SA05260103B1 - ملح الصوديوم للمتشاكل -(-) للأومبرازول - Google Patents
ملح الصوديوم للمتشاكل -(-) للأومبرازول Download PDFInfo
- Publication number
- SA05260103B1 SA05260103B1 SA05260103A SA05260103A SA05260103B1 SA 05260103 B1 SA05260103 B1 SA 05260103B1 SA 05260103 A SA05260103 A SA 05260103A SA 05260103 A SA05260103 A SA 05260103A SA 05260103 B1 SA05260103 B1 SA 05260103B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- methoxy
- omeprazole
- salt
- benzimidazole
- dimethyl
- Prior art date
Links
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 claims 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 claims 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 76
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 31
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 27
- -1 4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl Chemical group 0.000 description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 9
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- BGYPHYAFWDUNDD-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=C2NC=NC2=C1 BGYPHYAFWDUNDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- XEQRWSQOQYPTDW-UHFFFAOYSA-N [Ca].N1C=NC2=CC=CC=C12 Chemical compound [Ca].N1C=NC2=CC=CC=C12 XEQRWSQOQYPTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- UYWWLYCGNNCLKE-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yl-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1C1=CC=NC=C1 UYWWLYCGNNCLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- JTQPYGLKQHEGRK-UHFFFAOYSA-L C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC.[Na+].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Ca+2] Chemical compound C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC.[Na+].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Ca+2] JTQPYGLKQHEGRK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- BYMMIQCVDHHYGG-UHFFFAOYSA-N Cl.OP(O)(O)=O Chemical compound Cl.OP(O)(O)=O BYMMIQCVDHHYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 208000028861 Helicobacter pylori infectious disease Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- NHJWXNNCIQJHPV-IRUXJXNPSA-N [6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-yl]methyl (2s)-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C1([C@H](O)C(=O)OCN2C(=NC3=CC=C(C=C32)OC)S(=O)CC=2C(=C(OC)C(C)=CN=2)C)=CC=CC=C1 NHJWXNNCIQJHPV-IRUXJXNPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N calcium magnesium Chemical compound [Mg].[Ca] ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- CIPMQPTWGWCBLF-UHFFFAOYSA-N chembl382387 Chemical compound C=1C(CC(=O)O)=CC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C(O)C=1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CIPMQPTWGWCBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000206 photolithography Methods 0.000 description 1
- 230000029553 photosynthesis Effects 0.000 description 1
- 238000010672 photosynthesis Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MILWSGRFEGYSGM-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;propane-1,2,3-triol Chemical compound CC(O)CO.OCC(O)CO MILWSGRFEGYSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
Abstract
ملح الصوديوم للمتشاكل -(-) للأومبرازول sodium salt of the (-)-enantiomer of omeprazole الملخص يتعلق الاختراع بـ sodium salt لـ : (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridingyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole وبعملية لتحضيره ، وبمستحضرات صيدلانية pharmaceutical preparation تحتوي عليه كمكوِّن فعال active ingredient .
Description
-؟ - ملح الصوديوم للمتشاكل -(-) للأومبرازول Sodium salt of the (-)-enantiomer of omeprazole : الوصف الكامل خلفية الاختراع ان هذا الطلب عبارة عن طلب جزئي من الطلب رقم 141569789 والذي تم ابداعه في المملكة العربية السعودية بتاريخ 14/17/75 ١ه الموافق ARE [TE ام . يتعلق الاختراع الحالي بمركبات جديدة new compounds ذات «LB ضوني عال : high optical purity ٠ ؛ وباستخدامها في الطب use in medicine ؛ وبعملية لتحضيرها ٍ : وباستخدامها في تصنيع مستحضر صيد لاني pharmaceutical preparation كما يتعلق الاختراع ] أيضاً بمواد وسيطة جديدة تستخدم في تحضير المركبات الخاصة بالاختراع. الاسم الحقيقي للمركب : be 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridiny)methyl]sulfinyl] 1 H- £2 benzimidazole ٠ | هو omeprazole . ولقد تم وصف الأملاح القلوية alkaline salts المقبولة إ صيدلانياً منه في براءتي الاختراع الأوروبيتين أرقام 8174 و ١7459 ؛ على الترتيب. هذه المركبات؛ التي هي sulfoxides ؛ لها مركز غير متمائل في sulfur atom ؛ أي تتواجد في : صورة أيزومرين ضوئيين two optical isomers (متشاكلين (enantiomers من المرغوب فيه : الحصول على مركبات ذات خواص حركية دوائية improved pharmacokinetic وخواص ١ أيضية محسنة metabolic properties وبالتالي تعطي صورة علاجية محسنة Jie درجة تغير ْ YYAY
ض أقل قي جسم الشخص الخاضع للعلاج. الاختراع الحالي يوفر هذه المركبات؛ التي تعتبر أملاحاً :.
جديدة لمتشاكلات omeprazole الفردية .single enantiomers of omeprazole ض
تم وصف كيفية Oc متشاكلات omeprazole على المستوى التحليلي في:
e.g.
J.
Chromatography, 532 (1990), 305-19 وعلى المستوى التحضيري في براءة الاختراع م الألمانية رقم 5086488 . ولقد تم تنفيذ الإجراء الأخير باستخدام wether 53 التجاسم | حيث ثم فصله ومن ثم تحليله بالما ء في محلول جمضى. تحت الظروف diastereomeric
الحمضية المطلوبة للتحليل المائي للمجموعة المرتبطة؛ omeprazole of يكون حساساً جدا ض
ويجب أن تتم معادلة الحمض بسرعة باستخدام قاعدة لتجنب تحلل المركب الحساس للحمض. في الطلب السابق ذكره؛ فإنه تم إجراء هذا عن طريق إضافة مزيج التفاعل الذي يحتوي على ض
sulfuric acid ٠ المركز إلى محلول مركز من NaOH وهذا الإجراء معيب بسبب خطر الوصول ض
محلياً لقيم أس هيدروجيني pH تتراوح بين ١ و1 والتي تعتبر مدمرة للمادة. علاوة على ذلك؛ ,
فإن التعادل اللحظي instantaneous neutralisation سوف ينتج die حرارة يكون من الضسعب ْ
التعامل معها عند الإنتاج على نطاق واسع.
وفي تجسيد آخر ؛ يتعلق الاختراع الحالي بطريقة جديدة لتحضير المركبات الجديدة الخاصة ض
٠ ٍ _بالاختراع على نطاق واسع. ويمكن استخدام هذه الطريقة أيضاً على نطاق واسع للحصول على متشاكلات مفردة من omeprazole في شكل طبيعى. ض
لا يوجد أي مثال معروف في الفن السابق لأي من الأملاح المعزولة أو المصنفة لل ض
i 0 المفردة لأي من الأملاح المعزولة omeprazole أي متشاكلات Lf guia النقي omeprazole النقي ضوئياً. omeprazole الأملاح المصنفة لأي نظير لل
| YAY
mt ض الوصف العام للاختراع : يتعلق الاختراع الحالي بأملاح Nat و1182 NY (R)as Cas K's Li's جديدة لمتشاكلات C0 omeprazole المفردة» R Cus في والة به من ١ إلى 4 carbon atoms « أي أملاح a Na’ Li's Ng's وأا ولو و ض ف -5-meth-pxy-2- [[)4-methoxy-3,5-dimethyl-2- pyridinyl] sulfinyl]- 1H- )+ ) م م benzimidazole 3 S-methoxy-2-[[(4-methoxy-3.5- dimethyl -2- pyrinyl) methyl] sulfinyl]- 1H - ) - ( benzimidazole ٠ حيث A&R أتواله به من ١ إلى ¢ .carbon atoms ّ| ا > خاصية اخ بذ i 24 2+ + NL “x الأملاح الخاصة التي يشير إليها الاختراع هي أملاح Na" واو و Mg? أي (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl} 1 H- benzimidazole sodium salt ْ و (-)-Semethoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl}methyl ]sulfinyl}- 1H- benzimidazole sodium salt ض و YYAY |
إٍ (+)-5-methoxy-2-[{(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl] sulfinyl]- 1 H- benzimidazole magnesium salt و : (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}- 1 H- benzimidazole magnesium salt ْ و (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl]-1H- : benzimidazole calcium salt : و | i (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyi]sulfinyl]-1H- Vo ; benzimidazole calcium salt. } لأملاح الأكثر تفضيلاً FAN للاختراع هي أملاح omeprazole Na النثية ضوئياً طبقاً للمركبين i \ و اب . } OCH : HaC CMs | oN OCH, N crg—5—d : N ١ : اب Net م TT المتشاكل -- )+( 1 ب المتشاكل - )-( : YYAY
a ذ magnesium salts of omeprazole s النقية ضوئياً طبقاً للمركبين WHT TTT QC My . N OCH, 9 P | NT SeHg—s—¢ 1< : 2 MSF (1 «m) 11 أ_المتشاكل ~ )+( 1 ب المتشاكل - (-) ه يقصد بتعبير أملاح omeprazole Na’ النقية ضو Ls أن المتشساكل -(+) لملح UNa omeprazole يكون خالياً بشكل أساسي من المتشاكل -(-) لملح Na لل omeprazole ويكون : المتشاكل - (-) خالياً بشكل أساسي من المتشاكل -(+) ؛ على الترتيب. حتى الآن لم يتم ٍ الحصول على متشاكلات omeprazole المفردة إلا في شكل أشربة فقط وليست في شكل منتجات متبلورة . باستخدام الطريقة المحددة الجديدة طبقاً لإحدى سمات الاختزاع لتحضير متشاكلات ‘omeprazole Ve المفردة؛ فإنه يمكن بسهولة الحصول على المركبات التي تم تعريفها في الاختراع ! الحالى. علاوة على ذلك. فإن الأملاح» على الرغم من أنها ليست الأشكال الطبيعية؛ يتم الحصول عليها فى شكل منتجات متبلورة . وحيث أنه من الممكن تنقية أملاح متشاكلات ال omeprazole النقية ضوئياً عن طريق التبلور also يمكن الحصول عليها بدرجة نقاء ضوئية عالية جداًء وتحديداً أكبر من أو تساوي 99.48 زيادة تشاكلية fee) حتى من مستحضر ملوث ضوئياً. علاوة على dll فإن الأملاح النقية ضوئياً تكون مستقرة من حيث تحولها إلى عند كل من الأس الهيدروجيني 11م الطبيعي والأس الهيدروجيني pH القاعدي؛ : م YEAY
ض : — ا - : ١ وهذا التصرف كان مثيراً للدهشة حيث أنه كان من المتوقع أن تودي عملية نزع البروتونات ض المعروفة عند carbon atoms بين حلقة pyridine وذرة chiral sulphur إلى التحول إلسى racemization تحث الظروف alkaline . هذا الاستقرار نحو التحول إلى racemization يجعل ; من الممكن استخدام أي ملح لمتشاكل مفرد خاص بالإختراع في العلاج. ض ° الطريقة المحددة اتحضير متشاكلات yall omeprazole 83 تعتبر سمة أخرى للاختراع كما سبق وصفها من قبل ويمكن استخدامها في الحصول على متشاكلات omeprazole المفردة في شكلها الطبيعي وكذلك الحالي بالنسبة لأملاحها. ض قد يتم استخدام المركبات طبقاً للاختراع في تثبيط إفراز الحمض gastric acid ga xed في ض الثدييات والإنسان. وبشكل عام؛ يمكن استخدام المركبات الخاصة بالاختراع في علاج الأمراض ٠ | المتعلقة بالحمض المهدي gastric acid وأمراض الجهاز الهضمي الإلتهابية gastrointestinal inflammatory diseases في الثدييات والإنسان» Jie قرحة المعدة gastric ulcer و قرحة الإثنى عشر duodenal ulcer و التهاب المرئ الارتجاعي ll reflux esophagitis المعدة ع . علاوة على ذلك؛ يمكن استخدام المركبات لعلاج اضطرابات الجهاز الهضمي ٠ | الأخرى عندما يراد إيجاد تأثير مضاد للإفرازات المعدية مثلاً في المرضى الخاضعين للعلاج ١ : 118810 والمرضى الذين يعانون من ورم في المعدة gastrinomas والمرضى الذين يغاتون من ا نزف في الجزء العلوي من الجهاز الهضمي .accute upper gastrointestinal bleeding ويمكن استخدامها أيضاً في المرضى قيد العناية المركزة وقبل وبعد العمليات الجراحية لمنع استنشاق الحمض acid aspiration والتقرحات الناتجة عن الشد العصبي stress ulceration وقد يمكن استخدام المركب الخاص بالاختراع أيضاً للعلاج أو الوقاية من الحالات الالتهابية inflammatory conditions ٠ | في الثدييات mammals ؛ Led Lay الإنسان؛ وخصوصاً ells الحالات
- A= الحالات التي يمكن وصفها بشكل خاص هي التهاب Llysozymal enzymes التي تتضمن وقد يكون المركب الخاص gout wail rheumatoid arthritis المفاصل الروماتويدي وكذلك في علاج العدوي التي تنقلها البكثيريا psoriasis بالاختراع مفيداً أيضاً في علاج الصدفية .helicobacter infections الجلزونية | حيث يعتبر مادة وسيطة تستخدم في (ITT وفي تجسيد أخرى أيضاً للاختراع تم تقديم المركب oo a الطريقة المحددة للتحضير. : و0804 :
HaC "Ha ض LAT 0 OCH
CH
ض ض 71 no, © (1m) التحضير Co | يتم تحضير المركبات النقية ضوئياً الخاصة بالاختراع؛ أي المتشاكلات bial عن طريق ٠ | | فصل متجاسمين لمزيج مزدوج التجاسم diastereomer من النوع الأتي : t or 6-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methy1]sulfinyl]-1- -5 [acyloxymethyl J-1H-benzimidazole ; الصيغة IV
YYAY
و - ْ م OCH; =H 5 C SN CH 3 . P 9 MN N cHg—5—d T Fees j I Cum تكون مجموعة ال methoxy للاستبدال في شطر benzimidazole moiety في المكان © أو ؛ وحيث يكون شق ال acyl كما سيتم تعريفه لاحقاً؛ ثم يلي ذلك إذابة كل مزدوج تجاسم : diastereomer تم فصله في محلول alkaline . بعد ذلك يتم عزل متشاكلات omeprazole المفردة ْ م المتكونة عن طريق معادلة المحاليل المائية لأملاح متشاكلات omeprazole المفردة باستخدام : عامل تعادل يمكن أن يكون عبارة عن acid أى methyl formate Jia ester . ! : قد يكون شطر acyl في ester مزدوج التجاسم diastereomer عبارة عن chiral acyl group مثل mandeloyl « ويمكن أن يكون المركز غير المتمائل في chiral acyl group عبارة عن 8S JR Ka ٠ يمكن فصل ١ لأملاح مزدوجة التجاسم diastereomer إما باستخدام chromatography أو : البلورة الجزئية fractional crystallization . sale ما تحدث الإذابة باستخدام قاعدة سوياً في مذيب مانح للبروتونات Ja protic solvent alcohols أو الماء؛ ولكن acyl group lati بالماء أيضاً باستخدام قاعدة ©1088 في مذيب غير مائح للبروتونات dimethylsulfoxide Jie aprotic solvent أى .dimethylformamide قد تكون vo القاعدة base المستخدمة في التفاعل هي 011 أو :80 حيث R! يمكن أن تكون أية مجموعة alkyl أى aryl . YYAY
— Va
للحصول على أملاح “8 النقية US, os الخاصة بالاخترا ع» أي أملاح 148 لمشاكلات ض في وسط مائي أو NaOH المفردة؛ تتم معالجة المركب الناتج باستخدام قاعدة؛ مثل omeprazole غير مائى؛ أو باستخدام 118012 Cua 182 هي مجموعة alkyl تحتوي على من ١إلى ؛
carbon atoms « أو باستخدام NaNH; كما قد يتم أيضاً تحضير alkaline salts حيث يكون ض
cation 0 هو Lit أو “جز باستخدام أملاح ال lithium أي potassium للقواعد السابق ذكرها. ١ للحصول على الشكل المتبلور لملح (Na' يفضل إضافة NaOH في وسط غير مائي die مزيج
. toluene و 2-butanone
ض وللحصول على أملاح Mg? النقية ضوئياً الخاصة بالإختراع؛ تتم معالجة أملاح N™ النقية ْ
ضوئياً باستخدام محلول Sle من magnesium salt غير عضوي مثل م[0ع]0؛ حيث تترسب
1 أملاح Mg? بهذه الطريقة. وقد يتم أيضاً تحضير أملاح RED Mg? ضوئياً عن طريق معالجة 0
| alkyl group تع هي Cus Mg (OR?) Jie المفردة باستخدام قاعدة؛ omeprazole متشاكلات
تحتوي على من ١ إلى £ carbon atoms ؛ في مذيب غير مائي مثل alcohol ( فقط لل ٠ (alcoholates مثل (ROH أو في ether مثل tetrahydrofuran وبطريقة Alles يمكن تحضير
alkaline salts حيث يكون cation هر «Ca® باستخدام محلول مائي من calcium salt غير
| .CaCL, Jie عضوي ١
أملاح المتشاكلات المفردة القلوية alkaline salts of he single enantiomers الخاصة بالاختراع ض
هى؛ كما سبق ذكره؛ بالإضافة ل sodium salts (المركبان i وكب) و magnesium salts :
(المركبان TTT وآآتب)؛ تتمثل في أملاحها K's Li" وأثون ري( لل حيث R هي aralkyl من ض
: .carbon atoms £ إلى ١
YYAY ض
I. 1١ - - 0 لاستخدام المتشاكلات المفردة؛ أي المركبات النقية ضوئيا سريريا؛ فإنه تم صياغة الاختراع في . شكل صيغ صيدلانية Jad عن طريق الفم oral أو المستقيم rectal أو طريق غير القناة 0 الهضمية parenteral أو أي مسلك تناول آخر. تحتوي الصيغ الصيدلانية على المتشاكلات المفردة الخاصة بالاختراع بالشكل المعتاد بالاشتراك مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. قد تكون ذ ٠ المادة الحاملة في شكل صلب أو شبه صلبء أو مادة مخففة بسائل؛ أو قرص. المستحضرات ض الصيدلانية تعتبر Lad أحد أهداف الاختراع. ض ض عادة ما تتراوح كمية المركب الفعال compound 800796 من ٠.١ إلى 958 بالوزن من المستحضر؛ ومن ١7 إلى 770 بالوزن في المستحضرات التي تؤخذ عن طريق غير القناة ا الهضمية ومن ١ إلى ٠ 5 بالوزن في المستحضرات التي تؤخذ عن طريق الفم oral ض ٠ عند تحضير الصيغ الصيدلانية pharmaceutical formulations في شكل وحدات جرعة للتناول : عن Sisk الفم؛ قد يتم خلط المركب النقي ضوئياً مع مادة حاملة carrier صلبة أو في شكل آٍّ ض مسحوق powdered ؛ مثل lactose أو saccharose أو sorbitol أو mannitol أو starch أو amylopectin أو cellulose derivates أى gelatin أو أية مادة حاملة carrier أخرى؛ ومواد التثبيث الكيميائي Jia المركبات ال hydroxides carbonates Ji alkaline و oxides of sodium Vo | رو potassium و magnesium calcium وما شابه ذلك؛ وكذلكِ مع العوامل الملينة magnesium stearate J—ie و sodium stearyl fumarate calcium stearate وشمع الل ض 701اع017©07160م. بعد ذلك تتم معالجة المزيج وتحويله إلى حبيبات أو ضغطه في شكل ض ض أقراص. قد يتم تغليف الحبيبات أو الأقراص باستخدام طبقة تغليف معوية تعمل على حماية ض المركب الفعال active compound من التحلل المحفز بواسطة الحمض أثناء فثرة بقاء الجرعة © في المعدة. يتم اختيار طبقة التغليف المعوية من بين مواد التغليف المعوية المقبولة صيدلائياً مثل : | ض YYAY
ye ض | شمع عسل النحل أو polymers المكونة لطبقة غشائية أنيونية anionic film أو من الك المصفى shellac وما شابه ذلك. وبالاشتراك مع مادة A مناسبة إذا كان هذا أفضل. قد تتم إضافة ض ض الأصباغ المغلفة المختلفة من أجل التمييز بين الأقراص tablets والحبيبات granules التي بها كميات مختلفة من المركب الفعغال .active compound ' د قد يثم تحضير gelatine capsules الرخوة باستخدام كبسولات capsules تحتوي على المركسب الفعال active compound وزيت طبيعي vegetable oil « ودهون 1 أو أية مادة ناقلة ض ض uuliavehicle 3 للكبسولات الجيلاتينية soft gelatine capsules أخرى. وأيضاً قد يتم تغليف : الكبسولات الجيلاتينية الرخوة بطبقة تغليف معوية enteric-coated كما سبق وصفه : ّ ا قد تحتوي الكبسولات الجيلاثينية الصلبة على حبيبات أو حبيبات مغلفة بطبقة تغليف معوية , : .1 للمركب الفعال. وقد تحتوي الكبسولات الجيلاتينية الصلبة أيضاً على المركب active Ola - ٠48 | } بالاشتراك مع 30k حاملة صلبة مسحوقة مثل sorbitol J saccharose sl lactose : أو mannitol أو potato starch أو amylopectin أو cellulose derivates أو gelatin وقد يتم تغليف ال capsules بطبقة تغليف معوية enteric-coated كما سبق وصفه. ض , قد يتم تحضير وحدات الجرعة التي 5 عن طريق المستقيم 380181 في شكل تحاميل suppositories ١٠ | تحتوي على المادة الفعالة مخلوطة مع قاعدة دهن طبيعي neutral fat base © أو قد يتم تحضيرها في شكل كبسولة- جيلاتينية للمستقيم تحتوي على المادة الفعالة في مزيج مع زيت طبيعي vegetable oil أو زيت برافين paraffin oil أو أي AT Jib مناسب للكبسولات الجيلاتينية التي تؤخذ عن طريق المستقيم؛ أو قد يتم تحضيرها في شكل حقئنة شرجية دقيقة micro enema سابقة التحضير؛ أو فد يتم تحضيرها في شكل صيغة جافة لحقن شرجية دقيقة ٠ حيث يعاد صياغتها في مذيب مناسب قبل التناول مباشرة. ض YYAY
i . قد يتم تحضير المستحضر السائل الذي يؤخذ عن طريق الفم في شكل أشربة أو معلقات J te المحاليل أو المعلقات التي تحتوي على من 0.7 إلى 770 بالوزن من المكون الفعال ْ active ingredient |ّ ويتكون الباقي من سكر أو sugar alcohols ومزيج من ethanol و ماء و ذ propylene glycol glycerol ر/أى polyethylene glycol عند الرغبة في ذلك؛ قد تحتوي مثل هذه المستحضرات السائلة على عوامل مكسبة للون colouring agents أو عوامل مكسبة للنكهة ; flavouring agents أو saccharine أو carboxymethyl cellulose أو a عوامل مكسبة للقوام thickening agents أخرى. وقد تم تحضير المستحضرات السائلة التي تؤخذ عن طريق الفم Lad في شكل مسحوق جاف تعاد صياغته باستخدام مذيب مناسب قبل الاستخدام. ض ض ٠ : .قد يتم تحضير المحاليل التي تؤخذ عن طريق غير القناة الهضمية parenteral في شكل محاليل ٍِ من المركبات النقية ضوئياً الخاصة بالاختراع في مذيبات مقبولة صيدلانياً. يفضل بتركيز يتراوح من 1001 إلى #٠١ بالوزن. وقد تحتوي هذه المحاليل Lond على عوامل التثبيت الكيميائي stabilizing agents و/أو العوامل المنظمة وقد يتم تصنيعها في أمبولات أو قوارير ض ْ وحدات جرعة مختلفة. وقد يتم تحضير المحاليل التي تؤخذ عن طريق غير القناة الهضمية أيضاً ض ٠ ْ: في شكل مستحضرات جافة تعاد صياغتها باستخدام leads U8 alia ute ض وتعتمد الجرعة النمطية اليومية من المركب الفعال active compound على عدة Jol ge مختلفة مثل الاحتياجات الشخصية لكل مريض ومسلك التناول ونوع المرض. وبصفة عامة؛ تتراوح الجرعات التي تؤخذ عن طريق الفم وطريق غير القناة الهضمية من © إلى 5٠٠ مجم في اليوم من المادة الفعالة. ٠ ض YYAY
١ ba — — الوصف التفصيلي سيتم توضيح الاختراع بالاستعانة بالأمثلة الآتية: مثال رقم :١ تحضير sodium salt من: (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}- 1H- ! benzimidazole تمث إذابة ٠ مجم oF) مللي مول) من : (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridiny!)-methyl]sulfinyl]- 1H- !ّ benzimidazole al) ب isomer 0 UY )+(—( في ١ مل من 2-butanone مع التقليب. تمت إضافة ٠١ : ٠ ٍ ميكرولتر 1ن من محلول لا مائي عبارة عن © مولار 34 من Y 5 sodium hydroxide مل من toluene . كان المزيج الناتج غير متجانس .non-homogeneous للحصول على محلول صافئ؛ تمت إضافة المزيد من ١( 2-butanone مل تقريباً) وتم تقليب المزيج عند درجة حرارة الجو : ْ : طوال الليل. تم ترشيح الراسب المتكون وعزله وغسله بال iether تم الحصول على 5١ مجم ض )167( من المركب المذكور في العنوان في شكل بللورات بيضاء اللون نقطة انصهارها ّ 1 (تفككها) تتراوح من 1476م إلى 8؛؟م. تم تحليل النقاء الضوئي asi ule.) كروماتوجراف chromatography عمود chiral وكانت أكبر من أو تساوي 133.8 Jor] = + 42,800 (¢c=0.5%, water) | تم ثدوين بيانات Lag NMR بعد . YYAY
: ؤ a — \ ب . : مثال رقم ؟: تحضير salt 80011070 من : (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridiny methyl Jsulfiny |} 1H- benzimidazole تمث إذابة You مجم )»+ مللي مول) من : : (+)-5-methoxy-2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)}-methyl]sulfinyl]-1H- 8 َ benzimidazole 455k) ب 7 من isomer (-)-) في ١ مل من" 2-butanone مع التقليب. تمت إضافة Te : ميكرولتثر mpl من محلول لا ماني عبارة عن © مولار ]1 من sodium hydroxide و ؟ مل من ا toluene . كان المزيج الناتج غير متجانس. للحصول على محلؤل صافء؛ تمت إضافة المزيد ٠ ْ من ١( 2-butanone مل تقريباً) وثم تقليب المزيج عند درجة حرارة الجو طوال الليل. تم ترشيح : - الراسب المتكون وعزله وغسله بال ether . ثم الحصول على 55 مجم ) oy 7( من المركب : المذكور في العنوان في شكل بللورات بيضاء اللون نقطة a lea! (تفككيا) تتراوح من ٠١7 م إلى via م ثم تحليل النقاء الضوئي (ee) باستخدام كروماتوجراف عمود chiral وكانت أكبر من أو تساوي 45.8 (ماء 0,596 Jol} =44,1° (c= | - ذ ا vo تم تدوين بيانات NMR فيما بعد. مثال رقم aN ا تحضير magnesium salt من 1 Preparation of (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethy]-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}- 1H-benzimidazole : YYAY
إٍْ ١١ - - تمت إضافة 7.4 مل bole عن ١١١ مولار 34 من محلول NaOH إلى 01 جم +.Y4) مللي (Use من : | ض ,ٍ (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5 ~dimethyl-2-pyridinyl)methyl ]sulfinyl} 1H- benzimidazole. ; : ض ه تمت إضافة ؟ مل من methylene chloride إلى هذا المخلوط؛ وبعد الخلط في قمع الفصسل ض centritugation 5 فصل المحلول المائي وعزله. تمت إضافة محلول عبارة عن VE مجم )£0 )0 مللي مول) MCL, في ماء بالتنقيط. تم عزل الراسب المتكون عن طريق الطرد المركزى» وتم عزل OF مجم )194( من المنتج في شكل مسحوق غير متبلور. كانت نسبة النقاء الضوئني (ee) 48 وتكون بهذا الشكل هي نفس درجة oli ماء البدء. تم تحديد النقاء » ٠ | الضوثي باستخدام كروماتوجراف على عمود chiral تحليلي (c=1%, methanol) + ح2زه] ض ض “2. وجد مكوّن ال 108 في العينة بنسبة 7 كما ظهر بواسطة مقياس التحليل الطيفي ض بالامتصاص الذرى dtomic absorpion spectroscopy . ض مثال رقم 4: ض ض تحضير magnesium salt من : (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H- Ve : | ض | benzimidazole تمت إذابة sodium salt من : (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}- 1 H- benzimidazole ض YYAY
VY - | - ٠.77 ea v0 مللي مول في ماء ) ٠ مل). ثمت إضافة ٠١ مل من محلول مائي عبارة عن VTA) HO X MgCL, مجم؛ ١.18 مللي مول) بالتنقيط إلى هذا المزيج وتم عزل الراسب ْ ea Lo . : المتكون عن طريق الطرد المركزى. ثم الحصول على IA مجم ) 1 (7A من المنتج في شكل مسحوق أبيض اللون. كانت درجة النقاء الضوئي fee) 799.8 وتكون بهذا الشكل هي نفس : ° درجة النقًا ع الضوني لمادة البدء . ثم تحديد النعا ع (pal باستخدام كروماتوجر اف على عمود chiral تحليلي SE | J] ® =+129,9° (c=1%, methanol). مثال رقم 10 تحضير magnesium salt من : (+)-3-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}- 1H- benzimidazole | : ٠ : ثشثث sodium salt add من : : :
(+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methy! [-1 01-111
benzimidazole | تمث إضافة ؟ مل من محلول مائي عبارة عن . (Je ¥) ele مللي مول في v.80 can . . 58 ; مللي مول) بالتنقيط إلى هذا المزيج وتم عزل الراسب +. YY مجم؛ £7) FRO X MgCL, : ّ مجم ) 51 0 من المنتج في شكل Ao المتكون عن طريق الطرد المركزرى. ثم الحصول على Ve
مسحوق أبيض اللون. كانت درجة النقاء الضوئي (ene) 794.9 وتكون بهذا الشكل هي نفس ٠ درجة النقاء الضوثي لمادة البدء. تم تحديد النقاء الضوئي باستخدام كروماتوجراف على عمود chiral تحليلى. Jo]? =+128,2° (c=1%, methanol) YYAY
ض ٍ - ١م ١ جدول رقم 1 ppm s NMR بيانات Solvent رقم المذيب المثال ٍ 2.20 (s, 311(, 2.22 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), | DMSO-d 500 MHz | 7١ 0 4.37 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H) 7.30 (d, 1H), 8.21 (s, 1H). 2.20 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.72 (5, 3H), | DMSO-d 500 MHz | 77 i. 4.38 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 6.54 (dd, 111), 6.96 (d, | : 1H), 7.31 (d, 1H), 8.21 (s, 1H). سوف يتم وصف تحضير المواد الوسيطةٍ التخليقية طبقاً للاختراع في الأمثلة الآتية: i : ِ + - 6-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridiny)methyl}-(R/S)-sulfiny1]-1-[(R)- ٍ mandeloyloxymethyl]-1H-benzimidazole £Y) aa 65 مل ماء إلى مزيج 5٠ sodium hydroxide ¥.¢ ثمث إضافة محلول من جم (7؛ مللي مول) من حمض ٠4و tetrabutylammonium hydrogen sulphate مللي مول) بعد عملية chloroform مل من 405٠0 تم استخلاص المزيج باستخدام mandelic(-) —(R) ٠
YYAY
الفصل؛ تم تسخين المادة العضوية المستخلصة إلى الارجاع باستخدام 16.96 جم )£7 مللي (Use racemate من ؛: © ذ 6-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyDmethyl]-sulfinyl]-1-[chloromethyl]- 1H-benzimidazole م ثم تبخير المذيب ثم تلي ذلك التخفيف باستخدام ٠٠١ مل من Yo og dichloromethane مل من lo sethyl acetate تم غسل المزيج باستخدام ٠٠١ X F مل ماء وتم تجفيف المحلول العضوي فوق : MgSOy ثم ثم تبخيره. ثمث تنقية المادة الخام عن طريق إعادة التبلور من Yau مل ض cacetonitrile : فأعطت 8.١ جم من المركب المذكور في العنوان (774) في شكل مزيج مزدوج التجاسم diastereomeric You : ثم تدوين بيانات NMR فيما بعذ. i مثال رقم 7 ٍ فصل مزدوج التجاسم diastereomeric الأكثر ألفة للماء من : : إٍْ 6-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]}-(R/S)-sulfinyl}-1-[(R)- : mandeloyloxymethy!]-1H-benzimidazole ١ تم فصل مزدوجات الثجاسم diastereomeric للمركب المذكور في عنوان مثال رقم “7 باستخدام كروماتوجراف ذو طور عكسي aah . (HPLC) إذابة Tau مجم تقريبا مسن المسزيج مزدوج ٍ التجاسم diastereomeric في ٠١ مل من acetonitrile ساخن الذي سبق تخفيفه باستخدام ٠١ مل ٍ من مزيج مأثي عبارة عن ٠.١ مولار M من ammoniumacetate يى acetonitrile (بنسبة Ys YYAY
ْم = (ve . كان الحصول على isomer الأكثر ألفة للماء Ls hydrophilic أسهل من الحصول على الآخر الأقل ألفة للماء. كان الإجراء المتبع بالنسبة للجزء الذي احتوى على isomer النقي كالآتى: الاستخلاص باستخدام dichlorometane ؛ غسل المحلول العضوي باستخدام محلول مائي sodium hydrogen carbonate 8 ¢ التجفيف فوق 118550 وتبخير المذيب على مبخر دوار Me) oo نهاية التبخير أصبحت عملية إزالة acetonitrile أسهل عن طريق إضسافة المزيد من .(diastereomeric باستخدام ٠.١ جم من المزيج مزدوج التجاسم diastereomeric وبنفس : الأسلوب السابق ذكره؛ تم الحصول على isomer الأكثر ألفة للماء؛ 54٠0 مجم في حالة نقية في شكل مشروب عديم اللون. ض ض تم تدوين بيانات Led NMR بعد ٠ ْ مثال رقم 6 : 6-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridiny!)methyl]-(R/S)-sulfinyl]-1-[(S)- | ’ mandeloyloxymethyl]-1H-benzimidazole تم الحصول على المنتج من AY جم Yo V) مللي sodium hydroxide (Use في ٠٠١ مل ماء YEE 4 جم le Vo) مول) من tetrabutylammonium hydrogen sulfate و4 ٠٠. جم ٠١( ض Vo | مللي مول) من حمض (S)-(+)-mandeic 5 ¥3.9 جم ٠١٠١( مللي مول) 860003:6: من : ض ض 6-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyI]-sulfinyl]-1-[chloromethyl}- ض 1H-benzimidazole ذ acetonitrile مل ٠٠١ باستخدام نفس الإجراء المتبع في مثال رقم 7. نتج عن إعادة البلورة من جم أي 741 من المركب المذكور في العنوان في شكل مزيج مزدوج التجاسم ٠ ض ض ْ .diastereomeric ٠ :
YYAY
Yh - - 0 ثم تدوين بيانات Led NMR بعد. i * : : : و al ِ مثال رقم 19 فصل مزدوج التجاسم diastereomeric الأكثر ألفة للماء من : :ْ 6-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methy!-(R/S)-sulfinyl]-1-[(S)- mandeloyloxymethyl]-1 H-benzimidazole ثم فصل مزدوجات التجاسم 18816601066 في عنوان مثال رقم م باستخدام كروماتوجراف ذو طور عكسي (HPLC) بنفس الطريقة المستخدمة في مثال رقم 7. ولكن باستخدام مزيج مزدوج التجاسم diastereomeric من : ذ 6-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]-(R/S)-sulfinyi]-1-[(S)- ْ ل mandeloloxymethyl]-1H-benzimidazole Yay Ve من (R)-mandelic ester المستخدم في مثال 7. باستخدام Yo) جم من مزيج مزدوج التجاسم diastereomeric « ثم الحصول على Vie مجم من isomer الأكثر ألفة للماء في حالة نقية في شكل مشروب عديم اللون. ض i تم تدوين بيانات Lad NMR بعد. I مثال رقم :٠ Yo تحضير : (-)-5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl}-sulfinyl]- 1 H- benzimidazole YYAY
YY - - تمت إذابة YY جم )£0 ٠١ مللي مول) من مزدوج التجاسم diastereomeric الأكثر ألفة للماء . ض 6-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1-[(R)- ! mandeloyloxymethyl]-1H-benzimidazole : ض ' في ١٠5 مل methanol . تمت إضافة محلول عبارة عن TT مجم )9+ مللي مول) من sodium hydroxid في 8 مل cele وبعد مرور ٠١ دقائق تم تبخير المزيج على مبخر دوار . ذ تم تقسيم الراسب بين 10 مل sla 105 مل dichloromethane تم استخلاص الطور العضوي . باستخدام ٠ مل ماء وتمت إضافة AS ميكرولتر ٠١4( mpl مللي (Use من methyl formate : ض إلى المحاليل المائية المركبة. بعد مرور ١١ دقيقة تم استخلاص المزيج باستخدام dade XY ذ ٠ : من dichloromethane تم تجفيف المحلول العضوي فوق و50 Nag ثم م تبخيره. تم الحصسول : َ على 0٠١ جم من المركب المذكور في العنوان في شكل مشروب عديم اللون. كانت درجة النقاء الضوئي (© (e. التي تم تحليلها باستخدام كروماتوجراف عمود chiral « 794 chloroform) ٍ : ,0.5%=¢( 15359 ح 2[ه]. ض ثم تدوين بيانات Lash NMR بعد. 0 vo مثال رقم :1١١ تحضير : ض (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5- dimethyl-2-pyri dinylymethyl}-sulfiny1]- 1H- ض benzimidazole YYAY
: ض
: - Yr -~
تمت إذابة ٠١71 جم )1.0 مللي مول) من مزدوج التجاسم diastereomeric الأكثر ألفة للماء ٍ
ّ 6-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl}methyl]sulfinyl]-1-[(S)- هل mandeloyloxymethyl}-1H-benzimidazole
م في 9٠ مل methanol تمت إضافة محلول عبارة عن NY 0 مجم (* مالي مصول) 0 i VO sodium hydroxid مل ماء؛ وبعد مرور ٠١ دقائق تم تبخير المزيج على مبخر دوار
7 .تم تقسيم الراسب بين YO مل ele و15 مل dichloromethane تم استخلاص الطور ْ
العضوي باستخدام YO مل ela وثمت إضافة ٠٠١0 ميكرولتر YY) mpl مللي مول) من methyl formate | إلى المحاليل المائية المركبة. بعد مرور ١١ دقيقة تم استخلاص المزيج باستخدام XV ض
YO 1. : مل من dichloromethane ثم تجفيف المحلول العضوي فوق ,580 Nay ثم تم تبخيره. تم i
ا الحصول على ١.٠7 جم من المركب المذكور في العنوان في شكل مشروب عديم اللون. كانت
| درجة التقاء الضوئي ene) التي تم تحليلهما باستخدام كروماتوجراف عمود chiral « 1948
| [ه]. 7 =-157° (c=0.5%, chloroform)
: تم تدوين بيانات NMR فيما بعد. YYAY i المثال | 2.18 (s, 3H), 2.20 (5, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.39 (5, 3H), | CDCl 500 MHz 1 3.77 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 311), 4.80 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 5.0 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 6.90 (d, 111), ! 6.95-6.98 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.2-7.3 (m, 6H), 7.37 (m, 2H), 7.44 (m, 2), 7.58 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.97 (s, 1H). 2.20 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (s, 310), CDCL 500 MHz | V ْ 4.80 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 5.35 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.97 (s, 1H). ٍ 2.19 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), CDCL 500 MHz | A ْ 3.77 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 31), ض ْ 4.80 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 5.0 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), : 6.43 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.2-7.3 (m, 611), 7.37 ٍ (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.95 s, [H), 7.97 (s, 1H). 2.20 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), CDCl; 500 MHz | 4 4.80 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 5.35 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), إ! 6.63 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.97 (4d, 1H), 7.2-73 (m, | ٍ 3H), 7.37 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.97 (s, 1H). 2.18, (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3:83 (5, 3H), | CDCl; 500 MHz | ٠ ض 4.77 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), APPROX 7.0 (b, IH),
APPROX 7.5 (b, 1H), 8.19 (s, 1H). 2.21 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3:84 (s, 3H), ممعم ١ 4.76 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), APPROX 7.0 (b, 1H),
APPROX 7.5 (b, 1H), 8.20 (s, 1H).
YYAY ض
. to - أفضل نظام معروف حتى الآن لتنفيذ الاختراع هو باستخدام sodium salts للمركبات النقية ضوئياً الخاصة بالاختراع؛ وبالتالي باستخدام المركبات التي تم وصفها في المثال رقم ١ والمثال ض 0 رقم .١ ْ تم توضيح المستحضرات الصيدلانية التي تحتوي على المركبات الخاصة بالاختراع كمكون ٠ فعال active ingredient في الصيغ الآتية. المشروب Syrup | ض ثم تحضير مشروب يحتوي على A (وزن لكل حجم) من المادة الفعالة active substance من المكونات الأتية: ض مركب طلبقاً مال رقم ؟ ض , glycerol | ماء مقطر إلى حجم نهائي قدره ض YYAY
ا ذ
ض تمت إذابة السكر و saccharine في ٠١ جم من الماء الدافئ. بعد التبريد ٠ تمت إضافة المركب الفعال active compound إلى محلول السكر وتمت إضافة glycerol ومحلول العوامل المكسبة ض
للنكهة المذابة في ethanol تم تخفيف المزيج بالماء إلى حجم نهائي قدره ٠٠١ مل. ض الأقراص المغلفة بطبقة تغليف معوية Enteric-coated tablets
ثم تحضير فرص مغلف بطبقة تغليف معوية تحتوي على 5٠ مجم من المركب الفعال active آ
compound من المكونات الأتية: | ض
ض
ض , ض
ض
ض ض ذ
ض
ض
ض 17 ض
YY - - ّ ) \ ( ثم خلط مركب (مسحوق powder طبقاً للمثال رقم ؛ مع لاكتوز lactose وتم تكوين حبيبات منه باستخدام محلول ماني من methyl cellulose و sodium carbonate ثم إجبار الكتلة الرطبة للمرور خلال غربال وتم تجفيف الحبيبات في فرن. بعد تجفيف الحبيبات تم خلطها مع magnesium stearate s polyvinylpyrrolidone ثم ضغط المزيج الجاف في قوالب القرص ٠٠٠١١ قرص)؛ بحيث يحتوي كل قرص على 5٠ مجم من المادة Aaill في ماكينة لتصنيع الأفقراص بها ثقوب قطرها مم. (7) تم رش رذاذ من محلول cellulose acetate phthalate و أمطامعلة cetyl فسي isopropanol/methylene chloride على الأقراص )١( في جهاز تغليف من نوع Manesty مام داءهه.م. كان الوزن النهائي للقرص الذي تم الحصول عليه ٠١١ مجم. ْ م vy محلول Jalal عن طريق الحقن في الوريد Solution for intravenous administration ْ ْ تم تحضير صيغة تؤخذ عن طريق غير القناة الهضمية من أجل حقنها في الوريد؛ تحتوي على © ؛ مجم من المركب الفعال active compound لكل مل من المكونات الآتية: ض مركب طبقاً للمثل رقم ؟ ذ ما ً معقم = نهائي aa تمت إذابة المركب الفعال compound 80076 في ماء إلى حجم نهائي ٠٠٠١ مل. تم ترشيح ١ _المحلول خلال فلتر قطر فتحاته YY + ميكرومتر م وتم تعبئته مباشرة في أمبولات ampoules معقمة سعة ٠١ مل. تم غلق الأمبولات ampoules بإحكام. ّ YYAY
ض Cae كبسولاث Capsules : تم تحضير كبسولات capsules تحتوي على ٠١ مجم من المركب الفعال (active compound ِْ المكونات الآثية: | 'ْ ض مركب طبقاً للمثال رقم ١ 6 جم ض microcrystalline cellulose | ض sc sonst قل disodium hydrogen phosphate - a. 0 ثم خلط المركب الفعال active compound مع المكونات الجافة وثم سحق المزيج باستخد al ٍ محلول hydrogen phosphate تصدتكهوئل. تم إجبار الكتلة الرطبة للمرور خلال وحدة بشق ِْ وتشكيلها في شكل كريات وتجفيفها في مجفف به طبقة متميعة .bed coater ثم تغليف 5٠0٠ جم من الكريات المتحصل عليها من الخطوة السابقة أولاً بمحلول من 0 ٠ cpa ١ » hydroxypropyl methylcellulose في can 766 cele باستخدام مغلف به طبقة ٠ . متميعة bed coater بعد التجفيف؛ تم تغليف الكريات باستخدام طبقة Calas ثائية كما هو موضح كالأآتى: ّ| ْ YYAY :
Y4 - - | ٍ محلول التغليف :Coating solution hydroxypropyl methylcellulose phthalate cit : تمت تعبئة الكريات المغلفة النهائية في capsules Suppositories : ا ٠ تم تحضير التحاميل suppositories من المكونات الآتثية باستخدام إجراء للحام. احتوت كل : تحميلة على 4٠0 مجم من المركب الفعال compound 800786. مركب yo Witepsol H- 15 : جم ْ تم خلط المركب الفعال active compound مزجاً متجانساً مع 15 Witepsol H- عند درجة حرارة ٠١؛ام. تمت تعبئة الكتلة المنصهرة في عبوات التحميلة سابقة التجهيز بوزن صاف قدره ٠ 1.40 جم. بعد أن بردت العبوات تم لحامها بالحرارة لتكون مغلفة بإحكام. احتوت كل تحميلة : على ٠ مجم من المركب الفعال -active compound : الثبات نحو التحول إلى racemization عند القيم المختلفة ناض , الهيدروجيني 011 ٠ : YYAY
i حا 0 تم قياس ثبات المركبات النقية Ld guia الخاصة بالإختراع نحو التحول إلى racemization عند ذ Of 3S منخفضة في مبرد في محاليل مائية منظمة عند قيم ol الهيدروجيني Alan pH YY ٠١و LY 0 | قياس الثبات الكيميائي المتجاسم عن طريق مقارنة النقاء الضوئي ] بالنسبة لل (-)-isomer من : : هه 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl} methyl |sulfinyl}-1H- benzimidazole | | ض في محلول منظم مباشرة بعد الذوبان وبعد عدة أيام. تم إجراء القياس باستخدام كروماتوجراف ض على chiral ages تحليلى. تم التحقق من الثبات الكيميائي المتجاسم Jal المدهش في الحالات القلوية للمركبات الخاصة بالاختراع من حقيقة أنه لم ay الحصول على أية racemization ٠ للمركب الذي يجرى اختباره عند الأس الهيدروجيني ١١١7 pH حتى بعد مرور 7١ يوماً. عند قيم الأس الهيدروجيني A pH و9.7 و١٠ كان التحلل الكيمبائي للمركب أكثر وضوحاً مما جعل : إجراء قياس تحول المركب إلى racemization أكثر صعوبة؛ ومع ذلك لم يتم الحصول علي أي تحول إلى racemization يمكن كشفه عند أية قيمة من قيم الأس الههيدروجيني pH هذه بعد مرور ١١ يوماً. ve | في تجربة تحول إلى racemization أخرى باستخدام المركبات النقية ضوئياً الخاصة بالاختراع؛ ْ ّ| تم تسخين محلول Ale phosphate منظم (الأس الهيدروجيني (VY = pH لل (P-isomer من 5-methoxy-2-{ 14-0 - _ditmethyl-2-pyridinyl)methyl)sulfingl}- 1H-benzimidazole (©- 107( لمدة 17 ساعة عند درجة حرارة لالم بدون ملاحظة أي تحول إلى racemization على الإطلاق. © تتعلق الصفحات AE من TY إلى PA من الوصف بالنماذج المفضلة ep ad حيث يقصد بالاختصارات "embts/ embt" نموذ lz نماذج. YYAY :
: | ١ - i Na" تتميز بأن المركبات هي أملاح optically pure compounds مركبات نقية ضوئياً - ١ من ذ NT وو(ع) Cay و17 Lis و1487 ٍْ (+) -5- methoxy -2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2- pyridinyl ) methyl] sulfinyl}1H- benzimidazole م و ض ( - ( 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3.5- dimethyl -2- pyrinyl) methyl] sulfinyl]- 1H - benzimidazole .carbon atoms ¢ إلى ١ من 4valkyl حيث 8 هي : .تتميز بأن المركبات هي من ١ ١ مركبات وفقا للنموذج - " (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl|sulfinyl]- 1 H- va . benzimidazole sodium salt 3 (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridiny)methyl]sulfinyl}- 1 H- إٍْ benzimidazole sodium salt و Ve (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridiny)methyl] sulfinyl}1B- benzimidazole magnesium salt
J
YYAY
I
(-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridiny)methyl]sulfinyl]-1H- benzimidazole magnesium salt (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridiny)methyl] sulfinyl]-1H- : benzimidazole calcium salt 3 ()-5 -methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5 _dimethy-2 -pyridiny)methyl]sulfinylJ- 1H- benzimidazole calcium salt. : و؟ تتميز بأن المركبات هي ١ ض © - المركبات طبقاً للنموذجين (+)-5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridiny])methyl]sulfinyl}- 1 H- ٠. 0 benzimidazole sodium salt 3 (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl|sulfinyl]-1II- benzimidazole sodium salt و 8 {+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl}methyl] sulfinyl}-1H- benzimidazole magnesium salt
YYAY
ا ذ (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyD)methyl]sulfinyl]-1 H- !ٍ benzimidazole magnesium salt . ؛ - المركبات وفقا للنموذجين ١ و7 aac بأن المركبات هي : (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}- 1H- ٍْ benzimidazole sodium salt ° . 3 : (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3 5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl] sulfinyl]-1H- ْ benzimidazole sodium salt : في صورتيهما المتبلورة . :ٍ > - المركبات وفقا للنموذجين ١ و؟ ؛ تتميز بأن المركب هو : (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl sulfinyl}- 1H- benzimidazole sodium salt : فى صورته المتبلورة . | 0 - المركبات وفقا للنموذجين ١ و7 ؛ تتميز بأن المركب هو (-)-5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sul finyl}- 1 H- Vo benzimidazole sodium salt فى gun § 45 المتبلورة .
١ - عملية لتحضير مركب Lady للنموذ +١ z تتميز بأنه يثم فصل ester مزدوج التجاسم diastereomer له الصيغة (17) OCHy | HaCu ~CH3 م 9 4 || 2 014 ©- إٍ عقوي N حيث يشير acyl إلى smandeloyl Ji chiral acyl group لها ما الهيكل R أو الهيكل 8؛ وأنه تتم oe إذابة كل من مزدوجات التجاسم diastereomers التي تم فصلها في محلول alkaline حيث تتحلل مجموعة acyloxymethy! بالماء لتعطي المركب النقي ضوئياً. A : — عملية Gi للنمودج ؛ تتميز بأنه يثم فصل مزدوجات التجاسم diastereomers بامستخدام chromatography 0 أو البلورة الجزئية. 4 - عملية وفقاً للنموذج 7 ؛ تتميز بأنه يتم إجراء التحلل بالمذيب في محلول alkaline يتكون . ٠ .من قاعدة base في مذيب مانح للبروتونات protic solvent « مثل alcohols أو coll أو قاعدة 8 في مسذيب غير مائح للبروتونات dimethylsulfoxide (ie » aprotic solvent أو .dimethylformamide : | ) ٠ : - عملية لتحضير مركب وفقاً للنموذج )6 صورة متبلورة تتميز بأنه تتم معادلة منتج من العملية المذكورة في النموذج رقم 7 باستخدام عامل تعادل يمكن أن يكون عبارة عن حمض أو ester مثل methyl formate « ثم يلي ذلك معالجته باستخدام قاعدة base في محلول غير مأثى. ١ ض ١ - عملية لتحضير : YYAY
! ض ض
Cree (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl}methyl jsulfinyl} 1H- benzimidazole sodium salt : ; ض ذ (-)-3-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridiny 110 انطط61 [9 015071[-111- ٍ benzimidazole sodium salt 0 ّ' | : في صورتيهما المتبلورة تتميز بأنه تتم معادلة المنتج الخام من : (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl} 1 H- benzimidazole sodium salt (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfiny]}-1 H- Ve _ benzimidazole sodium salt vibe في وسط لا NaOH على الترتيب ؛ ثم يلي ذلك معالجته باستخدام عملية لتحضير :؛ - ١ (+)-5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl] sul finy1}-1H- benzimidazole Yo و 0" (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H- benzimidazole
YYAY
م 'ْ ا تتميز بأنه يتم فصل ester مزدوج التجاسم diastercomer له الصيغة (IV) | ا : 9214 i H3C #9 9 N & hy
N cHy—5—( | OCH ض CHa macy! (Iv) ض Cua يشير acyl إلى chiral acyl group مثل mandeloyl « لها ما الهيكل أو الهيكل 5؛ وأنه تتم إذابة كل من مزدوجات التجاسم diastereomers التي تم فصلها في محلول alkaline حيث ْ هم تتحلل مجموعة acyloxymethyl بالماء لتعطي المركب النقي ضوئياً بعد المعادلة باستخدام عامل : تعادل neutralizing agent يمكن أن يكون عبارة عن حمض أو ester | باستخدام diastereomers تتميز بأنه بتم فصل مزدوجات التجاسم VY للنموذج ls, عملية - VY ٍ أو بلورة جزئية. chromatography ] ta Adee - 4 للنموذج VY تتميز بأنه يتم إجراء التحلل بالمذيب في محلول alkaline يتكون . . ٠ .من قاعدة في مذيب مانح للبروثونات protic solvent » مثل alcohols أو الماءء أو قاعدة base : في مذيب غير مانح للبروتونات ٠» aprotic solvent مثل dimethylsulfoxide أو ٍْ .dimethylformamide : | 5 ٠5 > المركب : (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl}ymethyl}sulfinyl]- 1 H- benzimidazole Vo الذي تم الحصول عليه بالعملية المذكورة في النموذج رقم 0.7 ١ق ا
— بح — ٠١ - المركب : . 0 (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethy}-2-pyridinyl) methyl] sulfinyT}-1 H- benzimidazole ٍْ الذي ثم الحصول عليه بالعملية المذكورة في النموذ z رقم ا ١7 ٠ - مستحضر صيدلاتي يحتوي على مركب نقي ضوئاً optically pure compounds وفقاً لأي من النماذج من ١ إلى 1 كمكون فعال -active ingredient VA - مركبات نقية ضوئياً وفقاً لأي من النماذج من ١ إلى ١ تستخدم في العلاج. 14 - استخدام مركب نقي ضوئياً وفقاً لأي من النماذج من ١ إلى ١ في تحضير صيغة صيدلانية لتثبيط إفراز الحمض المعدى acid 8880126. ا 7١ > ٠١ 0 - استخدام مركب تفي ضوئياً وفقاً لأي من النماذج من ١ إلى + في تحضبر صصيغة صيدلانية لعلاج أمراض الجهاز الهضمي الإلتهابية gastrointestinal inflammatory diseases YY - طريقة لتثبيط إفراز الحمض المعدي تتضمن إعطاء أحد الثدييات بما فيها الإنسان؛ في: ْ حاجة لمثل هذا العلاج؛ كمية فعالة من مركب نقي ضوئياً طبقاً لأي من النماذج من ١ إلى 6. VY | - طريقة لعلاج أمراض الجهاز الهيضمي الإلتهابية gastrointestinal inflammatory diseases Vo تتضمن إعطاء أحد الثدييات بما فيها الإنسان في حاجة لمثل هذا العلاج؛ كمية فعالة من مركب نقي ضوئيا وفقاً لأي من النماذج من ١ إلى 6. YY - المركب : 6-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl] -1- ] mandel : oyloxymethyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole YYAY
Te -١١ ١ استخدام ملح Na- للمتشاكل -)-( لل omeprazole في تصنيع صيغة " - صيدلانية تتمتع بخواص حركية دوائية pharmacokinetic وخواص أيضية محسّنة ض .metabolic properties 3 ٠" ١ استخدام ملح Na- للمتشاكل -(-) لل omeprazole في تصنيع صيغة صيدلانية تتمتع بدرجة تغير أقل في مستويات البلازما 018008 داخل جسم الشخص ْ ¥ المريض عند معالجة الأمراض المتعلقة بالحمض المعدى gastric acid —1Y ١ استخدام ملح Na- للمتشاكل -(-) لل omeprazole في تصنيع da an صيدلانية تتمتع بصورة علاجية محسنة عند علاج الأمراض المتعلقة بالحمض ¥ ’ المعدى .gastric acid YYAY
Claims (1)
- ض عناصر الحماية -١ ١ عملية لتحضير ملح Na- للمتشاكل- )=( لل Cus omeprazole تتميز aly يتم ¥ فصل مزيج مزدوج التجاسم diastereomeric ل 88:88 له الصيغة AI DCH, | oy : . 1 1 سر CO م Ns ض CHa~gacy | 111 : ؛ حيث يشير chiral acyl dc senalacyl لها هيكل R أو 8 للحصول على مزدوجات o التجاسم المنفصلة ثم بعد ذلك ثتم إذابة مزدوج التجاسم diastereomer الذي يحتوي + على مشتق acyloxymethyl للمتشاكل -(-) لل omeprazole في محلول alkaline حيث تتحلل مجموعة cL dlacyloxymethyl لتعطي المتشاكل -(-) لل omeprazole A الذي يمكن تحويله اختيارياً إلى sodium salt . ١ | *- العملية طبقاً لعنصر الحماية رقم OV حيث تتميز بأن مجموعة chiral acyl هي mandeloyl ~~ Y 1 . FY العملية طبقاً لعنصر الحماية رقم )© حيث تتميز بأنه يتم فصل مزدوجات Y التجاسم diastereomers باستخدام كروماتوجر اف chromatography أو البلورة fractional crystallization 43% jal v ١ | +- العملية طبقاً لعنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث تتميز بأنه يتم إجراء التحلل بالمذيب YVAYوم ا Y في محلول عدثلوءااه يتكون من قاعدة في مذيب مانح للبروتونات «protic solvent © ¥ مثل alcohols أو الماء؛ أو قاعدة في مذيب غير مائح للبروتونات «aprotic solvent ¢ مثل dimethylsulfoxide أى dimethylformamide . ١ #- العملية طبقاً لعنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث تتميز بأنه يتم الحصول على sodium salt Y المذكور عن طريق معالجة المتشاكل -(-) لل omeprazole 0 pladiuly ¥ قاعدة base تحثوي على 8000007 في محلول غير ماثى. ١ ١ - تركيبة AV ana تحتوي على ملح Na- للمتشاكل -(-) لل omeprazole سويا Y مع مادة حاملة carrier مقبولة صيدلانياً . ١ لا - ملح Na- للمتشاكل -(-) لل omeprazole للاستخدام في العلاج. —A ١ استخدام ملح Na- للمتشاكل -(-) لل omeprazole في تصنيع صيغة صيدلانية لعلاج الأمراض المتعلقة بالحمض المعدي gastric acid عن طريق تثبيط إفراز v : الحمض المعدى gastric acid | ٍ ١ 4 - استخدام ملح Na- للمتشاكل -(-) ل omeprazole تصنيع صيغة Y صيدلانية لعلاج أمراض الجهاز الهضمي الالتهابية gastrointestinal inflammatory.disecases Y : : -٠ ١ | استخدام ملح Na- للمتشاكل -(-) لل omeprazole في تصليع صيغة XY : : صيدلانية لعلاج التهاب المرئ الارتجاعى reflux esophagitis YYAY
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE19939301830A SE9301830D0 (sv) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | New compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA05260103B1 true SA05260103B1 (ar) | 2010-01-31 |
Family
ID=20390088
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA94140756A SA94140756B1 (ar) | 1993-05-28 | 1994-06-04 | ملح magnesium نقي ضوئياً لمركب pyridinylmethyl sulfinyl- 1H- benzimidazole |
| SA05260103A SA05260103B1 (ar) | 1993-05-28 | 1994-06-04 | ملح الصوديوم للمتشاكل -(-) للأومبرازول |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA94140756A SA94140756B1 (ar) | 1993-05-28 | 1994-06-04 | ملح magnesium نقي ضوئياً لمركب pyridinylmethyl sulfinyl- 1H- benzimidazole |
Country Status (43)
Families Citing this family (209)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6875872B1 (en) | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
| US5877192A (en) * | 1993-05-28 | 1999-03-02 | Astra Aktiebolag | Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| CN1138534C (zh) * | 1994-07-08 | 2004-02-18 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 多单元片剂 |
| SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| HRP960232A2 (en) * | 1995-07-03 | 1998-02-28 | Astra Ab | A process for the optical purification of compounds |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE508669C2 (sv) * | 1996-04-26 | 1998-10-26 | Astra Ab | Nytt förfarande |
| SE510666C2 (sv) * | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
| SE9702000D0 (sv) * | 1997-05-28 | 1997-05-28 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
| SE510650C2 (sv) * | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| US6747155B2 (en) | 1997-05-30 | 2004-06-08 | Astrazeneca Ab | Process |
| SE510643C2 (sv) * | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| EE04576B1 (et) * | 1997-12-08 | 2006-02-15 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Suposiit happes ebapüsivate toimeainete tarbeks, selle valmistamismeetod, toimeaineühik ja selle valmistamismeetod ning preparaat |
| SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
| SE9704870D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
| US20020039597A1 (en) * | 1998-04-20 | 2002-04-04 | Koji Ukai | Stabilized compositions containing benzimidazole-type compounds |
| CN100396675C (zh) | 1998-08-10 | 2008-06-25 | 加利福尼亚州大学董事会 | 质子泵抑制剂的前药 |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| SE9803772D0 (sv) | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Ab | Pharmaceutical formulation |
| PT1131316E (pt) | 1998-11-18 | 2004-10-29 | Astrazeneca Ab | Processo quimico e formulacao farmaceutica melhorados |
| SE9900274D0 (sv) * | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| TWI243672B (en) | 1999-06-01 | 2005-11-21 | Astrazeneca Ab | New use of compounds as antibacterial agents |
| EP1191948A2 (en) * | 1999-06-11 | 2002-04-03 | Neorx Corporation | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| US6262085B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| EP1595879A3 (en) * | 1999-08-26 | 2010-01-27 | aaiPharma Inc. | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| JP2003510348A (ja) * | 1999-10-01 | 2003-03-18 | ナトコ ファーマ リミテッド | 改良された薬学的組成物およびその製造方法 |
| EP1222922B1 (en) * | 1999-10-20 | 2007-08-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing benzimidazole compounds |
| SE9903831D0 (sv) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Astra Ab | Formulation of substituted benzimidazoles |
| PT1257269E (pt) | 2000-02-24 | 2005-03-31 | Kopran Res Lab Ltd | Derivados do benzimidazole anti-ulcera estavel em relacao ao acido de administracao oral |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| BR0110926A (pt) * | 2000-05-15 | 2004-02-17 | Ranbaxy Lab Ltd | Novas formas amorfas de sais de omeprazol e processo de preparação dos mesmos |
| US6306435B1 (en) * | 2000-06-26 | 2001-10-23 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. | Oral pharmaceutical preparation embedded in an oily matrix and methods of making the same |
| CA2386716C (en) * | 2002-05-17 | 2012-07-24 | Bernard Charles Sherman | Magnesium salt of s-omeprazole |
| AU2003204233B8 (en) * | 2000-08-04 | 2008-06-26 | Bernard Charles Sherman | Magnesium salt of S-omeprazole |
| AU2001276721A1 (en) | 2000-08-04 | 2002-02-18 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Salts of benzimidazole compound and use thereof |
| US6544556B1 (en) | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| US20020064555A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-05-30 | Dan Cullen | Proton pump inhibitor formulation |
| AU2002249935A1 (en) | 2001-01-08 | 2002-08-19 | Neorx Corporation | Radioactively labelled conjugates of phosphonates |
| AU2002338655A1 (en) * | 2001-04-13 | 2002-10-28 | Aspinterm Llc | Methods of preparing sulfinamide and sulfoxides |
| SE0101379D0 (sv) | 2001-04-18 | 2001-04-18 | Diabact Ab | Komposition som hämmar utsöndring av magsyra |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| GB2376231A (en) * | 2001-06-06 | 2002-12-11 | Cipla Ltd | Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| EP1428825A4 (en) | 2001-09-18 | 2005-03-23 | Zeria Pharm Co Ltd | benzimidazole derivatives |
| JP2005521662A (ja) * | 2002-01-25 | 2005-07-21 | サンタラス インコーポレイティッド | プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達 |
| DE60314105T2 (de) * | 2002-03-05 | 2008-01-24 | Astrazeneca Ab | Alkylammoniumsalze von omeprazol und esomeprazol |
| CN100553625C (zh) | 2002-04-09 | 2009-10-28 | 弗拉梅技术公司 | 活性成分微囊的口服混悬液 |
| US6894066B2 (en) * | 2002-05-09 | 2005-05-17 | Bernard Charles Sherman | Magnesium salt of S-omeprazole |
| WO2004009583A2 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Garst Michael E | Benzimidazole derivatives and their use as prodrugs of proton pump inhibitor |
| TW200410955A (en) | 2002-07-29 | 2004-07-01 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE |
| JP4634144B2 (ja) * | 2002-08-01 | 2011-02-16 | ニコックス エスエー | ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法 |
| US7612098B2 (en) | 2002-08-30 | 2009-11-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amorphous hydrous esomeprazole magnesium |
| ES2534713T3 (es) | 2002-10-16 | 2015-04-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparaciones sólidas estables |
| SE0203065D0 (sv) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
| AU2003278406A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-05-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous form of esomeprazole salts |
| US20040242642A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-12-02 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline esomeprazole compounds and process for the preparation thereof |
| DE10254167A1 (de) | 2002-11-20 | 2004-06-09 | Icon Genetics Ag | Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen |
| US7301030B2 (en) | 2002-12-06 | 2007-11-27 | Nycomed Gmbh | Process for preparing (S)-pantoprazole |
| BRPI0310118B1 (pt) | 2002-12-06 | 2015-10-20 | Altana Pharma Ag | processo para a preparação de inibidores de bomba de próton (ppi) opticamente puro possuindo uma estrutura de sulfinila |
| FR2848555B1 (fr) | 2002-12-16 | 2006-07-28 | Negma Gild | Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique |
| US20040166162A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-26 | Robert Niecestro | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
| JP2006518751A (ja) * | 2003-02-20 | 2006-08-17 | サンタラス インコーポレイティッド | 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物 |
| US20060247277A1 (en) * | 2003-02-28 | 2006-11-02 | Yatendra Kumar | Polymorphs of s-omeprazole |
| AU2003238671A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-11-01 | Hetero Drugs Limitd | Novel crystalline forms of s-omeprazole magnesium |
| US20070060556A1 (en) * | 2003-05-05 | 2007-03-15 | Yatendra Kumar | Barium salt of benzimidazole derivative |
| WO2004099182A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Zinc salt of (s)-omeprazole |
| NZ544173A (en) * | 2003-07-15 | 2009-04-30 | Alevium Pharmaceuticals Inc | Process for preparing isomerically pure prodrugs of benzimidazole derivative proton pump inhibitors |
| CA2531564C (en) * | 2003-07-18 | 2016-01-19 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20050031700A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-02-10 | Sanatarus, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
| MXPA06000652A (es) * | 2003-07-23 | 2006-03-30 | Altana Pharma Ag | Sales alcalinas de inhibidores de bomba de protones. |
| CN100457104C (zh) * | 2003-07-23 | 2009-02-04 | 尼科梅德有限责任公司 | 质子泵抑制剂的碱性盐 |
| US20060165793A1 (en) * | 2003-08-04 | 2006-07-27 | Koji Ukai | Pharmaceutical preparation to be dispersed before administration |
| SE0302381D0 (sv) * | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts I |
| SE0302382D0 (sv) * | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts II |
| AU2003272081A1 (en) * | 2003-09-25 | 2005-04-11 | Natco Pharma Limited | Enteric soft gelatin capsule containing esomeprazole and method of preparation |
| JP4919801B2 (ja) | 2003-09-26 | 2012-04-18 | アルザ・コーポレーシヨン | 高い薬剤配合量を提供する薬剤コーティング及びそれを提供する方法 |
| US20050075371A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-07 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors |
| AU2003272086A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-27 | Natco Pharma Limited | Enteric coated pellets comprising esomeprazole, hard gelatin capsule containing them, and method of preparation |
| GB0403165D0 (en) * | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Ct | Novel uses for proton pump inhibitors |
| US20070060621A1 (en) * | 2004-02-18 | 2007-03-15 | Hughes Patrick M | Methods and compositions for the administration of prodrugs of proton pump inhibitors |
| JP2007523164A (ja) * | 2004-02-18 | 2007-08-16 | アラーガン、インコーポレイテッド | プロトンポンプインヒビターに関連する化合物の静脈内投与のための方法および組成物 |
| SE0400410D0 (sv) | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| WO2005082888A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-09 | Milen Merkez Ilac Endustrisi A.S. | Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole |
| US7176319B2 (en) | 2004-04-28 | 2007-02-13 | Hetero Drugs Limited | Process for substituted sulfoxides |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| PT1748998E (pt) | 2004-05-28 | 2010-03-24 | Hetero Drugs Ltd | Novo processo de síntese estereoselectiva de sulfóxidos de benzimidazol |
| US20050267159A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Aaipharma, Inc. | Magnesium complexes of S-omeprazole |
| US20050267157A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | David White | Magnesium-S-omeprazole |
| CN103772360A (zh) * | 2004-06-24 | 2014-05-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 制备用于制备艾美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法 |
| WO2006001755A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Astrazeneca Ab | A new esomeprazole sodium salt crystal modification |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| JP3921497B2 (ja) | 2004-08-06 | 2007-05-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ベンズイミダゾール誘導体とアミンとの塩およびその製造方法 |
| KR100847635B1 (ko) * | 2004-08-06 | 2008-07-21 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 벤즈이미다졸 유도체와 아민과의 염 |
| US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
| WO2006066932A1 (en) * | 2004-12-24 | 2006-06-29 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stable pharmaceutical composition comprising an active substance in the form of solid solution |
| US20060160783A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-20 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel omeprazole forms and related methods |
| ES2259269B1 (es) | 2005-03-03 | 2007-11-01 | Esteve Quimica, S.A. | Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol opticamente activos. |
| CA2597632C (en) | 2005-03-25 | 2012-05-15 | Livzon Pharmaceutical Group Inc. | Substituted sulfoxide compounds, methods for preparing the same and use thereof |
| EP1885711A1 (en) | 2005-05-06 | 2008-02-13 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Esomeprazole strontium salt, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing same |
| EP1883405A4 (en) * | 2005-05-09 | 2010-01-27 | Takeda Pharmaceuticals North A | METHODS OF TREATING NEPHROLITHIASIS |
| US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US7563812B2 (en) | 2005-06-15 | 2009-07-21 | Hetero Drugs Limited | Amorphous esomeprazole hydrate |
| KR100641534B1 (ko) | 2005-07-28 | 2006-11-01 | 한미약품 주식회사 | 에스오메프라졸 및 그의 염의 제조방법 |
| CA2617248C (en) * | 2005-08-03 | 2015-09-29 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Methods for treating hypertension |
| US20070043085A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole |
| WO2007031845A2 (en) * | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Polymorphic forms of (s)-omeprazole magnesium salts and processes for their preparation |
| CN101309917B (zh) * | 2005-10-06 | 2013-09-11 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | 具有增强治疗性质的胃h+，k+-atp酶氘代抑制剂 |
| US7576219B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-08-18 | Hanmi Pharm. Co., Ltd | Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same |
| NZ568471A (en) | 2005-12-05 | 2010-09-30 | Astrazeneca Ab | New process for the preparation of esomeprazole non-salt form |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| US7553857B2 (en) | 2005-12-23 | 2009-06-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | S-omeprazole magnesium |
| SI1973896T1 (sl) * | 2005-12-28 | 2009-08-31 | Union Quimico Farma | Postopek priprave (S) - enantiomere omeprazola |
| US8063074B2 (en) | 2006-05-04 | 2011-11-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of esomeprazole sodium |
| JP2009539830A (ja) * | 2006-06-07 | 2009-11-19 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | エソメプラゾールのアンモニウム塩の新規な製造方法 |
| US7863330B2 (en) | 2006-06-14 | 2011-01-04 | Rottapharm S.P.A. | Deloxiglumide and proton pump inhibitor combination in the treatment of gastrointestinal disorders |
| BRPI0621832A2 (pt) | 2006-07-05 | 2013-03-19 | Lupin Ltd | processo para a preparaÇço de enantiâmeros oticamente puros ou oticamente enriquecidos de compostos de sulfàxido |
| AU2007278986B2 (en) | 2006-07-25 | 2010-09-16 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with PPI |
| US20100317689A1 (en) * | 2006-09-19 | 2010-12-16 | Garst Michael E | Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety |
| EP2068841B1 (en) | 2006-10-05 | 2018-09-26 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| US20080103169A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-01 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same |
| US20090124623A1 (en) * | 2006-11-13 | 2009-05-14 | Christopher Lademacher | Methods for preserving and/or increasing renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors |
| WO2008064015A1 (en) * | 2006-11-13 | 2008-05-29 | Takeda Pharmaceuticals North America | Methods for preserving renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors |
| EP1947099A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for solvent removal from omeprazole salts |
| MX2009007680A (es) * | 2007-01-19 | 2011-08-03 | Takeda Pharmaceuticals North America Inc | Metodos para prevenir o reducir el numero de expansiones graduales de gota utilizando inhibidores de oxidoreductasa de xantina y agentes anti-inflamatorios. |
| WO2008092939A2 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically pure omeprazole via salt formation with a chiral amine or treatment with an entiomer converting enzyme and chromatographic separation |
| US20080194307A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Jeff Sanger | Sports-based game of chance |
| JP2010519284A (ja) | 2007-02-21 | 2010-06-03 | シプラ・リミテッド | エソメプラゾールマグネシウム二水和物の調製方法 |
| KR101303813B1 (ko) * | 2007-04-16 | 2013-09-04 | 에스케이케미칼주식회사 | 라세믹 오메프라졸로부터 에스오메프라졸의 개선된제조방법 |
| EP2000468A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Esomeprazole salts and processes for preparation thereof |
| US8492551B2 (en) * | 2007-06-07 | 2013-07-23 | Aurobindo Pharma. Ltd. | Process for preparing an optically active proton pump inhibitor |
| CN101323609B (zh) * | 2007-06-15 | 2013-05-01 | 成都福瑞生物工程有限公司 | 不对称氧化硫醚成亚砜合成对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法 |
| WO2009040825A1 (en) | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Hetero Drugs Limited | A process for preparation of enantiomerically pure esomeprazole |
| WO2009047775A2 (en) * | 2007-10-08 | 2009-04-16 | Hetero Drugs Limited | Polymorphs of esomeprazole salts |
| FR2925899B1 (fr) * | 2007-12-27 | 2012-12-21 | Sidem Pharma Sa | Procede de preparation enantioselective de sulfoxydes. |
| EP2252274A4 (en) | 2008-02-20 | 2011-05-11 | Univ Missouri | COMPOSITION COMPRISING A COMBINATION OF OMEPRAZOLE AND LANSOPRAZOLE, AND A BUFFER AGENT, AND METHODS OF USING THE SAME |
| US20090280175A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets |
| US20090280173A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Omeprazole Tablets |
| WO2009145368A1 (en) * | 2008-05-27 | 2009-12-03 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Improved preparing method of (s)-omeprazole from omeprazole racemate using optical resolution agent |
| EP2143722A1 (en) * | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium |
| EP2147918A1 (en) | 2008-07-21 | 2010-01-27 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of S-omeprazole magnesium in a stable form |
| KR20110079641A (ko) | 2008-09-09 | 2011-07-07 | 아스트라제네카 아베 | 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 전달하는 방법 |
| EP2264024A1 (en) | 2008-10-14 | 2010-12-22 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of enantiomerically enriched proton pump inhibitors |
| WO2010058409A2 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Hetero Research Foundation | Optical purification of esomeprazole |
| US20100311756A1 (en) * | 2009-01-22 | 2010-12-09 | Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. | Methods for delaying the progression of at least one of cardiac hypertrophy, cardiac remodeling or left ventricular function or the onset of heart failure in subjects in need of treatment thereof |
| WO2010097583A1 (en) | 2009-02-24 | 2010-09-02 | Cipla Limited | Esomeprazole potassium polymorph and its preparation |
| SG176724A1 (en) | 2009-06-25 | 2012-01-30 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer |
| EA021112B1 (ru) * | 2009-06-25 | 2015-04-30 | Поузен Инк. | Способ лечения боли и/или воспаления у пациента, нуждающегося в аспириновой терапии |
| EP2319504A1 (en) | 2009-11-07 | 2011-05-11 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical solid dosage form |
| EP2499125B1 (en) | 2009-11-12 | 2016-01-27 | Hetero Research Foundation | Process for the resolution of omeprazole |
| WO2011080500A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| US20120294937A1 (en) | 2009-12-29 | 2012-11-22 | Novartis Ag | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| WO2011080502A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| EP2345408A3 (en) | 2010-01-08 | 2012-02-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Acid labile drug formulations |
| JP5714031B2 (ja) | 2010-02-12 | 2015-05-07 | エステヴェ キミカ， エス．エー． | エソメプラゾールナトリウムのナトリウム塩の調製方法 |
| US20110207779A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-08-25 | Glenmark Generics Ltd | Process for the preparation of esomeprazole magnesium |
| AU2011299153B2 (en) | 2010-09-10 | 2014-10-30 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Methods for concomitant treatment of theophylline and febuxostat |
| CN102816149B (zh) * | 2011-06-10 | 2015-05-13 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 一种高对映选择性合成(s)-奥美拉唑及其盐的制备方法 |
| CN102807561A (zh) * | 2011-06-21 | 2012-12-05 | 寿光富康制药有限公司 | S-奥美拉唑铝盐及其制备方法和应用 |
| CN102850323A (zh) * | 2011-06-30 | 2013-01-02 | 秦引林 | 一种埃索美拉唑钠的精制方法 |
| CN102321071B (zh) * | 2011-07-20 | 2013-01-23 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种高纯度埃索美拉唑钠的工业化生产方法 |
| CN102911158B (zh) * | 2011-07-31 | 2015-07-22 | 连云港润众制药有限公司 | 埃索美拉唑镁的晶型 |
| WO2013081566A1 (en) | 2011-11-25 | 2013-06-06 | Mahmut Bilgic | A formulation comprising benzimidazole |
| EP2601947A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-12 | Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar | Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases |
| EP2790696A1 (en) | 2011-12-16 | 2014-10-22 | Atopix Therapeutics Limited | Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis |
| US9539214B2 (en) | 2011-12-28 | 2017-01-10 | Pozen Inc. | Compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
| WO2013108068A1 (en) | 2012-01-21 | 2013-07-25 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for the preparation of 2-pyridinylmethylsulfinyl benzimidazoles, their analogs and optically active enantiomers |
| CN103420978A (zh) * | 2012-05-15 | 2013-12-04 | 上海医药工业研究院 | 一种苯并咪唑类化合物的镁盐的制备方法 |
| CN102657622A (zh) * | 2012-05-17 | 2012-09-12 | 康普药业股份有限公司 | 一种含有埃索美拉唑钠的冻干粉针剂的制备工艺 |
| CN102964335B (zh) * | 2012-11-13 | 2014-06-25 | 凌元敏 | 一种埃索美拉唑钠化合物及其制备方法和用途 |
| CN103159737B (zh) * | 2013-04-12 | 2014-03-19 | 四川省惠达药业有限公司 | 一种埃索美拉唑钠化合物及药物组合物 |
| EP3065720A1 (en) | 2013-11-04 | 2016-09-14 | Capsugel Belgium NV | Methods and systems for improved bioavailability of active pharmaceutical ingredients including esomeprazole |
| EP2929885A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-14 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors |
| US10130618B2 (en) | 2014-04-11 | 2018-11-20 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors |
| CN104045627A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-09-17 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种奥美拉唑纯化方法 |
| CN104530003A (zh) * | 2014-06-10 | 2015-04-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 吡啶甲基亚磺酰基-1h-苯并咪唑类化合物的盐的制备方法 |
| EP2980086B1 (en) | 2014-07-29 | 2016-06-15 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Efficient process for the preparation of esomeprazole (S)-binol complex |
| CN107428726B (zh) | 2014-12-26 | 2021-03-16 | 国立大学法人东京大学 | 光学活性的质子泵抑制剂化合物的制备方法 |
| ES2615637T3 (es) | 2015-03-06 | 2017-06-07 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. | Procedimiento mejorado para la purificación óptica del esomeprazol |
| WO2017145146A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| CN105924430A (zh) * | 2016-06-27 | 2016-09-07 | 杭州富阳伟文环保科技有限公司 | 一种埃索美拉唑钠的精制方法 |
| WO2018191210A1 (en) * | 2017-04-11 | 2018-10-18 | Mclaughlin Gormley King Company | Sabadilla oil and uses thereof |
| CN108409714A (zh) * | 2018-03-29 | 2018-08-17 | 成都通德药业有限公司 | 埃索美拉唑、埃索美拉唑盐及埃索美拉唑镁的制备方法 |
| CA3146660A1 (en) * | 2019-07-16 | 2021-01-21 | Kindred Biosciences, Inc. | Equine esomeprazole formulations and methods of use |
| WO2021039800A1 (ja) | 2019-08-29 | 2021-03-04 | 学校法人東京理科大学 | スルホキシド化合物のエナンチオマー調製方法及びエナンチオマー調製システム |
| RU2726320C1 (ru) * | 2020-02-09 | 2020-07-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кемеровский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КемГМУ) | Способ определения примесных компонентов омепразола |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4636085A (en) * | 1982-03-16 | 1987-01-13 | Mapro Inc. | Apparatus for removing volatiles from plastic materials delivered to an extrusion or injection molding machine |
| SE8204879D0 (sv) * | 1982-08-26 | 1982-08-26 | Haessle Ab | Novel chemical intermediates |
| SE8301182D0 (sv) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| US4445708A (en) * | 1983-05-09 | 1984-05-01 | General Motors Corporation | Energy absorbing steering column for vehicles |
| SE8403179D0 (sv) * | 1984-06-13 | 1984-06-13 | Haessle Ab | New compounds |
| IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| CA1327010C (en) * | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| US5075323A (en) * | 1988-08-24 | 1991-12-24 | Aktiebolaget Hassle | Compounds including omeprazole in the treatment of glaucoma |
| DE4035455A1 (de) | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
| US5232706A (en) * | 1990-12-31 | 1993-08-03 | Esteve Quimica, S.A. | Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol |
| WO1994024867A1 (en) * | 1993-04-27 | 1994-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating gastric disorders using optically pure (-) pantoprazole |
| US5877192A (en) * | 1993-05-28 | 1999-03-02 | Astra Aktiebolag | Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| US6875872B1 (en) * | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| CN1138534C (zh) * | 1994-07-08 | 2004-02-18 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 多单元片剂 |
| SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
| SE508669C2 (sv) * | 1996-04-26 | 1998-10-26 | Astra Ab | Nytt förfarande |
| SE510650C2 (sv) * | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| SE9704183D0 (sv) * | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New process |
| SE9900274D0 (sv) * | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
-
1993
- 1993-05-28 SE SE19939301830A patent/SE9301830D0/xx unknown
-
1994
- 1994-05-06 IS IS4161A patent/IS1854B/is unknown
- 1994-05-11 TW TW083104255A patent/TW389761B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-05-17 HR HR940307A patent/HRP940307B1/xx active IP Right Review Request
- 1994-05-18 LT LTIP1941A patent/LT3287B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-05-19 IL IL10968494A patent/IL109684A/en unknown
- 1994-05-23 ZA ZA943557A patent/ZA943557B/xx unknown
- 1994-05-25 DZ DZ940055A patent/DZ1785A1/fr active
- 1994-05-26 MA MA23521A patent/MA23210A1/fr unknown
- 1994-05-27 EP EP00108479A patent/EP1020460B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-27 ES ES00108479T patent/ES2326404T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-27 CZ CZ1995202A patent/CZ287876B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-05-27 SI SI9420002A patent/SI9420002B/sl active Search and Examination
- 1994-05-27 MY MYPI94001349A patent/MY121192A/en unknown
- 1994-05-27 ES ES94917244T patent/ES2099047T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-27 DE DE0652872T patent/DE652872T1/de active Pending
- 1994-05-27 JP JP50055395A patent/JP3549111B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-27 UA UA95018075A patent/UA60289C2/uk unknown
- 1994-05-27 DK DK00108479T patent/DK1020460T3/da active
- 1994-05-27 DK DK00108480.5T patent/DK1020461T4/en active
- 1994-05-27 AT AT94917244T patent/ATE197452T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-27 KR KR1019950700365A patent/KR100337274B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-05-27 NZ NZ266915A patent/NZ266915A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-27 CA CA002337581A patent/CA2337581A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-27 EP EP94917244A patent/EP0652872B1/en not_active Revoked
- 1994-05-27 CA CA002139653A patent/CA2139653C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-27 WO PCT/SE1994/000509 patent/WO1994027988A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-27 PL PL94307261A patent/PL178994B1/pl unknown
- 1994-05-27 YU YU31494A patent/YU49065B/sh unknown
- 1994-05-27 EP EP00108480.5A patent/EP1020461B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-27 RU RU95105587A patent/RU2137766C1/ru active
- 1994-05-27 SG SG1996008770A patent/SG49283A1/en unknown
- 1994-05-27 DE DE69426254T patent/DE69426254T2/de not_active Revoked
- 1994-05-27 PT PT00108480T patent/PT1020461E/pt unknown
- 1994-05-27 TN TNTNSN94058A patent/TNSN94058A1/fr unknown
- 1994-05-27 ES ES00108480.5T patent/ES2326405T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-27 CN CN94190335A patent/CN1055469C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-27 US US08/256,174 patent/US5693818A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-27 DE DE69435220T patent/DE69435220D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-27 HU HU9500247A patent/HU226824B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1994-05-27 SI SI9420085A patent/SI22752B/sl active Search and Examination
- 1994-05-27 PT PT94917244T patent/PT652872E/pt unknown
- 1994-05-27 SK SK101-95A patent/SK282524B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-05-27 DE DE69435221T patent/DE69435221D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-27 DK DK94917244T patent/DK0652872T3/da active
- 1994-05-27 PT PT00108479T patent/PT1020460E/pt unknown
- 1994-06-04 SA SA94140756A patent/SA94140756B1/ar unknown
- 1994-06-04 SA SA05260103A patent/SA05260103B1/ar unknown
- 1994-11-17 EE EE9400363A patent/EE03157B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-30 LV LVP-94-266A patent/LV11034B/en unknown
-
1995
- 1995-01-23 US US08/376,512 patent/US5714504A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-24 NO NO950263A patent/NO307378B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-01-27 FI FI950377A patent/FI117755B/fi active Protection Beyond IP Right Term
-
1997
- 1997-05-30 GR GR970300012T patent/GR970300012T1/el unknown
-
1998
- 1998-07-17 HK HK98109228A patent/HK1008330A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-03 CN CN99118539A patent/CN1107503C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 US US09/419,456 patent/US6143771A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-23 HK HK00107518.8A patent/HK1028044A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 HK HK00107520.4A patent/HK1028045A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-05 GR GR20010400191T patent/GR3035365T3/el not_active IP Right Cessation
- 2001-05-22 CY CY0100010A patent/CY2224B1/xx unknown
-
2003
- 2003-09-10 JP JP2003317637A patent/JP3959056B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-10 JP JP2003317639A patent/JP4039999B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-01-02 FI FI20070002A patent/FI20070002A/fi not_active Application Discontinuation
- 2007-02-27 US US11/679,264 patent/US20080312449A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-04-02 CL CL2009000805A patent/CL2009000805A1/es unknown
- 2009-09-01 US US12/551,828 patent/US20100222591A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-06-07 NO NO2011009C patent/NO2011009I1/no unknown
- 2011-09-19 LU LU91870C patent/LU91870I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA05260103B1 (ar) | ملح الصوديوم للمتشاكل -(-) للأومبرازول | |
| AU649456B2 (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
| US6875872B1 (en) | Compounds | |
| EP0712401A1 (en) | Novel dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives | |
| AU676337C (en) | Optically pure salts of pyridinylmethyl sulfinyl-IH- benzimidazole compounds | |
| EP0712400A1 (en) | Novel substituted benzimidazoles |