SI22752A - Optično čiste soli piridinilmetil sulfinil-1H-benzimidazolovih spojin - Google Patents
Optično čiste soli piridinilmetil sulfinil-1H-benzimidazolovih spojin Download PDFInfo
- Publication number
- SI22752A SI22752A SI9420085A SI9420085A SI22752A SI 22752 A SI22752 A SI 22752A SI 9420085 A SI9420085 A SI 9420085A SI 9420085 A SI9420085 A SI 9420085A SI 22752 A SI22752 A SI 22752A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- methoxy
- methyl
- benzimidazole
- dimethyl
- sulfinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Opisane so nove optično čiste spojine, ki so Na+, Mg2+, Li+, K+, Ca2+ in N+(R)4 soli (+)-5-metoksi-2-(((4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil)sulfinil)-1H- benzimidazola in (-)-5-metoksi-2-(((4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil) sulfinil)-1H-benzimidazola, v katerih je R alkil z 1-4 ogljikovimi atomi, postopek njihove priprave in njihova uporaba v izdelavi farmacevtskih pripravkov. Podani so tudi novi intermediati v pripravi spojin izuma.
Description
ASTRA AKTIEBOLAG
OPTIČNO ČISTE SOLI PIRIDINILMETIL SULFINIL-1HBENZIMIDAZOLOVIH SPOJIN
Področje izuma
Pričujoči izum se nanaša na nove spojine z visoko optično čistočo, njihovo uporabo v medicini, postopek za njihovo pripravo ter njihovo uporabo v izdelavi farmacevtskega sestavka. Izum se ravno tako nanaša na nove intermediate v pripravi spojin tega izuma.
Ozadje izuma
Spojino 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazol, ki ima generično ime omeprazol, ter njene terapevtsko sprejemljive soli z alkalijskimi kovinami, so opisali v EP 5129 oziroma EP 124 495. Omeprazol in njegove soli z alkalijskimi kovinami so učinkoviti inhibitorji izločanja želodčne kisline in so koristni kot učinkovine proti rani na želodcu. Te spojine imajo, ker so sulfoksidi, asimetrični center na žveplovem atomu, tj. obstajajo kot dva optična izomera (enantiomera). Zaželeno je pridobiti spojine z izboljšanimi farmakokinetskimi in metabolnimi lastnostmi, ki bodo dale izboljšan terapevtski profil, kot je nižja stopnja variacij med posameznimi osebami. Pričujoči izum omogoča take spojine, ki so nove soli posameznih enantiomerov omeprazola.
Ločevanje enantiomerov omeprazola v analitskem obsegu so opisali v npr. J. Chromatography, 532 (1990), 305-19 in v preparativnem obsegu v DE 4035455. Zadnji je bil dosežen s uporabo diastereomemega etra, ki ga ločijo in zatem hidrolizirajo v kisli raztopini. V kislih pogojih, ki so potrebni za hidrolizo pritrjene skupine, je omeprazol precej občutljiv in kislino moramo hitro nevtralizirati z bazo, da bi se izognili degradaciji spojine občutljive na kislost. V zgoraj omenjeni prijavi to naredijo z dodajanjem reakcijske zmesi, ki vsebuje koncentrirano žvepleno kislino, koncentrirani raztopini NaOH. To je pomanjkljivo, ker obstaja veliko tveganje, da bodo lokalno dosežene pH vrednosti med 1 in 6, kar bi bilo pogubno za snov. Poleg tega bo trenutna nevtralizacija povzročila sproščanje toplote, s katero bomo teško rokovali pri proizvodnji v velikem obsegu.
Pričujoči izum v nadaljnem vidiku omogoča novo metodo za pripravo novih spojin izuma v velikem obsegu. To novo metodo lahko uporabimo v velikem obsegu, da bi dobili posamezne eanntiomere omeprazola v nevtralni obliki.
V stanju tehnike ni znanega primera katerekoli izolirane ali karakterizirane soli optično čistega omeprazola, tj. posameznih enantiomerov omeprazola, niti katerekoli izolirane ali karakterizirane soli kateregakoli optično čistega omeprazolovega analoga.
Podroben opis izuma
Pričujoči izum se nanaša na nove Na+, Mg2+, Li+, K+, Ca2+ in N+(R)4 soli posameznih enantiomerov omeprazola, kjer je R alkil z 1-4 ogljikovimi atomi, tj. na Na+, Mg2+, Li+, K+, Ca2+ in N+(R)4 soli (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola in (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola, kjer je R alkil z 1-4 ogljikovimi atomi.
Soli, katerim po tem izumu zlasti dajemo prednost, so: Na+, Ca2+ in Mg2+ soli, tj. natrijeva sol (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lHbenzimidazola, natrijeva sol (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-lH-benzimidazola, magnezijeva sol (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola, magnezijeva sol (-)-5-metoksi-2[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola, kalcijeva sol (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfmil]-lH-benzimidazola in kalcijeva sol (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lHbenzimidazola.
Po tem izumu so najbolj prednostne soli optično čiste Na+ soli omeprazola v skladu s spojinami la in Ib:
la (+)-enantiomcr Ib (->cnantiomer (la, Ib) in optično čiste magnezijeve soli omeprazola v skladu s spojinami Ha in Ilb:
Ila (+)-enantiomer Hb (-)-enantiomer
Izraz optično čiste Na+ soli omeprazola pomeni natrijevo sol (+) enantiomera omeprazola bistveno očiščeno od natrijeve soli (-)-enantiomera omeprazola, oziroma (-)-enantiomera bistveno brez (+)-enantiomera. Posamezne enantiomere omeprazola so doslej pridobili edino kot sirup in ne kot produkte v obliki kristalov. Z novo specifično metodo priprave posameznih enantiomerov omeprazola, po enem od vidikov tega izuma, je soli, ki smo jih definirali s pričujočim izumom, lahko pridobiti. Poleg tega soli, toda ne nevtralne oblike, pridobimo kot kristalne produkte. Ker je mogoče optično nečiste soli enantiomerov omeprazola očistiti s kristalizacijo, jih lahko pridobimo kot zelo visoko optično čiste, enantiomemi presežek (e.p.) je namreč >99,8%, celo iz optično kontaminiranega pripravka. Nadalje, optično čiste soli so stabilne glede racemizacije, tako pri nevtralnem pH kot pri bazičnem pH, kar je bilo presenetljivo, ker smo pričakovali, da bo znano deprotoniranje na ogljikovem atomu med piridinskim obročem in kiralnim žveplovim atomom v alkalnih pogojih povzročilo racemizacijo. Ta visoka stabilnost, kar se tiče racemizacije, omogoča uporabo posamezne enantiomerne soli izuma v zdravljenju.
Specifična metoda priprave posameznih enantiomerov omeprazola je nadaljni vidik izuma, kot smo zgoraj omenili, in jo lahko uporabimo za pridobijanje posameznih enantiomerov omeprazola v nevtralni obliki kakor tudi njihovih soli.
Spojine po izumu lahko uporabimo za oviranje izločanja želodčne kisline pri sesalcih in človeku. Bolj splošno, spojine izuma lahko uporabimo za zdravljenje bolezni povezanih z želodčno kislino in gastrointestinalnih vnetnih bolezni sesalcev in človeka, takih kot so čir na želodcu, čir na dvanajstniku, ezofagitis povzročen s povratnim tokom in želodčni katar. Nadalje, spojine lahko uporabimo za zdravljenje drugih gastrointestinalnih motenj, kjer je zaželen protiizločevalni učinek na želodec npr. pri bolnikih na NSAID zdravljenju, bolnikih z gastrinomi in bolnikih z akutno gastrointestinalno krvavitvijo. Lahko jih uporabimo tudi pri bolnikih, ki so na intenzivni negi in pre- ter postoperativno, da bi preprečili vdihavanje kisline in nastanek čira zaradi stresa. Spojine izuma lahko uporabimo tudi za zdravljenje ali profilakso vnetnih stanj pri sesalcih, vključno človeka, zlasti tistih, pri katerih so udeleženi lizozomalni encimi. Stanja, ki jih lahko specifično omenimo, sta revmatoidni artritis in protin. Spojina izuma je lahko koristna pri zdravljenju psoriaze kakor tudi infekcij s Helicobacter.
Še nadaljni vidik izuma je spojina III, ki je intermediat, uporabljen v specifičnem postopku priprave:
Priprava
Optično čiste spojine izuma, tj. posamezne enantiomere, pripravimo z ločevanjem dveh stereoizomerov diastereomeme zmesi sledečega tipa: 5- ali 6-metoksi-2-[[(4metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfmil] -1 - [aciloksimetil] - IH-benzimidazol s formulo IV:
(IV) v kateri je metoksi substituent v benzimidazolovi skupini na položaju 5 ali 6 in v kateri je acil radikal kot smo ga zgoraj definirali, nato pa sledi solvoliza vsakega ločenega diatereoizomera v alkalni raztopini. Nastale posamezne enantiomere omeprazola potem izoliramo z nevtralizacijo vodnih raztopin soli posameznih enantiomerov omeprazola s sredstvom za nevtralizacijo, ki je lahko kislina ali ester, kot je metil format.
Acilna skupina v diastereoimemem estru je lahko kiralna acilna skupina, taka kot mandeloilna, asimetrični center v kiralni acilni skupini pa ima lahko bodisi R ali S konfiguracijo.
Diastereomeme estre lahko ločimo bodisi s kromatografijo ali s frakcionimo kristalizacijo.
Solvoliza se običajno lahko dogaja skupaj z bazo v protičnem topilu, takem kot so alkoholi ali voda, toda acilno skupino lahko odstranimo tudi s hidrolizo z bazo v aprotičnem topilu, takem kot je dimetilsulfoksid ali dimetilformamid. Baza, ki reagira, je lahko OH ali R^O, kjer je lahko alkilna ali arilna skupina.
Da bi dobili optično čiste Na+ soli izuma, tj. posamezne enantiomere Na+ soli omeprazola, nastalo spojino obdelamo z bazo, tako kot NaOH, v vodnem ali nevodnem okolju, ali z NaOR^, kjer je alkilna skupina, ki vsebuje 1-4 ogljikove atome, ali z NaNH2- Lahko pripravimo tudi soli alkalijskih kovin, v katerih je kation Li+ ali K+’ s uporabo litijevih ali kalijevih soli zgoraj omenjenih baz. Za pripravo kristalne oblike Na+ soli dajemo prednost dodatku NaOH v nevodno okolje, tako kot je zmes 2-butanona in toluena.
Da bi dobili optično čiste Mg^+ soli izuma, obdelamo optično čiste Na+ soli z vodno raztopino anorganske magnezijeve soli, take kot je MgCl2, nakar Mg^+ soli precipitirajo. Optično čiste Mg2+ soli lahko pripravimo z obdelavo posameznih enantiomerov omeprazola z bazo, tako kot Mg(OR^)2, v kateri je r3 alkilna skupina, ki vsebuje 1-4 ogljikove atome, v nevodnem topilu, takem kot je alkohol (samo za alkoholate), npr. ROH, ali v etru, takem kot je tetrahidrofuran. Na analogen način lahko pripravimo tudi alkalijske soli, v katerih je kation Ca^+, uporabljajoč vodno raztopino anorganske kalcijeve soli, take kot je CaCl2.
Primeri soli posameznih enantiomerov izuma z alkalijskimi kovinami so, kot smo zgoraj omenili, poleg natrijevih soli (spojine la in Ib) in magenzijevih soli (spojine Ila in Ilb), njihove soli z Li+, K+, Ca2+ in N+(R)4, kjer je R alkil z 1-4 ogljikovimi atomi.
Za klinično uporabo posamezne enantiomere, tj. optično čiste spojine, tega izuma oblikujemo v farmacevtske formulacije za peroralno, rektalno, parenteralno ali druge načine dajanja. Farmacevtske formulacije vsebujejo posamezne enantiomere izuma navadno v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem. Nosilec je lahko v obliki trdnega, poltrdnega ali tekočega razredčila, ali kapsule. Ti farmacevtski pripravki so nadaljni predmet izuma. Običajno je količina aktivne spojine med 0,1-95 utežnih % pripravka, med 0,2-20 utežnih % v pripravkih za parenteralno uporabo in med 1-50 utežnih % v pripravkih za peroralno dajanje.
V pripravi farmacevtskih formulacij v obliki enodoznih pripravkov za peroralno dajanje, lahko optično čisto spojino pomešamo s trdnim, praškastim nosilcem, takim kot so: laktoza, saharoza, sorbitol, manitol, škrob, amilopektin, derivati celuloze, želatina ali drugi ustrezni nosilec, s stabilizatorji, takimi kot so alkalijske spojine npr. karbonati, hidroksidi in oksidi natrija, kalija, kalcija, magnezija in podobni, kakor tudi z drsljivci, kot so: magnezijev stearat, kalcijev stearat, natrijev stearil fumarat in polietilenglikolni voski. Zmes nato pretvorimo v granule ali jo stisnemo v tablete. Granule in tablete lahko obložimo z gastrorezistentno oblogo, ki ščiti aktivno spojino pred razkrojem, ki ga katalizira kislina, tako dolgo kot dozna oblika ostane v želodcu. Gastrorezistentno oblogo izberemo med farmacevtsko sprejemljivimi snovmi za gastrorezistentno oblaganje, npr. čebeljim medom, šelakom ali anionskimi polimeri, ki tvorijo film in podobnim, če je zaželeno v kombinaciji s primernim mehčalcem. Oblogi lahko dodamo različna barvila, da bi razlikovali tablete ali granule z različnimi količinami prisotne aktivne spojine.
Mehke želatinske kapsule lahko pripravimo s kapsulami, ki vsebujejo zmes aktivne spojine, rastlinskega olja, maščobe ali drugega primernega nosilca za mehke želatinske kapsule. Mehke želatinske kapsule tudi lahko gastrorezistentno obložimo, kot smo zgoraj opisali.
Trdne želatinske kapsule lahko vsebujejo granule ali gastrorezistentno obložene granule aktivne spojine. Trdne želatinske kapsule lahko vsebujejo tudi aktivno spojino v kombinaciji s trdnim nosilcem v obliki prahu, takim kot so: laktoza, saharoza, sorbitol, manitol, krompirjev škrob, amilopektin, derivati celuloze ali želatina. Kapsule lahko gastrorezistentno obložimo kot smo zgoraj opisali.
Enodozne pripravke za rektalno dajanje lahko pripravimo v obliki supozitorijev, ki vsebujejo aktivno snov pomešano z nevtralno maščobno osnovo, ali pa jih lahko pripravimo v obliki želatinskih rektalnih kapsul, ki vsebujejo aktivno snov v zmesi z rastlinskim oljem, parafinskim oljem ali drugim primernim nosilcem za želatinske rektalne kapsule, ali pa jih lahko pripravimo v obliki gotovega mikro klistirja, ali pa jih lahko pripravimo v obliki suhe mikro klistirske formulacije, ki jo je treba prirediti v primernem topilu neposredno pred dajanjem.
Tekoči pripravek za peroralno dajanje lahko pripravimo v obliki sirupov ali suspenzij, npr. raztopin ali suspenzij, ki vsebujejo od 0,2 % do 20 utežnih % aktivne sestavine, preostanek pa se sestoji iz sladkorja in sladkornih alkoholov in zmesi etanola, vode, glicerola, propilen glikola in/ali polietilen glikola. Če je zaželeno, lahko takšni tekoči pripravki vsebujejo barvila, dišave, saharin in karboksimetil celulozo ali druga sredstva za zgostitev. Tekoče pripravkeza peroralno dajanje lahko pripravimo tudi v obliki suhega praška, ki ga pred uporabo pomešamo s primernim topilom.
Raztopine za parenteralno dajanje lahko pripravimo kot raztopine optično čistih spojin izuma v farmacevtsko sprejemljivih topilih, prednostno v koncentraciji od 0,1 do 10 utežnih %. Te raztopine lahko vsebujejo tudi stabilizatorje in/ali pufre in jih lahko izdelamo v ampule ali stekleničke z različnimi dozami. Raztopine za parenteralno dajanje lahko pripravimo tudi kot suhe pripravke, ki jih improvizirano pred uporabo pomešamo s primernim topilom.
Tipična dnevna doza aktivne spojine bo odvisna od različnih činiteljev, takih kot so na primer individualna potreba vsakega bolnika, način dajanja in bolezen. Na splošno bodo peroralna in parenteralna doziranja v osbegu od 5 do 500 mg aktivne snovi na dan.
Izum ilustriramo s sledečimi primeri.
Primer 1. Priprava natrijeve soli (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2piridiriil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola
100 mg (0,3 mmol) (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-lH-benzimidazola (kontaminiranega s 3% (+)-izomera) smo z mešanjem raztopili v 1 ml 2-butanona. Dodali smo 60μ1 vodne raztopine 5,0 M natrijevega hidroksida in 2 ml toluena. Nastala zmes je bila nehomogena. Da bi dobili bistro raztopino, smo dodali še 2-butanona (približno 1 ml) in zmes mešali na sobni temperaturi čez noč. Nastalo oborino smo odfiltrirali in sprali z etrom. Dobili smo 51 mg (46%) naslovne spojine v obliki belih kristalov s tal. (razkroj) 246-248°C. Optična čistota (e.p.), ki smo jo analizirali s kiralno kolonsko kromatografijo, je bila >99,8%. [a]D20 = +42,8° (c = 0,5%, voda).
NMR podatke navajamo v nadaljevanju.
Primer 2. Priprava natrijeve soli (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola
100 mg (0,3 mmol) (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-lH-benzimidazola (kontaminiranega s 3% (-)-izomera) smo z mešanjem raztopili v 1 ml 2-butanona. Dodali smo 60μ1 vodne raztopine 5,0 M natrijevega hidroksida in 2 ml toluena. Nastala zmes je bila nehomogena. Da bi dobili bistro raztopino, smo dodali še 2-butanona (približno 1 ml) in zmes mešali na sobni temperaturi čez noč. Nastalo oborino smo odfiltrirali in sprali z etrom. Dobili smo 56 mg (51%) naslovne spojine v obliki belih kristalov s tal. (razkroj) 247-249°C. Optična čistota (e.p.), ki smo jo analizirali s kiralno kolonsko kromatografijo, je bila >99,8%. [a] p 20 = -44,1° (c = 0,5%, voda).
NMR podatke navajamo v nadaljevanju.
Primer 3. Priprava magnezijeve soli (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola
2,9 ml 0,1 M raztopine NaOH smo dodali v 0,10 g (0,29 mmol) (+)-5-metoksi-2-[[(4metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-lH-benzimidazola. Tej zmesi smo dodali 2 ml metilen klorida in po mešanju v liju ločniku ločili in odstranili vodno raztopino. Po kapljicah smo dodali 14 mg (0,145 mmol) MgCl2 v vodi. Nastalo oborino smo izolirali s centrifugiranjem in izolirali 52 mg (50%) produkta v obliki amorfnega praška. Optična čistoča (e.p.) je bila 98% in potemtakem enaka kot pri začetnemu materijalu. Optično čistočo smo določili s kromatografijo na analitski kiralni koloni. [ccJd^O = +101,2° (c = 1%, metanol). Z atomsko absorbcijsko spektroskopijo smo ugotovili, daje vsebnost Mg v vzorcu 3,0%.
Primer 4. Priprava magnezijeve soli (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola
Natrijevo sol (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-lHbenzimidazola (0,500 g, 1,36 mmol) smo raztopili v vodi (10 ml). Tej zmesi smo po kapljicah dodali 10 ml vodne raztopine MgCl2xH2O (138 mg, 0,68 mmol) ter nastalo oborino izolirali s centrifugiranjem. Dobili smo 48 mg (86%) produkta v obliki belega praška. Optična čistoča (e.p.) je bila 99,8%, kar je bilo isto kot optična čistoča začetnega materijala. Optično čistočo smo določili s kromatografijo na analitski kiralni koloni. [a]p)20 _ +129,9° (c = 1%, metanol).
Primer 5. Priprava magnezijeve soli (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola
Natrijevo sol (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lHbenzimidazola (0,165 g, 0,45 mmol) smo raztopili v vodi (3 ml). Tej zmesi smo po kapljicah dodali 2 ml vodne raztopine MgCl2xH2O (46 mg, 0,23 mmol) in nastalo oborino izolirali s centrifugiranjem. Dobili smo 85 mg (51%) produkta v obliki belega praška. Optična čistoča (e.p.) produkta je bila 99,9%, kar je bilo isto ali bolje kot optična čistoča začetne snovi. Optično čistočo smo določili s kromatografijo na analitski kiralni koloni. [α]ρ)20 - -128,2° (c = 1%, metanol).
Tabela 1
Pr.
Topilo
NMR podatki δ ppm
1.
DMSO-d6 500 MHz
2.
DMSO-dg 500 MHz
2.20 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,37 (d, IH), 4,75 (d, IH), 6,54 (dd, IH), 6,96 (d, IH), 7,30 (d, IH),
8.21 (s, IH).
2.20 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,38 (d, IH), 4,73 (d, IH), 6,54 (dd, IH), 6,96 (d, IH), 7,31 (d, IH),
8.21 (s, IH).
Pripravo sintetskih intermediatov po izumu bomo opisali v naslednjih primerih.
Primer 6. Priprava 6-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]-(R/S)sulfinil]-l-[(R)-mandeloiloksimetil]-lH-benzimidazola
Raztopino 3,4 g natrijevega hidroksida v 40 ml vode smo dodali zmesi 14,4 g (42 mmol) tetrabutilamonijumovega hidrogensulfata in 6,4 g (42 mmol) (R)-(-)mandljeve kisline. Zmes smo ekstrahirali s 400 ml kloroforma. Po ločbi smo organski ekstrakt segreli do refluksa s 16,6 g (42 mmol) racemata 6-metoksi-2-[[(4-metoksi3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-l-[klorometil]-lH-benzimidazola. Uparevanju topila je sledila razredčitev s 100 ml diklorometana in 700 ml etil acetata. Zmes smo sprali s 3 x 200 ml vode in organsko raztopino sušili nad MgSC>4 ter nato uparili. Surovi material smo očistili z rekristalizacijo iz 100 ml acetonitrila, kar je dalo 8,1 g naslovne spojine (38%) v obliki diastereomeme zmesi.
NMR podatke podajamo v nadaljevanju.
Primer 7. Ločba bolj hidrofilnega diastereomera 6-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5dimetil-2-piridinil)metil] - (R/S)-sulfinil] -1 - [(R)-mandeloil oksimetil] - lH-benzimidazola
Diastereomere naslovne spojine v primeru 6 smo ločili s uporabo kromatografije na reversni fazi (HPLC). Približno 300 mg diastereomeme zmesi smo raztopili v 10 ml vročega acetonitrila, ki smo ga razredčili z 10 ml zmesi vodnega 0,1 M amonijevega acetata in acetonitrila (70/30). Raztopino smo injicirali na kolono in spojine eluirali s zmesjo vodnega amonijevega acetata in acetonitrila (70/30). Bolj hidrofilni izomer smo lažje pridobili v čisti obliki kot manj hidrofilnega. Postavljen postopek za frakcijo, ki vsebuje čisti izomer, je bil kot sledi: ekstrakcija z diklorometanom, spiranje organske raztopine z 5 % vodno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata, sušenje nad Na2SC>4 in uparevanje topila na rotavapoiju (na koncu uparevanja smo odstranjevanje acetonitrila olajšali z dodatkom diklorometana). Uporabljajoč 1,2 g diastereomerne zmesi smo s zgoraj omenjeno tehniko pridobili 410 mg bolj hidrofilnega izomera v čistem stanju, v obliki brezbarvnega sirupa.
Primer 8. Priprava 6-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]-(R/S)sulfmil] -1 - [ (S )-mandeloiloksime til] -1 H-b enzimidazola
Produkt smo dobili iz 8,1 g (202 mmol) natrijevega hidroksida v 100 ml vode, 34,4 g (101 mmol) tetrabutilamonijevega hidrogensulfata, 15,4 g (101 mmol) (S)-(+)mandeljeve kisline in 39,9 g (101 mmol) racemata 6-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-l-[aciloksimetil]-lH-benzimidazola, uporabljajoč isti postopek kot v primeru 6. Z rekristalizacijo iz 100 ml acetonitrila smo dobili 21,3 g tj. 41 % naslovne spojine kot diastereomemo zmes.
NMR podatke podajamo v nadaljevanju.
Primer 9. Ločba bolj hidrofilnega diastereomera 6-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5dimetil-2-piridinil)metil] -(R/ S)-sulfinil] -1 -[ (S)-mandeloil-oksimetil] -lH-benzimidazola
Diastereomere naslovne spojine v primeru 8 smo ločili s uporabo kromatografije na reversni fazi (HPLC) na isti način kot v primeru 7, toda uporabljajoč diastereomemo zmes 6-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]-(R/S)-sulfinil]-l-[mandeloiloksimetil]-lH-benzimidazola namesto estra (R)-mandljeve kisline, ki smo ga uporabili v primeru 7. Uporabljajoč 2,1 g diastereomerne zmesi, smo dobili 760 mg bolj hidrofilnega izomera v čistem stanju, kot brezbarvni sirup.
NMR podatke podajamo v nadaljevanju.
Primer 10. Priprava (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinii]-lH-benzimidazola
0,23 g (0,45 mmol) bolj hidrofilnega diastereomera 6-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5dimetil-2-piridinil)metil]sulfmil]-l-[(R)-mandeloiloksimetil]-lH-benzimidazola smo raztopili v 15 ml metanola. Dodali smo raztopino 36 mg (0,9 mmol) natrijevega hidroksida v 0,45 ml vode in po 10 minutah zmes uparili na rotavaporju. Preostanek smo podelili med 15 ml vode in 15 ml diklorometana. Organsko raztopino smo ekstrahirali s 15 ml vode in združenim vodnim raztopinam dodali 85 μΐ (1,4 mmol) metil formata. Po 15 minutah smo zmes ekstrahirali s 3x10 ml diklorometana. Organsko raztopino smo posušili nad Na2SO4 in nato uparili. Dobili smo 0,12 g (77%) naslovne spojine v obliki brezbarvnega sirupa. Optična čistoča (e.p.), analizirana s kiralno kolonsko kromatografijo, je bila 94%. [a]p)20 _ -155° (c = 0,5%, kloroform).
Primer 11. Priprava (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] sulfinil]-lH-benzimidazola
0,76 g (1,5 mmmol) bolj hidrofilnega diastereomera 6-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-l-[(S)-mandeloiloksimetil]-lH-benzimidazola smo raztopili v 50 ml metanola. Dodali smo raztopino 0,12 mg (3,0 mmol) natrijevega hidroksida v 1,5 ml vode in po 10 minutah zmes uparili na rotavaporju. Preostanek smo razdelili med 25 ml vode in 25 ml diklorometana. Organsko raztopino smo ekstrahirali z 25 ml vode in združenim vodnim raztopinam dodali 200 μΐ (3,2 mmol) metil formata. Po 15 minutah smo zmes ekstrahirali s 3x25 ml diklorometana. Organsko raztopino smo posušili nad Na2SO4 in nato uparili. Dobili smo 0,42 g (81%) naslovne spojine v obliki brezbarvnega sirupa. Optična čistoča (e.p.), analizirana s kiralno kolonsko kromatografijo, je bila 98%. [a]p)20 - +157° (c 0,5%, kloroform).
NMR podatke navajamo v nadaljevanju.
Tabela 2. | ||
Pr, | Topilo. | NMR podatki δ ppm |
6. | CDC13 500 MHz | 2,18 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,80 (d, IH), 4,88 (d, IH), 5,0 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,43 (d, IH), 6,554 (d, IH), 6,6-6,7 (m, 2H), 6,90 (d, IH), 6,95-6,98 (m, 2H), 7,01 (d, IH), 7,2-7,3 (m, 6H), 7,37 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,58 (d, IH), 7,62 (d, IH), 7,95 (s, IH), 7,97 (s, IH). |
7. | CDCI3 500 MHz | 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,80 (d, IH), 5,00 (d, IH), 5,35 (d, IH), 6,43 (d, IH), 6,63 (d, IH), 6,90 (d, IH), 6,97 (dd, IH), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,62 (d, IH), 7,97 (s, IH). |
8. | CDCI3 500 MHz | 2,19 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,80 (d, IH), 4,88 (d, IH), 5,0 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,43 (d, IH), 6,54 (d, IH), 6,6-6,7 (m, 2H), 6,90 (d, IH), 6,96-6,98 (m, 2H), 7,01 (d, IH), 7,2-7,3 (m, 6H), 7,37 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,58 (d, IH), 7,62 (d, IH), 7,95 (s, IH), 7,97 (s, IH). |
9. | CDCI3 500 MHz | 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,80 (d, IH), 5,00 (d, IH), 5,35 (d, IH), 6,43 (d, IH), 6,63 (d, IH), 6,90 (d, IH), 6,97 (dd, IH), 7,2.7,3 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,62 (d, IH), 7,97 (s, IH). |
10. | CDCI3 300 MHz | 2,18 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,77 (m, 2H), 6,93 (dd, IH), «7,0 (b, IH), «7,5 (b, IH), 8,19 (s, IH). |
11. | CDCI3 | 2,21 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,76 (m, 2H), 6,94 (dd, IH), «7,0 (b, IH), «7,5 (b, IH), 8,20 (s, IH). |
Najboljši sedaj znani način izvedbe izuma je uporaba natrijevih soli optično čistih spojin izuma, torej spojin opisanih v primeru 1 in primeru 2.
Farmacevtske sestavke, ki kot aktivno sestavino vsebujejo spojine izuma, ponazarjamo v sledečih formulacijah.
Sirup
Sirup, ki vsebuje 1 % (masa na volumen) aktivne snovi, smo pripravili iz naslednjih sestavin:
Spojina po primeru 2
Sladkor, prah
Saharin
Glicerol
Sredstvo za izboljšanje okusa Etanol 96%
Destilirana voda do končnega volumna
1,0 g 30,0 g
0,6 g 5,0 g 0,05 g 5,0 g
100 ml
Sladkor in saharin smo raztopili v 60 g tople vode. Po ohladitvi smo raztopini sladkorja dodali aktivno spojino in nato dodali glicerol ter raztopino sredstev za izboljšanje okusa raztopljenih v etanolu. Zmes smo razredčili z vodo do končnega volumna 100 ml.
Tablete z gastrorezistentno oblogo
Eno tableto z gastrorezistentno oblogo, ki vsebuje 50 mg aktivne spojine, smo pripravili iz sledečih sestavin:
I Spojina po primeru 3 v obliki Mg soli 500 g
Laktoza 700 g
Metil celuloza 6 g
Polivinilpirolidon prečno vezan 50 g
Magnezjev stearat Natrijev karbonat Destilirana voda g
g
q.s.
II Celuloza acetat ftalat Cetil alkohol
200 g g
Izopropanol Metilen klorid
2000 g 2000 g
I Spojino po primeru 3, prašek, smo pomešali z laktozo in granulirali z vodno raztopino metil celuloze in natrijevega karbonata. Vlažno maso smo pod pritiskom stisnili skozi sito in granulat posušili v sušilnici. Po sušenju smo granulat pomešali s polivinilpirolidonom in magnezijevim stearatom. Suho zmes smo v mašini za tabletiranje stisnili v tabletna jedra (10 000 tablet), vsaka tableta je vsebovala 50 mg aktivne snovi, uporabljajoč stance s 7 mm premerom.
II Raztopino celoloza acetat ftalata in cetil alkohola v izopropanol/metilen kloridu smo razpršili na tablete I v opremi za oblaganje Accela Cota®, Manesty. Dobili smo tablete s končno težo 110 mg.
Raztopina za intravenozno dajanje
Parenteralno formulcijo za intravenozno uporabo, ki je vsebovala 4 mg aktivne spojine na ml, smo pripravili iz sledečih sestavin:
Spojina po primeru 2 4 g
Sterilna voda do končnega volumna 1000 ml
Aktivno spojino smo raztopili v vodi do končnega volumna 1000 ml. Raztopino smo filtrirali skozi 0,22 pm filter in takoj podelili v 10 ml sterilne ampule. Ampule smo zatopili.
Kapsule
Kapsule, ki vsebujejo 30 mg aktivne spojine, smo pripravili iz sledečih sestavin:
Spojina po primeru 1
Laktoza
Mikrokristalinična celuloza
Hidroksipropil celuloza, nizko-substituirana Dinatrijev hidrogenfosfat Prečiščena voda
300
700
q.s.
g g
g g
g
Aktivno spojino smo pomešali s suhimi sestavinami in granulirali z raztopino natrijevega hidrogenfosfata. Mokro maso smo pod pritiskom potisnili skozi iztisnik in jo sferonizirali ter posušili z razprševanjem.
500 g zgornjih pilul smo najprej obložili z raztopino 30 g hidroksipropil metilceluloze v 750 g vode, uporabljajoč oblaganje z razprševanjem. Po sušenju smo pilule obložili s sekundarno oblogo, kot podajamo v nadaljevanju:
Raztopina za oblogo:
Hidroksipropil metilceluloza ftalat 70 g
Cetil alkohol 4 g
Aceton 200 g
Etanol
600 g
S končnimi obloženimi pilulami smo polnili kapsule.
Supozitoriji
Supozitorije smo pripravili iz sledečih sestavin, uporabljajoč postopek varjenja. Vsak supozitorij je vseboval 40 mg aktivne spojine.
Spojina po primeru 2 Witepsol H-15* g
180 g
To je masa/pasta iz različnih gliceridov, ki izvirajo iz kokosovega masla.
Aktivno spojino smo homogeno zmešali z Witepsolom H-15 pri temperaturi 41°C. S staljeno maso smo popolnoma napolnili prej izdelane omote za supozitorije do čiste teže 1,84 g. Po ohladitvi smo omote na toplem hermetično zaprli. Vsak supozitorij je vseboval-40 mg aktivne spojine.
Stabilnost glede na racemizacijo pri različnih pH
Stabilnost optično čistih spojin izuma glede na racemizacijo smo merili pri nizkih koncentracijah v hladilniku v vodnih pufrskih raztopinah pri pH 8, 9,3, 10 in 11,2. Sterokemijsko stabilnost smo merili s primeijanjem optične čistoče (-)-izomera 5metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola v pufrski raztopini takoj po raztapljanju in po nekaj dnevih. Meritvo smo izvršili s kromatogarfijo na analitski kiralni koloni. Presenetljivo visoko stereokemijsko stabilnost spojin izuma v alkalnih pogojih ponazarja dejstvo, da celo po 21 dnevih ni bilo pri pH 11,2 nikakršne racemizacije testne spojine. Pri pH 8, 9,3 in 10 je bolj vidna kemijska degradacija spojine, ki oteža meritev racemizacije, toda pri nobeni od teh pH vrednosti ni po 16 dnevih prišlo do racemizacije, ki bi jo lahko odkrili.
V drugem eksperimentu racemizacije z optično čistimi spojinami izuma smo vodno raztopino (+)-izomera 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola (c = 10 5 M) v fosfatnem pufru (pH = 11) segrevali 26 ur pri 37°C, ne da bi opazili kakršnokoli racemizacijo.
Claims (21)
1. Optično čiste spojine, označene s tem, da so Na+, Mg2+, Li+, K+, Ca2+ in N+(R)4 soli (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola in (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola, v katerih je R alkil z 1-4 ogljikovimi atomi.
2. Spojine po zahtevku 1, označene s tem, da so natrijeva sol (+)-5metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola, natrijeva sol (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-lHbenzimidazola, magnezijeva sol (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola, magnezijeva sol (-)-5-metoksi-2-[[(4metoksi- 3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola, kalcijeva sol (+)-5metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola in kalcijeva sol (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lHbenzimidazola.
3. Spojine po zahtevkih 1 in 2, označene s tem, da so natrijeva sol (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfmil]-lH-benzimidazola, natrijeva sol (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-lHbenzimidazola, magnezijeva sol (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola in magnezijeva sol (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazola.
4. Spojine po zahtevkih 1 in 2, označene s tem, da so natrijeva sol (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfmil]-lH-benzimidazola in natrijeva sol (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]lH-benzimidazola v njihovih kristalnih oblikah.
5. Spojine po zahtevkih 1 in 2, označene s t e m, da je spojina natrijeva sol (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfmil]-lH-benzimidazola v njeni kristalni obliki.
6. Spojine po zahtevkih 1 in 2, označene s t e m, da je spojina natrijeva sol 0-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola v njeni kristalni obliki.
7. Postopek za pripravo spojine po zahtevku 1, označen s tem, da ločimo diastereomemi ester s formulo IV (IV) v kateri Acil označuje kiralno acilno skupino, kot je mandeloil, ki ima bodisi R ali S konfiguracijo in vsakega od ločenih diastereomerov raztopimo v alkalni raztopini, v kateri se aciloksimetil skupina hidrolizira, tako da nastane optično čista spojina.
8. Postopek po zahtevku 7, označen s tem, da diastereomere ločimo s kromatografijo ali frakcionirno kristalizacijo.
9. Postopek po zahtevku 7, označen s tem, da solvolizo izvedemo v alkalni raztopini, ki se sestoji iz baze v protičnem topilu, takem kot je alkohol ali voda, ali iz baze v aprotičnem topilu, takem kot je dimetilsulfoksid ali dimetilformamid.
10. Postopek za pripravo spojine po zahtevku 1 v kristalni obliki, označen s tem, da produkt iz postopka po zahtevku 7 nevtraliziramo s sredstvom za nevtralizacijo, ki je lahko kislina ali ester, kot je metil format, potem pa obdelamo z bazo v nevodni raztopini.
11. Postopek za pripravo natrijeve soli (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola in natrijeve soli (-)-5-metoksi-2-[[(421 metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-lH-benzimidazola v njihovih kristalnih oblikah, označen s tem, da neočiščen produkt natrijevo sol (+)-5-metoksi2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola, oziroma natrijevo sol (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-lHbenzimidazola in zatem obdelamo z NaOH v nevodnem okolju.
12. Postopek za pripravo (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola in (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola, označen s tem, da ločimo diastereomemi ester s formulo IV v kateri Acil označuje kiralno acilno skupino, kot je mandeloil, ki ima bodisi R ali S konfiguracijo in vsakega od ločenih diastereomerov raztopimo v alkalni raztopini, v kateri se aciloksimetil skupina odstrani s hidrolizo, tako da po nevtralizaciji s sredstvom za nevtralizacijo, ki je lahko kislina ali ester, nastane optično čista spojina.
13. Postopek po zahtevku 12, označen s t e m, da diastereomere ločimo s kromatografijo ali frakcionimo kristalizacijo.
14. Postopek po zahtevku 12, označen s t e m, da solvolizo izvedemo v alkalni raztopini, ki se sestoji iz baze v protičnem topilu, takem kot je alkohol ali voda, ali iz baze v aprotičnem topilu, takem kot je dimetilsulfoksid ali dimetilformamid.
15. Spojina (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lHbenzimidazol, označena s tem, da je pridobljena s postopkom, definiranim v zahtevku 12.
16. Spojina (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]suifinil]-lHbenzimidazol, označena s tem, da je pridobljena s postopkom, definiranim v zahtevku 12.
17. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da kot aktivno sestavino vsebuje optično čisto spojino po kateremkoli od zahtevkov 1-6.
18. Optično čista spojina po kateremkoli od zahtevkov 1-6, označena s tem, da se uporablja v zdravljenju.
19. Uporaba optično čiste spojine po kateremkoli od zahtevkov 1-6 v pripravi farmacevtske formulacije za oviranje izločanja želodčne kisline.
20. Uporaba optično čiste spojine po kateremkoli od zahtevkov 1-6 v pripravi farmacevtske formulacije za zdravljenje gastrointestinalnih vnetnih bolezni.
21. Spojina, označena s t e m, da je 6-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil2-piridinil)metil]sulfinil]-l-[mandeloiloksimetil]-lH-benzimidazol.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE19939301830A SE9301830D0 (sv) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | New compounds |
PCT/SE1994/000509 WO1994027988A1 (en) | 1993-05-28 | 1994-05-27 | Optically pure salts of pyridinylmethyl sulfinyl-ih-benzimidazole compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SI22752A true SI22752A (sl) | 2009-10-31 |
SI22752B SI22752B (sl) | 2010-01-29 |
Family
ID=20390088
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SI9420002A SI9420002B (sl) | 1993-05-28 | 1994-05-27 | Optično čiste soli piridinilmetil sulfinil-1H-benzimidazolovih spojin |
SI9420085A SI22752B (sl) | 1993-05-28 | 1994-05-27 | Optično čiste soli piridinilmetil sulfinil-1H-benzimidazolovih spojin |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SI9420002A SI9420002B (sl) | 1993-05-28 | 1994-05-27 | Optično čiste soli piridinilmetil sulfinil-1H-benzimidazolovih spojin |
Country Status (43)
Families Citing this family (209)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5877192A (en) * | 1993-05-28 | 1999-03-02 | Astra Aktiebolag | Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole |
US6875872B1 (en) * | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
RU2160094C2 (ru) * | 1994-07-08 | 2000-12-10 | Астра Актиеболаг | Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, упаковка и способ ингибирования секреции желудочной кислоты и/или лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний |
SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
HRP960232A2 (en) * | 1995-07-03 | 1998-02-28 | Astra Ab | A process for the optical purification of compounds |
US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
SE508669C2 (sv) * | 1996-04-26 | 1998-10-26 | Astra Ab | Nytt förfarande |
SE510666C2 (sv) * | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
SE9702000D0 (sv) * | 1997-05-28 | 1997-05-28 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
SE510650C2 (sv) | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
US6747155B2 (en) | 1997-05-30 | 2004-06-08 | Astrazeneca Ab | Process |
SE510643C2 (sv) * | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
HUP0100065A2 (hu) * | 1997-12-08 | 2001-08-28 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Savérzékeny vegyületet tartalmazó új kúp gyógyszerforma |
SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
SE9704870D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
WO1999053918A1 (fr) * | 1998-04-20 | 1999-10-28 | Eisai Co., Ltd. | Compositions stabilisees contenant des composes du type benzimidazole |
DK1105387T3 (da) | 1998-08-10 | 2003-06-23 | U S Government Represented By | Prolægemidler for protonpumpeinhibitorer |
US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
SE9803772D0 (sv) | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Ab | Pharmaceutical formulation |
AU770633B2 (en) | 1998-11-18 | 2004-02-26 | Astrazeneca Ab | Improved chemical process and pharmaceutical formulation |
SE9900274D0 (sv) * | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
US6852739B1 (en) * | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
TWI243672B (en) | 1999-06-01 | 2005-11-21 | Astrazeneca Ab | New use of compounds as antibacterial agents |
AU5871000A (en) * | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Paul G. Abrams | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
EP1595879A3 (en) * | 1999-08-26 | 2010-01-27 | aaiPharma Inc. | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
WO2001024780A2 (en) * | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Natco Pharma Limited | Soft gel capsule resistant to gastric juices |
KR20020038759A (ko) * | 1999-10-20 | 2002-05-23 | 다니구치 미즈오 | 벤즈이미다졸계 화합물 안정화 방법 |
SE9903831D0 (sv) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Astra Ab | Formulation of substituted benzimidazoles |
ATE281164T1 (de) | 2000-02-24 | 2004-11-15 | Kopran Res Lab Ltd | Oral verabreichbare säurebeständige geschwürbehandelnde benzimidazolderivate |
SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
US20030212274A1 (en) * | 2000-05-15 | 2003-11-13 | Bakthavathsalan Vijayaraghavan | Novel amorphous form of omeprazole salts |
US6306435B1 (en) * | 2000-06-26 | 2001-10-23 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. | Oral pharmaceutical preparation embedded in an oily matrix and methods of making the same |
CA2775616C (en) | 2000-08-04 | 2013-09-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Salts of benzimidazole compound and application thereof |
AU2003204233B8 (en) * | 2000-08-04 | 2008-06-26 | Bernard Charles Sherman | Magnesium salt of S-omeprazole |
CA2386716C (en) * | 2002-05-17 | 2012-07-24 | Bernard Charles Sherman | Magnesium salt of s-omeprazole |
US6544556B1 (en) | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
WO2002026210A2 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Geneva Pharmaceuticals Inc. | Proton pump inhibitor formulation |
JP2004536034A (ja) | 2001-01-08 | 2004-12-02 | ネオルクス コーポレイション | 治療的および診断的化合物、組成物および方法 |
US7064214B2 (en) * | 2001-04-13 | 2006-06-20 | Apsinterm Llc | Methods of preparing sulfinamides and sulfoxides |
SE0101379D0 (sv) | 2001-04-18 | 2001-04-18 | Diabact Ab | Komposition som hämmar utsöndring av magsyra |
US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
GB2376231A (en) * | 2001-06-06 | 2002-12-11 | Cipla Ltd | Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex |
SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
CN1243749C (zh) | 2001-09-18 | 2006-03-01 | 泽里新药工业株式会社 | 苯并咪唑衍生物 |
CA2472103A1 (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-07 | Santarus, Inc. | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
EP1487818B1 (en) * | 2002-03-05 | 2007-05-30 | AstraZeneca AB | Alkylammonium salts of omeprazole and esomeprazole |
WO2003084518A2 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Flamel Technologies | Suspension orale de microcapsules de principes actifs |
US6894066B2 (en) * | 2002-05-09 | 2005-05-17 | Bernard Charles Sherman | Magnesium salt of S-omeprazole |
AU2003259154B2 (en) * | 2002-07-19 | 2006-12-07 | The Regents Of The University Of California | Benzimidazole derivatives and their use as prodrugs of proton pump inhibitor |
TW200410955A (en) | 2002-07-29 | 2004-07-01 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE |
CA2493618A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
WO2004020436A1 (en) | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Reddy's Laboratories Limited | Amorphous hydrates of esomeprazole magnesium and process for the preparation thereof |
SE0203065D0 (sv) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
ES2534713T3 (es) | 2002-10-16 | 2015-04-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparaciones sólidas estables |
WO2004037253A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-05-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous form of esomeprazole salts |
WO2004046134A2 (en) * | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline form ii of esomeprazole magnesium trihydrate and process for its preparation |
DE10254167A1 (de) | 2002-11-20 | 2004-06-09 | Icon Genetics Ag | Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen |
EA011771B1 (ru) | 2002-12-06 | 2009-06-30 | Никомед Гмбх | Способ получения оптически чистых ингибиторов протонного насоса |
SI1575941T1 (sl) | 2002-12-06 | 2012-08-31 | Nycomed Gmbh | Postopek za pripravo (S)-pantoprazola |
FR2848555B1 (fr) | 2002-12-16 | 2006-07-28 | Negma Gild | Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique |
WO2004066924A2 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Andrx Labs Llc | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
CA2517005A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Santarus, Inc. | A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
RU2005129513A (ru) * | 2003-02-28 | 2006-03-10 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) | Полиморфы s-омепразола |
WO2004089935A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-21 | Hetero Drugs Limitd | Novel crystalline forms of s-omeprazole magnesium |
WO2004099181A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Barium salt of benzimidazole derivative |
WO2004099182A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Zinc salt of (s)-omeprazole |
KR20060041224A (ko) * | 2003-07-15 | 2006-05-11 | 알러간, 인코포레이티드 | 양성자 펌프 억제제의 이성질체적으로 순수한 프로드러그를제조하는 방법 |
MXPA06000524A (es) * | 2003-07-18 | 2006-08-11 | Santarus Inc | Formulacion farmaceutica y metodo para tratar desordenes gastrointestinales provocados por acido. |
JP2006528181A (ja) * | 2003-07-18 | 2006-12-14 | サンタラス インコーポレイティッド | 酸分泌を阻害するために有用な薬学的製剤ならびにそれらを作製および使用する方法 |
US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
JP2006528158A (ja) * | 2003-07-23 | 2006-12-14 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | プロトンポンプ阻害剤のアルカリ塩 |
CN100457104C (zh) * | 2003-07-23 | 2009-02-04 | 尼科梅德有限责任公司 | 质子泵抑制剂的碱性盐 |
WO2005011637A1 (ja) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Eisai Co., Ltd. | 用時分散型製剤 |
SE0302381D0 (sv) | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts I |
SE0302382D0 (sv) * | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts II |
WO2005027880A1 (en) * | 2003-09-25 | 2005-03-31 | Natco Pharma Limited | Enteric soft gelatin capsule containing esomeprazole and method of preparation |
EP1708684A2 (en) | 2003-09-26 | 2006-10-11 | Alza Corporation | Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same |
US20050075371A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-07 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors |
WO2005034924A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-21 | Natco Pharma Limited | Enteric coated pellets comprising esomeprazole, hard gelatin capsule containing them, and method of preparation |
GB0403165D0 (en) * | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Ct | Novel uses for proton pump inhibitors |
AU2005216863A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-09-09 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors |
CA2556756A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-09-09 | Allergan, Inc. | Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors |
SE0400410D0 (sv) | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
WO2005082888A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-09 | Milen Merkez Ilac Endustrisi A.S. | Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole |
EP1740571B1 (en) | 2004-04-28 | 2009-07-29 | Hetero Drugs Limited | A process for preparing pyridinylmethyl-1h- benzimidazole compounds in enantiomerically enriched form or as single enantiomers |
US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US20050267159A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Aaipharma, Inc. | Magnesium complexes of S-omeprazole |
DK1748998T3 (da) | 2004-05-28 | 2010-05-10 | Hetero Drugs Ltd | Ny stereoselektiv syntese af benzimidazolsulfoxider |
US20050267157A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | David White | Magnesium-S-omeprazole |
CN1972928A (zh) * | 2004-06-24 | 2007-05-30 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 制备用于制备依美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法 |
US20080249134A1 (en) * | 2004-06-24 | 2008-10-09 | Ursula Hohlneicher | New Esomeprazole Sodium Salt Crystal Modification |
US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
KR100847635B1 (ko) * | 2004-08-06 | 2008-07-21 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 벤즈이미다졸 유도체와 아민과의 염 |
WO2006013960A1 (ja) | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ベンズイミダゾール誘導体とアミンとの塩およびその製造方法 |
US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
EP1830822A1 (en) * | 2004-12-24 | 2007-09-12 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Stable pharmaceutical composition comprising an active substance in the form of solid solution |
WO2006073779A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Transform Phamaceuticals, Inc. | Novel omeprazole forms and related methods |
ES2259269B1 (es) | 2005-03-03 | 2007-11-01 | Esteve Quimica, S.A. | Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol opticamente activos. |
WO2006099810A1 (en) | 2005-03-25 | 2006-09-28 | Livzon Pharmaceutical Group Inc. | Substituted sulfoxide compounds, methods for preparing the same and use thereof |
US20090298884A1 (en) * | 2005-05-06 | 2009-12-03 | Glenmark Generics Ltd. | Esomeprazole Strontium Salt, Process For Its Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing Same |
JP2008545627A (ja) * | 2005-05-09 | 2008-12-18 | タツプ・フアーマシユーテイカル・プロダクツ・インコーポレイテツド | 腎結石症を治療する方法 |
US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
WO2006134605A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Hetero Drugs Limited | Amorphous esomeprazole hydrate |
KR100641534B1 (ko) | 2005-07-28 | 2006-11-01 | 한미약품 주식회사 | 에스오메프라졸 및 그의 염의 제조방법 |
JP5242393B2 (ja) * | 2005-08-03 | 2013-07-24 | タケダ ファーマシューティカルズ ユー.エス.エー. インコーポレイティド | 高血圧症の治療方法 |
US20070043085A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole |
WO2007031845A2 (en) * | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Polymorphic forms of (s)-omeprazole magnesium salts and processes for their preparation |
WO2007041630A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties |
US7576219B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-08-18 | Hanmi Pharm. Co., Ltd | Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same |
EP1960384A4 (en) | 2005-12-05 | 2010-03-24 | Astrazeneca Ab | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NON-SALINE ESOMEPRAZOLE |
EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
US7553857B2 (en) | 2005-12-23 | 2009-06-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | S-omeprazole magnesium |
CA2631459A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Union Quimico Farmaceutica, S.A. | A process for the preparation of the (s)-enantiomer of omeprazole |
US8063074B2 (en) * | 2006-05-04 | 2011-11-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of esomeprazole sodium |
US20090197919A1 (en) * | 2006-06-07 | 2009-08-06 | Rolf Bergman | Novel Method for Preparation of Ammonium Salts of Esomeprazole |
US7863330B2 (en) * | 2006-06-14 | 2011-01-04 | Rottapharm S.P.A. | Deloxiglumide and proton pump inhibitor combination in the treatment of gastrointestinal disorders |
JP2009542624A (ja) | 2006-07-05 | 2009-12-03 | ルピン・リミテッド | スルホキシド化合物の光学的に純粋な又は光学的に富化されたエナンチオマーの調製方法 |
WO2008012621A2 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Vecta, Ltd. | Compositions and meth0ds for inhibiting gastric acide secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with ppi |
US20100317689A1 (en) * | 2006-09-19 | 2010-12-16 | Garst Michael E | Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety |
US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
GB2459393B (en) | 2006-10-05 | 2010-09-08 | Santarus Inc | Novel capsule formulation for the proton pump inhibitor omeprazole |
CA2667682A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same |
US20090124623A1 (en) * | 2006-11-13 | 2009-05-14 | Christopher Lademacher | Methods for preserving and/or increasing renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors |
MX2009004984A (es) * | 2006-11-13 | 2009-09-23 | Takeda Pharmaceuticals North A | Metodos para conservar la funcion renal utilizando inhibidores de oxidoreductasa de xantina. |
EP1947099A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for solvent removal from omeprazole salts |
BRPI0806608A2 (pt) * | 2007-01-19 | 2011-09-06 | Takeda Pharmaceuticals North America Inc | métodos para prevenir ou reduzir o número de surtos agudos de gota utilizando inibidores xantina oxidoredutase e agentes anti-inflamatórios |
EP2114919A2 (en) * | 2007-01-31 | 2009-11-11 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically pure omeprazole via salt formation with a chiral amine or treatment with an entiomer converting enzyme and chromatographic seperation |
US20080194307A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Jeff Sanger | Sports-based game of chance |
AU2008217603C1 (en) | 2007-02-21 | 2013-08-15 | Cipla Limited | Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate |
KR101303813B1 (ko) * | 2007-04-16 | 2013-09-04 | 에스케이케미칼주식회사 | 라세믹 오메프라졸로부터 에스오메프라졸의 개선된제조방법 |
EP2000468A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Esomeprazole salts and processes for preparation thereof |
ATE534643T1 (de) * | 2007-06-07 | 2011-12-15 | Aurobindo Pharma Ltd | Verbessertes verfahren zur herstellung eines optisch aktiven protonenpumpenhemmers |
CN101323609B (zh) * | 2007-06-15 | 2013-05-01 | 成都福瑞生物工程有限公司 | 不对称氧化硫醚成亚砜合成对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法 |
WO2009040825A1 (en) | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Hetero Drugs Limited | A process for preparation of enantiomerically pure esomeprazole |
EP2195309A4 (en) | 2007-10-08 | 2013-04-24 | Hetero Drugs Ltd | SALT POLYMORPHS OF THE ESOMEPRAZOLE |
FR2925899B1 (fr) * | 2007-12-27 | 2012-12-21 | Sidem Pharma Sa | Procede de preparation enantioselective de sulfoxydes. |
EP2252274A4 (en) | 2008-02-20 | 2011-05-11 | Univ Missouri | COMPOSITION COMPRISING A COMBINATION OF OMEPRAZOLE AND LANSOPRAZOLE, AND A BUFFER AGENT, AND METHODS OF USING THE SAME |
US20090280173A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Omeprazole Tablets |
US20090280175A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets |
WO2009145368A1 (en) * | 2008-05-27 | 2009-12-03 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Improved preparing method of (s)-omeprazole from omeprazole racemate using optical resolution agent |
EP2143722A1 (en) * | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium |
EP2147918A1 (en) | 2008-07-21 | 2010-01-27 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of S-omeprazole magnesium in a stable form |
EA201100313A1 (ru) | 2008-09-09 | 2011-10-31 | Астразенека Аб | Способ доставки фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в этом |
EP2264024A1 (en) | 2008-10-14 | 2010-12-22 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of enantiomerically enriched proton pump inhibitors |
WO2010058409A2 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Hetero Research Foundation | Optical purification of esomeprazole |
US20100311756A1 (en) * | 2009-01-22 | 2010-12-09 | Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. | Methods for delaying the progression of at least one of cardiac hypertrophy, cardiac remodeling or left ventricular function or the onset of heart failure in subjects in need of treatment thereof |
WO2010097583A1 (en) | 2009-02-24 | 2010-09-02 | Cipla Limited | Esomeprazole potassium polymorph and its preparation |
KR20120030106A (ko) | 2009-06-25 | 2012-03-27 | 아스트라제네카 아베 | Nsaid-연관된 궤양의 발생 위험이 있는 환자의 치료 방법 |
NZ597534A (en) * | 2009-06-25 | 2013-09-27 | Pozen Inc | Method for treating a patient in need of aspirin therapy |
EP2319504A1 (en) | 2009-11-07 | 2011-05-11 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical solid dosage form |
US8748619B2 (en) | 2009-11-12 | 2014-06-10 | Hetero Research Foundation | Process for the resolution of omeprazole |
EP2519229A2 (en) | 2009-12-29 | 2012-11-07 | Novartis AG | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
WO2011080500A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
WO2011080502A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
EP2345408A3 (en) | 2010-01-08 | 2012-02-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Acid labile drug formulations |
MX2012009220A (es) | 2010-02-12 | 2012-09-07 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento de preparacion de la sal sodica de esomeprazol. |
US20110207779A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-08-25 | Glenmark Generics Ltd | Process for the preparation of esomeprazole magnesium |
AU2011299153B2 (en) | 2010-09-10 | 2014-10-30 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Methods for concomitant treatment of theophylline and febuxostat |
CN102816149B (zh) * | 2011-06-10 | 2015-05-13 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 一种高对映选择性合成(s)-奥美拉唑及其盐的制备方法 |
CN102807561A (zh) * | 2011-06-21 | 2012-12-05 | 寿光富康制药有限公司 | S-奥美拉唑铝盐及其制备方法和应用 |
CN102850323A (zh) * | 2011-06-30 | 2013-01-02 | 秦引林 | 一种埃索美拉唑钠的精制方法 |
CN102321071B (zh) * | 2011-07-20 | 2013-01-23 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种高纯度埃索美拉唑钠的工业化生产方法 |
CN102911158B (zh) * | 2011-07-31 | 2015-07-22 | 连云港润众制药有限公司 | 埃索美拉唑镁的晶型 |
WO2013081566A1 (en) | 2011-11-25 | 2013-06-06 | Mahmut Bilgic | A formulation comprising benzimidazole |
EP2601947A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-12 | Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar | Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases |
WO2013088109A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-20 | Oxagen Limited | Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis |
CN104519888A (zh) | 2011-12-28 | 2015-04-15 | 波曾公司 | 用于递送奥美拉唑和乙酰水杨酸的改良组合物和方法 |
CN104203938A (zh) | 2012-01-21 | 2014-12-10 | 朱比兰特生命科学有限公司 | 用于制备2-吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑、它们的类似物和光学活性对映体的方法 |
CN103420978A (zh) * | 2012-05-15 | 2013-12-04 | 上海医药工业研究院 | 一种苯并咪唑类化合物的镁盐的制备方法 |
CN102657622A (zh) * | 2012-05-17 | 2012-09-12 | 康普药业股份有限公司 | 一种含有埃索美拉唑钠的冻干粉针剂的制备工艺 |
CN102964335B (zh) * | 2012-11-13 | 2014-06-25 | 凌元敏 | 一种埃索美拉唑钠化合物及其制备方法和用途 |
CN103159737B (zh) * | 2013-04-12 | 2014-03-19 | 四川省惠达药业有限公司 | 一种埃索美拉唑钠化合物及药物组合物 |
EP3065720A1 (en) | 2013-11-04 | 2016-09-14 | Capsugel Belgium NV | Methods and systems for improved bioavailability of active pharmaceutical ingredients including esomeprazole |
US10130618B2 (en) | 2014-04-11 | 2018-11-20 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors |
EP2929885A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-14 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors |
CN104045627A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-09-17 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种奥美拉唑纯化方法 |
CN104530003A (zh) * | 2014-06-10 | 2015-04-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 吡啶甲基亚磺酰基-1h-苯并咪唑类化合物的盐的制备方法 |
EP2980086B1 (en) | 2014-07-29 | 2016-06-15 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Efficient process for the preparation of esomeprazole (S)-binol complex |
CN107428726B (zh) | 2014-12-26 | 2021-03-16 | 国立大学法人东京大学 | 光学活性的质子泵抑制剂化合物的制备方法 |
ES2615637T3 (es) | 2015-03-06 | 2017-06-07 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. | Procedimiento mejorado para la purificación óptica del esomeprazol |
WO2017145146A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
CN105924430A (zh) * | 2016-06-27 | 2016-09-07 | 杭州富阳伟文环保科技有限公司 | 一种埃索美拉唑钠的精制方法 |
US10939686B2 (en) * | 2017-04-11 | 2021-03-09 | Mclaughlin Gormley King Company | Sabadilla oil and uses thereof |
CN108409714A (zh) * | 2018-03-29 | 2018-08-17 | 成都通德药业有限公司 | 埃索美拉唑、埃索美拉唑盐及埃索美拉唑镁的制备方法 |
US20220354836A1 (en) * | 2019-07-16 | 2022-11-10 | Kindred Biosciences, Inc. | Equine Esomeprazole Formulations and Methods of Use |
EP4015044B1 (en) | 2019-08-29 | 2024-05-29 | Tokyo University of Science Foundation | Method for preparing enantiomer of sulfoxide compound, and system for preparing enantiomer |
RU2726320C1 (ru) * | 2020-02-09 | 2020-07-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кемеровский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КемГМУ) | Способ определения примесных компонентов омепразола |
WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
US4636085A (en) * | 1982-03-16 | 1987-01-13 | Mapro Inc. | Apparatus for removing volatiles from plastic materials delivered to an extrusion or injection molding machine |
SE8204879D0 (sv) * | 1982-08-26 | 1982-08-26 | Haessle Ab | Novel chemical intermediates |
SE8301182D0 (sv) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
US4445708A (en) * | 1983-05-09 | 1984-05-01 | General Motors Corporation | Energy absorbing steering column for vehicles |
SE8403179D0 (sv) * | 1984-06-13 | 1984-06-13 | Haessle Ab | New compounds |
IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
CA1327010C (en) * | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
US5075323A (en) * | 1988-08-24 | 1991-12-24 | Aktiebolaget Hassle | Compounds including omeprazole in the treatment of glaucoma |
DE4035455A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
US5232706A (en) * | 1990-12-31 | 1993-08-03 | Esteve Quimica, S.A. | Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol |
EP0695123A4 (en) * | 1993-04-27 | 1996-09-11 | Sepracor Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING GASTRICAL FAULTS USING OPTICALLY PURE PANTOPRAZOLS |
US5877192A (en) * | 1993-05-28 | 1999-03-02 | Astra Aktiebolag | Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole |
SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
US6875872B1 (en) * | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
RU2160094C2 (ru) * | 1994-07-08 | 2000-12-10 | Астра Актиеболаг | Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, упаковка и способ ингибирования секреции желудочной кислоты и/или лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний |
SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
SE508669C2 (sv) * | 1996-04-26 | 1998-10-26 | Astra Ab | Nytt förfarande |
SE510650C2 (sv) * | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
SE9704183D0 (sv) * | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New process |
SE9900274D0 (sv) * | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
-
1993
- 1993-05-28 SE SE19939301830A patent/SE9301830D0/xx unknown
-
1994
- 1994-05-06 IS IS4161A patent/IS1854B/is unknown
- 1994-05-11 TW TW083104255A patent/TW389761B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-05-17 HR HR940307A patent/HRP940307B1/xx active IP Right Review Request
- 1994-05-18 LT LTIP1941A patent/LT3287B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-05-19 IL IL10968494A patent/IL109684A/en unknown
- 1994-05-23 ZA ZA943557A patent/ZA943557B/xx unknown
- 1994-05-25 DZ DZ940055A patent/DZ1785A1/fr active
- 1994-05-26 MA MA23521A patent/MA23210A1/fr unknown
- 1994-05-27 DE DE0652872T patent/DE652872T1/de active Pending
- 1994-05-27 RU RU95105587A patent/RU2137766C1/ru active
- 1994-05-27 SI SI9420002A patent/SI9420002B/sl active Search and Examination
- 1994-05-27 HU HU9500247A patent/HU226824B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1994-05-27 PT PT00108479T patent/PT1020460E/pt unknown
- 1994-05-27 CA CA002337581A patent/CA2337581A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-27 KR KR1019950700365A patent/KR100337274B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-05-27 EP EP00108480.5A patent/EP1020461B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-27 SG SG1996008770A patent/SG49283A1/en unknown
- 1994-05-27 CN CN94190335A patent/CN1055469C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-27 UA UA95018075A patent/UA60289C2/uk unknown
- 1994-05-27 EP EP00108479A patent/EP1020460B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-27 YU YU31494A patent/YU49065B/sh unknown
- 1994-05-27 WO PCT/SE1994/000509 patent/WO1994027988A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-27 DE DE69435221T patent/DE69435221D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-27 PT PT00108480T patent/PT1020461E/pt unknown
- 1994-05-27 DK DK94917244T patent/DK0652872T3/da active
- 1994-05-27 DK DK00108479T patent/DK1020460T3/da active
- 1994-05-27 CZ CZ1995202A patent/CZ287876B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-05-27 AT AT94917244T patent/ATE197452T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-27 US US08/256,174 patent/US5693818A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-27 DE DE69435220T patent/DE69435220D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-27 SI SI9420085A patent/SI22752B/sl active Search and Examination
- 1994-05-27 ES ES94917244T patent/ES2099047T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-27 SK SK101-95A patent/SK282524B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-05-27 PL PL94307261A patent/PL178994B1/pl unknown
- 1994-05-27 ES ES00108479T patent/ES2326404T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-27 MY MYPI94001349A patent/MY121192A/en unknown
- 1994-05-27 PT PT94917244T patent/PT652872E/pt unknown
- 1994-05-27 ES ES00108480.5T patent/ES2326405T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-27 EP EP94917244A patent/EP0652872B1/en not_active Revoked
- 1994-05-27 JP JP50055395A patent/JP3549111B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-27 CA CA002139653A patent/CA2139653C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-27 TN TNTNSN94058A patent/TNSN94058A1/fr unknown
- 1994-05-27 NZ NZ266915A patent/NZ266915A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-27 DK DK00108480.5T patent/DK1020461T4/en active
- 1994-05-27 DE DE69426254T patent/DE69426254T2/de not_active Revoked
- 1994-06-04 SA SA94140756A patent/SA94140756B1/ar unknown
- 1994-06-04 SA SA05260103A patent/SA05260103B1/ar unknown
- 1994-11-17 EE EE9400363A patent/EE03157B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-30 LV LVP-94-266A patent/LV11034B/en unknown
-
1995
- 1995-01-23 US US08/376,512 patent/US5714504A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-24 NO NO950263A patent/NO307378B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-01-27 FI FI950377A patent/FI117755B/fi active Protection Beyond IP Right Term
-
1997
- 1997-05-30 GR GR970300012T patent/GR970300012T1/el unknown
-
1998
- 1998-07-17 HK HK98109228A patent/HK1008330A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-03 CN CN99118539A patent/CN1107503C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 US US09/419,456 patent/US6143771A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-23 HK HK00107518.8A patent/HK1028044A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 HK HK00107520.4A patent/HK1028045A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-05 GR GR20010400191T patent/GR3035365T3/el not_active IP Right Cessation
- 2001-05-22 CY CY0100010A patent/CY2224B1/xx unknown
-
2003
- 2003-09-10 JP JP2003317639A patent/JP4039999B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-10 JP JP2003317637A patent/JP3959056B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-01-02 FI FI20070002A patent/FI20070002A/fi not_active Application Discontinuation
- 2007-02-27 US US11/679,264 patent/US20080312449A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-04-02 CL CL2009000805A patent/CL2009000805A1/es unknown
- 2009-09-01 US US12/551,828 patent/US20100222591A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-06-07 NO NO2011009C patent/NO2011009I1/no unknown
- 2011-09-19 LU LU91870C patent/LU91870I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SI22752A (sl) | Optično čiste soli piridinilmetil sulfinil-1H-benzimidazolovih spojin | |
US6875872B1 (en) | Compounds | |
EP0173664A2 (en) | Biologically active benzimidazole compounds and process for their preparation | |
AU4817690A (en) | Therapeutically active substituted benzimidazole and process for its preparation | |
CZ24396A3 (en) | Derivative of dialkoxypyridinylbenzimidazole, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
WO1995032958A1 (en) | Novel substituted benzimidazoles | |
AU676337C (en) | Optically pure salts of pyridinylmethyl sulfinyl-IH- benzimidazole compounds | |
SK5896A3 (en) | Substituted benzimideazoles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OU02 | Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims |
Effective date: 20091118 |