TW389761B - Omeprazole and its alkaline salts with high optically purity, their pharmaceutical compositions, process for preparation including their intermediates and application in pharmaceuticals - Google Patents

Omeprazole and its alkaline salts with high optically purity, their pharmaceutical compositions, process for preparation including their intermediates and application in pharmaceuticals Download PDF

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Description

麵 第83104255號專利申鳙莱 中寸明審TF.苜（84隹fS民，) B7 五、發明説明（ 成的沈激。得到418 «克（86% )白色粉末；tT產物。該產物一 的光摹鈍度為99.8%，輿起始物質相同。該光學純 度是藉由對掌性管柱靥析法澜定》 [a ]20 = + 129.9° (c = l% * 甲酵）。 窗拥 (-)-S-ff Λ Μ -2-ΐ Ϊ U-m Λ Μ - 9 Χ-Ρ-ΒΗ· 晾某）琪甚1茚碴醵某1-1Η-笼并眯皞的脚樾 將（ + )-5-甲氧基-2-[[ (4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基 )甲基]亞确醵基]-1H-笨并咪唑納鼸（0.165克· 0.45毫奠 ‘耳）溶解於嗦中（3 «升）。於此混合物中滴入2奄升 MgCUxlUO^ (46亳克，0.23毫莫耳）水溶液，並雛心分鐮形 成的沈濂。得到85奄克（51%)白色粉末狀產物。該產物的 光學銪度(e.e·)為99.9%，儍於或相等於起始物質的光學 純度。該光學鈍度是薄由對掌性管柱靥析法A定。[« ] 20 = -128.2e (c = l%，甲酵）。 表 HMRft捕 Λ ηηπ -----------裝---------訂--------線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部令央標準局員工消費合作杜印製 2. DMSO-dg 2.20 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.37 500 MHz (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H) 7.30 (d, 1H), 8.21 (s, 1H). DMS〇-d6 500 MHz 2.20 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.38 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 8.21 (s, 1H). 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（21〇 X 2町公釐） 83.3.10,000 經濟部t.央標準局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（1 ) 琎明瞄麵 本發明係Μ於具有高光學纯度之新化合物、其左藥物中 之使用、製備方法和在藥物配製品製造中的使用。本發明 亦闞於製備本發明之化合物中之嶄新中間體。 琎明背吾 饜名為omeprazole之化合物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基 -3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亞疏釀基]-1H-苯并咪唑和 其治療上可1受的_(性Μ類分別於歌洲專利第EP 5129和 ΕΡ 124 495號中敘述。Omeprazole和和其_性期類是有效 的胃酸分泌抑'制麵，且作為抗潰瘍劑是有用的。化合物亞 礙在硫原子具有一届不對稱中心，也就是存在二種光學異 嫌物（對映異構物）。得到具有改良蕖理動力和代i性質之 化合物，其將給予改良治療槪觀，例如低度相互僩體變異 。本發明提供此類化合物*其為omeprazole之單一對映異 構物的嶄新鹽類。 *
Omeprazole之對映異構物於分析尺度的分離係於例如 J.層析法（Chronatography)，532 (1990)，305-19中敍述 ，Μ製備尺度係於德國専利第DE 4035455號中敘述。_者 »5· · 已經箱由使用一種非鏡像異構醚完成，k係經分離之後在 酸性溶液中水解。在將連接基水解需要的酸性環堍下· oneprazole是非常敏感的，必需迅速W —種Λ中和該酸K «免感酸性俗合物的降解作用。在上述的應用中，這是藉 由將含濃硫酸之反應混合物添加於灌“0Η溶液完成。這是 不利的，因為局部達到出值介於1-6之間非常冒險，可能 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X29*7公釐） --Idl^.II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 83.3.10,000 第83104255«專利申請案 中女銳明粵tt 苜fat隹R見7) B7 五、發明説明（ 補无 經濟部令央標準局员工消費合作社印製 實例A. 宑非永袢《液申w儀（-)-5-申金ir^yrm-g氬 某- .U-二田蠶-2-¾眭某）-申某1Β5»_«11Η-笼#眯睐•囂嫌膊其饈_箱怯甚伤w»富来墨蝻 SL· 將鎂（0.11克· 4.5毫與耳）溶解並與甲酵（50毫升）和催 化纛之二氣甲烷在4〇υ反應。在氢氣下進行反應並於5小 時後完成。在室湛將二種5-甲氧基-2-[ [4-甲氣基-3,5-二 甲基-2-吡啶基）-甲基]亞疏釀基]-1Η-笨並咪唑（2.84克， 8.2奄莫耳1之鏡像異構物[90%(-)-異構物和10«( + )-興構 物]添加於甲氧化鎂溶液。攪拌混合物12小時*添加少量 水（0.1毫升）以沉薇無機鎂鹽。携拌30分鐘後•將逭些無 機鼸類逢濾·並於旋轉蒸氣機上濺嫌該溶液。殘餘物為一 種縯像異構物（即受（ + )-異構物污染之檷鼴化合物）之濃嫌 甲酵溶液•光學銪度（鏑像異構物遘悬· e.e.}為80%。將 此灞合物以丙_ (100毫升）稀釋，在室溫攪捽15分鎗後· 得到一種白色沉澱。額外攫拌15分鏟•其後遘濾得到1.3 克（50% )白色晶«狀之標贐化合物。在分析對掌管柱上Μ 色雇分析法進行晶《I和母液臞之對掌分析。晶體及母液豔 之光學纯度分別為98.4 e.e.和64.4% e.e·。所Μ ·光學 姹度（e.e.)已經簡單地藉著將來自丙颼和甲鈍混合物之錤 馥结晶化而從80炻提高至98.4%。產物為如同由粉末X -射蠊鏡射所示般為结晶狀·_含量如由原子吸收光繒所示 般為 3.44%[a]ad。=-131.5°(c = 0.5%，甲酵）。 15a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格(210 X 297公釐） 83.3.10,000 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ΘΙ 裝 J,τ 線 經濟部t.央標準局負工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) 破壊該物質。此外，瞬間中和將會產生热·大量生產時將 難Μ控制處理。 本發明進一步的觀點在於提供一種大量製備本發明之新 化合物的嶄新方法。此新方法亦能夠於大量中使用Μ得到 中性形態oneprazole之單一對映異構物。 在前述技藉中已知並^光學純oaeprazole的任何解離鹽 或特性鹽類·也就是oneprazole的單一對映異構物或任何 類似物的賞ϋ*。 發明詳沭 " 本發明係闞'於omeprazole單一對映異構物新的Na+、 Mg2*、L i*、Κ*、Ca2*和N* (R)4釅類，其中R為具有卜4 個碳原子之烷基*也就是（ + )-5-甲氧基_2-[[ (4-甲氧基 -3,5 -二甲基-2-吡啶基）甲基]亞硫醢基]-11L-苯并眯唑和 (-)-5-甲氧基-2-[[ (4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲 基]亞硫釀基]-1L-笨并以唑的W、Mg 2 *、L ί ♦、K ♦、
Ca2*和（T(R)4鹽類，其中R為具有卜4個碳原子之烷基。 根據本發咀特別較佳的鹽類為、Ca2+和Ms2*痛類 也就是（ + )-5-甲氧基- 2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶 基）甲基]亞疏也基]-1L-苯并咪唑納鹽、（-)-5-甲氧基 -2-[[(4-甲氧基- 3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亞硫醢基 ]-lL-苯并咪噼納鹽、（ + )-5-甲氧基-2-[[U-甲氧基 -3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亞硫醯基]-1H_-苯并眯唑鎂 醱、（-)-5 -甲氧基- 2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基 -5 - 本紙張尺度逋用中國困家揉準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 -------I-Q-裝------訂-----C線 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 第83104255«專利申請案 中女舱明睿嫌正苜（84年5月17) B7 五、發明説明（
4^^^· JT a 經濟部4-央標準局WKX消费合作社印製 實例β . 龙弗★柹浓液ΦΜ嫌h)-5-g氬某-2-ΓΓ4-田氬 益-3. S-二珥某-9.-Bf畦某）-琪某1亞碴醯蠤11K· 笼拍眯邮》萁换膊其録__结晶化Μ檯ft来果城 BL· 將鍈（0.11克· 4· 5毫其耳）溶解並輿甲酵（50毫升〉和催 化量之二氢甲烷在40*C反應。在氮氣下進行反應並於5小 時後完成。在室溫將二_ 5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二 甲基-2-吡啶基）-甲基]亞疏醢基]-1H-笨並咪唑（2.84克， 8.2毫莫耳1之鏡像異構物[90%( + )-異構物和10)1!(->-興構 物]添加於甲氧化鎂溶液。攪拌混合物12小畤•添加少董 水（0.1毫升）Μ沉溅無機鎂》。攪拌30分鐘後，將埴些無 機鹽類遢癉，並於旋轉蒸氣機上濃嫌晐溶液。殘餘物為一 種鏑«異構物（即受（ + )-異構物污染之檷理化合物）之濃鏞 甲酵溶液•光學纯度（鏡像異構物遘量· e.e.)為80%。將 此混合物K丙酮（100奄升）稀釋，在室溫攫拌15分鐘後· 得到一種白色沉澱。額外攪拌30分鐮，其後過濾得到 0.3 5克白色晶《狀之標睡化合物。在室溫額外携拌母液« 24小時，得到另外1.0克（總產量：52% )。在分析對掌管柱 上Μ色靥分析法進行晶*1和第二母液«之對掌分析。第一 晶體之光學鈍度分別為98.4 e.e.和99.5% e.e.。母液體 之光學纯度為5 7% e.e.。所以*光學纯度（e.e.)已經籣單 地鞴著將來自丙酮和甲酵混合物之鎂鹽结晶化而從80%搮 高至約99%。第一沉澱物為如同由粉末X -射嫌臃射所示 般為结晶狀，同分率之鎂含Μ如由原子吸收光譜所示般為 3.49% ’ [α]^>= + ΐ35.6β (c = 0.5%，甲酵）。 15b - 本紙張夂度適用中國國家標準（CNS>A4規格(210 X 297公釐） 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) οι 裝 訂 線 A7 B7 五、發明説明（3 )甲基]亞硫皤基]-1H-苯并咪唑鎂籩、（+卜5 -甲氧基 -2-[[(4 -甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲綦]亞命醯基 ]-UL-苯并眯唑鈣匾和（-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基 -3,5-二甲基-2 -吡啶基）甲基]亞硫酿基]苯并咪唑鈣 根據本發明最佳的鹽類係根據化合物la和11}之 omeprazole光學鈍 Ha-Μ 類
Nd： la卜)-對映遑構物 lb (-)-對映異構物 和根據化合物Ila和lib之omeprazole光學純|||^(類 ^ Q—^. 訂 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部t.央樣準局工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS M4規格（210X297公釐） 83,1 10,000 第83104255號専利申讅菜 中f逋明審ttTFW MS隹10fl ) A7 B7 五、發明説明（） I祇充 根據本發明之合成中閜邇的製備將於下面的實例中教述« w：畦蠤 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 啻拥 fi. fi-g 氬蠤-?-ΓΓ U-W Μ 蠤-3.fi-二 )田蠤）1-(R/S)-ggaF 醜某 1 -1 H-埜# BK睐的Μ遒 將3.4克氫氧化納於40亳升水中之溶液添加於14.4克 (42奄莫耳）四丁基疏酸氳銨和6.4克（42«莫耳）（R)-(-)-苯乙酵酸的混合物。以400毫升氯仿萃取該混合物。分鐮 後，加热有機萃取液至具有16.6克（42奄其耳）6-甲氧基 -2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亞«酺基 ]-1_[氢甲基]-11-苯并咪唑的外濟旋物埋流。接著Κ100 «升二氯甲烷和700奄升乙酸乙酯稀釋後蒸發溶覿。Κ3 X 200毫升淸水淸洗，將有檐溶液置於MgS〇4上乾嫌然後 蒸發。從100毫升乙脯再结晶純化該粗製物質•得到8.1 克非鏡像異構混合物之檷S化合物（38% )。 NMR數據如下所示。 窗例7. fi-WM某-2-rrU-S氬某- .U-二S某-2-¾啶某 1 珥某醯某 Μ» 甚氬田某 l-1H-g#眯ittKIB水抻非鏟儋思饞物的分轤 使用逆相靥析法（HPLC)分鐮實例6中檷题產物的非鏞像 興構物。將約300毫克非鏡像興構混合物溶解於10毫升热 乙騎溶液*該溶液係經10毫升0.1 Μ乙酸銨水溶液和乙» 的混合物（70/30)稀釋。將溶液注射於管柱，以0.1 Μ乙醴 按水溶液和乙騎的混合物（70/30)溶析該化合物。較親水 性異構物比較不親水性者易於鈍化》含有纯異梅物壬餾液
(請·^Γ讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ,π 線 16 本紙張尺度適用中國國家標芈（ CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經 央 標 準 局 貝 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明说明（if ) H3
CH 3 A7 B7 K；〇r
OCH 3 lib) -4-
Iia (+>-對映異構物 nb (-)-對映異構物 "omeprazole的光學纯Na+嫌類"分別表不基本上不含 oraeprazole(-)對映異構物之〇meprazole( + )-對映異構物 ，和基本上不含卜卜對^映異構搀之（-)-對映異構物。 omeprazole單一對映異構物迄今僅得到糖漿般之產物而非 晶體般。依據根據本發P的一個觀點製備oneprazole單一 對映異構物的嶄新特殊方法，本發明所定義之Μ類是病於 得到的。此外，不管並非中性形態，得^的邇類為晶體般 產物。因為薄由结晶作用純化omeprazole對映異構物光學 不純的鹽類是可能的，即使從光學污染的製備能夠得到非 常高光學純资，即2 99. 8%對映異構過量（e.e.)。除此之 外，由於預期在比咯定環和對掌性逋之間的碳原子已知的 脫質子作用在嫌性環境下引起外消旋化作用，所Μ光學純 ------^-I------tr-----ύ線 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 第83104255»專利申誚案 中文銳明書ttTF苜fSSfelfl曰、A7 B7 五、發明説明（） 修正補充 输年㈣va 的處理步朦如下·•以二《甲烷萃取，Μ «酸氩納5%水溶 液清洗*在Na2S〇4上乾嫌和於轉動蒸氣上蒸發溶_ (在蒸 發结束時添加更多二氯甲烷促進乙臃的移除）》使用1.2 克非鏡像興構混合物，Μ上述技術，得到410奄克無色_ 漿般鈍態較親水性異構钧。 HJ1R數據如下所示。 奮例8. 6-甲Μ某-2-ΓΓ(4-^氬甚-3.S-二W甚-2-酐啶甚 珥遲m - U/S) s) -es碴醢 睞的鯆雄 基 1 -1- Γ (s) -¾ 乙臁 甲甚 I鶸某氬 申某 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 1 -1 H-笼#嫌 使用實例6中之相同步《從0. 1克（202奄莫耳）氫氧化 納於100毫升水中、34.4克（101毫莫耳）四丁基硫酸氫銨 、15.4克（101奄莫耳）（5卜（+ )-苯乙酵酸和39.9克（101« 奠耳）6-甲氧基-2 - [[ (4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲 基]亞磙》基]-1-[氣甲基]-1IL-苯并咪唑的外消旋物得到 產物。從100奄升乙腈再结晶產生21.3克，也就是41%非 鏡像異構物混合物之欏鼴化合物》 NMR數據如下所示》 富俐9. fi -甲氬某- 2- f「（4 -甲氬某- .VR -二田葚- ?-«f啶某 1田某亞碴醢某l-l-r(S)-g7, 葚Μ田蠤 睐齡親永桦非鎗儋里缠物的公艫 與實例7中之步朦相同，使用逆相層析法（HPLC)分離賁 例8中檷》產物的非鏡像異構*但是使用6-甲氧基-2-[[ (4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基）]-("5)-亞味醢 基]-1-[(S)-苯乙酵基氧甲基]-11L-笨并咪唑取代實例7中 -17 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) _
OI 裝· 訂 A7 B7 五、發明説明（5 薷在中性出和«(性出對於外消旋化皆安定是出人意外的° 此安定近外消旋化使得能夠在治療學使用本發明&單一對 映異構隳。 製備omeprazole單一對映異構物的特殊方法如上所述為 本發明的進一步觀點，且能夠用Μ得到中性形態 omeprazole單一對映異構物和其鹽類。 根據本發明之化合物可以用於抑制哺乳動物和人類的爾,, 酸分泌。更JBL括地說，本發明之化合物可以用於哺乳動物 和人類之賈酸相闞疾病和腰房炎疾病的處理，_例如贾瀆瘍 、十二指腸〆瘍、食道逆流和胃炎。此外•該化合物可Μ 用於處理其它需要抗爾酸分泌之腸胥不逋*例如MS AID治 療的患者、甭炎患者、和急性腸胃道出血患者。^們亦能 夠用於加護狀態患者•和於手術前後避免吸酸和壓力潰瘍 而本發明進一步的覜k為化合物III •其為一種製備的 特殊方法中使用之中間體。 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部"·央標準局貝工消费合作社印装
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O ❖ 0 OH1 I C—CH- H y_.^-<3 m -8- 83. 3.10,000 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS )八4规格（210X297公釐） 第83104255號専利申請菜 由令雎明寥feTF苜（85年10月）Λ7 Β7 五、發明説明（ 修ΐΐ-補充 使用之（R)-苯乙酵酸醣。使用2.1克非鏑像異構混合物 得到760毫克無色耱漿般純態較纊水異構物。 NMR數據如下所示。 锎 10. 氬某-2-f「U-田 tt 簋-¾. 晾其）珥甚1西庙_某i-ih-3£#ibk烛的《a· 將0.23克（0.45«莫耳）6-甲氧基-2-[[ (4-甲氣基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亞硫醮基]-1-[(R)苯乙醇醣基氣 甲基]-1IL-苯并牌唑之較親水性非縯像異構物溶解於15« 升甲酵中。添加36«克（0.9毫莫耳）氫氧化納於0.45亳升 水中之溶液，10分鐘後將混合物於轉勤蒸氣上蒸發》殘餘 物分割於15«升水和15奄升二«甲烷之間。以15毫升水萃 取有拥溶液並於該结合水溶液添加85微升（1.4毫莫耳）甲 酸甲酯。15分鐘後以3x10毫升二氛甲烷萃取該混合物。將 有機溶液於Ha2S〇4上乾嫌然後蒸發。得到0.12克（77%)無 色糖漿狀之檷《化合物。K對掌性管柱層析法分析得到光 學純度(e.e^)為 94% » [ <x ] 2° = -155e (c = 0.5% ·氯仿）。 HMR數據如下所示。 窗«11. U)-S-田氬甚- 2-ΓΓ(4-珥氬蠤二田某- 2-¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局员工消費合作社印製 啶某）申某lgggFjg某眯邮的 將0.76克（1.5毫莫耳）6-甲氣基-2-[[(4-甲氣基_3,5-二 甲基-2-吡啶基）甲基]亞®醢基]-1-[(S)-笨乙酵醯基氧甲基 ]-lBL-笨并眯唑之較親水性非鏡像異構物瘠解於50亳升甲 酵中。添加0.12毫克（3.0奄莫耳）氫氧化》於1.5毫升水中 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 五、發明説明（6 ) A7 B7 脚備 本發明之光學純化合物，也就是該單一對映異&物，係 藉由分離化學式IV之5 -或6 -甲氧基- 2- [[(4 -甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亞硫醢基]-1-[醣氧甲基]-1Η_-苯 并眯唑形態的非鏡像異構混合物的二棰立體異構物而製備 OCH3
CH2、〇Acyl (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部护夬揉準扃負工消費合作杜印製 其中苯并眯唑之甲氧取代基是在位置5或6 ，且其中 Acyl反應基係如下所定||，接著在鐮性溶液中將每一個分 離的非鋳像異構物溶劑分解。然後Μ該oneprazole單」對 映異構物的鹽類與一種能夠是酸或例如;甲酸甲_之_的中 和劑之中性水溶液將形成之omeprazole單一對映異構物解 雛。 該非鏞像異-媾酯的Acyl部份可以是一種對掌性醯基，例 如苯乙酵基，該對箪性醯基的非對稱中心能夠具有R或S 姐態。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） 83.3.10,000 第83104255號専利申請案 中寸勒晒盡tt 7F苜（84 B7 五、發明説明（） j補充衣印年
一一一—. —- I 即刻光化學純度和幾天後的光學姹度澜量立»化 。該测量係在分析用對掌管柱上之靥祈法轨行。在fH 11.2甚至21天後测試化合物無外濟旋作用其例證本發明之 化合物在_性環境中意外的高度立體化學安定性。在出 8、9.3和10,該化合物的化學降解作用更為明顯，使得更 _執行外消旋作用的测量•然而* 6天後在逭些由值中無 一得到可察覺的外濟旋作用。 在另一個具有本發明之光學純化合物的外消旋作用實驗 中，係將5-甲氣基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基 )甲基]亞i醢基]-1IL-笨并咪唑纳鹽（c = l(TeM)之（ + )-興構 物的磷酸鹽級衡水溶液（出=11)保湛於371C 26小時•無任 何外消旋作用被觀察到。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ϋ 裝
’SJ 線 經濟部十央標準局員工消費合作杜印製- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公釐） 83.3.10,000 A 7 · ___B7 五、發明説明（7 ) 該非縯像異構_能夠不是薙由層析法便是》由部份结晶 分離。 溶解分解經常與一種在質子性溶劑中*例如酵或水一 起發生，但是該釀基亦可K被一種嫌在非霣子性溶劑中· 例如二甲基亞；6虱或二甲基甲醯胺中被水解調掉。該反應驗 可以是0H-或1T0-，其.中R1能夠是任何烷基或芳基。
為了得到本發明之光學鈍Na*9類，也就是oneprazole Na + 體類的里、;r對映異構物，是Μ—種驗處理產生之化合 物，例如Κ在水性或非水性介質中之HaOH·或笼以1<3〇|{2 ，其中R2係二種含有卜4個碳原子之烷基，或是K NaHH2 性釅類亦可•其中該陽離子為或IT ，可K 使用上述鐮的鍾鹽或鉀鹽製備。為了得到Na*鹽晶體態 ，添加非水性介霣中之NaOH較佳，例如2 -丁嗣和甲笨的混 合物。 為了得到本發明之光^纯Mg 2.λ鹽類，是以一種例如 MgCU之無機鎂鹽的水溶液處理光學純Na*鹽類，於是該 Mg2*鹽類便沈澱。該光学純Mg2*鹽類亦可以以一種如鐮， 例如Mg (0R3X2 (其中R3係一種含有1-4個碳原子之烷基）'， 於一種例如酵之非水性溶劑中（僅用於^化物），如R0H* 或是於四氫呋哺之挺中處理該oneprazole單一對映異構物 。在一種類似的方法中，使用一種無楣鈣鹽的水溶液，例 如CaCU ，亦'能夠鹽製備該陳離子Ca2*驗性鹽。 本發明之單一對映異構物之_性鹽類，如上所述，除了 納鹽（化合物la和lb)和鎂鹽（化合物Ila和lib)，係由其與 -10- 83. 3.10,000 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家揉準（CNS > Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央榣準局β：工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 )
Li *、IT ·、C a2 *和IT ( R ) 4之鹽類所例證，其中R係一種具 有1-4個碳原子的烷基。 ‘ 關於臨床使用本發明之單一對映異構物，也就是光學纯 化合物，係將其調配於用於口服、直腸的、腸賈外的或其 它用槩棋式中的槩物配方中。該藥物配方含有本發明之單 —鏑像異構物通常與一種藥物可接受的載體结合。該載體 可Κ是固態、半固態或液體稀釋液或膠囊。埴些槩物配製 品是本發明1一步的目的。活性化合物的量經常介於該Κ 方的0.：!-9 5重量比之間·臨床使用介於配方的δ.2-20重置 比之間，口服'用藥則介於配方的卜50重量比之間。 在口眼用藥劑霣單位形態之蕖物調®製備中，該光學纯 化合物可Μ與一種固體，粉末載體•例如乳糖、^糖、山 梨耱酵、木糖酵、澱粉、分枝澱粉、嫌維素衍生物、明膠 或其它通合的載體*安定物質，例如鐮性化合物·如納、 鉀、鈣、鎂和其類似物^碳酸顰、氫氧化物和氧化物，以 及濶滑劑，例如硬脂酸鎂、硬腊酸鈣、硬脂基笛酸納和聚 乙二酵蠟混合。接著將_混合物加工為顆粒或壓成片劑。 顆粒和片朗可Μ塗布一種腸溶衣，只要該劑量形式在#留 »5· 於爾中，該腸溶衣保護活性化合物不被b催化降解。該腸 溶衣選自藥物上可接受的腸溶衣材料，例如蜜蟠、蟲膠或 除雛子形膜聚合物和其類似物，視箱要與一種通當的塑化 劑结合。於较腸溶衣可Μ添加各種色素K便®別存在不同 份量活性化合物之Η劑或顆粒。 软明膠膠囊可Κ由含有該活性化合物、植物油、脂肪、 -11- 本纸張尺度適用令國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 83. 3.10,000 -------^-I-Q-裝------訂-----ί 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t·央揉準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) 或其它逋用於软明膠膠囊的媒液的混合物之膝囊製備。| 明膠膠囊亦可以如上所述般塗布腸溶衣的。 硬明膠膠囊可K含有該活性化合物顆粒或包有腸溶衣的 顆粒。硬明膠膠囊亦含有之活性化合物與一種固體粉末載 體，例如乳糖、蔗糖、山梨糖酵、木糖酵、洋芋澱粉、分 枝澱粉、纖維素衍生物或明膠结合。該明膠膠囊亦可以如 上所述般塗布腸溶衣。 直腸用藥JIL量單位可以製備成栓劑形態，其含有之活性 物質與一種中性脂肪基混合，或者它們可以製ϋ成明膠直 腸膠囊形態/其含有之活性物質與一種植物油、石蠼油或 其它適用於明膠直腸膠囊之媒液混合、或是它們可Μ製備 成預先完成的微灌腸劑，或者可以製備成乾燥的^灌腸繭 調配，在用蕖之前於逋合的溶劑中重姐。 口服用藥之液體配製品可Μ製備為耱漿或懸浮液形態， 例如含有1.2至20重量ib活性璃分，其餘由糖或糖酵和一 種乙酵、水、甘油、丙二酵和/或聚丙二酵之混合物所組 成的懸浮液或溶液。倘g獬要，此類液體配製品可Μ含有 染色_、調味劑、醣酸酯和羧甲基纖维素或其它稠化由。 口狼用蕖之液體配製品亦可Μ製備成乾;嫌粉末*使用前Κ 遘合的溶劑重组。 腸贾外的用蕖溶液可Μ在蕖物上可接受之溶_中製備成 本發明之光畢純化合物的溶液，濃度較佳為0.1至10重量 比。這些溶液亦可Μ含有安定劑和/或媛衝麵，並可Κ製 造成不同的軍位劑量安瓶或玻璃瓶。腸宵外用蕖溶液亦可 -12- 本紙張尺度適用中國國家揉牟（CNS ) A4規格（210X297公釐) 83.3.10,000 -------；-1II (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部t·央揉準局男工消費合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（1〇) 以製備成乾嫌配製品，使用前以一種逋合的溶劑臨時重姐 0 該活性化合物的典型每天用量將視各種因子而定*例如 每一個患者的個人需求、用藥的程序和疾病種類。通常口 眼和腸爾外的繭量將介於每天5至500毫克活性化合物之 間。 本發明將薄由下而的*例說明。 奮俐1. f + l-R-印氬某-2-Γ「（4-申氬某- 二申某-2-¾ 瞭某）申某Iff庙81某1 - IJ^-笼#眯睐纳明的尠備~ 將100毫克（'0.3毫奠耳）（-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基 -3, 5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亞碕》基]-1H_-苯并咪唑（ 含3%( + )_異構物）攪拌溶解於1毫升2-丁酮中/添加60 微升5.0 Μ氫氧化納水溶液和2毫升甲苯。產生的混合物 為非均相。為了得到清激溶液，添加更多2-丁嗣（約1毫升 )並在常溫攪拌該混合過夜。 /過濾出沈澱物並Μ乙醚清 洗。得到51毫克（46% )白色晶體狀之檷題產物，熔點（分 解）2 46-2 48¾。以對掌f管柱層析法分析得到光學純度 (e. e. ) έ 99.-8% [ α ]2„0 = + 42·8° (c = 0. 5%，水）。 ' HMR數據如下所示。 ’. 奮俐？.. 氫某-2-ΓΓ(4-甲氬某二田某- 吡 啶某）珥某1西碴醣某l-lf-笼井眯睐纳醣的Μ借 將100毫克40.3毫莫耳）（ + )-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基 -3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亞疏醸基]-1H-苯并眯唑（ 含3%(-)-異構物）播拌溶解於1毫升2-丁酮中。添加60 -13- --------Idl裝------訂-----1線 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（2丨0X29*7公釐） 83.3.10,000 經濟部t·央搮準局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（η ) 微升5.0·Μ氫氧化納水溶液和2毫升甲苯。產生的混合物 為非均相。為了得到淸激溶液，添加更多2-丁嗣（約1毫升 )並在常溜播拌該混合物磡夜。《濾出沈澱物並Κ乙醚清 洙。得到56毫克（51%)白色晶II狀之標題產物，熔點（分 解）247-2491：。Κ對掌性管柱層析法分析得到光學純度 (β.β·)299.8%[α；^0 = -44.1。（c = 0.5%，水）。 NMR數據如下所示。 g俐. （ + )二&-甲氫某-241~(4-珥氫某-3.5-二申某-2-明： 晾某）甲某1亞確醯某1 -11-茉并眯邮鏵鸛的郸# 將2.9毫升'0.1 M NaOH溶液加於0.10克（0.29奄莫耳） ( + )-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲 *]亞碲醣基]-丨H_-苯并咪唑。於此混合物添加2 ^升二氛 甲烷，在分離漏斗混合後分離出水溶液。滴入14亳克 (0.145¾莫耳）Mg C1 2水溶液。離心分雕形成的沈澱，分離 出52毫克（50% )非晶形末產物。該光學纯度(e. e.)為 98%，因此與起始物質相同。該光學純度是藉由對掌性管 柱靥析法測定。[oc]f° = + 101.2° (c = l%，甲酵）。樣品中 的Mg含量為3·. 0%，由原子吸收光譜顯示。 ‘ # 奮俐f + 审氬某-?-Γ「Μ -申氬某- h.B-二田某-2-赃 啶基）甲某1部碴_某#眯睥鏵鶸的卸備 將（-)-5-甲氣基-2-[[U-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基 )甲基]亞硫播'基]-1L-苯并咪唑納鹽（0.500克，1.36毫耳 )溶解於水中（10毫升）。於此混合物中滴入10奄升 MgCl2jcH2〇(138毫克，0.68毫莫耳 > 水溶液，並離心分離形 -14- 本紙張尺度逍用中國國家棣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 ------!-0-裝------訂-----1線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
麵 第83104255號專利申鳙莱 中寸明審TF.苜（84隹fS民，) B7 五、發明説明（ 成的沈激。得到418 «克（86% )白色粉末；tT產物。該產物一 的光摹鈍度為99.8%，輿起始物質相同。該光學純 度是藉由對掌性管柱靥析法澜定》 [a ]20 = + 129.9° (c = l% * 甲酵）。 窗拥 (-)-S-ff Λ Μ -2-ΐ Ϊ U-m Λ Μ - 9 Χ-Ρ-ΒΗ· 晾某）琪甚1茚碴醵某1-1Η-笼并眯皞的脚樾 將（ + )-5-甲氧基-2-[[ (4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基 )甲基]亞确醵基]-1H-笨并咪唑納鼸（0.165克· 0.45毫奠 ‘耳）溶解於嗦中（3 «升）。於此混合物中滴入2奄升 MgCUxlUO^ (46亳克，0.23毫莫耳）水溶液，並雛心分鐮形 成的沈濂。得到85奄克（51%)白色粉末狀產物。該產物的 光學銪度(e.e·)為99.9%，儍於或相等於起始物質的光學 純度。該光學鈍度是薄由對掌性管柱靥析法A定。[« ] 20 = -128.2e (c = l%，甲酵）。 表 HMRft捕 Λ ηηπ -----------裝---------訂--------線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部令央標準局員工消費合作杜印製 2. DMSO-dg 2.20 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.37 500 MHz (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H) 7.30 (d, 1H), 8.21 (s, 1H). DMS〇-d6 500 MHz 2.20 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.38 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 8.21 (s, 1H). 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（21〇 X 2町公釐） 83.3.10,000 第83104255«專利申請案 中女銳明粵tt 苜fat隹R見7) B7 五、發明説明（ 補无 經濟部令央標準局员工消費合作社印製 實例A. 宑非永袢《液申w儀（-)-5-申金ir^yrm-g氬 某- .U-二田蠶-2-¾眭某）-申某1Β5»_«11Η-笼#眯睐•囂嫌膊其饈_箱怯甚伤w»富来墨蝻 SL· 將鎂（0.11克· 4.5毫與耳）溶解並與甲酵（50毫升）和催 化纛之二氣甲烷在4〇υ反應。在氢氣下進行反應並於5小 時後完成。在室湛將二種5-甲氧基-2-[ [4-甲氣基-3,5-二 甲基-2-吡啶基）-甲基]亞疏釀基]-1Η-笨並咪唑（2.84克， 8.2奄莫耳1之鏡像異構物[90%(-)-異構物和10«( + )-興構 物]添加於甲氧化鎂溶液。攪拌混合物12小時*添加少量 水（0.1毫升）以沉薇無機鎂鹽。携拌30分鐘後•將逭些無 機鼸類逢濾·並於旋轉蒸氣機上濺嫌該溶液。殘餘物為一 種縯像異構物（即受（ + )-異構物污染之檷鼴化合物）之濃嫌 甲酵溶液•光學銪度（鏑像異構物遘悬· e.e.}為80%。將 此灞合物以丙_ (100毫升）稀釋，在室溫攪捽15分鎗後· 得到一種白色沉澱。額外攫拌15分鏟•其後遘濾得到1.3 克（50% )白色晶«狀之標贐化合物。在分析對掌管柱上Μ 色雇分析法進行晶《I和母液臞之對掌分析。晶體及母液豔 之光學纯度分別為98.4 e.e.和64.4% e.e·。所Μ ·光學 姹度（e.e.)已經簡單地藉著將來自丙颼和甲鈍混合物之錤 馥结晶化而從80炻提高至98.4%。產物為如同由粉末X -射蠊鏡射所示般為结晶狀·_含量如由原子吸收光繒所示 般為 3.44%[a]ad。=-131.5°(c = 0.5%，甲酵）。 15a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格(210 X 297公釐） 83.3.10,000 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ΘΙ 裝 J,τ 線 第83104255«專利申請案 中女舱明睿嫌正苜（84年5月17) B7 五、發明説明（
4^^^· JT a 經濟部4-央標準局WKX消费合作社印製 實例β . 龙弗★柹浓液ΦΜ嫌h)-5-g氬某-2-ΓΓ4-田氬 益-3. S-二珥某-9.-Bf畦某）-琪某1亞碴醯蠤11K· 笼拍眯邮》萁换膊其録__结晶化Μ檯ft来果城 BL· 將鍈（0.11克· 4· 5毫其耳）溶解並輿甲酵（50毫升〉和催 化量之二氢甲烷在40*C反應。在氮氣下進行反應並於5小 時後完成。在室溫將二_ 5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二 甲基-2-吡啶基）-甲基]亞疏醢基]-1H-笨並咪唑（2.84克， 8.2毫莫耳1之鏡像異構物[90%( + )-異構物和10)1!(->-興構 物]添加於甲氧化鎂溶液。攪拌混合物12小畤•添加少董 水（0.1毫升）Μ沉溅無機鎂》。攪拌30分鐘後，將埴些無 機鹽類遢癉，並於旋轉蒸氣機上濃嫌晐溶液。殘餘物為一 種鏑«異構物（即受（ + )-異構物污染之檷理化合物）之濃鏞 甲酵溶液•光學纯度（鏡像異構物遘量· e.e.)為80%。將 此混合物K丙酮（100奄升）稀釋，在室溫攫拌15分鐘後· 得到一種白色沉澱。額外攪拌30分鐮，其後過濾得到 0.3 5克白色晶《狀之標睡化合物。在室溫額外携拌母液« 24小時，得到另外1.0克（總產量：52% )。在分析對掌管柱 上Μ色靥分析法進行晶*1和第二母液«之對掌分析。第一 晶體之光學鈍度分別為98.4 e.e.和99.5% e.e.。母液體 之光學纯度為5 7% e.e.。所以*光學纯度（e.e.)已經籣單 地鞴著將來自丙酮和甲酵混合物之鎂鹽结晶化而從80%搮 高至約99%。第一沉澱物為如同由粉末X -射嫌臃射所示 般為结晶狀，同分率之鎂含Μ如由原子吸收光譜所示般為 3.49% ’ [α]^>= + ΐ35.6β (c = 0.5%，甲酵）。 15b - 本紙張夂度適用中國國家標準（CNS>A4規格(210 X 297公釐） 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) οι 裝 訂 線 第83104255號専利申讅菜 中f逋明審ttTFW MS隹10fl ) A7 B7 五、發明説明（） I祇充 根據本發明之合成中閜邇的製備將於下面的實例中教述« w：畦蠤 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 啻拥 fi. fi-g 氬蠤-?-ΓΓ U-W Μ 蠤-3.fi-二 )田蠤）1-(R/S)-ggaF 醜某 1 -1 H-埜# BK睐的Μ遒 將3.4克氫氧化納於40亳升水中之溶液添加於14.4克 (42奄莫耳）四丁基疏酸氳銨和6.4克（42«莫耳）（R)-(-)-苯乙酵酸的混合物。以400毫升氯仿萃取該混合物。分鐮 後，加热有機萃取液至具有16.6克（42奄其耳）6-甲氧基 -2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亞«酺基 ]-1_[氢甲基]-11-苯并咪唑的外濟旋物埋流。接著Κ100 «升二氯甲烷和700奄升乙酸乙酯稀釋後蒸發溶覿。Κ3 X 200毫升淸水淸洗，將有檐溶液置於MgS〇4上乾嫌然後 蒸發。從100毫升乙脯再结晶純化該粗製物質•得到8.1 克非鏡像異構混合物之檷S化合物（38% )。 NMR數據如下所示。 窗例7. fi-WM某-2-rrU-S氬某- .U-二S某-2-¾啶某 1 珥某醯某 Μ» 甚氬田某 l-1H-g#眯ittKIB水抻非鏟儋思饞物的分轤 使用逆相靥析法（HPLC)分鐮實例6中檷题產物的非鏞像 興構物。將約300毫克非鏡像興構混合物溶解於10毫升热 乙騎溶液*該溶液係經10毫升0.1 Μ乙酸銨水溶液和乙» 的混合物（70/30)稀釋。將溶液注射於管柱，以0.1 Μ乙醴 按水溶液和乙騎的混合物（70/30)溶析該化合物。較親水 性異構物比較不親水性者易於鈍化》含有纯異梅物壬餾液
(請·^Γ讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ,π 線 16 本紙張尺度適用中國國家標芈（ CNS ) Α4規格（210X297公釐） 第83104255»專利申誚案 中文銳明書ttTF苜fSSfelfl曰、A7 B7 五、發明説明（） 修正補充 输年㈣va 的處理步朦如下·•以二《甲烷萃取，Μ «酸氩納5%水溶 液清洗*在Na2S〇4上乾嫌和於轉動蒸氣上蒸發溶_ (在蒸 發结束時添加更多二氯甲烷促進乙臃的移除）》使用1.2 克非鏡像興構混合物，Μ上述技術，得到410奄克無色_ 漿般鈍態較親水性異構钧。 HJ1R數據如下所示。 奮例8. 6-甲Μ某-2-ΓΓ(4-^氬甚-3.S-二W甚-2-酐啶甚 珥遲m - U/S) s) -es碴醢 睞的鯆雄 基 1 -1- Γ (s) -¾ 乙臁 甲甚 I鶸某氬 申某 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 1 -1 H-笼#嫌 使用實例6中之相同步《從0. 1克（202奄莫耳）氫氧化 納於100毫升水中、34.4克（101毫莫耳）四丁基硫酸氫銨 、15.4克（101奄莫耳）（5卜（+ )-苯乙酵酸和39.9克（101« 奠耳）6-甲氧基-2 - [[ (4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲 基]亞磙》基]-1-[氣甲基]-1IL-苯并咪唑的外消旋物得到 產物。從100奄升乙腈再结晶產生21.3克，也就是41%非 鏡像異構物混合物之欏鼴化合物》 NMR數據如下所示》 富俐9. fi -甲氬某- 2- f「（4 -甲氬某- .VR -二田葚- ?-«f啶某 1田某亞碴醢某l-l-r(S)-g7, 葚Μ田蠤 睐齡親永桦非鎗儋里缠物的公艫 與實例7中之步朦相同，使用逆相層析法（HPLC)分離賁 例8中檷》產物的非鏡像異構*但是使用6-甲氧基-2-[[ (4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基）]-("5)-亞味醢 基]-1-[(S)-苯乙酵基氧甲基]-11L-笨并咪唑取代實例7中 -17 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) _
OI 裝· 訂 第83104255號専利申請菜 由令雎明寥feTF苜（85年10月）Λ7 Β7 五、發明説明（ 修ΐΐ-補充 使用之（R)-苯乙酵酸醣。使用2.1克非鏑像異構混合物 得到760毫克無色耱漿般純態較纊水異構物。 NMR數據如下所示。 锎 10. 氬某-2-f「U-田 tt 簋-¾. 晾其）珥甚1西庙_某i-ih-3£#ibk烛的《a· 將0.23克（0.45«莫耳）6-甲氧基-2-[[ (4-甲氣基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亞硫醮基]-1-[(R)苯乙醇醣基氣 甲基]-1IL-苯并牌唑之較親水性非縯像異構物溶解於15« 升甲酵中。添加36«克（0.9毫莫耳）氫氧化納於0.45亳升 水中之溶液，10分鐘後將混合物於轉勤蒸氣上蒸發》殘餘 物分割於15«升水和15奄升二«甲烷之間。以15毫升水萃 取有拥溶液並於該结合水溶液添加85微升（1.4毫莫耳）甲 酸甲酯。15分鐘後以3x10毫升二氛甲烷萃取該混合物。將 有機溶液於Ha2S〇4上乾嫌然後蒸發。得到0.12克（77%)無 色糖漿狀之檷《化合物。K對掌性管柱層析法分析得到光 學純度(e.e^)為 94% » [ <x ] 2° = -155e (c = 0.5% ·氯仿）。 HMR數據如下所示。 窗«11. U)-S-田氬甚- 2-ΓΓ(4-珥氬蠤二田某- 2-¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局员工消費合作社印製 啶某）申某lgggFjg某眯邮的 將0.76克（1.5毫莫耳）6-甲氣基-2-[[(4-甲氣基_3,5-二 甲基-2-吡啶基）甲基]亞®醢基]-1-[(S)-笨乙酵醯基氧甲基 ]-lBL-笨并眯唑之較親水性非鏡像異構物瘠解於50亳升甲 酵中。添加0.12毫克（3.0奄莫耳）氫氧化》於1.5毫升水中 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） A7 B7 五、發明説明（16 ) 之溶液，· 10分鐘後將混合物於轉動蒸氣上蒸發。殘餘物分 割於25¾升水和25毫升二氛甲烷之間。Μ 25橐升灰萃取有 機溶液並於該结合水溶液添加200微升（3.2毫箅耳）甲酸甲 酯。15分鐮後Κ 3x25毫升二氯甲烷萃取該混合物。將有機 溶液於Na2S〇4上乾嫌然後蒸發。得到0. 42克（81% )無色 糖漿狀之檷鼷化合物_。Μ對箪性管柱層析法分析得到光學 纯度(e-ie.)為 98%。[ α ]02〇 = + 157。（c = 0.5%，氯仿）。 NMR數據_姐下所示。 表2. (請先閱讀背面之注意事項弄4寫本霣) •裝. 鯉濟部t·央揉準局工消费合作杜印«. SM mm. ΡΡ· 6. CDC13 2.18 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 500 MHz 3.77 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.80 (d, 1H), 4.88 (d/lH), 5.0 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.43 (d, 1H), / 6.54 (d, 1H), 6.6-6.7 (jn, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.95-6.98 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.2-7.3 (m, 6H), 7.37 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.97 (s, 1H). » 7. CDa3 2.20 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 500 MHz f 4.80 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 5.35 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.37 _(m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.97 (s, 1H). 19- 訂 L線 本紙張尺度逍用t國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 五、發明説明（π 8. cdci3 500 MHz A7 B7 2.19 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.80 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 5.0 (m, 2H), 5.34 (st 2H), 6.43 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.2-7.3 (m, 6H), 7.37 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.97 (s, 1H). 9. CDC13 2.20 (s·, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.80 500 MHz (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 5.35 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.63 _ _ (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.97 (s, 1H). - 10. cdci3 300 MHz 2.18, (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.77 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), *7.0 (b, 1H), «7.5 (b, 1H), 8.19 • (s, 1H). (請先Μ讀背面之注意事項再填窝本頁) *言 經濟部肀央標率局負工消费合作社印裝 11. CDCI3 2.21 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.76 (m, 2H), 6.9^ (dd, 1H), *7.0 (b, 1H), «7.5 (b, 1H), 8.20 (s, 1H). / 目前已知進行本發明的最佳横式係使用本發明之光學純 化合物的納鹽，罾如霣饵1和*例2中所述之化合物。 在下面的調配中說明含有本發明之化合物作為活性命份 之蕖物配製品。 糖雄 從下面的成份製備一種含有1% (重霣體積比）活性物質 > % 之糖漿：— 根撺實例2之化合物 1.0 克 糖粉 30.0 克 -20 本纸張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 83· 3.10,000 五、發明説明（18 ) A7 B7 糖精 0.6 克 甘油 5.0 克 調味劑 0.05 克 乙酵96% 5.0 克 蒸篇水添加至最终體積 100 «升 將糖和糖精溶解於60克溫水中。冷卻後添加該活性化合 物於耱溶液•並添加甘油和溶於乙酵之調味萷溶液°以水 ， 稀釋該混合~1各至最终體積為100毫升。 句有腺浓方的Η繭 _ 從下面的成份製備一種含有50毫克活性物霣i包有腸溶 -------^-10—^ —— (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部妒央橾準扃"C工消費合作社印装 衣的片劑： « I 根據實例.3如鎂鹽之化合物 500克 乳糖 700克 甲基嫌維素 6克 交W之聚乙烯吡咯酮 / 50克 硬胞酸鎂 15克 碳酸納 6克 蒸《水 微最 # Π 太酸ί酯嫌維素 200克 黥蟠酵 15克 異丙2000克 二氛甲烷 2000克 訂 i線· 本紙張尺度逋用令國國家揉準（CNS ) A4规格（210乂297公釐） 81 3.10,000 A7 _B7_ 五、發明説明（！9 ) I 將根據實例3之化合物粉末與乳糖混合並與甲基嫌 維素和碳酸納的水溶液成粒狀。將湄塊壓迫過篩金於爐中 烘乾該顆粒。‘將顆粒烘乾後與聚乙烯吡咯阑和硬脂酸鎂混 合。在成Hffl機中使用直徑7奄米之打孔器將乾嫌的混合 物懕成片繭（10 000片），毎片含有5 0奄克活性物質。 I 在Accela CotaR, Manesty塗布儀器上將太_乙_ 嫌維素和觫蟠酵之異丙酵/二氣甲烷溶液的混合溶液哦》 於片劑I上-¾得到最終片劑重110奄克。 嫌臁用篇溶疲 ' _ 從下面的成'份製備一種毎毫升含有4奄克活#化合物之 靜脈用腸贾外配方： * 根據實例2之化合物 4克 殺菌遇的水添加至最终體積 1000奄升 將活性化合物溶解於水中至最终賭積為1 000毫升。將溶 液經由0.22微米過濾器^濾，並立即分配於10個殺菌過的 安瓶。將安瓶密封。 暖囊 (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) •裝. .訂 經濟部t·央棣準局員工消费合作社印褽 從下面的成份製備一種含有30毫克活性物霣之膠囊： 根據實例1之化合物 ’ 300 克 乳糖 700 克 撖晶嫌維素 40 克 低取代之贤丙基纖維素 62 克 磷酸氫納 2 克 純化水 微 量 -22- 83. 3.10,000 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部t·央橾準局貞工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 將活性'化合物與乾煉成份混合並K磷酸氫納溶液粒化。 將濕塊壓迫經過擠壓器播球化並於流床乾燥器中_燥。 將50 0克上面的圚粒首先使用流床塗布器塗布羥丙基甲 基纖維素30克於750克水中之溶液。乾埭後*將該圓粒塗 布下述之第二塗暦： 绝Μ溶液 酞酸羥丙酯甲基纖維素 70克 鯨蟠酵 -一 4克 丙酮 200克 乙酵 600克 將最終經塗布之園粒填入膠囊。 檢黼 使用一棰熔接步驟從下面的成份製備栓劑。每一栓劑含 有40«克活性物質。 根據實例2之化合物， 4克
Witepsol H-15 180 克 在41¾將活化合物與Witepsol H-15均相混合。將熔融 塊容積填入預製栓劑包裝至淨重1.84克。包裝冷卻後ά熱 » 密封。每一栓劑含有40毫克活性物質。/ 亦不固屮侑華f外消掄作用之夯宙桦 本發明之光學纯化合物的安定性頃在冷凍器中出8、 9.3、10和ITT 2之低潇度緩衝水溶液測量而得。藉由比較 緩衝溶液中之5-甲氧基- 2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡 啶基）甲基]亞硫醣基]-11L-苯并咪唑的（-)-異構物溶解的 -23- 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) A4规格（210X297公釐} 813.10,000 -------ΓΙΧΧΙ裝------訂丨----1線 (請先《讀背面之注意事項再填寫本X ) 第83104255號専利申請案 中寸勒晒盡tt 7F苜（84 B7 五、發明説明（） j補充衣印年
一一一—. —- I 即刻光化學純度和幾天後的光學姹度澜量立»化 。該测量係在分析用對掌管柱上之靥祈法轨行。在fH 11.2甚至21天後测試化合物無外濟旋作用其例證本發明之 化合物在_性環境中意外的高度立體化學安定性。在出 8、9.3和10,該化合物的化學降解作用更為明顯，使得更 _執行外消旋作用的测量•然而* 6天後在逭些由值中無 一得到可察覺的外濟旋作用。 在另一個具有本發明之光學純化合物的外消旋作用實驗 中，係將5-甲氣基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基 )甲基]亞i醢基]-1IL-笨并咪唑纳鹽（c = l(TeM)之（ + )-興構 物的磷酸鹽級衡水溶液（出=11)保湛於371C 26小時•無任 何外消旋作用被觀察到。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ϋ 裝
’SJ 線 經濟部十央標準局員工消費合作杜印製- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公釐） 83.3.10,000

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  1. 第83104255號專利申讅案 389761 丄丄丄 A8 中文申請專利範圍疹正本(S3年10月） ----- D8 六、申請專利範園 公告木 修壬補充 η 1 . 種光學上為純的化合物，其特徵在於該化合均係㈠ 5 -甲氧基- 2'l(4 -甲氧基_3,5_二甲基_2_吡啶基）甲基 :亞硫醣基笨并咪唑之Na+、Μ^、κ♦及Ca2♦鹽類 2 . 3 . 根據申請專利範圍第1項之化合物，其特戰在於該化合 物為（-)-5-甲氧基- 2-[[U-甲氧基_3,5_二甲基_2_吡啶 基）甲基」亞硫藤基]-111-笨并咪唑之Ha*、Mg2*及Ca2* 鹽類_3 根據申请專利範圍第1項之化合物，其持遨在於該化合 物為（-)-5 -甲氧基- 2-: [U -甲氧基-3, 5_二甲基_2_吡啶 基）甲基」亞硫藤基.-111_-笨并_哩之Mg2*諸類。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於該化合 物為結.晶態之（-)-5 -甲氧;基·2-[[(4 -甲氧基-3,5 -二甲 基-2-吡啶基）甲基-亞硫藤基]n-苯并咪唑之Na+盩類 --------Γτ^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部十央揉準局貝工消费合作社印*. 5 ·—種製備根據申請專利範圍第1項之光學上純的化合物 之方法，其持徵在於分離不是具有R便是具有S姐態之 化學式IV之非鏡像異構酯， 〇ch3 ch3 'N
    -OCH3 CH 2、〇Acy I (【V) 線 紙張尺度適用中國國_^^(⑽} A爾（210X297公釐) 第83104255號專利申讅案 389761 丄丄丄 A8 中文申請專利範圍疹正本(S3年10月） ----- D8 六、申請專利範園 公告木 修壬補充 η 1 . 種光學上為純的化合物，其特徵在於該化合均係㈠ 5 -甲氧基- 2'l(4 -甲氧基_3,5_二甲基_2_吡啶基）甲基 :亞硫醣基笨并咪唑之Na+、Μ^、κ♦及Ca2♦鹽類 2 . 3 . 根據申請專利範圍第1項之化合物，其特戰在於該化合 物為（-)-5-甲氧基- 2-[[U-甲氧基_3,5_二甲基_2_吡啶 基）甲基」亞硫藤基]-111-笨并咪唑之Ha*、Mg2*及Ca2* 鹽類_3 根據申请專利範圍第1項之化合物，其持遨在於該化合 物為（-)-5 -甲氧基- 2-: [U -甲氧基-3, 5_二甲基_2_吡啶 基）甲基」亞硫藤基.-111_-笨并_哩之Mg2*諸類。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於該化合 物為結.晶態之（-)-5 -甲氧;基·2-[[(4 -甲氧基-3,5 -二甲 基-2-吡啶基）甲基-亞硫藤基]n-苯并咪唑之Na+盩類 --------Γτ^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部十央揉準局貝工消费合作社印*. 5 ·—種製備根據申請專利範圍第1項之光學上純的化合物 之方法，其持徵在於分離不是具有R便是具有S姐態之 化學式IV之非鏡像異構酯， 〇ch3 ch3 'N
    -OCH3 CH 2、〇Acy I (【V) 線 紙張尺度適用中國國_^^(⑽} A爾（210X297公釐) 389761 ----—申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 从得到分離的非鏡像異構物，其中Acy丨表示對掌性豳基 ’其後該非鏡.像異構物包括（-)-5-甲氧基_2_[[(4_甲氧 基-3 ,5-二甲基-2-吡啶基）甲基：亞硫酵基]_liL_笨并咪 哩之睦氧甲基衍生物溶於鹼性溶液中，其中該睦氧甲基 被水解•得到光學上純的（-)-5 _甲氧基_ 2 _ : ( 4 _甲氧基 _3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亞硫鹺基]_111__笨并咪唑 化合物，其再轉變成所欲之盩類（Na_ , Mg2* , (^或 C a 2 ♦盩）。 6 .根據申請專利範圍第5項之方法，其特徵在於該對掌性 睦基係笨乙酵醯基。 7 .根據申請專利範圍第5項之方法，其持徵在於該非鑌像 異構物除藉由層析法或部分结晶法分離。 8 .根據申請專利範圍第5項之方法，其特徵在於該溶劑分 解作用係於鹼性溶液中進行，該溶液包括質子溶劑，（ 洌如醇或水）中之鹼；或是一種非質子溶劑（例如二甲基 亞硬或二甲基甲醸胺）中之鹼。 9.製備根據申請專利範圍第1項化合物结晶態之方法，其 特激在於自申請專利範圍第5項方法之產物係以一種中 和劑中和•該中和劑為一種酸或諶，例如甲酸甲錯，接 著以一種非水溶液中之鹼處埋~。 1 0 .根據申請專利範圍第9項之方法，係製餚结晶態之卜> -5 -甲氧基4 -[[(4 -甲氧基-3 ,5-二甲基-2-吡啶基）甲基 本纸張尺度適用中卵家揲準（CNS )·Α4· (21GX297公釐） ~ ' ---. rv 請先聞讀背面之注意事項再填寫本 裝 訂 線 389761 '—-— — 、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 -亞硫睦基]-11-笨并咪唑之鹽，特澂在於該 產物被中和，然後Μ —種非水溶液介質中之Na〇H费理。 U·〜種製備（-卜5_甲氧基- 2- [[U -甲氧基_3,5~二甲基 ’2-吡啶基）甲基]亞硫醯基]-11L-笨并咪唑之方法，持徽 在於分離不是具有R便是具有S姐態之化學式w ^ # _ 像異構酷
    N— {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .燊. 1Ί 經濟部中央橾牟局®c工消费合作社印装 CH2、〇Acy 丨 其中Acyl表示一種對掌性薛基笨乙醇醯基，每個分離之 非鏡像異構物係溶解於一種鹼性溶液中（其中該酵氧甲 基被水解）Μ獲得經可為酸或之中和劑中和後之光學 上為纯的化合物。 1 2，根據申請專利範圍第1 1項之方法，其特徵在於該溶劑分 解作用涤於鹼性溶液中進行，該溶液包括質子溶劑（例 如醇或水）中之鹼；或是一種非質子溶劑（例如二甲基亞 5凰或二甲基甲釀胺）中之鹼。一 1 3 .根據申請專利範圍第丨至4項任一項之化合物，係用於製 備一種抑制胃酸分泌之魃藥調配物。 本紙張尺度適用中國两家梂準（CNS / A4洗格（2丨0X297公釐） 389761六、申請專利範圍 至 製 於 用 係 物 合 〇 化物 之配 項調 一 藥 任醫 1¾之 t病 疾 第炎 圍發 範腸 利胃 專療 請治 申種 據 1 根餚 製 於 用 係 物 合 化 〇 之劑 項藥 一 之 任異 項變 丨體 個 第互 圍相 範度 利低 專有 請具 申種 據一 根餚 至 於劑 用藥、 係之 . 況 物狀 合療 化治 之良 項改 1 有 任具 項病 4 疾 至關 1 相 第酸 圍胃 範療 利治 專當 請種 申一 據備 根製 申 據。 根物 之合 量化 效的 有純 括為 包上 ’ 學 物光 合之 姐項 藥一 醫任 之1¾ 泌I 分 酸第 胃圍 制範 抑利 種專 1 請 至 量物 效合 有化 括的 包純 ’ 為 物上 合學 组光 0之 11項 之 4 病至 疾1 炎第 發圍 腸範 0 利 療專 治請 於申 用據 種根 _ 之 甲 甲 基 t 基_ί 氧1-氧1-- - 甲 甲 「· 1 4-基 Ρ4-基 Ρ [0 ^ Γ- 0 ^ Γ> 合 Γ」 合 -硫b ·硫b -2亞if-2亞 *)-. J *)-J S/SJ 1W/SI J R J R ^ 甲ί^甲{ +本 一 I 耷 1 I ΛΟ r · i J Av f. J J 種基1L種基1L 基i 啶基 甲 吡 T氧 -2基 基醯 甲醇 二乙 5-笨 氧 -2基 基藤 甲醇 二乙 5-笨 基 啶 基 甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΙΊΊ Γ 裝. 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS )'八4規格（210X297公釐）
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