HU226824B1

HU226824B1 - Optically active salts of pyridinyl-methyl-sulfinyl-1h-benzimidazol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them

Info

Publication number: HU226824B1
Application number: HU9500247A
Authority: HU
Inventors: Per Lennart Lindberg; Unge Sverker Von
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1993-05-28
Filing date: 1994-05-27
Publication date: 2009-11-30
Also published as: WO1994027988A1; SI22752A; US20080312449A1; EP1020461A2; ES2326404T3; HK1028044A1; DZ1785A1; DK1020461T3; EP1020460A3; JP2004043493A; CN1107503C; ES2326405T3; HUT71888A; YU49065B; SA05260103B1; TW389761B; EP1020461A3; FI950377A; NO2011009I1; IS1854B

Description

A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 2 lap ábra)

HU 226 824 Β1

A találmány tárgyát nagy optikai tisztaságú új vegyületek, azoknak a gyógyászatban való felhasználása, az előállításukra szolgáló eljárás és gyógyszerkészítmények gyártásában való felhasználásuk képezi. A találmány vonatkozik a találmány szerinti vegyületek előállításánál alkalmazott új intermedierekre is.

Az EP 5129, illetve EP 124495 számú európai szabadalmi leírásban ismertetik az omeprazol generikus nevű 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]szulfinil}-1 H-benzimidazol-vegyületet és annak gyógyászatilag elfogadható alkálifémsóit. Az omeprazol és alkálisói a gyomorsav-elválasztás hatásos inhibitorai, és felhasználhatók gyomorfekély-ellenes szerként. Mivel ezek a vegyületek szulfoxidok, az várható, hogy izomerek [R- és S-enantiomerek, illetve (-) és (+) optikai izomerek] formájában jelennek meg. Nyitott kérdés azonban, hogy az enantiomereket valóban el lehet-e különíteni és hogy milyen tulajdonságokkal rendelkeznek. Mivel ismert, hogy omeprazol beadása után kémiailag átalakul és egy biológiailag aktív akirális szulfénamid keletkezik és az, hogy a két enantiomer ugyanazzá az akirális szulfénamiddá alakul - nem volt indokolt az igen tiszta enantiomerek gyártására irányuló kutatás. Ugyanakkor kívánatos javított farmakokinetikai és metabolikus tulajdonságokkal rendelkező vegyületek előállítása, amelyeknek jobb a terápiás profilja, így kisebb fokú az egyénenkénti eltérés. A találmány olyan vegyületeket bocsát rendelkezésre, amelyek az omeprazol egyedi enantiomerjeinek új sói.

Az omeprazol enantiomerjeinek analitikai méretekben való szétválasztását leírják például a J. Chromatography, 532, 305-19 (1990) cikkben, és preparatív méretekben a DE 4035455 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban. Az utóbbinál diasztereomer étert képeztek, amelyet elválasztottak és azután savas oldatban hidrolizáltak. A hozzákapcsolt csoport hidrolíziséhez szükséges savas körülményekre az omeprazol meglehetősen érzékeny, ezért a savat bázissal gyorsan semlegesíteni kellett, hogy a savérzékeny vegyület bomlását elkerüljék. Ezt úgy végezték, hogy a tömény kénsavat tartalmazó reakcióelegyet tömény nátrium-hidroxid-oldathoz adták. Ez előnytelen, mert nagy volt annak a veszélye, hogy helyileg elérjék az 1 és 6 közötti pH-értékeket, ami rendkívül káros volna az anyag szempontjából. Ezen túlmenően, a hirtelen semlegesítés hőfejlődéssel járt, ami nehéz kezelhetőséget jelentene nagyüzemi léptékű gyártásnál.

A találmány tárgyát optikailag tiszta vegyületek képezik, amely vegyületek a (-)-5-metoxi-2-{[(4-metoxi3,5-dimetil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-1 H-benzimidazol nátrium-, magnézium-, kálium- és kalciumsója.

Tudomásunk szerint nincs példa az eddigiekben az optikailag tiszta omeprazol, azaz az omeprazol egyedi enantiomerjeinek egyetlen izolált és jellemzett sójára sem, úgyszintén nincs példa egyetlen optikailag tiszta omeprazolanalóg egyetlen izolált vagy jellemzett sójára sem.

Egy további szempontból, a találmány új eljárást biztosít a találmány szerinti új vegyületek nagyüzemi méretű gyártására. Ez az új eljárás felhasználható az omeprazol egyedi enantiomerjeinek semleges formában való nagyüzemi kinyerésére is.

A találmány szerinti előnyös sók a nátrium-, kalciumés magnéziumsók, vagyis a (-)-5-(metoxi-2-{[(4-metoxi3,5-dimetil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-1 H-benzimidazol nátriumsója, a (-)-5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2piridiI)-metil]-szuIfinil}-1 H-benzimidazol magnéziumsója, a (—)-5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]szuIfinil}-1 H-benzimidazol kalciumsója.

A találmány szerinti legelőnyösebb sók az (la) és (Ib) képletű optikailag tiszta omeprazol-nátriumsók és a (Ha) és (llb) képletű optikailag tiszta omeprazol-magnéziumsók.

Az „optikailag tiszta omeprazol-nátriumsók” kifejezés alatt az omeprazol (-)-enantiomerjének nátriumsójától lényegileg mentes (+)-enantiomer omeprazol-nátriumsót, illetve a (+)-enantiomerjétől lényegileg mentes (-)-enantiomert értjük. Az omeprazol egyedi enantiomerjeit mind ez ideig csak szirupok alakjában és nem kristályos termékként állították elő. A találmány egyik szempontját képező, az omeprazol egyedi enantiomerjeinek előállítására szolgáló új speciális módszer segítségével a találmányban meghatározott sók könnyen előállíthatok. Ezenfelül a sók, bár nem a semleges formák, kristályos termékként nyerhetők. Minthogy az omeprazol enantiomerjeinek optikailag nem tiszta sóit kristályosítással lehetséges megtisztítani, azok nagyon magas optikai tisztaságban, mégpedig 99,8%-os vagy annál nagyobb enantiomerfeleslegben (e.e.=enantiomeric excess) nyerhetők, még optikailag szennyezett készítményből is. Ezen túlmenően, az optikailag tiszta sók stabilisak a racemizálódással szemben, mind a semleges, mind a lúgos pH-tartományban, ami meglepő, minthogy a piridingyűrű és a királis kénatom közötti szénatom ismert deprotonálódásától az volt várható, hogy az lúgos körülmények között racemizálódást okoz. Ez a racemizálódással szembeni nagy stabilitás lehetővé teszi, hogy a terápiában a találmány szerinti egyedi enantiomersókat használjuk.

Az omeprazol egyedi enantiomerjeinek előállítására szolgáló speciális eljárás a fentiekben megadottak szerint a találmány egy további szempontja, és ez felhasználható az omeprazol egyedi enantiomerjeinek semleges formában, valamint sók formájában való előállítására.

A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók emlős állatoknál és az embernél a gyomorsav-elválasztás gátlására. Általánosabb értelemben, a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók emlős állatoknál és az embernél a gyomorsavval kapcsolatban lévő betegségek és a gasztrointesztinális gyulladásos megbetegedések, így a gyomorfekély, nyombélfekély, özofageális visszaáramlás és gyomorhurut kezelésére. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá olyan más gasztrointesztinális rendellenességek kezelésére is, amelyeknél kívánatos a gyomorkiválasztás elleni hatás, így a nem szteroid gyulladásgátló gyógyszeres (NSAID=Non Steroid Anti Inflammatory Drug) terápián lévő betegeknél, gasztrinomás betegeknél és

HU 226 824 Β1 akut felső gasztrointesztinális vérzésben szenvedő betegeknél. Felhasználhatók továbbá intenzív felügyelet alatt álló betegeknél, valamint műtét előtt és után, hogy megakadályozzuk a savbeszívást és a stressz okozta fekélyképződést. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók még emlősöknél, köztük az embernél a gyulladásos, különösen a lizozimális enzimekkel kapcsolatos betegségek kezelésére vagy megelőzésére. Specifikusan megemlíthető ilyen állapotok a reumatoid arthritis és a köszvény. Hasznosak lehetnek a találmány szerinti vegyületek a psoriasis és a Helicobacterfertőzések kezelésében is.

A találmány egy további szempontját jelenti a (III) képletű vegyület, amely egy, a speciális előállítási eljárásnál alkalmazott intermedier.

A találmány szerinti optikailag tiszta vegyületeket, vagyis az egyedi enantiomereket úgy állítjuk elő, hogy szétválasztjuk a (IV) általános képletű 5- vagy 6-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-1 (acil-oxi-metiI)-1 H-benzimidazol típusú diasztereomerelegy két sztereoizomerjét, ahol a képletben a benzimidazolcsoport metoxiszubsztituense 5- vagy 6-helyzetben van, és ahol az acilcsoport jelentése az alábbiakban meghatározott, majd minden egyes elválasztott diasztereomert lúgos oldatban szolvolízisnek vetünk alá. Az omeprazolnak így képzett egyedi enantiomerjeit azután izoláljuk úgy, hogy az omeprazol egyedi enantiomerjei sóinak vizes oldatait valamilyen semlegesítőszerrel, ami lehet egy sav vagy észter, például metil-formiát, semlegesítjük.

A diasztereomer észterben lévő acilcsoport lehet valamilyen királis acilcsoport, így mandeloilcsoport, és a királis acilcsoportban lévő aszimmetriacentrum lehet R- vagy S-konfigurációjú.

A diasztereomer észterek szétválaszthatok vagy kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással.

A szolvolízist rendszerint valamilyen protikus oldószerben, így alkoholokban vagy vízben oldott bázissal hajtjuk végre, de az acilcsoport lehidrolizálható egy aprotikus oldószerben, így dimetil-szulfoxidban vagy Ν,Νdimetil-formamidban oldott bázissal is. A reagáló bázis lehet OH^- vagy R¹O^_ típusú, ahol R¹ jelentése lehet bármely alkil- vagy arilcsoport.

A találmány szerinti optikailag tiszta nátriumsók, vagyis az omeprazol egyedi enantiomerjei nátriumsóinak előállítása céljából az így kapott vegyületet valamilyen bázissal, így vizes vagy nemvizes közegben nátrium-hidroxiddal vagy egy NaOR² általános képletű vegyülettel, ahol R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy nátrium-amiddal kezeljük. Úgyszintén előállíthatunk olyan alkálisókat is, amelyekben a kation lítiumion vagy káliumion, a fent említett bázisok lítiumvagy káliumsóinak használatával. A nátriumsó kristályos formájának előállítása céljából előnyös nátriumhidroxid nemvizes, így 2-butanon és toluol elegyével készített oldatának a hozzáadása.

A találmány szerinti optikailag tiszta magnéziumsók előállítása céljából az optikailag tiszta nátriumsókhoz szervetlen magnéziumsó, így magnézium-klorid vizes oldatát adjuk, mire a magnéziumsók kicsapódnak. Optikailag tiszta magnéziumsókat úgy is előállíthatunk, hogy az omeprazol egyedi enantiomerjeihez valamilyen bázist adunk, így nemvizes oldószerben, például egy alkoholban (csak az alkoholátok esetében), például egy ROH általános képletű alkoholban, vagy egy éterben, például tetrahidrofuránban oldott Mg(OR³)₂ általános képletű bázist, amelynek képletében R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Hasonló módon állíthatunk elő olyan alkálisókat, amelyekben a kation a kalciumion, valamilyen szervetlen kalciumsó, igya kalcium-klorid vizes oldatának használatával.

A találmány szerinti egyedi enantiomerek példákkal alátámasztott alkálisói, miként fent említettük, a nátriumsókon [az (la) és (Ib) képletű vegyületeken ahol (Ib) a (-)-enantiomer] és a magnéziumsókon [a (Ha) és (llb) képletű vegyületeken - ahol (llb) a (-)enantiomer)] kívül a kálium-, és a kalciumionnal képzett sók.

Klinikai felhasználásra az egyedi enantiomereket, vagyis a találmány szerinti optikailag tiszta vegyületeket perorális, rektális, parenterális vagy egyéb alkalmazási módok céljaira gyógyszerkészítményekké formázzuk. A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti egyedi enantiomereket általában valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombinálva tartalmazzák. A hordozó lehet valamilyen szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószer, vagy kapszula formájában. Ezek a gyógyszerkészítmények a találmány további tárgyát képezik. A hatóanyag általában a készítmény 0,1 és 95 tömeg% közötti mennyiségét, parenterális alkalmazás esetén 0,2 és 20 tömeg% közötti, perorális alkalmazás esetén 1 és 50 tömeg% közötti mennyiségét képezi.

Perorális alkalmazásra szolgáló egységadag formájú gyógyszerkészítmények előállításánál az optikailag tiszta vegyületet elegyíthetjük valamilyen porított szilárd hordozóval, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, amilopektinnel, cellulózszármazékokkal, zselatinnal vagy más alkalmas hordozóval; stabilizálóanyagokkal, így bázisos vegyületekkel, például nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- és hasonló fémek karbonátjaival, hidroxidjaival és oxidjaival, valamint síkosítószerekkel, így magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, nátrium-sztearoil-fumaráttal és poli(etilénglikol)-viaszokkal. A keveréket azután granulátummá dolgozzuk fel, vagy tablettákat sajtolunk belőle. A granulátumokat és tablettákat bevonhatjuk csak a bélben oldódó bevonattal, amely megvédi a hatóanyagot a sav által katalizált bomlástól, amíg az adagolási forma a gyomorban van. A bélben oldódó bevonatot a gyógyászatilag elfogadható, bélben oldódó bevonóanyagok, így a méhviasz, sellak vagy anionos filmképző polimerek és hasonlók közül választjuk, előnyösen valamilyen alkalmas lágyítószerrel kombinálva. A bevonathoz különböző színezőanyagokat is adhatunk, hogy meg tudjuk egymástól különböztetni a hatóanyag különböző mennyiségeit tartalmazó tablettákat vagy granulátumokat.

A lágyzselatin-kapszulákat készíthetjük a hatóanyag, növényi olaj, zsír vagy a lágyzselatin-kapszu3

HU 226 824 Β1

Iákhoz alkalmas egyéb hordozó keverékét tartalmazó kapszulákkal. A lágyzselatin-kapszulák a fent leírtak szerint szintén lehetnek bélben oldódó bevonattal ellátva.

A keményzselatin-kapszulák tartalmazhatják a hatóanyag granulátumait vagy bélben oldódó bevonattal ellátott granulátumait. A keményzselatin-kapszulák tartalmazhatják a hatóanyagot valamilyen porított szilárd hordozóval, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, burgonyakeményítővel, amilopektinnel, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombinálva is. A kapszulák a fent leírtak szerint el lehetnek látva bélben oldódó bevonattal.

A rektális alkalmazásra szánt egységadagok készülhetnek kúpok formájában, amelyek a hatóanyagot valamilyen semleges zsíralapú anyaggal összekeverve tartalmazzák, vagy készülhetnek rektális zselatinkapszulák alakjában, amelyek a hatóanyagot valamilyen növényi olajjal, paraffinolajjal vagy a rektális zselatinkapszulák céljára alkalmas más megfelelő hordozóval elkeverve tartalmazzák, vagy készülhetnek használatra kész mikrobeöntés (micro enema) formájában, és készülhetnek közvetlenül a felhasználás előtt alkalmas oldószerrel oldatba vihető száraz mikrobeöntés alakjában.

A perorális alkalmazásra szánt folyékony készítményeket előállíthatjuk szirupok vagy szuszpenziók, így 0,2 és 20 tömeg% közötti mennyiségű hatóanyagot és a fennmaradó részben cukrot vagy cukoralkoholokat és etanol, víz, glicerin, propilénglikol és/vagy poli(etilénglikol) elegyét tartalmazó oldatok vagy szuszpenziók formájában. Kívánt esetben ezek a folyékony készítmények tartalmazhatnak színezőanyagokat, ízesítőket, szacharint és (karboxi-metil)-cellulózt vagy más sűrítőanyagokat. A perorális alkalmazásra szánt folyékony készítmények készülhetnek közvetlenül a felhasználás előtt valamilyen alkalmas oldószerrel oldatba vitt száraz porok alakjában is.

A parenterális alkalmazásra szánt oldatokat készíthetjük a találmány szerinti optikailag tiszta vegyületek gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel készített oldatai alakjában, előnyösen 0,1 és 10 tömeg% közötti koncentrációban. Ezek az oldatok tartalmazhatnak még stabilizálószereket és/vagy pufferolószereket, és készülhetnek különböző egységadagokat tartalmazó ampullák vagy fiolák formájában. A parenterális alkalmazásra szánt oldatok készülhetnek közvetlenül a felhasználás előtt alkalmas oldószerrel oldatba vitt száraz készítmények formájában is.

A hatóanyag tipikus napi adagja különböző tényezőktől függ, így például minden egyes beteg egyéni szükségleteitől, az alkalmazás módjától és a betegségtől. A perorális és parenterális adagok általában 5 és 500 mg hatóanyag/nap között vannak.

A találmányt a következő példákban szemléltetjük. Az omeprazol optikailag tiszta sóinak előállítását tárgyaló példákban leírt eljárások az optikai forgatások irányának, (+)-ról (-)-ra és viszont (-)-ról (+)-ra való megváltozását eredményezik, amikor a természetes formájú omeprazolból a nátriumsót, vagy amikor az omeprazol-nátriumsóból a magnéziumsót állítjuk elő.

1. példa (+)-5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]-szulfinil}-1H-benzimidazol nátriumsójának előállítása

3% (+)-izomerrel szennyezett 100 mg (0,3 mmol) (-)-5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]szulfinil}-1 H-benzimidazolt keverés közben oldunk 1 ml 2-butanolban. Az oldathoz hozzáadunk 60 μΙ 5,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 2 ml toluolt. Az így keletkező elegy nem homogén. Éles oldat készítése céljából további 2-butanont (körülbelül 1 ml-t) adunk az elegyhez, és azt szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A keletkező csapadékot leszűrjük, és dietiléterrel mossuk. így fehér kristályok alakjában 51 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 46%. Olvadáspont: 246 °C-248 °C (bomlás közben).

Az optikai tisztaság (e. e.) királis oszlopkromatográfiás vizsgálattal 99,8% vagy annál nagyobb.

A fajlagos optikai forgatóképesség:

[a]²D°=+42,8° (c=0,5%; vízben).

Az ¹H-NMR-spektrum adatait lásd alább.

2. példa (-)-5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-pirídil)metil]-szulfinil}-1H-benzimidazol nátriumsójának előállítása

3% (-)-izomerrel szennyezett 100 mg (0,3 mmol) (+)-5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metiljszulfinil}-1 H-benzimidazolt keverés közben oldunk 1 ml 2-butanonban. Az oldathoz hozzáadunk μΙ 5,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 2 ml toluolt. Az így keletkező elegy nem homogén. Éles oldat nyerése céljából további 2-butanont (körülbelül 1 ml-t) adunk az elegyhez, és azt szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A keletkezett csapadékot leszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. így fehér kristályok alakjában 56 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 51%. Olvadáspont: 247 °C-249 °C (bomlás közben).

A fajlagos optikai forgatóképesség:

[a]²D°=^44,1° (c=0,5%; vízben).

Az ¹H-NMR-spektrum adatait lásd alább.

3. példa (+)-5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]-szulfinil}-1H-benzimidazol-magnéziumsó előállítása

0,10 g (0,29 mmol) (+)-5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-1 H-benzimidazolhoz 2,9 ml 0,1 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Ehhez az elegyhez 2 ml metilén-dikloridot adunk, és azzal választótölcsérben összerázva a vizes oldatot elválasztjuk, majd vízben oldott 14 mg (0,145 mmol) magné4

HU 226 824 Β1 zium-kloridot csepegtetünk hozzá. A képződött csapadékot centrifugálással izoláljuk. így amorf por alakjában 52 mg terméket kapunk.

Kitermelés: 50%.

Az optikai tisztaságot (e. e.) analitikai királis oszlopon végzett kromatográfiával határozzuk meg, és az 98%, vagyis a kiindulási anyagával azonos.

A fajlagos optikai forgatóképesség:

[α]²ο°=+101,2° (c=1%); metanolban).

A minta atomabszorpciós spektroszkópiával meghatározott magnéziumtartalma 3,0%.

4. példa (+)-5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metilj-szulfinil}-1 H-benzimidazol-magnéziumsó előállítása

0,500 g (1,36 mmol) (-)-5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-1 H-benzimidazol-nátriumsót oldunk 10 ml vízben. Ehhez az oldathoz 138 mg (0,68 mmol) magnézium-klorid-víz (1/1) 10 ml vizes oldatát csepegtetjük, és a képződött csapadékot centrifugálással izoláljuk. így fehér por alakjában 418 mg terméket kapunk.

Kitermelés: 86%.

Az analitikai királis oszlopon végzett kromatográfiával meghatározott optikai tisztaság (e. e.) 99,8%, vagyis azonos a kiindulási anyagéval.

A fajlagos optikai forgatóképesség:

⁵ [«]²d=+129,9° (c=1%; metanolban).

5. példa (-)-5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]-szulfinil}-1H-benzimidazol magnéziumsójának előállítása (-)-5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-3-piridil)-metil]-szulfinil}-1 H-benzimidazol nátriumsóját [0,165 g (0,45 mmol)] 3 ml vízben oldjuk. Az oldathoz 46 mg (0,23 mmol) MgCI₂.H₂O 2 ml vízben készült oldatát csepegtetjük, és a keletkezett csapadékot centrifugálással izoláljuk. így fehér por alakjában 85 mg terméket kapunk.

Kitermelés: 51%.

A termék optikai tisztasága (e. e.) analitikai királis oszlopon végzett kromatográfiás vizsgálattal meghatározva 99,9%, ami azonos a kiindulási anyagéval vagy annál jobb.

A fajlagos optikai forgatóképesség:

[α]²ο^θ=-128,2° (c=1%; metanolban).

1. táblázat

A példa száma	Oldószer	Az ¹H-NMR-spektrum adatai (U ppm)
1.	DMSO-d₆ 500 MHz	2,20 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 4,37 (d, 1H); 4,75 (d, 1H); 6,54 (dd, 1H); 6,96 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 8,21 (s, 1H).
2.	DMSO-d₆ 500 MHz	2,20 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 4,38 (d, 1H); 4,73 (d, 1H).

5A. példa

Az optikai tisztaság növelése a (-)-5-metoxi-2{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-1Hbenzimidazol magnéziumsójának nem vizes közegben végrehajtott előállításával és azt követően a sónak a kristályosításával

0,11 g (4,5 mmol) magnéziumot katalitikus mennyiségi metilén-diklorid jelenlétében 40 °C-on oldunk 50 ml metanolban, azzal reagáltatva. A reakciót nitrogénatmoszférában hajtjuk végre, és az öt óra alatt befejeződik. Szobahőmérsékleten 2,84 g (8,2 mmol) 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-1 H-benzimidazol két enantiomerjének 90% (-)izomerből és 10% (+)-izomerből álló elegyét az így kapott magnézium-metanolát-oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 12 órán keresztül keverjük, majd kevés (0,1 ml) vizet adunk hozzá a szervetlen magnéziumsók kicsapása céljából. 30 percnyi keverés után ezeket a szervetlen sókat kiszűrjük, és az oldatot rotációs bepárlón betöményítjük. Ez a maradék az enantiomerelegy [vagyis a (+)-izomerrel szennyezett cím szerinti vegyület] koncentrált metanolos oldata, amelynek az optikai tisztasága (e. e.) 80%. Ezt az elegyet 100 ml acetonnal hígítjuk, és szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, ami után fehér csapadékot kapunk. További 15 perc keverés és szűrés után fehér kristályok alakjában 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 50%.

A kristályok és az anyalúg királis analízisét analitikai méretű királis oszlopon végzett kromatográfiával hajtjuk végre. Eszerint a kristályok és az anyalúg optikai tisztasága 98,4%, illetve 64,4%. Vagyis az optikai tisztaság (e. e.) pusztán a magnéziumsónak aceton és metanol elegyéből való kristályosításával 80%-ról megnőtt 98,4%-ra. A termék a por-röntgensugárdiffrakciós vizsgálata szerint kristályos, és magnéziumtartalma atomabszorpciós spektroszkópiás analízis alapján 3,44%.

A fajlagos optikai forgatóképesség:

[α]²ο^θ=-131,5° (c=0,5%; metanolban).

5B. példa

Az optikai tisztaság növelése a (+)-5-metoxi-2{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-1Hbenzimidazol magnéziumsójának nem vizes közegben végrehajtott előállításával és azt követően e sónak a kristályosításával 0,11 g (4,5 mmol) magnéziumot katalitikus mennyiségű metilén-diklorid jelenlétében 40 °C-on oldunk 50 ml metanolban, azzal reagáltatva. A reakciót

HU 226 824 Β1 nitrogénatmoszférában hajtjuk végre, és az öt óra alatt befejeződik. Szobahőmérsékleten 2,84 g (8,2 mmol) 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2piridil)-metil]-szulfinil}-1 H-benzimidazol két enantiomerjének 90% (+)-izomerből és 10% (-)-izomerből álló elegyét az így kapott magnézium-metanolát-oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 12 órán keresztül keverjük, majd kevés (0,1 ml) vizet adunk hozzá a szervetlen magnéziumsók kicsapása céljából. 30 perc keverés után ezeket a szervetlen sókat kiszűrjük, és az oldatot rotációs bepárlón betöményítjük. Ez a maradék az enantiomerelegy [vagyis a (-)-izomerrel szennyezett cím szerinti vegyület] koncentrált metanolos oldata, amelynek az optikai tisztasága (e. e.) 80%. Ezt az elegyet 100 ml acetonnal hígítjuk, és szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, ami után fehér csapadékot kapunk. További 30 percnyi keverés és szűrés után fehér kristályok alakjában 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az anyalúgot szobahőmérsékleten további 24 óráig keverve további 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. A kristályok és a második anyalúg analitikai méretű királis oszlopon végzett királis analízise szerint a kristályok optikai tisztasága 98,8% (e. e.), illetve 57% (e. e.). így az optikai tisztaság pusztán a magnéziumsónak aceton és metanol elegyéből való kristályosításával 80%-ról körülbelül 99%-ra nőtt.

Az összkitermelés: 52%.

Az első kicsapás terméke a por-röntgensugárdiffrakciós vizsgálata szerint kristályos, és ugyanezen frakció magnéziumtartalma atomabszorpciós spektroszkópiás vizsgálat szerint 3,49%.

A fajlagos optikai forgatóképesség:

[a]²D°=+135,6° (c=0,5%; metanolban).

5C. példa (-)-5-Metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil2-piridinil)-metil]-szulfinil]-1 H-benzimidazol kalciumsója (—)-5-Metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]-szulfinil]-1 H-benzimidazol nátriumsóját (5,0 g; 13,6 mmol) feloldjuk 50 ml vízben. Ezután 0,75 g (6,8 mmol) kalcium-klorid 50 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá cseppenként, gyors keveréssel. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd leszűrjük. A szűredék pogácsát 100 ml vízzel mossuk és szobahőmérsékleten több napon át szárítjuk. 3,26 g cím szerinti terméket kapunk (66%).

[a]²D°=-154,5° (c=0,5%, metanol).

5D. példa (-)-5-Metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil2-piridinil)-metil]-szulfinil]-1 H-benzimidazol káliumsója g of (-)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2pi rid i n i l)-meti l]-szu Ifi ni I]-1 H-benzimidazolt keverés közben feloldunk 10 ml 2-butanonban. 1 ml 5 mólos vizes kálium-hidroxidot és 20 ml toluolt adunk hozzá, ami kétfázisú rendszert ad. További 10 ml 2-butanont adunk hozzá, hogy tiszta oldatot kapjunk. Az elegyet környezeti hőmérsékleten keverjük 30 percig. A fázisokat ülepítjük, amíg elválnak, majd az alsó fázist leválasztjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot éjszakán át szárítjuk 35 °C-on, vákuumszárítóban. Az anyagban 19,6 (t/t)% víz maradt.

1,23 g cím szerinti terméket kapunk.

Optikai tisztaság: 99,8% ee. Káliumtartalom 12,8 (t/t)%;

[a]²D°=+26,8° (c=1%, víz).

A találmány szerinti szintetikus intermedierek előállítását a következő példákban írjuk le.

6. példa

6-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metilj(R/S)-szulfinil}-1-[(R)-mandeloil-oxi-metil]-1Hbenzimidazol előállítása

14,4 g (42 mmol) tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfát és 6,4 g (42 mmol) (R)-(-)-mandulasav elegyéhez 40 ml vízben oldott 3,4 g nátrium-hidroxidot adunk. Az oldatot 400 ml kloroformmal extraháljuk. Elválasztás után a szerves extraktumhoz 16,6 g (42 mmol) 6-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-1-(klór-metil)-1 H-benzimidazol racemátját adjuk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásig melegítjük. Az oldószer lepárlása után a maradékot 100 ml metilén-dikloriddal és 700 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet 3*200 ml vízzel mossuk, a szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers anyagot 100 ml acetonitrilből átkristályosítva diasztereomerelegy alakjában 8,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 38%.

Az ¹H-NMR-spektrum adatait lásd alább.

7. példa

A 6-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil](R/S)-szulfinil}-1-[(R)-(mandeloil-oxi)-metil]-1Hbenzimidazol hidrofilebb diasztereomerének elválasztása

A 6. példa cím szerinti vegyületének diasztereomerjeit fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC) segítségével választjuk szét. Körülbelül 300 mg diasztereomerelegyet 10 ml forró acetonitrilben oldunk, és ezt az oldatot hígítjuk vizes 0,1 M ammónium-acetát-oldat és acetonitril 70:30 arányú elegyének 10 ml-ével. Az oldatot az oszlopra injektáljuk, és a vegyületeket vizes 0,1 M ammónium-acetát-oldat és acetonitril 70:30 arányú elegyével eluáljuk. A hidrofilebb izomert könnyebb tisztán kinyerni, mint a kevésbé hidrofilt. A tiszta izomert tartalmazó frakció feldolgozását a következő módon végezzük: a frakciót metiléndikloriddal extraháljuk, a szerves oldatot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert rotációs bepárlón ledesztilláljuk (a bepárlás vége felé az acetonitril eltávolítását további metilén-diklorid adagolásával segítjük elő). Ezzel a technikával 1,2 g diasztereomerelegyből színtelen szirup alakjában 410 mg hidrofilebb izomert kapunk tiszta állapotban.

Az ¹H-NMR-spektrum adatait lásd alább.

HU 226 824 Β1

8. példa

6-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-pirídil)-metil](R/S)-szulfinil}-1-[(S)-(mandeloil-oxi)-metil]-1Hbenzimidazol előállítása

A terméket 100 ml vízben oldott 8,1 g (202 mmol) nátrium-hidroxidból, 34,4 g (101 mmol) (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátból, 15,4 g (101 mmol) (S)-(+)-mandulasavból és 39,9 g (101 mmol) 6-metoxi2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-meti l]-szulfini l}-1 (klór-metil)-IH-benzimidazol racemátjából a 6. példában leírt eljárással kapjuk. 100 ml acetonitrilből végzett átkristályosítással diasztereomerelegy formájában 21,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 41%.

Az ¹H-NMR-spektrum adatait lásd alább.

9. példa

A 6-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil](R/S)-szulfinil}-1-[(S)-(mandeloil-oxi)-metil]-1Hbenzimidazol hidrofilebb diasztereomerének elválasztása

A 8. példa cím szerinti vegyületének diasztereomereit fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC) segítségével választjuk szét, a 7. példában leírtakkal azonos módon, azzal a különbséggel, hogy a 6-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]-(R/S)szulfinil}-1 -[(S)-(mandeloil-oxi)-metil]-1 H-benzimidazol diasztereomerelegyét használjuk a 7. példában alkalmazott (R)-mandulasav-észter helyett. 2,1 g diasztereomerelegyet használva, színtelen szirup alakjában 760 mg hidrofilebb izomert kapunk tiszta állapotban.

Az ¹H-NMR-spektrum adatait lásd később.

10. példa (-)-5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metilj-szulfinil}-1 H-benzimidazol előállítása A 6-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]szulfinil}-1-[(R)-(mandeloil-oxi)-metil]-1 H-benzimidazol hidrofilebb diasztereomerének 0,23 g-ját (0,45 mmol) 15 ml metanolban oldjuk. Ehhez 0,45 ml vízben oldott mg (0,9 mmol) nátrium-hidroxidot adunk, és 10 perc elteltével az elegyet rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot összerázzuk 15 ml víz és 15 ml metiléndiklorid elegyével. A szerves fázist 15 ml vízzel extraháljuk, és az egyesített vizes oldathoz 85 μΙ (1,4 mmol) metil-formiátot adunk. 15 perc elteltével az elegyet 3x10 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk, így színtelen szirup alakjában 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 77%.

A királis oszlopkromatográfiával analizált optikai tisztaság (e. e.) 94%.

A fajlagos optikai forgatóképesség:

[a]²D°=-155° (c=0,5%; kloroformban).

Az ¹H-NMR-spektrum adatait lásd alább.

11. példa (+)-5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]-szulfiηiI}-1 H-benzimidazol előállítása A 6-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]szu Ifi η i I}-1 -[(S)-mandeloi l-oxi-m éti lj-1 H-benzimidazol hidrofilebb diasztereomerének 0,76, g-ját (1,5 mmol) 50 ml metanolban oldjuk. Ehhez 1,5 ml vízben oldott 0,12 mg (3,0 mmol) nátrium-hidroxidot adunk, és 10 perc elteltével az elegyet rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot összerázzuk 25 ml víz és 25 ml metilén-diklorid elegyével. A szerves fázist 25 ml vízzel extraháljuk, és az egyesített vizes oldatokhoz 200 μΙ (3,2 mmol) metil-formiátot adunk. 15 perc elteltével az elegyet 3x25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. így színtelen szirup formájában 0,42 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 81%.

A királis oszlopkromatográfiával megállapított optikai tisztaság (e. e.) 98%.

A fajlagos optikai forgatóképesség:

[a]^°=+157° (c=0,5%; kloroformban).

Az ¹H-NMR-spektrum adatait lásd alább.

2. táblázat

A példa száma	Oldószer	Az ¹H-NMR-spektrum adatai (δ ppm)
6.	CDCI₃ 500 MHz	2,18 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,80 (d, 1H); 4,88 (d, 1H); 5,0 (m, 2H); 5,34 (s, 2H); 6,43 (d, 1H); 6,54 (d, 1H); 6,6-6,7 (m, 2H); 6,90 (d, 1H); 6,95-6,98 (m, 2H); 7,01 (d, 1H); 7,2-7,3 (m, 6H); 7,37 (m, 2H); 7,44 (m, 2H); 7,58 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,97 (s, 1H).
7.	CDCI3 500 MHz	2,20 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,80 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 5,35 (d, 1H); 6,43 (d, 1H); 6,63 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,97 (dd, 1H); 7,2-7,3 (m, 3H); 7,37 (m, 2H); 7,62 (d, 1H); 7,97 (s, 1H).
8.	CDCI3 500 MHz	2,19 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,80 (d, 1H); 4,88 (d, 1H); 5,0 (m, 2H); 5,34 (s, 2H); 6,43 (d, 1H); 6,54 (d, 1H); 6,6-6,7 (m, 2H); 6,90 (d, 1H); 6,96-6,98 (m, 2H); 7,01 (d, 1H); 7,2-7,3 (m, 6H); 7,37 (m, 2H); 7,44 (m, 2H); 7,58 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,97 (s, 1H).

HU 226 824 Β1

2. táblázat (folytatás)

A példa száma	Oldószer	Az ¹H-NMR-spektrum adatai (δ ppm)
9.	cdci₃ 500 MHz	2,20 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,80 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 5,35 (d, 1H); 6,43 (d, 1H); 6,63 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,97 (dd, 1H); 7,2-7,3 (m, 3H); 7,37 (m, 2H); 7,62 (d, 1H); 7,97 (s, 1H).
10.	CDCIg 300 MHz	2,18 (S, 3H); 2,22 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,77 (m, 2H); 6,93 (dd, 1H); 7,0 (b, 1H); 7,5 (b, 1H); 8,19 (s, 1H).
11.	CDCI₃	2,21 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,76 (m, 2H); 6,94 (dd, 1H); 7,0 (b, 1H); 7,5 (b, 1H); 8,20 (s, 1H).

A találmány végrehajtásának eddig ismert legjobb módja az, ha a találmány szerinti optikailag tiszta vegyületek nátriumsóját vagy magnéziumsóját használjuk, így az 1. és 5. példában leírt vegyületeket.

A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket az alábbi készítményekben mutatjuk be.

12. példa

Szirup tömeg/térfogat% hatóanyagot tartalmazó szirupot

I. Az 5. példa porított cím szerinti vegyületét összekeverjük a laktózzal, és metil-cellulóz és nátrium-karbonát vizes oldatával granuláljuk. A nedves masszát szitán átnyomjuk, és a granulátumot szárítókemencében megszárítjuk. Szárítás után a granulátumot összekeverjük a poli(vinil-pirrolidonnal) és magnézium-sztearáttal. A száraz keveréket 7 mm átmérőjű lyukasztófejjel ellátott tablettázógépben 10 000 tablettamaggá sajtoljuk, amelyek mindegyike 50 mg hatóanyagot tartalmaz.

II. A cellulóz-acetát-ftalát és cetil-alkohol izopropil-

a következő alkotórészekből állítunk elő:
Az 1. példa cím szerinti vegyülete	1,0 g
Porcukor	30,0 g
Szacharin	0,6 g
Glicerin	5,0 g
Ízesítőanyag	0,05 g
96%-os etanol	5,0 g
Desztillált vízzel kiegészítve	100 ml-re

A cukrot és a szacharint oldjuk 60 g meleg vízben. Lehűlés után a hatóanyagot hozzáadjuk a cukoroldathoz, majd a glicerint és az etanolban oldott ízesítőanyagot adjuk hozzá. Az elegyet vízzel 100 ml-re végtérfogatra hígítjuk.

13. példa

Bélben oldódó bevonattal ellátott tabletták

Egyenként 50 mg hatóanyagot tartalmazó, bélben oldódó bevonattal ellátott tablettákat az alábbi alkotórészekből állítunk elő:

I.

Az 5. példa cím szerinti vegyülete alkohol és metilén-diklorid elegyével készített oldatát egy Accela Cota® Manesty bevonatkészítő berendezéssel az I. alatt leírt módon készített tablettákra permetezzük. így 110 mg végső tablettatömeget kapunk.

14. példa

Intravénás alkalmazásra szolgáló oldat

Intravénás alkalmazásra szolgáló, ml-enként 4 mg hatóanyagot tartalmazó parenterális készítményt a következő alkotórészekből állítunk elő:

Az 1. példa cím szerinti vegyülete 4 g Steril víz 1000 ml végtérfogatra

A hatóanyagot vízzel 1000 ml végtérfogatra oldjuk. Az oldatot átszűrjük egy 0,22 pm lyukméretű szűrőn, és azonnal 10 ml térfogatú steril ampullákba töltjük. Az ampullákat leforrasztjuk.

15. példa

Kapszulák

Egyenként 30 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat az alábbi alkotórészekből állítunk elő:

magnéziumsó alakjában	500 g	Az 5. példa cím szerinti vegyülete 300 g
Laktóz	700 g		Laktóz	700 g
Metil-cellulóz	6g		Mikrokristályos cellulóz	40 g
Térhálósított poli(vinil-pirrolidon) 50 g	50	Alacsony szubsztitúciós fokú
Magnézium-sztearát	15 g		(hidroxi-propil)-cellulóz	62 g
Nátrium-karbonát	6g		Dinátrium-hidrogén-foszfát	2g
Desztillált víz	a szükségletnek		Tisztított víz	a szükségletnek
	megfelelő mennyiség			megfelelő mennyiség
		55	A hatóanyagot összekeverjük a száraz alkotórészek-
II.			kel, és a dinátrium-hidrogén-foszfát-oldatával granulál-
Cellulóz-acetát-ftalát	200 g		juk. A nedves masszát extruderen préseljük át, szferoni-
Cetil-alkohol	15 g		záljuk és fluidizációs szárítóágyban megszárítjuk.
Izopropil-alkohol	2000 g		500 g fenti szemcsét először fluidizációs bevonó-
Metilén-diklorid	2000 g	60	ágyban 750 mg vízben oldott 30 g (hidroxi-propil-metil)-

HU 226 824 Β1 cellulózzal bevonattal látunk el. Megszárítás után a szemcséket az alábbiak szerinti második bevonattal is

ellátjuk.
Bevonóoldat:
(Hidroxi-propil-metil)-cellulóz-ftalát	70 g
Cetil-alkohol	4g
Aceton	200 g
Etanol	600 g

A végső bevonattal ellátott szemcséket kapszulákba töltjük.

16. példa

Kúpok

Kúpokat megolvasztásos eljárással az alábbi alkotórészekből készítünk. Minden egyes kúp 40 mg hatóanyagot tartalmaz.

Az 1. példa cím szerinti vegyülete 4 g WitepsolH-15 180g

A hatóanyagot 41 °C hőmérsékleten homogénen összekeverjük a Witepsol Η-15-tel. A megolvasztott tömeget előre kialakított kúpformákba térfogat szerint töltjük, amelyek így 1,84 g nettó tömegűek. Lehűtés után a kúpformákat lehegesztjük. Minden egyes kúp 40 mg hatóanyagot tartalmaz.

17. példa

A racemizálódással szembeni stabilitás különböző pH-értékeknél

A találmány szerinti optikailag tiszta vegyületeknek racemizálódással szembeni stabilitását kis koncentrációknál, hűtőszekrényben, vizes pufferoldatokban, 8, 9,3, 10 és 11,2 pH-nál mérjük. A sztereokémiái stabilitást úgy mérjük, hogy összehasonlítjuk az 5-metoxi-2{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-propil)-metil]-szulfinil}-1 Hbenzimidazol (-)-izomerjének pufferoldatban közvetlenül feloldás utáni optikai tisztaságát a néhány nap után észlelt optikai tisztasággal. A mérést analitikai méretű királis oszlopon végzett kromatográfiával hajtjuk végre. A találmány szerinti vegyületek lúgos körülmények között meglepően nagy sztereokémiái stabilitását mutatja az a tény, hogy a vizsgálat alatti vegyületnél 11,2 pH-nál még 21 nap után sem következik be racemizálódás. 8, 9,3 és 10 pH-nál a vegyület kémiai bomlása kifejezettebb, ami megnehezíti a racemizálódás mérését, azonban a pH-értékek egyikénél sem kapunk 16 nap után detektálható racemizálódást.

A találmány szerinti optikailag tiszta vegyületek egy másik racemizálódási vizsgálatánál az 5-metoxi-2{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-1 H-benzimidazol-nátriumsó (+)-izomerjének 11 pH-jú vizes foszfátpufferes 10^-5 M koncentrációjú oldatát 26 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten tartva sem észlelhető bármi racemizálódás.

Klinikai vizsgálatok 2.

18. példa

Klinikai vizsgálat

S-(-)-Omeprazol, R(+)-omeprazol és racém omeprazol nátriumsói farmakokinetikájának összehasonlítása egészséges önkénteseken. A farmakokinetikai vizsgálat mellett a tanulmány másik célja, hogy gyors metabolizálókon vizsgáljuk a különféle vegyületek hatását a gyomorsav-kiválasztásra. Napi 60 mg dózisban adagoltuk mindegyik vegyületet azoknak, akik lassan metabolizálják az omeprazolt és napi 15 mg dózisokat a gyorsan metabolizálóknak.

A kísérletet nyílt, három irányú randomizált keresztvizsgálattal végeztük el, három kezelési szakaszban. Minden szakasz 7 napig tartott és azokat egymástól 2 hetes kimosási periódusok választották el. A farmakokinetika (plazmaszintek) megállapítása az 1 napon és 7 napon történt mindegyik kezelési periódusban és a gyors metabolizálók esetében a sav kiválasztásra kifejtett hatást minden kezelési periódus 7. napján.

Öt lassú metabolizáló és négy gyors metabolizáló esetében fejeztük be a tanulmányt. A lassú és gyors metabolizálókat a S/R mefenitoin urináris arány alapján különítettük el. A vizsgált személyek egészséges férfiak 21 és 38 éves életkor között.

A (-)-omeprazol (+)-omeprazol, illetve racém omeprazol nátriumsóját 5 mg/ml-es orális oldatban adagoltuk. Az illető személy gyomorsavának semlegesítésére és a savérzékeny vegyületek lebomlásának megakadályozására a gyógyszeroldattal párhuzamosan bikarbonátoldatot adagoltunk. A további bikarbonátot 5 perccel a beadagolt dózis előtt, valamint 10, 20 és 30 perccel a dózis beadása után adtuk be.

Az eredmények összefoglalását az ábrák mutatják.

Az ábrák magyarázata:

Az ábrák a nmol/literben megadott koncentrációt mutatják az idő (órák) függvényében.

A 1. ábra a gyorsan metabolizálók esetében kapott görbéket mutatja. A görbék jelentése:

-4— (±)-omeprazol (-)-omeprazol

-·— (+)-omeprazol

A 2. ábra a lassan metabolizálók esetében kapott görbéket mutatja. A görbék jelentése:

—O— (±)-omeprazol

-O- (-)-omeprazol

-O- (+)-omeprazol

Az 1. ábrán mutatjuk be gyors metabolizálók esetében a nátriumsó 15 mg-os dózisban való beadása esetén a racém omeprazol, S (-)-omeprazol enantiomer és R(+)-omeprazol enantiomer hatását állandósult állapotban (7. nap).

A (-)-omeprazol esetében az átlagos AUC majdnem 90%-kal magasabb, mint a racém omeprazol esetében, míg a (+)-omeprazolé mintegy 1/3-a a racém omeprazol esetében mért értéknél. Mivel a gyomorsavkiválasztást inhibitáló hatás közvetlen korrelációban van az AUC-szinttel (függetlenül a beadagolt omeprazolvegyület enentiomer formájától) ez a jellemző a (-)omeprazol esetében sokkal kifejezettebb gátlóhatást mutat a racémhoz képest.

A 2. ábrán mutatjuk be lassú metabolizálók esetében 60 mg-os nátriumsók adagolásakor az omeprazol racemát, (+)-omeprazol és (-)-omeprazol esetében állandósult állapotban (7. nap) az átlagos plazmaszintet.

HU 226 824 Β1

Lassú metabolizálóknál az átlagos AUC (-)-omeprazol esetében mintegy 30%-kal volt alacsonyabb, mint racém omeprazol esetében, míg az (+)-omeprazol magasabb AUC-értékeket adott. Miután a különféle dózisszintekre beállítottuk a (-)-omeprazol AUC-értékét lassú metabolizálók esetében mintegy 3-szor magasabbnak találtuk, mint a gyors („normális”) metabolizálóknál. Ezzel szemben (+)-omeprazol esetében a lassú és gyors metabolizálók közötti eltérés lényegesen nagyobb (körülbelül 30-szoros). Racém omeprazol, amely a két enantiomer keveréke mintegy 10-szeres eltérést mutat a lassú és gyors metabolizálók között. Megállapítható tehát, hogy (-)-omeprazol lényegesen alacsonyabb eltérést produkál gyors és lassú metabolizálók között az AUC-arány alapján, akár a (+)-omeprazollal, akár a racém omeprazollal összehasonlítva. Ez azt mutatja, hogy a (-)-omeprazol kevésbé függ CYP2C19-től a metabolizmusához, mint a másik két vegyület.

Az eredményeket a következő táblázatban szemléltetjük, ahol az AUC-értékek arányát mutatjuk be a lassan és a gyorsan metabolizálók esetében racém, (-)és (+)-omeprazol adagolásakor. AUC a görbe alatti terület rövidítése (area under the curve) - jelen esetben a fent bemutatott plazmakoncentráció/idő görbékre.

1. táblázat

AUC lassú/AUC gyors
(±)-omeprazol	(-)-omeprazol	(+)-omeprazol
10	3	30

Következtetés: a lassú és gyors metabolizálók közötti AUC-eltérés csak 3-szoros volt (-)-omeprazol esetén, míg a racemát és a (+)-omeprazol esetében 10, illetve 30-szoros. Gyors metabolizálóknál a (-)omeprazolhoz tartozó AUC az omeprazol racemáttal összehasonlítva kétszeres, ami egy kifejezettebb savinhibitáló hatást bizonyít.

19. példa

Klinikai vizsgálatok 1.

(-)-Omperazol-Mg-só és racém omeprazol alkalmazásának összehasonlítása reflux betegségben szenvedő pacienseknél.

Szimptomatikus gasztroezofageális reflux betegségben szenvedő 38 beteget vizsgáltunk. A hatást 24 órás intragasztrikus savasság mérésével 20 mg és 40 mg omeprazolmintákkal végeztük el. Ezután meghatároztuk az utolsó kezelés napján (5. nap) az omeprazol plazmakoncentrációját. A vizsgálatot duplavak, randomizált, háromszoros „cross-over” vizsgálattal vezettük, amely három tanulmányi részből állt, mindegyiknél 5 napos naponta elvégzett orális adagolással. A vizsgálatokat legalább 2 hetes kimosási periódus választotta el. A 38 páciens (22 nő) 29-58 éves életkorú volt. A betegek közül 32 volt Helicobacter pylori negatív.

Enterikus bevonattal ellátott pirulákat, amelyek a (-)-omeprazol magnéziumsóját tartalmazták, keményzselatin-kapszulába töltöttük, amelyek 20 mg, illetve 40 mg semleges (-)-omeprazolvegyületnek megfelelő mennyiséget tartalmaztak. Összehasonlításképpen nem só alakú racém omeprazoltartalmú enterikus bevonatos pirulákat tartalmazó keményzselatin-kapszulákat alkalmaztunk (Prilosec®).

A gyomorban lévő pH-értéket 24 órán át követtük, és azt az 5. napon minden egyes tanulmányra vonatkozóan az 5. dózis beadása után rögzítettük.

Az eredmények összefoglalása

A vizsgálatot 36 paciensen végeztük el teljesen és az azokból kapott eredményeket statisztikailag értékeltük. A kezeléseknek a gyomorban lévő pH-ra kifejtett hatását az 1. táblázatban foglaljuk össze, míg az AUCértékeket a 2. táblázat mutatja. Az 1. táblázatban az eltelt idő százaléka (a vizsgált 24 órás időtartamra nézve) 4 pH-érték felett (a gyomorsav-szekréció gátlásának közvetlen mérésére) 20 mg omeprazol racemát esetén 44% és 20 mg (-)-omeprazol (p<0,0001) 53%. Ez azt jelenti, hogy azoknál a betegeknél, akiket (-)omeprazollal kezeltünk 2,2 órával hosszabb időt biztosítottunk pH=4 fölötti körülmények között, mint azoknál, akiket a megfelelő dózisú omeprazollal kezeltünk.

2. táblázat

Legkisebb négyzetes estimates és 95% biztonsági intervallum a valódi átlagos kezelési hatásról a 24 órás kezelés esetén az idő százaléka és pH=4 esetén

Kezelés	Becslés	Alsó	Felső
Omeprazol 20 mg	2,3	1,8	3,0
(-)ome 20 mg	4,2	3,3	5,4
(-)ome 40 mg	12,6	9,9	16,2

Következtetések

A (-)-omeprazol-magnéziumsóval kezelt paciensek részére hosszabb négy fölötti pH-értékű időt tudunk biztosítani a racém omeprazolhoz viszonyítva, a majdnem 2-szer magasabb AUC-értékek miatt.

(-)-Omperazol-magnéziumsóval kezelt betegek esetén kisebb volt a személyektől függő eltérés az AUC-értékben, mint racém omeprazol adagolásakor.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Optikailag tiszta vegyület, azzal jellemezve, hogy e vegyület (-)-5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2piridil)-metil]-szulfinil}-1 H-benzimidazol nátrium-, magnézium-, kálium- vagy kalciumsója.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy e vegyület a (-)-5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-1 H-benzimidazol magnéziumsója.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy e vegyület a (-)-5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5d imetil-2-pi ridil )-metil]-szu Ifi ni l}-1 H-benzimidazol nátriumsója kristályos formájában.

HU 226 824 Β1
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy e vegyület a (-)-5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-1 H-benzimidazol magnéziumsója kristályos formájában.
5. Eljárás 1. igénypont szerinti optikailag tiszta vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű észter diasztereomerkeverékét - a képletben

- Acil jelentése R- vagy S-konfigurációjű királis acilcsoport szétválasztunk az elkülönített (IV) általános képletű diasztereomer észterek előállítására - a képletben Acil jelentése a fenti és a (—)-5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)meti l]-szu Ifi η i I}-1 H-benzimidazol acil-oxi-metil-származékát tartalmazó elkülönített diasztereomer észtert lúgos oldatban oldjuk, amelyben az acil-oxi-metil-csoport szolvolizál (lehidrolizál) és így optikailag tiszta (-)-5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]-szulfinil}1H-benzimidazolt kapunk, amelyet a kívánt nátrium-, magnézium-, kálium- vagy kalciumsójává alakítunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a királis acilcsoport mandeloilcsoport.
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diasztereomereket kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással választjuk szét.
8. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szolvolízist protikus oldószerben, így alkoholban vagy vízben oldott bázisból, vagy aprotikus oldószerben, így dimetil-szulfoxidban vagy Ν,Ν-dimetilformamidban oldott bázisból álló lúgos oldatban hajtjuk végre.
9. Eljárás egy 1. igénypont szerinti vegyület kristályos formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5. igénypont szerinti eljárás termékét semlegesítjük valamilyen semlegesítőszerrel, amely lehet egy sav vagy észter, így metil-formiát, majd egy nemvizes oldatban lévő bázissal reagáltatjuk.
10. Eljárás az (-)-5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridiI)-metil]-szuIfinil}-1 H-benzimidazol nátriumsójának kristályos formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy az (-)-5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil2-piridil)-metil]-szulfinil}-1 H-benzimidazol nyers nátriumsóját semlegesítjük, majd nemvizes közegben nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk.
11. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti optikailag tiszta vegyületet tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt.
12. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti optikailag tiszta vegyület felhasználása gyomorsav-kiválasztást gátló gyógyszerkészítmények előállítására.
13. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti optikailag tiszta vegyület felhasználása emésztőrendszeri gyulladásos megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
14. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti optikailag tiszta vegyület felhasználása az egyének közötti csökkent plazmaszint-ingadozású gyógyszerkészítmények előállítására.