CN103420978A - 一种苯并咪唑类化合物的镁盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯并咪唑类化合物的镁盐的制备方法，其包含下列步骤：在含1～4个碳原子的醇类溶剂中，将苯并咪唑类化合物与叔丁醇镁进行反应，即可；其中，所述的苯并咪唑类化合物为如式3、4、5或6所示的化合物，所述的苯并咪唑类化合物为外消旋体或任一对映异构体；化合物3、4、5或6中，R为氢、叔丁氧羰基、或取代或未取代的苄氧羰基；当R不为氢时，化合物3中的甲氧基连接于1H-苯并咪唑的5或6位，化合物4中的二氟甲氧基连接于1H-苯并咪唑的5或6位；所述的取代的苄氧羰基中的取代基为卤素或C1～C3烷基。本发明的制备方法操作简便，安全性高，耐用性高，收率可达到90％，有利于工业化。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种苯并咪唑类化合物的镁盐的制备方法。
背景技术
专利文献CN1161351C、CN1055469C、CN1231477C报道，埃索美拉唑镁盐(1)的制备方法是由无机镁盐(如氯化镁、硫酸镁)作为镁源提供二价镁离子。US7786309报道，埃索美拉唑镁盐(1)的制备方法是由金属镁作为镁源提供二价镁离子。
然而上述两种提供镁源的方法都有不足之处。无机镁盐如氯化镁、硫酸镁是水溶性的，要制备埃索美拉唑镁盐(1)，必须由水溶性的埃索美拉唑盐和无机镁盐反应制得。如CN1161351C报道，将埃索美拉唑先制成埃索美拉唑钾盐作为中间体，再和无机镁盐反应制得埃索美拉唑镁(1)。该方法的缺陷在于，反应步骤较长，成本较高；而且所得中间体埃索美拉唑钾中含有11％的甲醇残留，具有较强吸水性，不易干燥和存储；所制备的埃索美拉唑镁盐(1)中，会有埃索美拉唑钾盐残留，由于埃索美拉唑钾盐易和醇形成溶剂和物，所以容易造成埃索美拉唑镁盐(1)溶剂残留超标。
US7786309公开了用(S)-5/6-甲氧基-3-苄氧羰基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(2)与现场制备的甲醇镁的甲醇溶液制备埃索美拉唑镁(1)的方法。该方法的缺陷在于，首先该方法需要将金属镁加入到甲醇中，室温搅拌4小时才能得到甲醇镁的甲醇溶液，所以耗时较长，不利于实现工业化。此外，化合物2与甲醇镁的甲醇溶液反应30分钟后就必须进行淬灭，如果延长反应时间，副产物将显著增加，所以该方法耐用性较差，不利用工业化。第三，采用该方法制备埃索美拉唑镁(1)，收率较低，仅75％。
根据文献“戎欠欠，醇镁化合物的合成研究，浙江大学硕士学位论文，2007”报道，醇镁的制备条件要求比较苛刻。以金属镁和甲醇制备甲醇镁的甲醇溶液为例，所用的甲醇需要进行无水处理，例如，先将甲醇与碱金属(如钠、钾)或碱土金属(如镁)反应消耗掉其中的水，再隔湿蒸馏。由于所用镁条的表面有氧化层，使用前必须进行活化(如，盐酸处理，机械方法表面抛光)，镁才能和甲醇顺利反应制备得到甲醇镁的甲醇溶液。镁和乙醇反应制备乙醇镁的乙醇溶液则需添加催化剂(如：四氯化碳、碘、汞等)才能进行反应。此外，含大于等于3个碳的醇镁，并不能由金属镁与相应的醇制备得到。
另一方面，当用金属镁与甲醇及乙醇反应制备相应的醇镁时，会有大量的氢气产生。由于氢气易燃易爆，存在安全隐患，所以该方法不合适工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的2-((2-吡啶基甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑类化合物(以下简称苯并咪唑类化合物)的镁盐的制备方法中，采用无机镁盐或金属镁作为镁源时，操作繁琐、耗时较长、存在安全隐患和收率偏低等不利于工业化生产的缺陷，而提供了一种苯并咪唑类化合物的镁盐的制备方法。本发明的制备方法操作简便，安全性和耐用性高，收率可达到90％，有利于工业化生产。
本发明提供了一种苯并咪唑类化合物的镁盐的制备方法，其包含下列步骤：在含1～4个碳原子的醇类溶剂中，将苯并咪唑类化合物与叔丁醇镁进行反应，即可；其中，所述的苯并咪唑类化合物为如式3、4、5或6所示的化合物，其中所述的苯并咪唑类化合物为外消旋体或任一对映异构体；
化合物3、4、5或6中，R为氢、叔丁氧羰基、或取代或未取代的苄氧羰基；优选苄氧羰基；当R不为氢时，化合物3中的甲氧基连接于1H-苯并咪唑的5或6位，化合物4中的二氟甲氧基连接于1H-苯并咪唑的5或6位；所述的取代的苄氧羰基中的取代基为卤素、或C1～C3烷基。
本发明的上述制备方法制得的镁盐可为埃索美拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑的镁盐。
本发明中，所述的含1～4个碳的醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种，优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，最优选甲醇。
本发明中，所述的含1～4个碳的醇溶剂的用量没有特别限制，不影响反应进行即可，其体积与所述苯并咪唑类化合物的质量之比优选为3ml∶1g至30ml∶1g，更优选5ml∶1g至10ml∶1g。
本发明中，叔丁醇镁与所述的苯并咪唑类化合物的摩尔比，较佳的为0.3∶1至3∶1，优选0.45∶1至1∶1，更优选0.5∶1至0.65∶1。
本发明中，所述的反应的温度没有特别限制，可以为-10℃到回流温度，优选的为10～45℃，更优选的为20～30℃。
本发明中，所述的反应的时间可为通过色谱方法检测至所述苯并咪唑类化合物消耗完全为止，一般为0.5～5小时。
本发明中，所述的制备方法的操作方式可为将含1～4个碳原子的醇类溶剂，叔丁醇镁以及所述苯并咪唑类化合物混合进行反应。将所述的醇类溶剂、叔丁醇镁与所述苯并咪唑类化合物进行混合的顺序没有特别限制，可以为将三者同时混合，或者将其中任意两种先行混合后再与另一种混合。
本发明中，在所述的反应结束后，可通过常规的后处理方式得到反应产物。本发明优选反应结束后，向所得反应液中加入反溶剂，使所得苯并咪唑类化合物的镁盐析出。特别优选下述后处理方法：反应结束后，将反应液浓缩后加入反溶剂，使苯并咪唑类化合物的镁盐析出。所述的反溶剂包括酯类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂和烃类溶剂中的一种或多种。所述酯类溶剂包括：甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、或乙酸丁酯等小于8个碳原子的酯类溶剂中的一种或多种。优选甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，更优选乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯。所述醚类溶剂包括：乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种，优选甲基叔丁基醚。所述酮类溶剂包括：丙酮、丁酮(又称为甲基乙基酮)和4-甲基-2-戊酮中的一种或多种，优选丙酮。所述烃类溶剂包括：正己烷、正庚烷、环己烷、甲苯和乙苯等中的一种或多种，优选甲苯和/或正庚烷。所述的浓缩可为浓缩至原体积的二分之一至三分之一。
其中，所得到的镁盐沉淀与母液分离的方法无需特别指出，可以为适宜的常规方法，如过滤。所分离得到的镁盐可以通过干燥去除溶剂。干燥方式并无特别要求，例如，可以减压干燥、常压干燥、或通过流通氮气等惰性气体干燥，或者空气干燥。干燥温度并无特别要求，优选0～50℃。
与现有技术相比，本发明所用的叔丁醇镁与甲醇镁有着不同的生产方法，甲醇镁可以用金属镁和甲醇现场制备，而根据文献“戎欠欠，醇镁化合物的合成研究，浙江大学硕士学位论文，2007”报道，叔丁醇镁不能用金属镁与叔丁醇反应制备得到，而是通过格氏反应来制备。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明所用的叔丁醇镁为白色粉末状固体，对水稳定。较之于现场制备的液体的甲醇镁的甲醇溶液，粉末状的叔丁醇镁能精确地进行称量投料，更有利于反应的质量控制；并且，叔丁醇镁有大规模的商业化来源。
2、本发明的方法操作简便，安全，适合于工业化生产。
3、本发明的方法的收率从US7786309报道的75％提高到了90％。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述各实施例中的室温为20～30℃。
实施例1
室温下，将叔丁醇镁(0.49g，2.90mmol)及埃索美拉唑(2g，5.79mmol)，加入到甲醇(20ml)中，搅拌5h，得透明澄清溶液。所得反应液减压浓缩至原来体积的三分之一(约7ml)，搅拌下缓慢滴加乙酸乙酯(150ml)，滴毕再搅拌2h，过滤。真空干燥(室温，3h)，得埃索美拉唑镁(1)(1.84g，89％)：
(c 0.5，甲醇)；1H NMR(DMF-d7)δ8.22(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，4.74 and 4.81(AB system，J＝13.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.77(s，3H)，2.26(s，3H)，2.24(s，3H)。
实施例2
室温下，将叔丁醇镁(3.55g，20.85mmol)及(S)-5/6-甲氧基-3-苄氧羰基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(2)(20g，41.7mmol)，加入到甲醇(120ml)中，搅拌至反应完全(TLC监控)。所得反应液减压浓缩至原来体积的三分之一(约40ml)，搅拌下缓慢滴加乙酸异丙酯(500ml)，滴毕再搅拌2h，过滤。真空干燥(室温，3h)，得埃索美拉唑镁(1)(13.4g，90％)：(c 0.5，甲醇)；1H NMR(DMF-d7)δ8.22(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，4.74 and4.81(AB system，J＝13.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.77(s，3H)，2.26(s，3H)，2.24(s，3H)。
实施例3
室温下，将叔丁醇镁(7.1g，41.7mmol)及(S)-5/6-甲氧基-3-苄氧羰基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(2)(40g，83.7mmol)，加入到甲醇(200ml)中，搅拌至反应完全(TLC监控)。所得反应液减压浓缩至原来体积的三分之一(约60ml)，搅拌下缓慢滴加乙酸乙酯(600ml)，滴毕再搅拌2h，过滤。真空干燥(室温，3h)，得埃索美拉唑镁(1)(25.3g，85％)：(c 0.5，甲醇)；1H NMR(DMF-d7)δ8.22(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，4.74 and4.81(AB system，J＝13.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.77(s，3H)，2.26(s，3H)，2.24(s，3H)。
实施例4
室温下，将叔丁醇镁(3.55g，20.85mmol)及(S)-5/6-甲氧基-3-苄氧羰基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(2)(20g，41.7mmol)，加入到甲醇(120ml)中，搅拌至反应完全(TLC监控)。所得反应液减压浓缩至原来体积的三分之一(约45ml)，搅拌下缓慢滴加丙酮(600ml)，滴毕再搅拌2h，过滤。真空干燥(室温，3h)，得埃索美拉唑镁(1)(12.2g，83％)：
(c 0.5，甲醇)；1H NMR(DMF-d7)δ8.22(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，4.74 and4.81(AB system，J＝13.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.77(s，3H)，2.26(s，3H)，2.24(s，3H)。
实施例5
室温下，将叔丁醇镁(4.26g，25.02mmol)及(S)-5/6-甲氧基-3-苄氧羰基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(2)(20g，41.7mmol)，加入到甲醇(120ml)中，搅拌至反应完全(TLC监控)。所得反应液减压浓缩至原来体积的三分之一(约35ml)，搅拌下缓慢滴加丙酮(600ml)，滴毕再搅拌2h，过滤。真空干燥(室温，3h)，得埃索美拉唑镁(1)(10.17g，69％)：(c 0.5，甲醇)；1H NMR(DMF-d7)δ8.22(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，4.74 and4.81(AB system，J＝13.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.77(s，3H)，2.26(s，3H)，2.24(s，3H)。
实施例6
室温下，将叔丁醇镁(1.23g，7.23mmol)及奥美拉唑(5g，14.47mmol)，加入到甲醇(50ml)中，搅拌4h，得透明澄清溶液。所得反应液减压浓缩至原来体积的三分之一(约16ml)，搅拌下缓慢滴加乙酸乙酯(268ml)，滴毕再搅拌2h，过滤。真空干燥(室温，3h)，得奥美拉唑镁(4.29g，83％)。
Claims (10)
1.一种苯并咪唑类化合物的镁盐的制备方法，其特征在于包含下列步骤：在含1～4个碳原子的醇类溶剂中，将苯并咪唑类化合物与叔丁醇镁进行反应，即可；其中，所述的苯并咪唑类化合物为如式3、4、5或6所示的化合物，其中所述的苯并咪唑类化合物为外消旋体或任一对映异构体；
化合物3、4、5或6中，R为氢、叔丁氧羰基、或取代或未取代的苄氧羰基；当R不为氢时，化合物3中的甲氧基连接于1H-苯并咪唑的5或6位，化合物4中的二氟甲氧基连接于1H-苯并咪唑的5或6位；所述的取代的苄氧羰基中的取代基为卤素或C1～C3烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的含1～4个碳的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的含1～4个碳的醇溶剂的体积与所述苯并咪唑类化合物的质量之比为3ml∶1g至30ml∶1g。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的叔丁醇镁与所述的苯并咪唑类化合物的摩尔比为0.3∶1至3∶1。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的叔丁醇镁与所述的苯并咪唑类化合物的摩尔比为0.45∶1至1∶1。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为10～45℃。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为20～30℃。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应结束后，向反应液中加入反溶剂，使苯并咪唑类化合物的镁盐析出；所述的反溶剂包括酯类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂和烃类溶剂中的一种或多种。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：反应结束后，将反应液浓缩后再加入反溶剂。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的酯类溶剂为乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯；
和/或，所述的醚类溶剂为甲基叔丁基醚；
和/或，所述的酮类溶剂为丙酮；
和/或，所述的烃类溶剂为甲苯和/或正庚烷。
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