CZ287876B6 - Opticky čistý pyridylmethylsulfinyl-1H-benzimidazolový derivát, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a meziprodukt pro jeho výrobu - Google Patents

Opticky čistý pyridylmethylsulfinyl-1H-benzimidazolový derivát, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a meziprodukt pro jeho výrobu Download PDF

Info

Publication number
CZ287876B6
CZ287876B6 CZ1995202A CZ20295A CZ287876B6 CZ 287876 B6 CZ287876 B6 CZ 287876B6 CZ 1995202 A CZ1995202 A CZ 1995202A CZ 20295 A CZ20295 A CZ 20295A CZ 287876 B6 CZ287876 B6 CZ 287876B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxy
benzimidazole
methyl
sulfinyl
pyridyl
Prior art date
Application number
CZ1995202A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20295A3 (en
Inventor
Lennart P. Lindberg
Unge Sverker Von
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20390088&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ287876(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of CZ20295A3 publication Critical patent/CZ20295A3/cs
Publication of CZ287876B6 publication Critical patent/CZ287876B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)

Abstract

Jsou popsány opticky čisté Na.sup.+.n., Mg.sup.2+.n., Li.sup.+.n., K.sup.+.n., Ca.sup.2+.n. a N.sup.+.n.(R).sub.4.n. soli (-)-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-1H-benzimidazolu, kde R znamená C.sub.1-4.n.alkyl, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky, které je obsahují, jejich použití v terapii a při výrobě farmaceutických prostředků pro ošetřování chorob souvisejících se sekrecí žaludeční kyseliny a zánětlivých chorob gastrointestinálního traktu.ŕ

Description

Opticky čistý pyridylmethylsulfinyl-lH-benzimidazolový derivát, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a meziprodukt pro jeho výrobu
Oblast techniky
Vynález je zaměřen na nové pyridylmethylsulfinyl-lH-benzimidazolové deriváty s vysokou optickou čistotou, jejich použití v medicíně, způsob jejich výroby a jejich použití k výrobě farmaceutických prostředků. Vynález se také týká nových meziproduktů pro výrobu sloučenin podle vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina 5-methoxy-2[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol, která má generické jméno omeprazol, a její terapeuticky přijatelné alkalické soli jsou popsány v evropských patentových spisech č. 5 129 a 124 495. Omeprazol a jeho alkalické soli jsou účinnými inhibitory sekrece kyseliny v žaludku a jsou vhodné jako přípravky působící proti vředům. Sloučeniny, které jsou sulfoxidy mají asymetrický střed na atomu síry, to znamená, že se vyskytují ve dvou optických izomerech (enantiomerech). Je žádoucí získat sloučeniny se zlepšenými farmakokinetickými a metabolickými vlastnostmi, které budou mít zlepšený terapeutický profil, jako nižší stupeň interindividuální variace. Tento vynález poskytuje takové sloučeniny, které jsou novými solemi (-)-enantiomeru omeprazolu.
Dělení enantiomerů omeprazolu v analytickém měřítku je popsáno například v J. Chromatography, 532, 305-319 /1990/ a v preparativním měřítku v DE 40 35 455. Podle tohoto německého spisu se dělení provádí za použití diatereomemího etheru, který se oddělí a poté se hydrolýzuje v kyselém roztoku, za kyselých podmínek potřebných pro hydrolýzu připojené skupiny kde je omeprazol hodně citlivý a kyselina se rychle neutralizuje bází, aby se vyhnulo degradaci sloučeniny citlivé na kyselinu. Ve svrchu uvedeném spise se toto dosahuje přidáním reakční směsi, která obsahuje koncentrovanou kyselinu sírovou ke koncentrovanému roztoku hydroxidu sodného. To představuje nevýhodu, protože vzniká veliké riziko místního zvýšení hodnot pH na hodnoty mezi 1 a 6, co by způsobilo zničení látky. Kromě toho se okamžitou neutralizací bude uvolňovat teplo, se kterým bude obtížné manipulovat při výrobě ve velkém měřítku.
Tento vynález z dalšího hlediska poskytuje nový způsob výroby nových sloučenin podle tohoto vynálezu ve velkém měřítku. Tento nový způsob se může také používat ve velkém měřítku k získání jednotlivých enantiomerů omeprazolu v neutrální formě.
Z dosavadního stavu techniky není například známa jakákoli izolovaná nebo charakterizovaná sůl opticky čistého omeprazolu, to znamená jednotlivé enantiomery omeprazolu nebyly ani nijak izolovány ani charakterizovány jako soli nějakého opticky čistého omeprazolového analogu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou nové Na+, Mg2+, Li+, K+, Ca2+ a N+(R)4 soli (-)-enantiomeru omeprazolu, kde R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Jde tedy o Na+, Mg2+, Li+, K+, Ca2+ a N+(R)4 sůl (-}-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu, přičemž R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Zvláště výhodné soli podle vynálezu jsou Na+, Mg2+ a Ca2+ soli, to znamená sodná sůl (-)-5methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu, hořečnatá sůl (-)-5-methoxy-2-[/(4—methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benz
-1 CZ 287876 B6 imidazolu a vápenatá sůl (-)-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfíny 1]—1 H-benzimidazolu.
Nejvýhodnější soli podle tohoto vynálezu je Na+ sůl (-j-enantiomeru omeprazolu, tedy sloučenina vzorce I
a opticky čistá hořečnatá sůl (-)-enantiomeru omeprazolu, tedy sloučenina vzorce II
CH3
(II)
Výrazem „opticky čisté Na+ soli omeprazolu“, popřípadě „opticky čisté sodné soli omeprazolu“ se rozumí sodná sůl (-)-enantiomeru omeprazolu, v podstatě zbavená sodné soli (+)-enantiomeru omeprazolu. Jednotlivé enantiomery omeprazolu byly až dosud získány pouze jako sirup a nikoli jako krystalické látky. Pomocí nové specifické metody podle jednoho znaku tohoto vynálezu se vyrábí jednotlivý enantiomer omeprazolu, přičemž soli definované v tomto vynálezu se dají získávat snadno. Kromě toho soli, nikoli však v neutrálních formách, se získají jako krystalické látky. Protože je možné čistit opticky nečisté soli enantiomerů omeprazolu krystalizaci, mohou se získávat ve velmi vysoké optické čistotě, tedy rovné nebo větší než 99,8 % enantiomemího přebytku (dále e.e. = enantiomeric excess) rovněž z opticky znečištěného prostředku. Kromě toho opticky čisté soli jsou stabilní proti racemizaci jak při neutrální hodnotě pH, tak bazické hodnotě pH, co je překvapující, protože se očekává, že známá deprotonace na atomu uhlíku mezi pyridinovým kruhem a chirálním atomem síry bude příčinou racemizace za alkalických podmínek. Tato vysoká stabilita vůči racemizaci umožňuje používat alkalickou sůl (-)-enantiomeru omeprazolu v terapii.
Zvláštní způsob výroby jednotlivých enantiomerů omeprazolu je dalším znakem tohoto vynálezu, jak je uvedeno výše, a může se používat k získání jednotlivých enantiomerů omeprazolu v neutrální formě, stejně jako solí této sloučeniny.
-2CZ 287876 B6
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat k inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců a člověka. Z obecného hlediska se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou používat k ošetřování chorob souvisejících s žaludeční kyselinou a zánětlivých chorob gastrointestinálního traktu u savců a člověka, jako žaludečního vředu, dvanáctníkového vředu, reflexní esofagitidy a gastritidy. Kromě toho se sloučeniny mohou používat k ošetřování jiných chorob gastrointestinálního traktu, kde je žádoucí gastrický antisekreční účinek, například u pacientů s NSAID terapií, u pacientů s gastrinomií a u pacientů s akutním horním krvácením gastrointestinálního traktu. Sloučenina se může také používat u pacientů v situaci vyžadující intenzivní péči a preoperativně a postoperativně, k zabránění vdechnutí kyseliny a při stresové ulceraci. Sloučenina podle tohoto vynálezu se může též používat pro ošetřování a profylaxi zánětlivých stavů u savců včetně člověka, zvláště stavů souvisejících s lysozymovými enzymy. Stavy, které se zvláště mohou uvést, jsou reumatiodní artritidy a dna. Sloučenina podle tohoto vynálezu může být také vhodná k ošetřování lupénky, stejně jako pro ošetřování infekcí způsobených Heliobacter.
Ještě dalším znakem tohoto vynálezu je sloučenina vzorce III
která je meziproduktem vhodným při zvláštním způsobu výroby.
Výrazem „alkalická sůl“ se v souvislosti s tímto vynálezem míní jak alkalické soli jako takové, tak soli alkalických zemin, pokud není uvedeno jinak nebo toto nevyplývá ze příslušných souvislostí.
Dále je popisuje způsob výroby.
Opticky čisté sloučeniny podle tohoto vynálezu, to znamená alkalické soli (-)-enantiomeru, se vyrábějí dělením dvou stereomerů z diastereomemí směsi dále uvedeného typu, 5-methoxy-2[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfmyl]-l-(acyloxymethyl}-lH-benzimidazolu nebo 6-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfmyl]-l-(acyloxymethyl)-! H-benzimidazolu obecného vzorce IV
ve kterém methoxylový substituent v benzimidazolové části je v poloze 5 nebo 6 a
Acyl znamená acylovou skupinu vymezenou dále, s následující solvolýzou odděleného diastereomerů zahrnujícího (-)-enantiomer omeprazolu v alkalickém roztoku. Vzniklý (-J-enantiomer omeprazolu se potom izoluje neutralizací vodného roztoku soli (-)-enantiomeru omeprazolu neutralizačním činidlem, kterým může být kyselina nebo ester, jako je methylformiát.
Acylová část v diastereomemím esteru může být chirální acylová skupina, jako je mandloyl, a asymetrický střed v chirální acylové skupině může mít buď konfiguraci R nebo konfiguraci S.
Diastereomemí estery se mohou děli buď chromatografií, nebo frakční krystalizací.
Solvolýza se obvykle provádí bází v protickém rozpouštědle, jakým jsou alkoholy nebo voda, ale acylová skupina se může také odstranit hydrolýzou prováděnou bází v aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid. Reagující částí báze může být skupina vzorce OH” nebo R’O , kde R1 může znamenat libovolnou alkylovou nebo arylovou skupinu.
K získání opticky čisté Na+ soli podle tohoto vynálezu, to znamená sodné soli (-j-enantiomeru omeprazolu, se výsledná sloučenina zpracuje s bází, jako je hydroxid sodný, ve vodném nebo nevodném prostředí, nebo se sloučeninou vzorce NaOR2, kde R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo se sloučeninou vzorce NaNH2. Také alkalické soli, ve kterých kationem je Li+ nebo K+, se mohou vyrobit za použití lithných nebo draselných solí bází zmíněných výše. Za účelem získání krystalické formy sodné soli se dává přednost přídavku hydroxidu sodného v nevodném prostředí, jaké tvoří směs 2-butanolu a toluenu.
K získání opticky čisté Mg2+ soli podle tohoto vynálezu se opticky čistá Na+ sůl (-)-enantiomeru omeprazolu zpracuje s vodným roztokem anorganické hořečnaté soli, jako je chlorid hořečnatý, načež se Mg2+ soli vysrážejí. Opticky čistá Mg2+ sůl se může také (-)-enantiomeru omeprazolu s bází, jako s Mg(OR3)2, kde R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v nevodném rozpouštědle, jako je alkohol (platí pouze pro alkoxidy), například ROH, nebo v etheru, jako je tetrahydrofuran. Analogickým způsobem se může připravit také sůl alkalické zeminy, ve kterých je kationem Ca2+, za použití vodného roztoku anorganické vápenaté soli, jako je chlorid vápenatý.
Alkalickými solemi (-)-enantiomeru podle vynálezu, jak bylo uvedeno výše, jsou míněny kromě sodné soli (sloučeniny vzorce I) také hořečnaté soli (sloučeniny vzorce II) a dále například soli tohoto enantiomeru s Li+, K+, Ca2+ a také s bf(R)4, kde R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
-4CZ 287876 Β6
Absolutní konfigurace jednotlivých enantiomerů omeprazolu se stanovila rentgenovou analýzou N-alkylované derivátu (+)-enantiomeru v neutrální formě. (+)-Enantiomer neutrální formy a (-)-enantiomer neutrální formy mají R a S konfiguraci. Jak shora uvedeno, mají různé soli různé směry optické otáčivosti. Tak (+)-enantiomer hořečnaté soli a (-)-enantiomer horečnaté soli mají konfiguraci R a S, zatímco (+)-enantiomer sodné soli a (-)-enantiomer sodné soli mají konfiguraci S a R.
Poskytnuté hodnoty dokládají výhodné působení jednoho enantiomerů omeprazolu, to je sodné soli S-omeprazolu se zřetelem na nejbližší stav techniky, který představuje sodná sůl racemátu omeprazolu (evropský patentový spis číslo EP 0 124 495).
Nové enantiomemí soli omeprazolu podle vynálezu mají zlepšené farmakokinetické a metabolické charakteristiky, což jim propůjčuje zlepšený terapeutický profil, jak dokládají grafy na obr. 1 a 2 porovnávající omeprazol a S-omeprazol.
Jakkoliv se omeprazol osvědčil jako účinná a bezpečná droga, vykazuje omeprazol polymorfní metabolismus, to znamená, že někteří jedinci metabolizují omeprazol pomaleji (pomalí metabolizátoři) ve srovnání se zbytkem populace (rychlí metabolizátoři). Pomalí metabolizátoři omeprazolu budou mít vyšší než střední koncentrace drogy v plazmě. Jelikož je inhibice sekrece žaludeční kyseliny ve vztahu k ploše pod křivkou koncentrace plazmy versus čas (AUC = „area under concentration“) očekává se výraznější působení omeprazolu v případě jedince s pomalou metabolizací. Nižší interindividuální variace, to znamená menší rozdíly mezi pomalými a rychlými metabolizátory by poskytly vyšší účinnost dávky a byly by terapeuticky příznivější. Proto se navrhuje jedna určitá forma enantiomerů omeprazolu jakož zlepšená alternativa omeprazolu jakožto zlepšená alternativa omeprazolu nebo jeho alkalické soli pro ošetřování nemocí souvisejících se žaludeční kyselinou, umožňující vyšší účinnost dávky a menší interindividuální variace mezi pacienty.
Obr. 1 dokládá střední hladiny omeprazolu (racemátu) a S-omeprazolu stejný den (7. den) v případě rychlých metabolizátorů po podání dávky 15 mg sodné soli omeprazolu a sodné soli Someprazolu. V případě lychlých metabolizátorů střední AUC ve stejný den S-omeprazolu je téměř o 90 % vyšší než omeprazolu. Tyto výsledky dokládají výraznější antisekreční působení Someprazolu ve srovnání s omeprazolem. Inhibice pentagastrinu stimulovaného sekrecí žaludeční kyseliny je 62 % pro omeprazol a 79 % pro S-omeprazol po podání dávky 15 mg sodné soli každé ze zkoušených látek.
Obr 2. dokládá střední hladina omeprazolu (racemátu) a S-omeprazolu ve stejný den (7. den) v případě pomalých metabolizátorů po podání dávky 60 mg sodné soli omeprazolu a sodné soli
S-omeprazolu. V případě pomalých metabolizátorů střední AUC ve stejný den S-omeprazolu je přibližně o 30 % nižší než omeprazolu. Proto pro korekci různých hladin dávek výsledný rozdíl AUC mezi pomalými a rychlými metabolizátory je téměř devítinásobný pro omeprazol a jen třínásobný pro S-omeprazol.
Výsledky testů dokládají, že nové sloučeniny podle vynálezu, to znamená specifické soli (-)enantiomerů omeprazolu vykazují zlepšené antisekretační působení při ošetřování nemocí souvisejících se žaludeční kyselinou.
Ke klinickému použití se alkalické soli (-)-enantiomeru, to znamená opticky čisté sloučeniny podle vynálezu, zpracovávají na farmaceutické prostředky pro orální, rektální, parenterální nebo jiné způsoby podání.
Předmětem tohoto vynálezu jsou dále farmaceutické prostředky, stejně jako opticky čisté sloučeniny podle vynálezu, určené k použití ve farmacii, jakož i použití takové opticky čisté sloučeniny k výrobě farmaceutického prostředku pro ošetřování zánětlivých chorob gastrointestinálního traktu.
-5CZ 287876 B6
Farmaceutické prostředky obsahují jako účinnou látku opticky čistou sloučeninu podle vynálezu, tedy sůl (-)-enantiomeru, obvykle v kombinaci s nosnou látkou, která je přijatelná z farmaceutického hlediska.
Nosná látka může být ve formě tuhé nebo polotuhé látky nebo může být kapalným ředidlem nebo kapslí. Obvyklé hmotnostní množství účinné sloučeniny je v orálních prostředcích 0,1 až 95 %, vztaženo na hmotnost prostředku, v kapalných 0,2 až 20 % a v pevných 1 až 50 %.
Při výrobě farmaceutických prostředků ve formě dávkových jednotek pro orální podání se opticky čistá sloučenina může míchat s tuhou práškovou nosnou látkou, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škrob, amylopektin, deriváty celulózy, želatina nebo jinou vhodnou nosnou látkou, stabilizujícími látkami, jako jsou alkalické sloučeniny, například uhličitany, hydroxidy a oxidy sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku, a podobně, stejně jako s kluznými látkami, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, stearylfumarát sodný a polyethylenglykolové vosky. Směs se potom zpracuje na granule nebo slisuje do tablet. Granule a tablety se mohou povlékat enterálním povlakem, který chrání účinnou látku před degradací katalyzovanou kyselinou, po dobu setrvání v žaludku. Enterální povlaky se volí z farmaceuticky přijatelných materiálů pro enterální povlaky, například za včelího vosku, šelaku nebo anionových filmotvomých polymerů, s výhodou v kombinaci se vhodným plastifíkátorem. K povlakům se mohou přidávat různá barviva, aby se rozlišily tablety nebo granule s rozdílným množstvím účinné látky.
Měkké želatinové kapsle se mohou vyrábět jako kapsle obsahující směs účinné látky, rostlinného oleje, tuku nebo jiného vhodného pomocného prostředku pro měkké želatinové kapsle. Měkké želatinové kapsle mohou být také enterálně povlečené, jak je popsáno svrchu.
Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule nebo enterálně povlečené granule účinné látky. Tvrdé želatinové kapsle mohou také obsahovat účinnou látku v kombinaci s pevnou práškovou nosnou látkou, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, bramborový škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina. Kapsle mohou být enterálně povlečené, jako je popsáno svrchu.
Dávkové jednoty pro rektální podání se mohou vyrábět ve formě čípků, které obsahují účinnou látku smíchanou s neutrálním tukovým základem, nebo se mohou vyrábět ve formě želatinových rektálních kapslí, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem, parafinovým olejem nebo jiným vhodným pomocným prostředkem pro želatinové rektální kapsle, nebo se mohou vyrábět ve formě mikroklyzmy pro okamžité použití, popřípadě se mohou vyrábět ve formě suché mikroklyzmy, která se rekonstituuje ve vhodném rozpouštědle těsně před podáním.
Kapalné prostředky pro orální podání se mohou vyrábět ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků nebo suspenzí, které obsahují hmotnostně 0,2 až 20 % účinné látky, přičemž zbytek je cukr, cukrový alkohol a směsi ethanolu, vody, glycerolu, propylenglykolu a/nebo polyethylenglykolu. Popřípadě takové kapalné prostředky mohou obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin, karboxymethylcelulóza nebo jiná zahušťovadla. Kapalné prostředky pro orální podání se také mohou vyrábět ve formě suchých prášků, které se rekonstituují vhodným rozpouštědlem před použitím.
Roztoky pro parenterální podání se mohou vyrábět jako roztoky opticky čisté sloučeniny podle vynálezu ve farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech, s výhodou ve hmotnostní koncentraci 0,1 do 10 %. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační činidla a/nebo pufry a mohou se vyrábět v ampulích nebo lékovkách s rozdílnými jednotkovými dávkami. Roztoky pro parenterální podání se mohou také vyrábět jako suché přípravky, které se rekonstituují vhodným rozpouštědlem těsně před použitím.
-6CZ 287876 B6
Obvyklá denní dávka účinné látky závisí na různých okolnostech, jako například na individuálních požadavcích každého pacienta, cestě podání a chorobě. Obecně orální a parenterální dávky jsou 5 až 500 mg účinné látky za den.
Vynález blíže objasňují následující příklady praktického provedení.
Příklad provedení vynálezu
Příklad 1
Způsob výroby sodné soli (+)-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfmyl]-lH-benzimidazolu
100 mg (0,3 mmol) (-)-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfmyl]IH-benzimidazolu (znečištěného 3 % (+)-izomeru) se rozpustí v 1 ml 2-butanonu za míchání. K roztoku se přidá 60 μΐ 5,0-molámího vodného roztoku hydroxidu sodného a 2 ml toluenu. Výsledná směs je nehomogenní. Aby se získal čirý roztok, přidá se další 2-butanon (v množství přibližně 1 ml) a směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Vysrážená sraženina se odfiltruje a promyje etherem. Tak se získá 51 mg sodné soli (+)-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu jako bílých krystalů, které mají teplotu tání 246 až 248 °C (rozklad). Výtěžek odpovídá 46 % teorie. Optická čistota (e.e.), která se stanoví analyticky chirální sloupcovou chromatografií je rovná nebo vyšší než 99,8 %. [α]2°ο = +42,8° (c = 0,5 %, voda).
NMR spektrální hodnoty jsou uvedeny dále.
Příklad 2
Způsob výroby sodné soli (-)-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-l H-benzimidazolu
100 mg (0,3 mmol) (+)-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfmyΟΙ H-benzimidazolu (znečištěného 3 % (-)-izomeru) se rozpustí v 1 ml 2-butanonu za míchání a k roztoku se přidá 60 μΐ 5,0-molámího vodného roztoku hydroxidu sodného a 2 ml toluenu. Výsledná směs je nehomogenní. Aby se získal čirý roztok, přidá se další 2-butanon (v množství přibližně 1 ml) a směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje etherem. Tak se dostane 56 mg žádané sloučeniny jako bílých krystalů, které mají teplotu tání 247 až 249 °C (rozklad). Výtěžek odpovídá 51 % teorie. Optická čistota (e.e.), která se stanoví analyticky chirální sloupcovou chromatografií je rovna nebo vyšší než 99,8 %. [α]2°ο = -44,1° (c = 0,5 %, voda).
NMR spektrální hodnoty jsou uvedeny dále.
Příklad 3
Způsob výroby hořečnaté soli (+)-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfmyl]-l H-benzimidazolu
2,9 ml 0,1-molámího roztoku hydroxidu sodného se přidá k 0,10 g (0,29 mmol) (+)-5-methoxy2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu. Ktéto směsi se
-7CZ 287876 B6 přidají 2 ml methylenchloridu a po promíchání v dělicí nálevce se vodný roztok oddělí. Poté se přikape vodný roztok 14 mg (0,145 mmol) chloridu hořečnatého. Vzniklá sraženina se odstředí a 52 mg vzniklé látky se izoluje ve formě amorfního prášku. Výtěžek odpovídá 50 % teorie. Optická čistota (e.e) činí 98 % a je stejná jako u výchozí látky. Optická čistota se stanovuje 5 chromatograficky na analytické chirální koloně. [a]20 D = +101,2° (c = 1 %, methanol). Obsah hořčíku ve vzorku byl zjištěn 3,0 %, stanoveno atomovou absorpční spekroskopií.
Příklad 4
Způsob výroby hořečnaté soli (+)-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu
0,500 g (1,36 mmol) sodné soli (-)-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)15 methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu se rozpustí v 10 ml vody. Ktéto směsi se přikape 138 mg (0,68 mmol) hydrátu chloridu hořečnatého a vzniklá sraženina se izoluje odstředěním. Tak se dostane 418 mg vyráběné sloučeniny jako bílého prášku. Výtěžek odpovídá 86 % teorie. Optická čistota (e.e.) získané látky činí 99,8 % a je stejná jako u výchozí látky. Optická čistota se stanovuje chromatograficky na analytické chirální koloně. [a]20 D = +129,9° (c = 1 %, methanol).
Příklad 5
Způsob výroby hořečnaté soli (-)-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)25 methyl/sulfinyl]-l H-benzimidazolu
0,165 g (0,45 mmol) sodné soli (+)-5-methoxy-2-[/(4—methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfmyl]-lH-benzimidazolu se rozpustí v 3 ml vody. K získané směsi se přikapou 2 ml vodného roztoku, který obsahuje 46 mg (0,23 mmol) hydrátu chloridu hořečnatého a vzniklá 30 sraženina se odstředí. Tak se získá 85 mg vyráběné sloučeniny jako bílého prášku. Výtěžek odpovídá 51 % teorie. Optická čistota (e.e.) získané látky činí 99,9 % a je stejná nebo lepší než optická čistota výchozí látky. Optická čistota se stanovuje chromatograficky na analytické chirální koloně. [a]20 D = -128,2° (c = 1 %, methanol).
Tabulka 1
Příklad Rozpouštědlo NMR hodnota δ ppm
1 DMSO-d6 500 MHz 2,20 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,37 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 8,21 (s, 1H),
2 DMSO-ds 500 HMz 2,20 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,28 (d, 1H), 4,73 (d, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 8,21 (s, 1H),
Způsob výroby meziproduktů pro syntézu podle vynálezu je popsán v následujících příkladech. 40
-8CZ 287876 B6
Příklad 6
Způsob výroby 6-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/-(R/S)-sulfinyl]1 -/(R)-mandloyloxymethyl/-l H-benzimidazolu
Roztok 3,4 hydroxidu sodného ve 40 ml vody se přidá ke směsi 14,4 g (42 mmol) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a 6,4 g (42 mmol) kyseliny (R)-(-)-mandlové. Směs se extrahuje 400 ml chloroformu. Po oddělení se organický extrakt vaří pod zpětným chladičem s 16,6 g (42 mmol) racemátu 6-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfmyl]-l(chlormethyl)-lH-benzimidazolu. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se zředí 100 ml dichlormethanu a 700 ml ethylacetátu. Směs se třikrát promyje vždy 200 ml vody a organický roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surová látka se čistí rekrystalizací ze 100 ml acetonitrilu. Získá se 8,1 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako diastereomemí směsi. Výtěžek odpovídá 38 % teorie.
NMR spektrální hodnoty jsou uvedeny dále.
Příklad 7
Způsob oddělení hydrofilnějšího diastereomeru 6-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2pyridyl)methyl/-(R/S)-sulfinyl]-l-/(R)-mandloyloxymethyl/-lH-benzimidazolu
Diastereomery sloučeniny pojmenované v nadpise z příkladu 6 se dělí za použití reverzní fáze vysoko účinné kapalinové chromatografie (HPLC). Přibližně 300 mg diastereomemí směsi se rozpustí v 10 ml horkého acetonitrilu, kteiý byl zředěn 10 ml směsi 0,1-molámího vodného roztoku octanu amonného a acetonitrilu v poměru 70:30. Roztok se jako injekce vnese na kolonu a sloučeny se eluují směsí 0,1-molámího vodného roztoku octanu amonného a acetonitrilu v poměru 70:30. Hydrofilnější izomer je snadnější dostat čistý než méně hydrofilní izomer. Způsob zpracování frakce, která obsahuje čistý izomer, je tento: Frakce se extrahuje dichlormethanem, organický roztok se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce (na konci odpařování se odstranění acetonitrilu napomůže přidáním dalšího dichlormethanu). Za použití diastereomemí směsi o hmotnosti 1,2 g se výše popsaným technickým postupem dostane 410 mg hydrofilnějšího izomeru v čistém stavu ve formě bezbarvého sirupu.
NMR spektrální hodnoty jsou uvedeny dále.
Příklad 8
Způsob výroby 6-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/-(R/S)-sulfiny 1]1 -/(S)-mandloyloxymethyl/-1 H-benzimidazolu
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se získá z 8,1 g (202 mmol) hydroxidu sodného ve 100 ml vody, 34,4 g (101 mmol) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, 15,4 g (101 mmol) kyseliny (S)(+)-mandlové a 39,9 g (101 mmol) racemátu 6-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2pyridyl)methyl/sulfmyl]-l-(chlormethyl)-lH-benzimidazolu za použití stejného způsobu, jako v příkladu 6. Rekrystalizací ze 100 ml acetonitrilu se dostane 21,3 g žádané sloučeniny ve formě diastereomemí směsi. Výtěžek odpovídá 41 % teorie.
NMR spektrální hodnoty jsou uvedeny dále.
-9CZ 287876 B6
Příklad 9
Způsob oddělení hydrofilnějšího diastereomeru 6-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2pyridyl)methyl/-(R/S)-sulfinyl]-l-/(S)-mandloyloxymethyl/-lH-benzimidazolu
Diastereoměmí směs sloučeniny pojmenované v nadpise z příkladu 8 se dělí za použití reversní fáze vysoko účinné kapalinové chromatografíe (HPLC) stejným způsobem, jako je uveden v příkladu 7, s tím rozdílem, že se použije diastereomemí směsi 6-methoxy-2-[/(4-methoxy3,5-dimethyl-2-pyridyl)-methyl/-(R/S)-sulfinyl]-l-/(S)-mandloyloxymethyl/-lH-benzimidazolu na místo esteru kyseliny (R)-mandlové, který byl použit v příkladu 7. Při užití 2,1 g diastereomemí směsi se dostane 760 mg hydrofilnějšího izomeru v čistém stavu, který má formu bezbarvého sirupu.
NMR spektrální hodnoty jsou uvedeny dále.
Příklad 10
Způsob výroby (-)-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-l Hbenzimidazolu
0,23 g (0,45 mmol) hydrofilnějšího diastereomeru 6-methoxy-2-[/(4—methoxy-3,5-dimethyl-2pyridyl)methyl/sulfinyl]-l-/(R)-mandloyloxymethyl/-lH-benzimidazolu se rozpustí v 15 ml methanolu. K roztoku se přidá roztok 36 mg (0,9 mmol) hydroxidu sodného v 0,45 ml vody a po 10 minutách se reakční směs odpaří na rotační odparce. Odparek se rozdělí mezi 15 ml vody a 15 ml dichlormethanu. Organický roztok se extrahuje 15 vody a ke spojeným vodným roztokům se přidá 85 μΐ (1,4 mmol) methylformiátu. Po 15 minutách se směs třikrát extrahuje vždy 1Ó ml dichlormethanu. Organický roztok se vysuší síranem sodným a potom odpaří. Ve formě bezbarvého sirupu se dostane 0,12 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek odpovídá 77 % teorie. Optická čistota (e.e.), která se stanoví analyticky chirální sloupcovou chromatografií, činí 94 %. [a]20 D = -155° (c = 0,5 %, chloroform).
NMR spektrální hodnoty jsou uvedeny dále.
Příklad 11
Způsob výroby (+)-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lHbenzimidazolu
0,76 g (1,5 mmol) hydrofilnějšího diastereomeru 6-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2pyridyl)methyl/sulfinyl]-l-/(S)-mandloyloxymethyl/-lH-benzimidazolu se rozpustí v 50 ml methanolu. K roztoku se přidá roztok 0,12 mg (3,0 mmol) hydroxidu sodného v 1,5 ml vody a po 10 minutách se reakční směs odpaří na rotační odparce. Odparek se rozdělí mezi 25 ml vody a 25 ml dichlormethanu. Organický roztok se extrahuje 25 ml vody a ke spojeným vodným roztokům se přidá 200 μΙ (3,2 mmol) methylformiátu. Po 15 minutách se směs třikrát extrahuje vždy 25 ml dichlormethanu. Organický roztok se vysuší síranem sodným a potom odpaří. Ve formě bezbarvého sirupu se dostane 0,42 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek odpovídá 81 % teorie. Optická čistota (e.e.), která se stanoví analyticky chirální sloupcovou chromatografií, činí 98 %. [a]20 D = +157° (c = 0,5 %, chloroform).
NMR spektrální hodnoty jsou uvedeny dále.
-10CZ 287876 B6
Tabulka 2
Příklad Rozpouštědlo NMR hodnoty δ ppm
6 CDC13 500 MHz 2,18 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,80 (d, 1H), 4,88 (d, 1H), 5,0 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,6 - 6,7 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,95 - 6,98 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 6H), 7,37 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,95 (s,lH),7,97(s, 1H)
7 CDCh 500 MHz 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,80 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,97 (s, 1H)
8 CDC13 500 MHz 2,19 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,80 (d, 1H), 4,88 (d, 1H), 5,0 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,6 - 6,7 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,96 - 6,98 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 6H), 7,37 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,5á (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,97 (s, 1H)
9 CDC13 500 MHz 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,80 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,97 (s, 1H)
10 CDC13 300 MHz 2.18 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,77 (m, 2H), 6,93 (dd, 1H), » 7,0 (široký signál, 1H), » 7,5 (široký signál, 1H), 8.19 (s, 1H)
11 CDC13 2,21 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,76 (m, 2H), 6,94 (dd, 1H), ~ 7,0 (široký signál, 1H), » 7,5 (široký signál, 1H), 8,20 (s, 1H)
Nejlepší provedení vynálezu známé v současnosti spočívá v použití sodné soli opticky čistých 5 sloučenin podle vynálezu, tedy sloučenin popsaných v příkladu 1 a v příkladu 2.
Farmaceutické prostředky, obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu jako účinnou látku, jsou ilustrovány dále uvedenými léčivými přípravky.
ío Sirup
Sirup obsahující 1 % (hmotnost na objem) účinné látky se vyrobí z těchto složek:
sloučenina podle tohoto vynálezu1,0 g cukr, práškový 30,0 g sacharin0,6 g glycerol5,0 g ochucovadlo 0,05 g ethanol, 96%5,0 g destilovaná voda do konečných 100 ml
V 60 g horké vody se rozpustí cukr a sacharin. Po ochlazení se k cukrovému roztoku přidá účinná látka a poté glycerol a roztok ochucovadla rozpuštěného v ethanolu. Směs se zředí vodou na konečný objem 100 ml.
-11CZ 287876 B6
Enterálně povlečené tablety
Enterálně povlečené tablety, obsahující 50 mg účinné látky, se vyrobí z těchto složek:
I.
sloučenina podle tohoto vynálezu ve formě hořečnaté soli laktóza methylcelulóza polyvinylpyrolidon, zesíťovaný stearát hořečnatý uhličitan sodný destilovaná voda 500 g 700 g 6g 50 g 15 g 6g podle potřeby
II.
acetátftalát celulózy cetylalkohol isopropanol methylenchlorid 200 g 15g 2000 g 2000 g
I. Sloučenina podle tohoto vynálezu v práškové formě se smíchá s laktózou a granuluje s vodným roztokem methylcelulózy a uhličitanu sodného. Vlhká hmota se protluče sítem a granulát vysuší v sušárně. Po vysušení se granulát smíchá s polyvinylpyrrolidonem a stearátem hořečnatým. Suchá směs se lisuje na jádra tablet (10 000 tablet), z nichž každé obsahuje 50 g účinné látky, v tabletovacím zařízení za použití razníku o průměru 7 mm.
II. Roztok acetátftalátu celulózy a cetylalkoholu ve směsi isopropanolu a methylenchloridu se nastříká na tablety získané ad I v zařízení k povlékání tablet (Accela CotaR, Manesty). Získají se konečné tablety o hmotnosti 110 mg.
Roztok pro intravenózní podání
Parenterální prostředek pro intravenózní použití, obsahující 4 mg účinné látky na mililitr, se vyrobí z těchto složek:
sloučenina podle tohoto vynálezu sterilní voda k doplnění na konečný objem 4g 1000 ml
Účinná látka se rozpustí ve vodě na konečný objem 100 ml. Roztok se filtruje 0,22 pm filtrem a hned plní do sterilních ampulí o objemu 10 ml. Ampule se uzavřou.
Kapsle
Kapsle obsahující 30 mg účinné sloučeniny se vyrobí z těchto složek:
sloučenina podle tohoto vynálezu laktóza celulóza, mikrokrystalická hydroxypropylcelulóza, nízko substituovaná hydrogenfosforečnan dvojsodný vyčištěná voda 300 g 700 g 40 g 62 g 2g podle potřeby
Účinná látka se smíchá se suchými složkami a granuluje s roztokem hydrogenfosforečnanu dvojsodného. Vlhká hmota se protlačí extruderem, sferonizuje a vysuší v sušárně s fluidním ložem.
-12CZ 287876 B6
500 g pelet vyrobených jak je popsáno svrchu se nejprve povlékne roztokem 30 g hydroxypropylmethylcelulózy v 750 g vody, za použití zařízení k povlékání pelet s fluidním ložem. Po vysušení se pelety povléknou druhým povlakem, jak se uvádí dále.
Roztok pro povlékání ftalát hydroxypropylmethylcelulózy 70g cetylalkohol 4g aceton 200g ethanol 600g
Konečné povlečené pelety se plní do kapslí.
Čípky
Čípky se vyrobí ze složek uvedených dále za použití tavícího postupu. Každý čípek obsahuje 40 mg účinné látky.
sloučenina podle tohoto vynálezu 4 g
WitepsolH-15 180g
Účinná látka se homogenně smíchá s Witepsolem H-l 5 za teploty 41 °C. Roztavená hmota se plní na daný objem do předem vyrobených obalů na čípky, Na čistou hmotnost 1,84 g. Po ochlazení se obaly uzavřou působením tepla. Každý čípek obsahují 40 mg účinné sloučeniny.
Stabilita vůči racemizaci při rozdílných hodnotách pH
Stabilita opticky čistých sloučenin podle tohoto vynálezu vůči racemizaci se měří při nízkých koncentracích v chladničce ve vodných pufrovaných roztocích při hodnotách pH 8, 9,3, 10 a 11,2. Stereochemická stabilita se stanovuje porovnáním optické čistoty pro (-)-izomer 5methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfínyl]-lH-benzimidazolu v pufrovaném roztoku bezprostředně po rozpuštění a po několika dnech. Měření se provádí chromatograficky na chirální koloně určené k analytickým účelům. Překvapivě vysoká stereochemická stabilita za alkalických podmínek pro sloučeniny podle tohoto vynálezu se uvádí formou příkladu na skutečnosti, že racemizace testované sloučeniny se nedosáhne při hodnotě pH 11,2 ani po 21 dni. Při hodnotě pH 8, 9,3 a 10 je chemická degradace sloučeniny mnohem zřejmější, co způsobuje, že měření racemizace se provádí mnohem obtížněji, avšak při žádné z těchto hodnot pH se po 16 dnech nedosáhne zjistitelná racemizace.
Při jiném racemizačním experimentu s opticky čistými sloučeninami podle tohoto vynálezu se vodný roztok (+)-izomeru sodné soli 5-methoxy-2-[/(4~methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfmyl]-l H-benzimidazolu (c = 10'5 mol) ve fosfátovém pufru (o hodnotě pH 11) zahřívá na teplotu 37 °C po dobu 26 hodin, aniž by se vůbec zpozorovala racemizace.
Průmyslová využitelnost
Opticky čistý (-)-enantiomer omeprazolu v současné době nachází největší použití při výrobě farmaceutických prostředků pro ošetřování chorob souvisejících se sekrecí žaludeční kyseliny a zánětlivých chorob gastrointestinálního traktu.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Opticky čistý pyridylmethylsulfinyl-lH-benzimidazolový derivát, kterým je Na+, Mg2+, Li, K+, Ca2+ nebo N+(R)4 sůl (-)-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu, přičemž R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
  2. 2. Pyridylmethylsulfmyl-lH-benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je Na+, Mg2+ nebo Ca2+ sůl (-)-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lHbenzimidazolu.
  3. 3. Pyridylmethylsulfinyl-lH-benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je Mg2+ sůl (-)5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfmyl]-lH-benzimidazolu.
  4. 4. Pyridylmethylsulfínyl-lH-benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým Na+ sůl (-)-5methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu ve své krystalické formě.
  5. 5. Způsob výroby opticky čistého pyridylmethylsulfin-lH-benzimidazolového derivátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se dělí diastereomemí směs esteru obecného vzorce IV CH2^OAcyi ve kterém
    Acyl znamená chirální acylovou skupinu, která má buď konfiguraci R, nebo konfiguraci S, k získání oddělených diastereomerů a potom se diastereomer obsahující acyloxymethylový derivát (-)-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu rozpustí v alkalickém roztoku, kde se acyloxymethylová skupina hydrolyzuje za vzniku opticky čistého (-)-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfínyl]-lH-benzimidazolového derivátu, kteiý se konvertuje na sůl vybranou zNa+, Mg2+, Li+, K+, Ca2+ nebo N+(R)4 soli, přičemž R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že chirální acylovou skupinou je mandloyl.
  7. 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se diastereomery dělí chromatograficky nebo frakční krystalizací.
    -14CZ 287876 B6
  8. 8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se solvolýza provádí v alkalickém roztoku sestávajícím z báze v protickém rozpouštědle, jakým je alespoň jeden alkohol nebo voda, nebo báze v aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid.
  9. 9. Způsob výroby opticky čistého pyridylmethylsulfinyl-lH-benzimidazolového derivátu podle nároku 1 v krystalické formě, vyznačující se tím, že se látka získaná při způsobu podle nároku 5 neutralizuje neutralizačním činidlem, kterým může být kyselina nebo ester, jako je methylformiát, a poté se zpracuje s bází v nevodném roztoku.
  10. 10. Způsob výroby sodné soli (-)-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfínyl]-lH-benzimidazolu ve své krystalické formě, podle nároku 9, vyznačující se tím, že se surová látka, tvořená sodnou solí (-)-5-methoxy-2-[/(4~methoxy-3,5dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu neutralizuje a potom se zpracuje s hydroxidem sodným v nevodném prostředí.
  11. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje opticky čistý (-)-5methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol podle některého z nároků 1 až 4 s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  12. 12. Opticky čistý (-)-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfmyl]lH-benzimidazol podle některého z nároků 1 až 4 k použití v terapii.
  13. 13. Použití opticky čistého (-)-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu podle některého z nároků 1 až 4 pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny.
  14. 14. Použití opticky čistého (-)-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/su!finyl]-lH-benzimidazolu podle některého z nároků 1 až 4 pro výrobu farmaceutického prostředku pro ošetřování zánětlivých chorob gastrointestinálního traktu.
  15. 15. Použití opticky čistého (-)-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/suIfinyl]-lH-benzimidazolu podle některého z nároků 1 až 4 pro výrobu léku s nízkým stupněm interindividuální variace hladiny v plazmě.
  16. 16. Použití opticky čistého (-)-5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu podle některého z nároků 1 až 4 pro výrobu léku se zlepšeným terapeutickým profilem při ošetřování chorob souvisejících se žaludeční kyselinou.
  17. 17. 6-Methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/-(R/S)-sulfmyl]-l-[(R)mandIoyloxymethyl]-lH-benzimidazol jako meziprodukt pro opticky čistý pyridylmethylsulfínyl-lH-benzimidazolový derivát podle nároku 1.
  18. 18. 6-Methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/-(R/S)-sulfinyl]-l-[(S)mandloyloxymethyl]-lH-benzimidazol jako meziprodukt pro opticky čistý pyridylmethylsulfmyl-lH-benzimidazolový derivát podle nároku 1.
CZ1995202A 1993-05-28 1994-05-27 Opticky čistý pyridylmethylsulfinyl-1H-benzimidazolový derivát, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a meziprodukt pro jeho výrobu CZ287876B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE19939301830A SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20295A3 CZ20295A3 (en) 1995-10-18
CZ287876B6 true CZ287876B6 (cs) 2001-03-14

Family

ID=20390088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1995202A CZ287876B6 (cs) 1993-05-28 1994-05-27 Opticky čistý pyridylmethylsulfinyl-1H-benzimidazolový derivát, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a meziprodukt pro jeho výrobu

Country Status (43)

Country Link
US (5) US5693818A (cs)
EP (3) EP1020460B1 (cs)
JP (3) JP3549111B2 (cs)
KR (1) KR100337274B1 (cs)
CN (2) CN1055469C (cs)
AT (1) ATE197452T1 (cs)
CA (2) CA2337581A1 (cs)
CL (1) CL2009000805A1 (cs)
CY (1) CY2224B1 (cs)
CZ (1) CZ287876B6 (cs)
DE (4) DE69435220D1 (cs)
DK (3) DK1020460T3 (cs)
DZ (1) DZ1785A1 (cs)
EE (1) EE03157B1 (cs)
ES (3) ES2099047T3 (cs)
FI (2) FI117755B (cs)
GR (2) GR970300012T1 (cs)
HK (3) HK1008330A1 (cs)
HR (1) HRP940307B1 (cs)
HU (1) HU226824B1 (cs)
IL (1) IL109684A (cs)
IS (1) IS1854B (cs)
LT (1) LT3287B (cs)
LU (1) LU91870I2 (cs)
LV (1) LV11034B (cs)
MA (1) MA23210A1 (cs)
MY (1) MY121192A (cs)
NO (2) NO307378B1 (cs)
NZ (1) NZ266915A (cs)
PL (1) PL178994B1 (cs)
PT (3) PT1020461E (cs)
RU (1) RU2137766C1 (cs)
SA (2) SA05260103B1 (cs)
SE (1) SE9301830D0 (cs)
SG (1) SG49283A1 (cs)
SI (2) SI9420002B (cs)
SK (1) SK282524B6 (cs)
TN (1) TNSN94058A1 (cs)
TW (1) TW389761B (cs)
UA (1) UA60289C2 (cs)
WO (1) WO1994027988A1 (cs)
YU (1) YU49065B (cs)
ZA (1) ZA943557B (cs)

Families Citing this family (209)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US5877192A (en) * 1993-05-28 1999-03-02 Astra Aktiebolag Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole
US6875872B1 (en) * 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
EP0723436B1 (en) * 1994-07-08 2001-09-26 AstraZeneca AB Multiple unit tableted dosage form i
SE504459C2 (sv) * 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
HRP960232A2 (en) * 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE508669C2 (sv) * 1996-04-26 1998-10-26 Astra Ab Nytt förfarande
SE510666C2 (sv) * 1996-12-20 1999-06-14 Astra Ab Nya Kristallmodifikationer
SE9702000D0 (sv) * 1997-05-28 1997-05-28 Astra Ab New pharmaceutical formulation
SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
US6747155B2 (en) 1997-05-30 2004-06-08 Astrazeneca Ab Process
SE510643C2 (sv) * 1997-06-27 1999-06-14 Astra Ab Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
JP4546643B2 (ja) * 1997-12-08 2010-09-15 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 酸不安定な活性化合物を含有する新規の坐剤形
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
SE9704870D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
WO1999053918A1 (fr) * 1998-04-20 1999-10-28 Eisai Co., Ltd. Compositions stabilisees contenant des composes du type benzimidazole
CN100396675C (zh) 1998-08-10 2008-06-25 加利福尼亚州大学董事会 质子泵抑制剂的前药
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
SE9803772D0 (sv) 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
IL142629A0 (en) 1998-11-18 2002-03-10 Astra Ab Improved chemical process and pharmaceutical formulation
SE9900274D0 (sv) 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
TWI243672B (en) 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents
EP1191948A2 (en) * 1999-06-11 2002-04-03 Neorx Corporation High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression
US7094885B2 (en) * 1999-07-11 2006-08-22 Neorx Corporation Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
EP1595879A3 (en) * 1999-08-26 2010-01-27 aaiPharma Inc. Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6316020B1 (en) * 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6780880B1 (en) * 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
AU2878801A (en) * 1999-10-01 2001-05-10 Natco Pharma Limited An improved pharmaceutical composition and a process for its preparation
WO2001028559A1 (fr) * 1999-10-20 2001-04-26 Eisai Co., Ltd. Procede de stabilisation de composes benzimidazoles
SE9903831D0 (sv) 1999-10-22 1999-10-22 Astra Ab Formulation of substituted benzimidazoles
DK1257269T3 (da) 2000-02-24 2005-03-14 Kopran Res Lab Ltd Syrestabile benzimidazolderivater til oral indgivelse mod ulcus
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
US20030212274A1 (en) * 2000-05-15 2003-11-13 Bakthavathsalan Vijayaraghavan Novel amorphous form of omeprazole salts
US6306435B1 (en) * 2000-06-26 2001-10-23 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Oral pharmaceutical preparation embedded in an oily matrix and methods of making the same
CA2386716C (en) * 2002-05-17 2012-07-24 Bernard Charles Sherman Magnesium salt of s-omeprazole
AU2003204233B8 (en) * 2000-08-04 2008-06-26 Bernard Charles Sherman Magnesium salt of S-omeprazole
CA2775616C (en) 2000-08-04 2013-09-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Salts of benzimidazole compound and application thereof
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
WO2002062398A2 (en) 2001-01-08 2002-08-15 Neorx Corporation Radioactively labelled conjugates of phosphonates
AU2002338655A1 (en) * 2001-04-13 2002-10-28 Aspinterm Llc Methods of preparing sulfinamide and sulfoxides
SE0101379D0 (sv) 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
GB2376231A (en) * 2001-06-06 2002-12-11 Cipla Ltd Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
CA2445513A1 (en) 2001-09-18 2003-03-27 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
MXPA04007169A (es) * 2002-01-25 2004-10-29 Santarus Inc Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones.
CA2474246C (en) * 2002-03-05 2010-06-29 Astrazeneca Ab Alkylammonium salts of omeprazole and esomeprazole
CA2480826C (fr) 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
US6894066B2 (en) * 2002-05-09 2005-05-17 Bernard Charles Sherman Magnesium salt of S-omeprazole
US6897227B2 (en) * 2002-07-19 2005-05-24 Winston Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of proton pump inhibitors
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
US7211590B2 (en) * 2002-08-01 2007-05-01 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
WO2004020436A1 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Reddy's Laboratories Limited Amorphous hydrates of esomeprazole magnesium and process for the preparation thereof
AU2003273000A1 (en) 2002-10-16 2004-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
SE0203065D0 (sv) 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
EA200500673A1 (ru) 2002-10-22 2005-12-29 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Аморфная форма соли эзомепразола, способ ее получения и фармацевтическая композиция на её основе
WO2004046134A2 (en) * 2002-11-18 2004-06-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline form ii of esomeprazole magnesium trihydrate and process for its preparation
DE10254167A1 (de) 2002-11-20 2004-06-09 Icon Genetics Ag Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen
SI1575941T1 (sl) 2002-12-06 2012-08-31 Nycomed Gmbh Postopek za pripravo (S)-pantoprazola
US7452998B2 (en) 2002-12-06 2008-11-18 Nycomed Gmbh Process for preparing optically pure active compounds
FR2848555B1 (fr) 2002-12-16 2006-07-28 Negma Gild Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
CA2517005A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
CN1777598A (zh) * 2003-02-28 2006-05-24 兰贝克赛实验室有限公司 S－奥美拉唑的多晶型物
WO2004089935A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-21 Hetero Drugs Limitd Novel crystalline forms of s-omeprazole magnesium
CN1842525A (zh) * 2003-05-05 2006-10-04 兰贝克赛实验室有限公司 苯并咪唑衍生物的钡盐
WO2004099182A1 (en) * 2003-05-05 2004-11-18 Ranbaxy Laboratories Limited Zinc salt of (s)-omeprazole
NZ544173A (en) * 2003-07-15 2009-04-30 Alevium Pharmaceuticals Inc Process for preparing isomerically pure prodrugs of benzimidazole derivative proton pump inhibitors
WO2005007115A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045061A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulacion farmaceutica y metodo para tratar trastornos gastrointestinales causados por acido
CN100457104C (zh) * 2003-07-23 2009-02-04 尼科梅德有限责任公司 质子泵抑制剂的碱性盐
US20060189590A1 (en) * 2003-07-23 2006-08-24 Bernhard Kohl Alkaline salts of proton pump inhibitors
WO2005011637A1 (ja) * 2003-08-04 2005-02-10 Eisai Co., Ltd. 用時分散型製剤
SE0302382D0 (sv) * 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts II
SE0302381D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts I
EP1663173A1 (en) * 2003-09-25 2006-06-07 Natco Pharma Limited Enteric soft gelatin capsule containing esomeprazole and method of preparation
ATE544447T1 (de) 2003-09-26 2012-02-15 Alza Corp Arzneistoffcoating mit hohem wirkstoffanteil sowie methoden zu dessen herstellung
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
WO2005034924A1 (en) * 2003-10-14 2005-04-21 Natco Pharma Limited Enteric coated pellets comprising esomeprazole, hard gelatin capsule containing them, and method of preparation
GB0403165D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Ct Novel uses for proton pump inhibitors
US20070161679A1 (en) * 2004-02-18 2007-07-12 Allergan, Inc. Method and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors
JP2007523163A (ja) * 2004-02-18 2007-08-16 アラーガン、インコーポレイテッド プロトンポンプインヒビターのプロドラッグの投与のための方法および組成物
SE0400410D0 (sv) 2004-02-20 2004-02-20 Astrazeneca Ab New compounds
WO2005082888A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-09 Milen Merkez Ilac Endustrisi A.S. Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole
WO2005105786A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Hetero Drugs Limited A process for preparing pyridinylmethyl-1h- benzimidazole compounds in enantiomerically enriched form or as single enantiomers
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20050267159A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Aaipharma, Inc. Magnesium complexes of S-omeprazole
US20050267157A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 David White Magnesium-S-omeprazole
DE602004025386D1 (de) * 2004-05-28 2010-03-18 Hetero Drugs Ltd Neue stereoselektive synthese von benzimidazolsulfoxiden
WO2006001755A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Astrazeneca Ab A new esomeprazole sodium salt crystal modification
WO2006001753A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Astrazeneca Ab New process for the preparation of crystal modifications for use in the preparation of esomeprazole sodium salt
US20060024362A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
AU2005268056B2 (en) 2004-08-06 2008-07-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salts of benzimidazole derivative with amines and process for production thereof
KR100847635B1 (ko) * 2004-08-06 2008-07-21 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 벤즈이미다졸 유도체와 아민과의 염
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
WO2006066932A1 (en) * 2004-12-24 2006-06-29 Lek Pharmaceuticals D.D. Stable pharmaceutical composition comprising an active substance in the form of solid solution
US20060160783A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-20 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel omeprazole forms and related methods
ES2259269B1 (es) 2005-03-03 2007-11-01 Esteve Quimica, S.A. Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol opticamente activos.
JP4837722B2 (ja) 2005-03-25 2011-12-14 リブゾン ファーマシューティカル グループ インク． 置換スルホキシド化合物、その調製方法、およびその使用方法
EP1885711A1 (en) 2005-05-06 2008-02-13 Glenmark Pharmaceuticals Limited Esomeprazole strontium salt, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing same
US8841333B2 (en) * 2005-05-09 2014-09-23 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for treating nephrolithiasis
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
WO2006134605A1 (en) 2005-06-15 2006-12-21 Hetero Drugs Limited Amorphous esomeprazole hydrate
KR100641534B1 (ko) * 2005-07-28 2006-11-01 한미약품 주식회사 에스오메프라졸 및 그의 염의 제조방법
WO2007019153A2 (en) * 2005-08-03 2007-02-15 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Methods for treating hypertension
US20070043085A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole
WO2007031845A2 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Polymorphic forms of (s)-omeprazole magnesium salts and processes for their preparation
CA2624179A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
US7576219B2 (en) 2005-10-26 2009-08-18 Hanmi Pharm. Co., Ltd Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same
AU2006323245B2 (en) 2005-12-05 2011-03-03 Astrazeneca Ab New process for the preparation of esomeprazole non-salt form
EP1801110A1 (en) 2005-12-22 2007-06-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Esomeprazole arginine salt
US7553857B2 (en) 2005-12-23 2009-06-30 Lek Pharmaceuticals D.D. S-omeprazole magnesium
US7799925B2 (en) * 2005-12-28 2010-09-21 Unión Químico Farmacéutica, S.A. Process for the preparation of the (S)-enantiomer of omeprazole
US8063074B2 (en) * 2006-05-04 2011-11-22 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of esomeprazole sodium
DE602007010926D1 (de) * 2006-06-07 2011-01-13 Astrazeneca Ab Neues verfahren zur herstellung von ammoniumsalzen von esomeprazol
US7863330B2 (en) 2006-06-14 2011-01-04 Rottapharm S.P.A. Deloxiglumide and proton pump inhibitor combination in the treatment of gastrointestinal disorders
BRPI0621832A2 (pt) 2006-07-05 2013-03-19 Lupin Ltd processo para a preparaÇço de enantiâmeros oticamente puros ou oticamente enriquecidos de compostos de sulfàxido
RU2467747C2 (ru) 2006-07-25 2012-11-27 Векта Лтд. Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi
US20100317689A1 (en) * 2006-09-19 2010-12-16 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
CA2665226C (en) 2006-10-05 2014-05-13 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2486910A3 (en) 2006-10-27 2012-08-22 The Curators Of The University Of Missouri Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head
US20090124623A1 (en) * 2006-11-13 2009-05-14 Christopher Lademacher Methods for preserving and/or increasing renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors
KR20160031040A (ko) * 2006-11-13 2016-03-21 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 크산틴 옥시도리덕타아제 억제제를 사용하여 신장 기능을 보존하는 방법
EP1947099A1 (en) 2007-01-18 2008-07-23 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for solvent removal from omeprazole salts
CA2675443A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Methods for preventing or reducing the number of gout flares using xanthine oxidoreductase inhibitors and anti-inflammatory agents
EP2114919A2 (en) * 2007-01-31 2009-11-11 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically pure omeprazole via salt formation with a chiral amine or treatment with an entiomer converting enzyme and chromatographic seperation
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
CA2678702A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Cipla Limited Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
KR101303813B1 (ko) * 2007-04-16 2013-09-04 에스케이케미칼주식회사 라세믹 오메프라졸로부터 에스오메프라졸의 개선된제조방법
EP2000468A1 (en) * 2007-05-09 2008-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Esomeprazole salts and processes for preparation thereof
EP2152691B1 (en) * 2007-06-07 2011-11-23 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparing an optically active proton pump inhibitor
CN101323609B (zh) * 2007-06-15 2013-05-01 成都福瑞生物工程有限公司 不对称氧化硫醚成亚砜合成对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法
DK2106397T3 (da) 2007-09-25 2012-01-30 Hetero Drugs Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af enantiomer-ren esomeprazol
US8106210B2 (en) 2007-10-08 2012-01-31 Hetero Drugs Limited Polymorphs of esomeprazole salts
FR2925899B1 (fr) * 2007-12-27 2012-12-21 Sidem Pharma Sa Procede de preparation enantioselective de sulfoxydes.
EP2252274A4 (en) 2008-02-20 2011-05-11 Univ Missouri COMPOSITION COMPRISING A COMBINATION OF OMEPRAZOLE AND LANSOPRAZOLE, AND A BUFFER AGENT, AND METHODS OF USING THE SAME
WO2009137648A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Aptapharma, Inc. Multilayer proton pump inhibitor tablets
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
WO2009145368A1 (en) * 2008-05-27 2009-12-03 Sk Chemicals Co., Ltd. Improved preparing method of (s)-omeprazole from omeprazole racemate using optical resolution agent
EP2143722A1 (en) * 2008-07-09 2010-01-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium
EP2147918A1 (en) 2008-07-21 2010-01-27 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of S-omeprazole magnesium in a stable form
CA2736547C (en) 2008-09-09 2016-11-01 Pozen Inc. Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
EP2264024A1 (en) 2008-10-14 2010-12-22 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of enantiomerically enriched proton pump inhibitors
WO2010058409A2 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Hetero Research Foundation Optical purification of esomeprazole
US20100311756A1 (en) * 2009-01-22 2010-12-09 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Methods for delaying the progression of at least one of cardiac hypertrophy, cardiac remodeling or left ventricular function or the onset of heart failure in subjects in need of treatment thereof
WO2010097583A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Cipla Limited Esomeprazole potassium polymorph and its preparation
AU2010263304A1 (en) 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
EA021112B1 (ru) * 2009-06-25 2015-04-30 Поузен Инк. Способ лечения боли и/или воспаления у пациента, нуждающегося в аспириновой терапии
EP2319504A1 (en) 2009-11-07 2011-05-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical solid dosage form
US8748619B2 (en) 2009-11-12 2014-06-10 Hetero Research Foundation Process for the resolution of omeprazole
WO2011080500A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080501A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
EP2345408A3 (en) 2010-01-08 2012-02-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Acid labile drug formulations
CA2789298A1 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Esteve Quimica, S.A. Preparation process of the sodium salt of esomeprazole
US20110207779A1 (en) * 2010-02-25 2011-08-25 Glenmark Generics Ltd Process for the preparation of esomeprazole magnesium
RU2013109380A (ru) 2010-09-10 2014-10-20 Такеда Фармасьютикалс Ю.С.А.,Инк. Способ сопутствующей терапии с применением теофиллина и фебуксостата
CN102816149B (zh) * 2011-06-10 2015-05-13 上海汇伦生命科技有限公司 一种高对映选择性合成(s)-奥美拉唑及其盐的制备方法
CN102807561A (zh) * 2011-06-21 2012-12-05 寿光富康制药有限公司 S-奥美拉唑铝盐及其制备方法和应用
CN102850323A (zh) * 2011-06-30 2013-01-02 秦引林 一种埃索美拉唑钠的精制方法
CN102321071B (zh) * 2011-07-20 2013-01-23 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种高纯度埃索美拉唑钠的工业化生产方法
CN104844577A (zh) * 2011-07-31 2015-08-19 连云港润众制药有限公司 埃索美拉唑镁的晶型
WO2013081566A1 (en) 2011-11-25 2013-06-06 Mahmut Bilgic A formulation comprising benzimidazole
EP2601947A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases
SG11201402796SA (en) 2011-12-16 2014-06-27 Atopix Therapeutics Ltd Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
MX2014007935A (es) 2011-12-28 2014-11-14 Pozen Inc Composiciones y metodos mejorados para el suministro de omeprazol y de acido acetilsalicilico.
CN104203938A (zh) 2012-01-21 2014-12-10 朱比兰特生命科学有限公司 用于制备2-吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑、它们的类似物和光学活性对映体的方法
CN103420978A (zh) * 2012-05-15 2013-12-04 上海医药工业研究院 一种苯并咪唑类化合物的镁盐的制备方法
CN102657622A (zh) * 2012-05-17 2012-09-12 康普药业股份有限公司 一种含有埃索美拉唑钠的冻干粉针剂的制备工艺
CN102964335B (zh) * 2012-11-13 2014-06-25 凌元敏 一种埃索美拉唑钠化合物及其制备方法和用途
CN103159737B (zh) * 2013-04-12 2014-03-19 四川省惠达药业有限公司 一种埃索美拉唑钠化合物及药物组合物
EP3065720A1 (en) 2013-11-04 2016-09-14 Capsugel Belgium NV Methods and systems for improved bioavailability of active pharmaceutical ingredients including esomeprazole
EP2929885A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
US10130618B2 (en) 2014-04-11 2018-11-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
CN104045627A (zh) * 2014-05-21 2014-09-17 丽珠医药集团股份有限公司 一种奥美拉唑纯化方法
CN104530003A (zh) * 2014-06-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 吡啶甲基亚磺酰基-1h-苯并咪唑类化合物的盐的制备方法
EP2980086B1 (en) 2014-07-29 2016-06-15 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Efficient process for the preparation of esomeprazole (S)-binol complex
EP3239146A4 (en) 2014-12-26 2018-05-30 The University of Tokyo Method for producing proton pump inhibitor compound having optical activity
ES2615637T3 (es) 2015-03-06 2017-06-07 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Procedimiento mejorado para la purificación óptica del esomeprazol
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
CN105924430A (zh) * 2016-06-27 2016-09-07 杭州富阳伟文环保科技有限公司 一种埃索美拉唑钠的精制方法
WO2018191210A1 (en) * 2017-04-11 2018-10-18 Mclaughlin Gormley King Company Sabadilla oil and uses thereof
CN108409714A (zh) * 2018-03-29 2018-08-17 成都通德药业有限公司 埃索美拉唑、埃索美拉唑盐及埃索美拉唑镁的制备方法
CN114364371A (zh) * 2019-07-16 2022-04-15 金德雷德生物科学股份有限公司 马科动物埃索美拉唑配制品及其用途
US20220306593A1 (en) 2019-08-29 2022-09-29 Tokyo University Of Science Foundation Method for preparing enantiomer of sulfoxide compound, and system for preparing enantiomer
RU2726320C1 (ru) * 2020-02-09 2020-07-13 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кемеровский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КемГМУ) Способ определения примесных компонентов омепразола
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4636085A (en) * 1982-03-16 1987-01-13 Mapro Inc. Apparatus for removing volatiles from plastic materials delivered to an extrusion or injection molding machine
SE8204879D0 (sv) * 1982-08-26 1982-08-26 Haessle Ab Novel chemical intermediates
SE8301182D0 (sv) 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
US4445708A (en) * 1983-05-09 1984-05-01 General Motors Corporation Energy absorbing steering column for vehicles
SE8403179D0 (sv) * 1984-06-13 1984-06-13 Haessle Ab New compounds
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US5075323A (en) * 1988-08-24 1991-12-24 Aktiebolaget Hassle Compounds including omeprazole in the treatment of glaucoma
DE4035455A1 (de) 1990-11-08 1992-05-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Enantiomerentrennung
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
CA2161256C (en) * 1993-04-27 2004-06-29 Nancy M. Gray Methods and compositions for treating gastric disorders using optically pure (-) pantoprazole
US5877192A (en) * 1993-05-28 1999-03-02 Astra Aktiebolag Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US6875872B1 (en) * 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
EP0723436B1 (en) * 1994-07-08 2001-09-26 AstraZeneca AB Multiple unit tableted dosage form i
SE504459C2 (sv) * 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
SE508669C2 (sv) * 1996-04-26 1998-10-26 Astra Ab Nytt förfarande
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
SE9704183D0 (sv) * 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New process
SE9900274D0 (sv) * 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound

Also Published As

Publication number Publication date
WO1994027988A1 (en) 1994-12-08
SI22752A (sl) 2009-10-31
US20080312449A1 (en) 2008-12-18
EP1020461A2 (en) 2000-07-19
ES2326404T3 (es) 2009-10-09
HK1028044A1 (en) 2001-02-02
DZ1785A1 (fr) 2002-02-17
DK1020461T3 (da) 2009-08-10
EP1020460A3 (en) 2003-10-15
JP2004043493A (ja) 2004-02-12
CN1107503C (zh) 2003-05-07
ES2326405T3 (es) 2009-10-09
HUT71888A (en) 1996-02-28
YU49065B (sh) 2003-08-29
SA05260103B1 (ar) 2010-01-31
TW389761B (en) 2000-05-11
EP1020461A3 (en) 2006-10-04
FI950377A (fi) 1995-01-27
NO2011009I1 (no) 2011-06-20
IS1854B (is) 2003-02-21
HK1028045A1 (en) 2001-02-02
DE69426254T2 (de) 2001-06-07
PT1020461E (pt) 2009-07-29
ES2099047T1 (es) 1997-05-16
DE69435220D1 (de) 2009-09-03
RU2137766C1 (ru) 1999-09-20
NO950263L (no) 1995-01-24
MA23210A1 (fr) 1994-12-31
JP4039999B2 (ja) 2008-01-30
LTIP1941A (en) 1994-12-27
PL178994B1 (pl) 2000-07-31
IL109684A0 (en) 1994-12-29
EP1020460B1 (en) 2009-07-22
EP0652872A1 (en) 1995-05-17
DE69426254D1 (de) 2000-12-14
SK10195A3 (en) 1995-09-13
CN1110477A (zh) 1995-10-18
JP3549111B2 (ja) 2004-08-04
CL2009000805A1 (es) 2009-08-21
AU676337B2 (en) 1997-03-06
US20100222591A1 (en) 2010-09-02
CN1259346A (zh) 2000-07-12
CA2139653A1 (en) 1994-12-08
HRP940307B1 (en) 2001-06-30
EP0652872B1 (en) 2000-11-08
JP2004043494A (ja) 2004-02-12
LT3287B (en) 1995-06-26
ES2099047T3 (es) 2001-03-01
YU31494A (sh) 1997-05-28
LV11034A (lv) 1996-02-20
JPH07509499A (ja) 1995-10-19
NZ266915A (en) 1996-10-28
NO307378B1 (no) 2000-03-27
NO950263D0 (no) 1995-01-24
FI20070002A (fi) 2007-01-02
EP1020461B2 (en) 2015-10-21
CN1055469C (zh) 2000-08-16
HU9500247D0 (en) 1995-03-28
FI117755B (fi) 2007-02-15
HU226824B1 (en) 2009-11-30
ES2326405T5 (es) 2016-02-15
CZ20295A3 (en) 1995-10-18
JP3959056B2 (ja) 2007-08-15
EP1020460A2 (en) 2000-07-19
CA2337581A1 (en) 1994-12-08
KR100337274B1 (ko) 2003-12-31
DE652872T1 (de) 1997-09-04
PL307261A1 (en) 1995-05-15
SG49283A1 (en) 1998-05-18
DK1020460T3 (da) 2009-08-10
SI22752B (sl) 2010-01-29
PT652872E (pt) 2001-04-30
DK1020461T4 (en) 2016-02-15
ATE197452T1 (de) 2000-11-11
EP1020461B1 (en) 2009-07-22
ZA943557B (en) 1995-04-11
IL109684A (en) 2002-05-23
IS4161A (is) 1994-11-29
US6143771A (en) 2000-11-07
FI950377A0 (fi) 1995-01-27
US5714504A (en) 1998-02-03
PT1020460E (pt) 2009-07-29
DK0652872T3 (da) 2001-03-05
EE03157B1 (et) 1999-02-15
KR950702553A (ko) 1995-07-29
CA2139653C (en) 2001-07-10
LU91870I2 (fr) 2011-11-21
RU95105587A (ru) 1996-10-27
MY121192A (en) 2006-01-28
SI9420002A (en) 1995-08-31
HRP940307A2 (en) 1996-12-31
SA94140756B1 (ar) 2006-05-20
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28
LV11034B (en) 1996-10-20
HK1008330A1 (en) 1999-05-07
SI9420002B (sl) 2009-12-31
US5693818A (en) 1997-12-02
CY2224B1 (en) 2003-04-18
TNSN94058A1 (fr) 1995-04-25
AU6902494A (en) 1994-12-20
SK282524B6 (sk) 2002-10-08
UA60289C2 (uk) 2003-10-15
DE69435221D1 (de) 2009-09-03
GR970300012T1 (en) 1997-05-31
GR3035365T3 (en) 2001-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287876B6 (cs) Opticky čistý pyridylmethylsulfinyl-1H-benzimidazolový derivát, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a meziprodukt pro jeho výrobu
US6875872B1 (en) Compounds
CZ24396A3 (en) Derivative of dialkoxypyridinylbenzimidazole, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
EP0712400A1 (en) Novel substituted benzimidazoles
AU676337C (en) Optically pure salts of pyridinylmethyl sulfinyl-IH- benzimidazole compounds
HUT61995A (en) Process for producing fluorine-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
SK5896A3 (en) Substituted benzimideazoles

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20140527

MK4A Patent expired

Effective date: 20150310