojino pred razkrojem, ki ga katalizira kislina, tako dolgo kot dozna oblika ostane v želodcu. Gastrorezistentno oblogo izberemo med farmacevtsko sprejemljivimi snovmi za gastrorezistentno oblaganje, npr. čebeljim medom, šelakom ali anionskimi polimeri, ki tvorijo film in podobnim, če je zaželeno v kombinaciji s primernim mehčalcem. Oblogi lahko dodamo različna barvila, da bi razlikovali tablete ali granule z različnimi količinami prisotne aktivne spojine.
Mehke želatinske kapsule lahko pripravimo s kapsulami, ki vsebujejo zmes aktivne spojine, rastlinskega olja, maščobe ali drugega primernega nosilca za mehke želatinske kapsule. Mehke želatinske kapsule tudi lahko gastrorezistentno obložimo, kot smo zgoraj opisali.
Trdne želatinske kapsule lahko vsebujejo granule ali gastrorezistentno obložene granule aktivne spojine. Trdne želatinske kapsule lahko vsebujejo tudi aktivno spojino v kombinaciji s trdnim nosilcem v obliki prahu, takim kot so: laktoza, saharoza, sorbitol, manitol, krompirjev škrob, amilopektin, derivati celuloze ali želatina. Kapsule lahko gastrorezistentno obložimo kot smo zgoraj opisali.
Enodozne pripravke za rektalno dajanje lahko pripravimo v obliki supozitorijev, ki vsebujejo aktivno snov pomešano z nevtralno maščobno osnovo, ali pa jih lahko pripravimo v obliki želatinskih rektalnih kapsul, ki vsebujejo aktivno snov v zmesi z rastlinskim oljem, parafinskim oljem ali drugim primernim nosilcem za želatinske rektalne kapsule, ali pa jih lahko pripravimo v obliki gotovega mikro klistirja, ali pa jih lahko pripravimo v obliki suhe mikro klistirske formulacije, ki jo je treba prirediti v primernem topilu neposredno pred dajanjem.
Tekoči pripravek za peroralno dajanje lahko pripravimo v obliki sirupov ali suspenzij, npr. raztopin ali suspenzij, ki vsebujejo od 0,2 % do 20 utežnih % aktivne sestavine, preostanek pa se sestoji iz sladkorja in sladkornih alkoholov in zmesi etanola, vode, glicerola, propilen glikola in/ali polietilen glikola. Če je zaželeno, lahko takšni tekoči pripravki vsebujejo barvila, dišave, saharin in karboksimetil celulozo ali druga sredstva za zgostitev. Tekoče pripravkeza peroralno dajanje lahko pripravimo tudi v obliki suhega praška, ki ga pred uporabo pomešamo s primernim topilom.
Raztopine za parenteralno dajanje lahko pripravimo kot raztopine optično čistih spojin izuma v farmacevtsko sprejemljivih topilih, prednostno v koncentraciji od 0,1 do 10 utežnih %. Te raztopine lahko vsebujejo tudi stabilizatorje in/ali pufre in jih lahko izdelamo v ampule ali stekleničke z različnimi dozami. Raztopine za parenteralno dajanje lahko pripravimo tudi kot suhe pripravke, ki jih improvizirano pred uporabo pomešamo s primernim topilom.
Tipična dnevna doza aktivne spojine bo odvisna od različnih činiteljev, takih kot so na primer individualna potreba vsakega bolnika, način dajanja in bolezen. Na splošno bodo peroralna in parenteralna doziranja v osbegu od 5 do 500 mg aktivne snovi na dan.
Izum ilustriramo s sledečimi primeri.
Primer 1. Priprava natrijeve soli (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2piridiriil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola
100 mg (0,3 mmol) (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-lH-benzimidazola (kontaminiranega s 3% (+)-izomera) smo z mešanjem raztopili v 1 ml 2-butanona. Dodali smo 60μ1 vodne raztopine 5,0 M natrijevega hidroksida in 2 ml toluena. Nastala zmes je bila nehomogena. Da bi dobili bistro raztopino, smo dodali še 2-butanona (približno 1 ml) in zmes mešali na sobni temperaturi čez noč. Nastalo oborino smo odfiltrirali in sprali z etrom. Dobili smo 51 mg (46%) naslovne spojine v obliki belih kristalov s tal. (razkroj) 246-248°C. Optična čistota (e.p.), ki smo jo analizirali s kiralno kolonsko kromatografijo, je bila >99,8%. [a]D20 = +42,8° (c = 0,5%, voda).
NMR podatke navajamo v nadaljevanju.
Primer 2. Priprava natrijeve soli (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola
100 mg (0,3 mmol) (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-lH-benzimidazola (kontaminiranega s 3% (-)-izomera) smo z mešanjem raztopili v 1 ml 2-butanona. Dodali smo 60μ1 vodne raztopine 5,0 M natrijevega hidroksida in 2 ml toluena. Nastala zmes je bila nehomogena. Da bi dobili bistro raztopino, smo dodali še 2-butanona (približno 1 ml) in zmes mešali na sobni temperaturi čez noč. Nastalo oborino smo odfiltrirali in sprali z etrom. Dobili smo 56 mg (51%) naslovne spojine v obliki belih kristalov s tal. (razkroj) 247-249°C. Optična čistota (e.p.), ki smo jo analizirali s kiralno kolonsko kromatografijo, je bila >99,8%. [a] p 20 = -44,1° (c = 0,5%, voda).
NMR podatke navajamo v nadaljevanju.
Primer 3. Priprava magnezijeve soli (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola
2,9 ml 0,1 M raztopine NaOH smo dodali v 0,10 g (0,29 mmol) (+)-5-metoksi-2-[[(4metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-lH-benzimidazola. Tej zmesi smo dodali 2 ml metilen klorida in po mešanju v liju ločniku ločili in odstranili vodno raztopino. Po kapljicah smo dodali 14 mg (0,145 mmol) MgCl2 v vodi. Nastalo oborino smo izolirali s centrifugiranjem in izolirali 52 mg (50%) produkta v obliki amorfnega praška. Optična čistoča (e.p.) je bila 98% in potemtakem enaka kot pri začetnemu materijalu. Optično čistočo smo določili s kromatografijo na analitski kiralni koloni. [ccJd^O = +101,2° (c = 1%, metanol). Z atomsko absorbcijsko spektroskopijo smo ugotovili, daje vsebnost Mg v vzorcu 3,0%.
Primer 4. Priprava magnezijeve soli (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola
Natrijevo sol (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-lHbenzimidazola (0,500 g, 1,36 mmol) smo raztopili v vodi (10 ml). Tej zmesi smo po kapljicah dodali 10 ml vodne raztopine MgCl2xH2O (138 mg, 0,68 mmol) ter nastalo oborino izolirali s centrifugiranjem. Dobili smo 48 mg (86%) produkta v obliki belega praška. Optična čistoča (e.p.) je bila 99,8%, kar je bilo isto kot optična čistoča začetnega materijala. Optično čistočo smo določili s kromatografijo na analitski kiralni koloni. [a]p)20 _ +129,9° (c = 1%, metanol).
Primer 5. Priprava magnezijeve soli (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola
Natrijevo sol (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lHbenzimidazola (0,165 g, 0,45 mmol) smo raztopili v vodi (3 ml). Tej zmesi smo po kapljicah dodali 2 ml vodne raztopine MgCl2xH2O (46 mg, 0,23 mmol) in nastalo oborino izolirali s centrifugiranjem. Dobili smo 85 mg (51%) produkta v obliki belega praška. Optična čistoča (e.p.) produkta je bila 99,9%, kar je bilo isto ali bolje kot optična čistoča začetne snovi. Optično čistočo smo določili s kromatografijo na analitski kiralni koloni. [α]ρ)20 - -128,2° (c = 1%, metanol).
Tabela 1
Pr.
Topilo
NMR podatki δ ppm
1.
DMSO-d6 500 MHz
2.
DMSO-dg 500 MHz
2.20 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,37 (d, IH), 4,75 (d, IH), 6,54 (dd, IH), 6,96 (d, IH), 7,30 (d, IH),
8.21 (s, IH).
2.20 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,38 (d, IH), 4,73 (d, IH), 6,54 (dd, IH), 6,96 (d, IH), 7,31 (d, IH),
8.21 (s, IH).
Pripravo sintetskih intermediatov po izumu bomo opisali v naslednjih primerih.
Primer 6. Priprava 6-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]-(R/S)sulfinil]-l-[(R)-mandeloiloksimetil]-lH-benzimidazola
Raztopino 3,4 g natrijevega hidroksida v 40 ml vode smo dodali zmesi 14,4 g (42 mmol) tetrabutilamonijumovega hidrogensulfata in 6,4 g (42 mmol) (R)-(-)mandljeve kisline. Zmes smo ekstrahirali s 400 ml kloroforma. Po ločbi smo organski ekstrakt segreli do refluksa s 16,6 g (42 mmol) racemata 6-metoksi-2-[[(4-metoksi3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-l-[klorometil]-lH-benzimidazola. Uparevanju topila je sledila razredčitev s 100 ml diklorometana in 700 ml etil acetata. Zmes smo sprali s 3 x 200 ml vode in organsko raztopino sušili nad MgSC>4 ter nato uparili. Surovi material smo očistili z rekristalizacijo iz 100 ml acetonitrila, kar je dalo 8,1 g naslovne spojine (38%) v obliki diastereomeme zmesi.
NMR podatke podajamo v nadaljevanju.
Primer 7. Ločba bolj hidrofilnega diastereomera 6-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5dimetil-2-piridinil)metil] - (R/S)-sulfinil] -1 - [(R)-mandeloil oksimetil] - lH-benzimidazola
Diastereomere naslovne spojine v primeru 6 smo ločili s uporabo kromatografije na reversni fazi (HPLC). Približno 300 mg diastereomeme zmesi smo raztopili v 10 ml vročega acetonitrila, ki smo ga razredčili z 10 ml zmesi vodnega 0,1 M amonijevega acetata in acetonitrila (70/30). Raztopino smo injicirali na kolono in spojine eluirali s zmesjo vodnega amonijevega acetata in acetonitrila (70/30). Bolj hidrofilni izomer smo lažje pridobili v čisti obliki kot manj hidrofilnega. Postavljen postopek za frakcijo, ki vsebuje čisti izomer, je bil kot sledi: ekstrakcija z diklorometanom, spiranje organske raztopine z 5 % vodno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata, sušenje nad Na2SC>4 in uparevanje topila na rotavapoiju (na koncu uparevanja smo odstranjevanje acetonitrila olajšali z dodatkom diklorometana). Uporabljajoč 1,2 g diastereomerne zmesi smo s zgoraj omenjeno tehniko pridobili 410 mg bolj hidrofilnega izomera v čistem stanju, v obliki brezbarvnega sirupa.
Primer 8. Priprava 6-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]-(R/S)sulfmil] -1 - [ (S )-mandeloiloksime til] -1 H-b enzimidazola
Produkt smo dobili iz 8,1 g (202 mmol) natrijevega hidroksida v 100 ml vode, 34,4 g (101 mmol) tetrabutilamonijevega hidrogensulfata, 15,4 g (101 mmol) (S)-(+)mandeljeve kisline in 39,9 g (101 mmol) racemata 6-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-l-[aciloksimetil]-lH-benzimidazola, uporabljajoč isti postopek kot v primeru 6. Z rekristalizacijo iz 100 ml acetonitrila smo dobili 21,3 g tj. 41 % naslovne spojine kot diastereomemo zmes.
NMR podatke podajamo v nadaljevanju.
Primer 9. Ločba bolj hidrofilnega diastereomera 6-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5dimetil-2-piridinil)metil] -(R/ S)-sulfinil] -1 -[ (S)-mandeloil-oksimetil] -lH-benzimidazola
Diastereomere naslovne spojine v primeru 8 smo ločili s uporabo kromatografije na reversni fazi (HPLC) na isti način kot v primeru 7, toda uporabljajoč diastereomemo zmes 6-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]-(R/S)-sulfinil]-l-[mandeloiloksimetil]-lH-benzimidazola namesto estra (R)-mandljeve kisline, ki smo ga uporabili v primeru 7. Uporabljajoč 2,1 g diastereomerne zmesi, smo dobili 760 mg bolj hidrofilnega izomera v čistem stanju, kot brezbarvni sirup.
NMR podatke podajamo v nadaljevanju.
Primer 10. Priprava (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinii]-lH-benzimidazola
0,23 g (0,45 mmol) bolj hidrofilnega diastereomera 6-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5dimetil-2-piridinil)metil]sulfmil]-l-[(R)-mandeloiloksimetil]-lH-benzimidazola smo raztopili v 15 ml metanola. Dodali smo raztopino 36 mg (0,9 mmol) natrijevega hidroksida v 0,45 ml vode in po 10 minutah zmes uparili na rotavaporju. Preostanek smo podelili med 15 ml vode in 15 ml diklorometana. Organsko raztopino smo ekstrahirali s 15 ml vode in združenim vodnim raztopinam dodali 85 μΐ (1,4 mmol) metil formata. Po 15 minutah smo zmes ekstrahirali s 3x10 ml diklorometana. Organsko raztopino smo posušili nad Na2SO4 in nato uparili. Dobili smo 0,12 g (77%) naslovne spojine v obliki brezbarvnega sirupa. Optična čistoča (e.p.), analizirana s kiralno kolonsko kromatografijo, je bila 94%. [a]p)20 _ -155° (c = 0,5%, kloroform).
Primer 11. Priprava (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] sulfinil]-lH-benzimidazola
0,76 g (1,5 mmmol) bolj hidrofilnega diastereomera 6-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-l-[(S)-mandeloiloksimetil]-lH-benzimidazola smo raztopili v 50 ml metanola. Dodali smo raztopino 0,12 mg (3,0 mmol) natrijevega hidroksida v 1,5 ml vode in po 10 minutah zmes uparili na rotavaporju. Preostanek smo razdelili med 25 ml vode in 25 ml diklorometana. Organsko raztopino smo ekstrahirali z 25 ml vode in združenim vodnim raztopinam dodali 200 μΐ (3,2 mmol) metil formata. Po 15 minutah smo zmes ekstrahirali s 3x25 ml diklorometana. Organsko raztopino smo posušili nad Na2SO4 in nato uparili. Dobili smo 0,42 g (81%) naslovne spojine v obliki brezbarvnega sirupa. Optična čistoča (e.p.), analizirana s kiralno kolonsko kromatografijo, je bila 98%. [a]p)20 - +157° (c 0,5%, kloroform).
NMR podatke navajamo v nadaljevanju.
Tabela 2.
Pr, Topilo. NMR podatki δ ppm
6. CDC13 500 MHz 2,18 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,80 (d, IH), 4,88 (d, IH), 5,0 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,43 (d, IH), 6,554 (d, IH), 6,6-6,7 (m, 2H), 6,90 (d, IH), 6,95-6,98 (m, 2H), 7,01 (d, IH), 7,2-7,3 (m, 6H), 7,37 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,58 (d, IH), 7,62 (d, IH), 7,95 (s, IH), 7,97 (s, IH).
7. CDCI3 500 MHz 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,80 (d, IH), 5,00 (d, IH), 5,35 (d, IH), 6,43 (d, IH), 6,63 (d, IH), 6,90 (d, IH), 6,97 (dd, IH), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,62 (d, IH), 7,97 (s, IH).
8. CDCI3 500 MHz 2,19 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,80 (d, IH), 4,88 (d, IH), 5,0 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,43 (d, IH), 6,54 (d, IH), 6,6-6,7 (m, 2H), 6,90 (d, IH), 6,96-6,98 (m, 2H), 7,01 (d, IH), 7,2-7,3 (m, 6H), 7,37 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,58 (d, IH), 7,62 (d, IH), 7,95 (s, IH), 7,97 (s, IH).
9. CDCI3 500 MHz 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,80 (d, IH), 5,00 (d, IH), 5,35 (d, IH), 6,43 (d, IH), 6,63 (d, IH), 6,90 (d, IH), 6,97 (dd, IH), 7,2.7,3 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,62 (d, IH), 7,97 (s, IH).
10. CDCI3 300 MHz 2,18 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,77 (m, 2H), 6,93 (dd, IH), «7,0 (b, IH), «7,5 (b, IH), 8,19 (s, IH).
11. CDCI3 2,21 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,76 (m, 2H), 6,94 (dd, IH), «7,0 (b, IH), «7,5 (b, IH), 8,20 (s, IH).
Najboljši sedaj znani način izvedbe izuma je uporaba natrijevih soli optično čistih spojin izuma, torej spojin opisanih v primeru 1 in primeru 2.
Farmacevtske sestavke, ki kot aktivno sestavino vsebujejo spojine izuma, ponazarjamo v sledečih formulacijah.
Sirup
Sirup, ki vsebuje 1 % (masa na volumen) aktivne snovi, smo pripravili iz naslednjih sestavin:
Spojina po primeru 2
Sladkor, prah
Saharin
Glicerol
Sredstvo za izboljšanje okusa Etanol 96%
Destilirana voda do končnega volumna
1,0 g 30,0 g
0,6 g 5,0 g 0,05 g 5,0 g
100 ml
Sladkor in saharin smo raztopili v 60 g tople vode. Po ohladitvi smo raztopini sladkorja dodali aktivno spojino in nato dodali glicerol ter raztopino sredstev za izboljšanje okusa raztopljenih v etanolu. Zmes smo razredčili z vodo do končnega volumna 100 ml.
Tablete z gastrorezistentno oblogo
Eno tableto z gastrorezistentno oblogo, ki vsebuje 50 mg aktivne spojine, smo pripravili iz sledečih sestavin:
I Spojina po primeru 3 v obliki Mg soli 500 g
Laktoza 700 g
Metil celuloza 6 g
Polivinilpirolidon prečno vezan 50 g
Magnezjev stearat Natrijev karbonat Destilirana voda g
g
q.s.
II Celuloza acetat ftalat Cetil alkohol
200 g g
Izopropanol Metilen klorid
2000 g 2000 g
I Spojino po primeru 3, prašek, smo pomešali z laktozo in granulirali z vodno raztopino metil celuloze in natrijevega karbonata. Vlažno maso smo pod pritiskom stisnili skozi sito in granulat posušili v sušilnici. Po sušenju smo granulat pomešali s polivinilpirolidonom in magnezijevim stearatom. Suho zmes smo v mašini za tabletiranje stisnili v tabletna jedra (10 000 tablet), vsaka tableta je vsebovala 50 mg aktivne snovi, uporabljajoč stance s 7 mm premerom.
II Raztopino celoloza acetat ftalata in cetil alkohola v izopropanol/metilen kloridu smo razpršili na tablete I v opremi za oblaganje Accela Cota®, Manesty. Dobili smo tablete s končno težo 110 mg.
Raztopina za intravenozno dajanje
Parenteralno formulcijo za intravenozno uporabo, ki je vsebovala 4 mg aktivne spojine na ml, smo pripravili iz sledečih sestavin:
Spojina po primeru 2 4 g
Sterilna voda do končnega volumna 1000 ml
Aktivno spojino smo raztopili v vodi do končnega volumna 1000 ml. Raztopino smo filtrirali skozi 0,22 pm filter in takoj podelili v 10 ml sterilne ampule. Ampule smo zatopili.
Kapsule
Kapsule, ki vsebujejo 30 mg aktivne spojine, smo pripravili iz sledečih sestavin:
Spojina po primeru 1
Laktoza
Mikrokristalinična celuloza
Hidroksipropil celuloza, nizko-substituirana Dinatrijev hidrogenfosfat Prečiščena voda
300
700
q.s.
g g
g g
g
Aktivno spojino smo pomešali s suhimi sestavinami in granulirali z raztopino natrijevega hidrogenfosfata. Mokro maso smo pod pritiskom potisnili skozi iztisnik in jo sferonizirali ter posušili z razprševanjem.
500 g zgornjih pilul smo najprej obložili z raztopino 30 g hidroksipropil metilceluloze v 750 g vode, uporabljajoč oblaganje z razprševanjem. Po sušenju smo pilule obložili s sekundarno oblogo, kot podajamo v nadaljevanju:
Raztopina za oblogo:
Hidroksipropil metilceluloza ftalat 70 g
Cetil alkohol 4 g
Aceton 200 g
Etanol
600 g
S končnimi obloženimi pilulami smo polnili kapsule.
Supozitoriji
Supozitorije smo pripravili iz sledečih sestavin, uporabljajoč postopek varjenja. Vsak supozitorij je vseboval 40 mg aktivne spojine.
Spojina po primeru 2 Witepsol H-15* g
180 g
To je masa/pasta iz različnih gliceridov, ki izvirajo iz kokosovega masla.
Aktivno spojino smo homogeno zmešali z Witepsolom H-15 pri temperaturi 41°C. S staljeno maso smo popolnoma napolnili prej izdelane omote za supozitorije do čiste teže 1,84 g. Po ohladitvi smo omote na toplem hermetično zaprli. Vsak supozitorij je vseboval-40 mg aktivne spojine.
Stabilnost glede na racemizacijo pri različnih pH
Stabilnost optično čistih spojin izuma glede na racemizacijo smo merili pri nizkih koncentracijah v hladilniku v vodnih pufrskih raztopinah pri pH 8, 9,3, 10 in 11,2. Sterokemijsko stabilnost smo merili s primeijanjem optične čistoče (-)-izomera 5metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola v pufrski raztopini takoj po raztapljanju in po nekaj dnevih. Meritvo smo izvršili s kromatogarfijo na analitski kiralni koloni. Presenetljivo visoko stereokemijsko stabilnost spojin izuma v alkalnih pogojih ponazarja dejstvo, da celo po 21 dnevih ni bilo pri pH 11,2 nikakršne racemizacije testne spojine. Pri pH 8, 9,3 in 10 je bolj vidna kemijska degradacija spojine, ki oteža meritev racemizacije, toda pri nobeni od teh pH vrednosti ni po 16 dnevih prišlo do racemizacije, ki bi jo lahko odkrili.
V drugem eksperimentu racemizacije z optično čistimi spojinami izuma smo vodno raztopino (+)-izomera 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola (c = 10 5 M) v fosfatnem pufru (pH = 11) segrevali 26 ur pri 37°C, ne da bi opazili kakršnokoli racemizacijo.

Claims (21)

1. Optično čiste spojine, označene s tem, da so Na+, Mg2+, Li+, K+, Ca2+ in N+(R)4 soli (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola in (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola, v katerih je R alkil z 1-4 ogljikovimi atomi.
2. Spojine po zahtevku 1, označene s tem, da so natrijeva sol (+)-5metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola, natrijeva sol (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-lHbenzimidazola, magnezijeva sol (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola, magnezijeva sol (-)-5-metoksi-2-[[(4metoksi- 3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola, kalcijeva sol (+)-5metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola in kalcijeva sol (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lHbenzimidazola.
3. Spojine po zahtevkih 1 in 2, označene s tem, da so natrijeva sol (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfmil]-lH-benzimidazola, natrijeva sol (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-lHbenzimidazola, magnezijeva sol (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola in magnezijeva sol (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazola.
4. Spojine po zahtevkih 1 in 2, označene s tem, da so natrijeva sol (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfmil]-lH-benzimidazola in natrijeva sol (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]lH-benzimidazola v njihovih kristalnih oblikah.
5. Spojine po zahtevkih 1 in 2, označene s t e m, da je spojina natrijeva sol (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfmil]-lH-benzimidazola v njeni kristalni obliki.
6. Spojine po zahtevkih 1 in 2, označene s t e m, da je spojina natrijeva sol 0-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola v njeni kristalni obliki.
7. Postopek za pripravo spojine po zahtevku 1, označen s tem, da ločimo diastereomemi ester s formulo IV
(IV) v kateri Acil označuje kiralno acilno skupino, kot je mandeloil, ki ima bodisi R ali S konfiguracijo in vsakega od ločenih diastereomerov raztopimo v alkalni raztopini, v kateri se aciloksimetil skupina hidrolizira, tako da nastane optično čista spojina.
8. Postopek po zahtevku 7, označen s tem, da diastereomere ločimo s kromatografijo ali frakcionirno kristalizacijo.
9. Postopek po zahtevku 7, označen s tem, da solvolizo izvedemo v alkalni raztopini, ki se sestoji iz baze v protičnem topilu, takem kot je alkohol ali voda, ali iz baze v aprotičnem topilu, takem kot je dimetilsulfoksid ali dimetilformamid.
10. Postopek za pripravo spojine po zahtevku 1 v kristalni obliki, označen s tem, da produkt iz postopka po zahtevku 7 nevtraliziramo s sredstvom za nevtralizacijo, ki je lahko kislina ali ester, kot je metil format, potem pa obdelamo z bazo v nevodni raztopini.
11. Postopek za pripravo natrijeve soli (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola in natrijeve soli (-)-5-metoksi-2-[[(421 metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-lH-benzimidazola v njihovih kristalnih oblikah, označen s tem, da neočiščen produkt natrijevo sol (+)-5-metoksi2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola, oziroma natrijevo sol (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-lHbenzimidazola in zatem obdelamo z NaOH v nevodnem okolju.
12. Postopek za pripravo (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola in (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola, označen s tem, da ločimo diastereomemi ester s formulo IV
v kateri Acil označuje kiralno acilno skupino, kot je mandeloil, ki ima bodisi R ali S konfiguracijo in vsakega od ločenih diastereomerov raztopimo v alkalni raztopini, v kateri se aciloksimetil skupina odstrani s hidrolizo, tako da po nevtralizaciji s sredstvom za nevtralizacijo, ki je lahko kislina ali ester, nastane optično čista spojina.
13. Postopek po zahtevku 12, označen s t e m, da diastereomere ločimo s kromatografijo ali frakcionimo kristalizacijo.
14. Postopek po zahtevku 12, označen s t e m, da solvolizo izvedemo v alkalni raztopini, ki se sestoji iz baze v protičnem topilu, takem kot je alkohol ali voda, ali iz baze v aprotičnem topilu, takem kot je dimetilsulfoksid ali dimetilformamid.
15. Spojina (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lHbenzimidazol, označena s tem, da je pridobljena s postopkom, definiranim v zahtevku 12.
16. Spojina (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]suifinil]-lHbenzimidazol, označena s tem, da je pridobljena s postopkom, definiranim v zahtevku 12.
17. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da kot aktivno sestavino vsebuje optično čisto spojino po kateremkoli od zahtevkov 1-6.
18. Optično čista spojina po kateremkoli od zahtevkov 1-6, označena s tem, da se uporablja v zdravljenju.
19. Uporaba optično čiste spojine po kateremkoli od zahtevkov 1-6 v pripravi farmacevtske formulacije za oviranje izločanja želodčne kisline.
20. Uporaba optično čiste spojine po kateremkoli od zahtevkov 1-6 v pripravi farmacevtske formulacije za zdravljenje gastrointestinalnih vnetnih bolezni.
21. Spojina, označena s t e m, da je 6-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil2-piridinil)metil]sulfinil]-l-[mandeloiloksimetil]-lH-benzimidazol.
SI9420085A 1993-05-28 1994-05-27 Optično čiste soli piridinilmetil sulfinil-1H-benzimidazolovih spojin SI22752B (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE19939301830A SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 New compounds
PCT/SE1994/000509 WO1994027988A1 (en) 1993-05-28 1994-05-27 Optically pure salts of pyridinylmethyl sulfinyl-ih-benzimidazole compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI22752A true SI22752A (sl) 2009-10-31
SI22752B SI22752B (sl) 2010-01-29

Family

ID=20390088

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9420002A SI9420002B (sl) 1993-05-28 1994-05-27 Optično čiste soli piridinilmetil sulfinil-1H-benzimidazolovih spojin
SI9420085A SI22752B (sl) 1993-05-28 1994-05-27 Optično čiste soli piridinilmetil sulfinil-1H-benzimidazolovih spojin

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9420002A SI9420002B (sl) 1993-05-28 1994-05-27 Optično čiste soli piridinilmetil sulfinil-1H-benzimidazolovih spojin

Country Status (42)

Country Link
US (5) US5693818A (sl)
EP (3) EP0652872B1 (sl)
JP (3) JP3549111B2 (sl)
KR (1) KR100337274B1 (sl)
CN (2) CN1055469C (sl)
AT (1) ATE197452T1 (sl)
CA (2) CA2139653C (sl)
CL (1) CL2009000805A1 (sl)
CY (1) CY2224B1 (sl)
CZ (1) CZ287876B6 (sl)
DE (4) DE69426254T2 (sl)
DK (3) DK0652872T3 (sl)
DZ (1) DZ1785A1 (sl)
EE (1) EE03157B1 (sl)
ES (3) ES2326404T3 (sl)
FI (2) FI117755B (sl)
GR (2) GR970300012T1 (sl)
HR (1) HRP940307B1 (sl)
HU (1) HU226824B1 (sl)
IL (1) IL109684A (sl)
IS (1) IS1854B (sl)
LT (1) LT3287B (sl)
LU (1) LU91870I2 (sl)
LV (1) LV11034B (sl)
MA (1) MA23210A1 (sl)
MY (1) MY121192A (sl)
NO (2) NO307378B1 (sl)
NZ (1) NZ266915A (sl)
PL (1) PL178994B1 (sl)
PT (3) PT652872E (sl)
RU (1) RU2137766C1 (sl)
SA (2) SA94140756B1 (sl)
SE (1) SE9301830D0 (sl)
SG (1) SG49283A1 (sl)
SI (2) SI9420002B (sl)
SK (1) SK282524B6 (sl)
TN (1) TNSN94058A1 (sl)
TW (1) TW389761B (sl)
UA (1) UA60289C2 (sl)
WO (1) WO1994027988A1 (sl)
YU (1) YU49065B (sl)
ZA (1) ZA943557B (sl)

Families Citing this family (214)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5877192A (en) * 1993-05-28 1999-03-02 Astra Aktiebolag Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole
US6875872B1 (en) 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
PT1078628E (pt) 1994-07-08 2009-01-27 Astrazeneca Ab Forma de dosagem em comprimidos com unidades múltiplas
SE504459C2 (sv) * 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
HRP960232A2 (en) * 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE508669C2 (sv) * 1996-04-26 1998-10-26 Astra Ab Nytt förfarande
SE510666C2 (sv) * 1996-12-20 1999-06-14 Astra Ab Nya Kristallmodifikationer
SE9702000D0 (sv) * 1997-05-28 1997-05-28 Astra Ab New pharmaceutical formulation
US6747155B2 (en) 1997-05-30 2004-06-08 Astrazeneca Ab Process
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
SE510643C2 (sv) * 1997-06-27 1999-06-14 Astra Ab Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
DK1037607T3 (da) * 1997-12-08 2004-06-21 Altana Pharma Ag Hidtil ukendt suppositoriumsform, der omfatter en syrelabil aktiv forbindelse
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
EP1004305B1 (en) * 1998-04-20 2011-09-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stabilized compositions containing benzimidazole-type compounds
BR9912937A (pt) 1998-08-10 2001-05-08 Partnership Of Michael E Garst Pró-drogas de inibidores de bomba de prótons
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
SE9803772D0 (sv) 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
UA72748C2 (en) * 1998-11-10 2005-04-15 Astrazeneca Ab A novel crystalline form of omeprazole
IL142629A0 (en) 1998-11-18 2002-03-10 Astra Ab Improved chemical process and pharmaceutical formulation
SE9900274D0 (sv) * 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
TWI243672B (en) 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents
EP1191948A2 (en) * 1999-06-11 2002-04-03 Neorx Corporation High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression
US7094885B2 (en) * 1999-07-11 2006-08-22 Neorx Corporation Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies
ATE306483T1 (de) * 1999-08-26 2005-10-15 Aaipharma Inc Alkoxy-substituierte benzimidazolverbindungen , diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
EP1595879A3 (en) * 1999-08-26 2010-01-27 aaiPharma Inc. Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6369087B1 (en) * 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
AU2878801A (en) * 1999-10-01 2001-05-10 Natco Pharma Limited An improved pharmaceutical composition and a process for its preparation
DE60036014T2 (de) * 1999-10-20 2008-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methode zur stabilisierung von benzimidazol-verbindungen
SE9903831D0 (sv) 1999-10-22 1999-10-22 Astra Ab Formulation of substituted benzimidazoles
AU5424500A (en) 2000-02-24 2001-09-03 Kopran Res Lab Ltd Orally administrable acid stable anti-ulcer benzimidazole derivatives
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
CA2409258A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Ranbaxy Laboratories Limited Novel amorphous form of omeprazole salts
US6306435B1 (en) * 2000-06-26 2001-10-23 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Oral pharmaceutical preparation embedded in an oily matrix and methods of making the same
CA2386716C (en) * 2002-05-17 2012-07-24 Bernard Charles Sherman Magnesium salt of s-omeprazole
AU2003204233B8 (en) * 2000-08-04 2008-06-26 Bernard Charles Sherman Magnesium salt of S-omeprazole
ATE342263T1 (de) 2000-08-04 2006-11-15 Takeda Pharmaceutical Salze von benzimidazol-derivaten und deren verwendung
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
WO2002026210A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Geneva Pharmaceuticals Inc. Proton pump inhibitor formulation
AU2002249935A1 (en) * 2001-01-08 2002-08-19 Neorx Corporation Radioactively labelled conjugates of phosphonates
US7064214B2 (en) * 2001-04-13 2006-06-20 Apsinterm Llc Methods of preparing sulfinamides and sulfoxides
SE0101379D0 (sv) 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
GB2376231A (en) * 2001-06-06 2002-12-11 Cipla Ltd Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
KR20040025677A (ko) 2001-09-18 2004-03-24 제리아 신야쿠 고교 가부시키 가이샤 벤즈이미다졸 유도체
MXPA04007169A (es) * 2002-01-25 2004-10-29 Santarus Inc Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones.
CA2474246C (en) * 2002-03-05 2010-06-29 Astrazeneca Ab Alkylammonium salts of omeprazole and esomeprazole
CN100553625C (zh) 2002-04-09 2009-10-28 弗拉梅技术公司 活性成分微囊的口服混悬液
US6894066B2 (en) * 2002-05-09 2005-05-17 Bernard Charles Sherman Magnesium salt of S-omeprazole
BR0312802A (pt) * 2002-07-19 2005-04-19 Michael E Garst Pró-drogas de inibidores de bombas de próton
TW200410955A (en) * 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
JP4634144B2 (ja) * 2002-08-01 2011-02-16 ニコックス エスエー ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法
EP1546131A1 (en) 2002-08-30 2005-06-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous hydrates of esomeprazole magnesium and process for the preparation thereof
SE0203065D0 (sv) 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
CA2771725C (en) 2002-10-16 2015-08-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising a non-toxic base and a proton pump inhibitor
EP1556043A1 (en) * 2002-10-22 2005-07-27 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Amorphous form of esomeprazole salts
US20040242642A1 (en) * 2002-11-18 2004-12-02 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline esomeprazole compounds and process for the preparation thereof
DE10254167A1 (de) 2002-11-20 2004-06-09 Icon Genetics Ag Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen
US7452998B2 (en) 2002-12-06 2008-11-18 Nycomed Gmbh Process for preparing optically pure active compounds
ATE553103T1 (de) 2002-12-06 2012-04-15 Nycomed Gmbh Verfahren zur herstellung von (s)-pantoprazol
FR2848555B1 (fr) 2002-12-16 2006-07-28 Negma Gild Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
JP2006518751A (ja) * 2003-02-20 2006-08-17 サンタラス インコーポレイティッド 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物
US20060247277A1 (en) * 2003-02-28 2006-11-02 Yatendra Kumar Polymorphs of s-omeprazole
WO2004089935A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-21 Hetero Drugs Limitd Novel crystalline forms of s-omeprazole magnesium
US20070060556A1 (en) * 2003-05-05 2007-03-15 Yatendra Kumar Barium salt of benzimidazole derivative
WO2004099182A1 (en) * 2003-05-05 2004-11-18 Ranbaxy Laboratories Limited Zinc salt of (s)-omeprazole
MXPA06000410A (es) * 2003-07-15 2006-03-17 Allergan Inc Procedimiento para preparar profarmacos isomericamente puros de inhibidores de la bomba de protones.
MXPA06000524A (es) * 2003-07-18 2006-08-11 Santarus Inc Formulacion farmaceutica y metodo para tratar desordenes gastrointestinales provocados por acido.
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
TWI398273B (zh) * 2003-07-18 2013-06-11 Santarus Inc 用於抑制酸分泌之醫藥調配物及其製備及使用之方法
US20060189590A1 (en) * 2003-07-23 2006-08-24 Bernhard Kohl Alkaline salts of proton pump inhibitors
CN100457104C (zh) * 2003-07-23 2009-02-04 尼科梅德有限责任公司 质子泵抑制剂的碱性盐
WO2005011637A1 (ja) * 2003-08-04 2005-02-10 Eisai Co., Ltd. 用時分散型製剤
SE0302382D0 (sv) * 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts II
SE0302381D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts I
AU2003272081A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-11 Natco Pharma Limited Enteric soft gelatin capsule containing esomeprazole and method of preparation
KR20060092255A (ko) 2003-09-26 2006-08-22 알자 코포레이션 고도의 약물적재를 제공하는 약물코팅제 및 그의 제조방법
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
WO2005034924A1 (en) * 2003-10-14 2005-04-21 Natco Pharma Limited Enteric coated pellets comprising esomeprazole, hard gelatin capsule containing them, and method of preparation
GB0403165D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Ct Novel uses for proton pump inhibitors
AU2005216862A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors
WO2005082338A2 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Prodrugs for the intravenous administration of proton pump inhibitors
SE0400410D0 (sv) 2004-02-20 2004-02-20 Astrazeneca Ab New compounds
WO2005082888A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-09 Milen Merkez Ilac Endustrisi A.S. Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole
PT1740571E (pt) 2004-04-28 2009-09-02 Hetero Drugs Ltd Processo para preparar compostos de piridinilmetil-1hbenzimidazol na forma enantiomericamente enriquecida ou como enantiómeros únicos
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20050267159A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Aaipharma, Inc. Magnesium complexes of S-omeprazole
US20050267157A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 David White Magnesium-S-omeprazole
ES2338556T3 (es) * 2004-05-28 2010-05-10 Hetero Drugs Limited Sintesis estereoselectiva novedosa de sulfoxidos de benzimidazol.
US20080249134A1 (en) * 2004-06-24 2008-10-09 Ursula Hohlneicher New Esomeprazole Sodium Salt Crystal Modification
KR20130038949A (ko) 2004-06-24 2013-04-18 아스트라제네카 아베 에소메프라졸 나트륨염의 제조에서 사용하기 위한 결정 변형의 제조를 위한 신규한 방법
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US7829718B2 (en) 2004-08-06 2010-11-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salts of benzimidazole derivative with amines and process for manufacturing the same
KR100847635B1 (ko) * 2004-08-06 2008-07-21 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 벤즈이미다졸 유도체와 아민과의 염
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
EP1830822A1 (en) * 2004-12-24 2007-09-12 LEK Pharmaceuticals D.D. Stable pharmaceutical composition comprising an active substance in the form of solid solution
US20060160783A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-20 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel omeprazole forms and related methods
ES2259269B1 (es) 2005-03-03 2007-11-01 Esteve Quimica, S.A. Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol opticamente activos.
ATE528301T1 (de) 2005-03-25 2011-10-15 Livzon Pharmaceutical Group Verfahren zur herstellung von substituierten sulfoxidzusammensetzungen
RU2007145207A (ru) 2005-05-06 2009-06-20 Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед (In) Стронциваемая соль эзомепразола, способ ее получения и содержащее ее фармацевтические композиции
WO2006121995A2 (en) * 2005-05-09 2006-11-16 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Methods for treating nephrolithiasis
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
EP1891043A1 (en) * 2005-06-15 2008-02-27 Hetero Drugs Limited Amorphous esomeprazole hydrate
KR100641534B1 (ko) * 2005-07-28 2006-11-01 한미약품 주식회사 에스오메프라졸 및 그의 염의 제조방법
WO2007019153A2 (en) * 2005-08-03 2007-02-15 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Methods for treating hypertension
US20070043085A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole
WO2007031845A2 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Polymorphic forms of (s)-omeprazole magnesium salts and processes for their preparation
CA2624179A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
US7576219B2 (en) 2005-10-26 2009-08-18 Hanmi Pharm. Co., Ltd Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same
NZ568471A (en) 2005-12-05 2010-09-30 Astrazeneca Ab New process for the preparation of esomeprazole non-salt form
EP1801110A1 (en) 2005-12-22 2007-06-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Esomeprazole arginine salt
US7553857B2 (en) 2005-12-23 2009-06-30 Lek Pharmaceuticals D.D. S-omeprazole magnesium
AU2006331373B2 (en) * 2005-12-28 2011-06-02 Union Quimico Farmaceutica, S.A. A process for the preparation of the (S)-enantiomer of omeprazole
US8063074B2 (en) 2006-05-04 2011-11-22 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of esomeprazole sodium
AR056062A1 (es) * 2006-06-05 2007-09-19 Bago Sa Labor Composicion farmaceutica antiacida en forma de polvo, preparacion farmaceutica que la comprende y proceso para su preparacion
JP2009539830A (ja) * 2006-06-07 2009-11-19 アストラゼネカ・アクチエボラーグ エソメプラゾールのアンモニウム塩の新規な製造方法
US7863330B2 (en) 2006-06-14 2011-01-04 Rottapharm S.P.A. Deloxiglumide and proton pump inhibitor combination in the treatment of gastrointestinal disorders
MY148301A (en) 2006-07-05 2013-03-29 Lupin Ltd Process for the preparation of optically pure or optically enriched enantiomers of sulphoxide compounds
AU2007278986B2 (en) 2006-07-25 2010-09-16 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with PPI
US20100317689A1 (en) * 2006-09-19 2010-12-16 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
WO2008067037A2 (en) 2006-10-05 2008-06-05 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
WO2008057802A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
US20090124623A1 (en) * 2006-11-13 2009-05-14 Christopher Lademacher Methods for preserving and/or increasing renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors
BRPI0718611A2 (pt) * 2006-11-13 2014-02-25 Takeda Pharmaceuticals North America Inc Métodos para preservar a função renal utilizando inibidores da xantina oxidoredutase.
EP1947099A1 (en) 2007-01-18 2008-07-23 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for solvent removal from omeprazole salts
EP2120956A4 (en) * 2007-01-19 2010-01-20 Takeda Pharmaceuticals North A METHODS FOR PREVENTING OR REDUCING THE NUMBER OF DROUGHT ERYTHEMES USING XANTHINE OXYDOREDUCTASE INHIBITORS AND INFLAMMATORY AGENTS
WO2008092939A2 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically pure omeprazole via salt formation with a chiral amine or treatment with an entiomer converting enzyme and chromatographic separation
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
JP2010519284A (ja) 2007-02-21 2010-06-03 シプラ・リミテッド エソメプラゾールマグネシウム二水和物の調製方法
KR101303813B1 (ko) * 2007-04-16 2013-09-04 에스케이케미칼주식회사 라세믹 오메프라졸로부터 에스오메프라졸의 개선된제조방법
RU2341524C1 (ru) * 2007-05-02 2008-12-20 Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН (НИОХ СО РАН) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО 5-МЕТОКСИ-2-((4-МЕТОКСИ-3,5-ДИМЕТИЛПИРИДИН-2-ИЛ)МЕТИЛСУЛЬФИНИЛ)-1Н-БЕНЗО[d]ИМИДАЗОЛА
EP2000468A1 (en) * 2007-05-09 2008-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Esomeprazole salts and processes for preparation thereof
ATE534643T1 (de) * 2007-06-07 2011-12-15 Aurobindo Pharma Ltd Verbessertes verfahren zur herstellung eines optisch aktiven protonenpumpenhemmers
CN101323609B (zh) * 2007-06-15 2013-05-01 成都福瑞生物工程有限公司 不对称氧化硫醚成亚砜合成对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法
US7947840B2 (en) 2007-09-25 2011-05-24 Hetero Drugs Limited Process for preparation of enantiomerically pure esomeprazole
WO2009047775A2 (en) * 2007-10-08 2009-04-16 Hetero Drugs Limited Polymorphs of esomeprazole salts
FR2925899B1 (fr) * 2007-12-27 2012-12-21 Sidem Pharma Sa Procede de preparation enantioselective de sulfoxydes.
CA2716367C (en) 2008-02-20 2015-05-26 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
US20090280175A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
WO2009145368A1 (en) * 2008-05-27 2009-12-03 Sk Chemicals Co., Ltd. Improved preparing method of (s)-omeprazole from omeprazole racemate using optical resolution agent
EP2143722A1 (en) * 2008-07-09 2010-01-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium
EP2147918A1 (en) 2008-07-21 2010-01-27 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of S-omeprazole magnesium in a stable form
AU2009290712A1 (en) 2008-09-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
EP2264024A1 (en) 2008-10-14 2010-12-22 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of enantiomerically enriched proton pump inhibitors
WO2010058409A2 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Hetero Research Foundation Optical purification of esomeprazole
US20100311756A1 (en) * 2009-01-22 2010-12-09 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Methods for delaying the progression of at least one of cardiac hypertrophy, cardiac remodeling or left ventricular function or the onset of heart failure in subjects in need of treatment thereof
WO2010097583A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Cipla Limited Esomeprazole potassium polymorph and its preparation
CN102638978A (zh) * 2009-06-25 2012-08-15 波曾公司 用于治疗需要阿司匹林治疗之患者的方法
CA2764963C (en) 2009-06-25 2016-11-01 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer
EP2319504A1 (en) 2009-11-07 2011-05-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical solid dosage form
EP2499125B1 (en) 2009-11-12 2016-01-27 Hetero Research Foundation Process for the resolution of omeprazole
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
US20120294937A1 (en) 2009-12-29 2012-11-22 Novartis Ag New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080500A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
EP2345408A3 (en) 2010-01-08 2012-02-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Acid labile drug formulations
JP5714031B2 (ja) 2010-02-12 2015-05-07 エステヴェ キミカ， エス．エー． エソメプラゾールナトリウムのナトリウム塩の調製方法
US20110207779A1 (en) * 2010-02-25 2011-08-25 Glenmark Generics Ltd Process for the preparation of esomeprazole magnesium
WO2012033941A1 (en) 2010-09-10 2012-03-15 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Methods for concomitant treatment of theophylline and febuxostat
CN102816149B (zh) * 2011-06-10 2015-05-13 上海汇伦生命科技有限公司 一种高对映选择性合成(s)-奥美拉唑及其盐的制备方法
CN102807561A (zh) * 2011-06-21 2012-12-05 寿光富康制药有限公司 S-奥美拉唑铝盐及其制备方法和应用
CN102850323A (zh) * 2011-06-30 2013-01-02 秦引林 一种埃索美拉唑钠的精制方法
CN102321071B (zh) * 2011-07-20 2013-01-23 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种高纯度埃索美拉唑钠的工业化生产方法
CN104844577A (zh) * 2011-07-31 2015-08-19 连云港润众制药有限公司 埃索美拉唑镁的晶型
WO2013081566A1 (en) 2011-11-25 2013-06-06 Mahmut Bilgic A formulation comprising benzimidazole
EP2601947A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases
SG11201402796SA (en) 2011-12-16 2014-06-27 Atopix Therapeutics Ltd Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
BR112014016085A8 (pt) 2011-12-28 2017-07-04 Pozen Inc composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico
WO2013108068A1 (en) 2012-01-21 2013-07-25 Jubilant Life Sciences Limited Process for the preparation of 2-pyridinylmethylsulfinyl benzimidazoles, their analogs and optically active enantiomers
CN103420978A (zh) * 2012-05-15 2013-12-04 上海医药工业研究院 一种苯并咪唑类化合物的镁盐的制备方法
CN102657622A (zh) * 2012-05-17 2012-09-12 康普药业股份有限公司 一种含有埃索美拉唑钠的冻干粉针剂的制备工艺
CN102964335B (zh) * 2012-11-13 2014-06-25 凌元敏 一种埃索美拉唑钠化合物及其制备方法和用途
CN103159737B (zh) * 2013-04-12 2014-03-19 四川省惠达药业有限公司 一种埃索美拉唑钠化合物及药物组合物
EP3065720A1 (en) 2013-11-04 2016-09-14 Capsugel Belgium NV Methods and systems for improved bioavailability of active pharmaceutical ingredients including esomeprazole
WO2015155281A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
WO2015155307A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
CN104045627A (zh) * 2014-05-21 2014-09-17 丽珠医药集团股份有限公司 一种奥美拉唑纯化方法
CN104530003A (zh) * 2014-06-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 吡啶甲基亚磺酰基-1h-苯并咪唑类化合物的盐的制备方法
EP2980086B1 (en) 2014-07-29 2016-06-15 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Efficient process for the preparation of esomeprazole (S)-binol complex
EP3239146A4 (en) 2014-12-26 2018-05-30 The University of Tokyo Method for producing proton pump inhibitor compound having optical activity
ES2615637T3 (es) 2015-03-06 2017-06-07 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Procedimiento mejorado para la purificación óptica del esomeprazol
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
CN105924430A (zh) * 2016-06-27 2016-09-07 杭州富阳伟文环保科技有限公司 一种埃索美拉唑钠的精制方法
WO2018191210A1 (en) * 2017-04-11 2018-10-18 Mclaughlin Gormley King Company Sabadilla oil and uses thereof
CN108409714A (zh) * 2018-03-29 2018-08-17 成都通德药业有限公司 埃索美拉唑、埃索美拉唑盐及埃索美拉唑镁的制备方法
US20220354836A1 (en) * 2019-07-16 2022-11-10 Kindred Biosciences, Inc. Equine Esomeprazole Formulations and Methods of Use
EP4015044B1 (en) 2019-08-29 2024-05-29 Tokyo University of Science Foundation Method for preparing enantiomer of sulfoxide compound, and system for preparing enantiomer
RU2726320C1 (ru) * 2020-02-09 2020-07-13 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кемеровский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КемГМУ) Способ определения примесных компонентов омепразола
EP4598528A1 (en) 2022-10-04 2025-08-13 Arsenil Zabirnyk Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4636085A (en) * 1982-03-16 1987-01-13 Mapro Inc. Apparatus for removing volatiles from plastic materials delivered to an extrusion or injection molding machine
SE8204879D0 (sv) * 1982-08-26 1982-08-26 Haessle Ab Novel chemical intermediates
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
US4445708A (en) * 1983-05-09 1984-05-01 General Motors Corporation Energy absorbing steering column for vehicles
SE8403179D0 (sv) * 1984-06-13 1984-06-13 Haessle Ab New compounds
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
US5075323A (en) * 1988-08-24 1991-12-24 Aktiebolaget Hassle Compounds including omeprazole in the treatment of glaucoma
DE4035455A1 (de) * 1990-11-08 1992-05-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Enantiomerentrennung
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
CA2161256C (en) * 1993-04-27 2004-06-29 Nancy M. Gray Methods and compositions for treating gastric disorders using optically pure (-) pantoprazole
US6875872B1 (en) * 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US5877192A (en) * 1993-05-28 1999-03-02 Astra Aktiebolag Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
PT1078628E (pt) * 1994-07-08 2009-01-27 Astrazeneca Ab Forma de dosagem em comprimidos com unidades múltiplas
SE504459C2 (sv) * 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
SE508669C2 (sv) * 1996-04-26 1998-10-26 Astra Ab Nytt förfarande
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
SE9704183D0 (sv) * 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New process
SE9900274D0 (sv) * 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound

Also Published As

Publication number Publication date
EP1020460A2 (en) 2000-07-19
ZA943557B (en) 1995-04-11
ES2099047T1 (es) 1997-05-16
EP1020461B2 (en) 2015-10-21
NZ266915A (en) 1996-10-28
CA2139653C (en) 2001-07-10
PT1020460E (pt) 2009-07-29
HU226824B1 (en) 2009-11-30
ES2326405T5 (es) 2016-02-15
IS1854B (is) 2003-02-21
DZ1785A1 (fr) 2002-02-17
WO1994027988A1 (en) 1994-12-08
YU49065B (sh) 2003-08-29
SK282524B6 (sk) 2002-10-08
UA60289C2 (uk) 2003-10-15
CA2139653A1 (en) 1994-12-08
KR950702553A (ko) 1995-07-29
US5714504A (en) 1998-02-03
CY2224B1 (en) 2003-04-18
CL2009000805A1 (es) 2009-08-21
LV11034B (en) 1996-10-20
EP1020460A3 (en) 2003-10-15
EP1020461A2 (en) 2000-07-19
FI950377L (fi) 1995-01-27
CA2337581A1 (en) 1994-12-08
CN1055469C (zh) 2000-08-16
ES2326404T3 (es) 2009-10-09
RU95105587A (ru) 1996-10-27
US20100222591A1 (en) 2010-09-02
PL307261A1 (en) 1995-05-15
DE69426254T2 (de) 2001-06-07
LTIP1941A (en) 1994-12-27
DE69435220D1 (de) 2009-09-03
HU9500247D0 (en) 1995-03-28
AU6902494A (en) 1994-12-20
KR100337274B1 (ko) 2003-12-31
IL109684A (en) 2002-05-23
PT652872E (pt) 2001-04-30
SI9420002A (en) 1995-08-31
SA94140756B1 (ar) 2006-05-20
US20080312449A1 (en) 2008-12-18
EP1020461B1 (en) 2009-07-22
EP0652872A1 (en) 1995-05-17
US6143771A (en) 2000-11-07
ES2326405T3 (es) 2009-10-09
NO950263D0 (no) 1995-01-24
CN1259346A (zh) 2000-07-12
HK1008330A1 (en) 1999-05-07
GR3035365T3 (en) 2001-05-31
CN1107503C (zh) 2003-05-07
SG49283A1 (en) 1998-05-18
US5693818A (en) 1997-12-02
LT3287B (en) 1995-06-26
PL178994B1 (pl) 2000-07-31
FI20070002A7 (fi) 2007-01-02
DK1020461T3 (da) 2009-08-10
AU676337B2 (en) 1997-03-06
MA23210A1 (fr) 1994-12-31
CZ287876B6 (cs) 2001-03-14
GR970300012T1 (en) 1997-05-31
SK10195A3 (en) 1995-09-13
HUT71888A (en) 1996-02-28
FI20070002L (fi) 2007-01-02
HRP940307A2 (en) 1996-12-31
EP0652872B1 (en) 2000-11-08
DE652872T1 (de) 1997-09-04
EP1020461A3 (en) 2006-10-04
YU31494A (sh) 1997-05-28
HK1028045A1 (en) 2001-02-02
ES2099047T3 (es) 2001-03-01
DE69426254D1 (de) 2000-12-14
CN1110477A (zh) 1995-10-18
SI9420002B (sl) 2009-12-31
EE03157B1 (et) 1999-02-15
DE69435221D1 (de) 2009-09-03
HK1028044A1 (en) 2001-02-02
IL109684A0 (en) 1994-12-29
RU2137766C1 (ru) 1999-09-20
NO950263L (no) 1995-01-24
IS4161A (is) 1994-11-29
DK0652872T3 (da) 2001-03-05
CZ20295A3 (en) 1995-10-18
JP4039999B2 (ja) 2008-01-30
JP3549111B2 (ja) 2004-08-04
LV11034A (lv) 1996-02-20
FI117755B (fi) 2007-02-15
JP2004043494A (ja) 2004-02-12
HRP940307B1 (en) 2001-06-30
DK1020460T3 (da) 2009-08-10
TW389761B (en) 2000-05-11
FI950377A0 (fi) 1995-01-27
ATE197452T1 (de) 2000-11-11
MY121192A (en) 2006-01-28
TNSN94058A1 (fr) 1995-04-25
JP2004043493A (ja) 2004-02-12
NO307378B1 (no) 2000-03-27
PT1020461E (pt) 2009-07-29
NO2011009I1 (no) 2011-06-20
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28
JP3959056B2 (ja) 2007-08-15
EP1020460B1 (en) 2009-07-22
SA05260103B1 (ar) 2010-01-31
JPH07509499A (ja) 1995-10-19
SI22752B (sl) 2010-01-29
LU91870I2 (fr) 2011-11-21
DK1020461T4 (en) 2016-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI22752A (sl) Optično čiste soli piridinilmetil sulfinil-1H-benzimidazolovih spojin
US6875872B1 (en) Compounds
EP0173664A2 (en) Biologically active benzimidazole compounds and process for their preparation
CZ24396A3 (en) Derivative of dialkoxypyridinylbenzimidazole, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
WO1995032958A1 (en) Novel substituted benzimidazoles
AU676337C (en) Optically pure salts of pyridinylmethyl sulfinyl-IH- benzimidazole compounds
HK1028045B (en) The sodium salt of the (-)-enantiomer of omeprazole
HK1008330B (en) Optically pure magnesium-salt of pyridinylmethyl sulfinyl-1h-benzimidazole compound
HK1028044B (en) Magnesium salt of the (-)-enantiomer of omeprazole and its use
SK5896A3 (en) Substituted benzimideazoles

Legal Events

Date Code Title Description
OU02 Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims

Effective date: 20091118