EP0390842A1 - Neue benzimidazolderivate - Google Patents

Neue benzimidazolderivate

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Publication number
EP0390842A1
EP0390842A1 EP89900594A EP89900594A EP0390842A1 EP 0390842 A1 EP0390842 A1 EP 0390842A1 EP 89900594 A EP89900594 A EP 89900594A EP 89900594 A EP89900594 A EP 89900594A EP 0390842 A1 EP0390842 A1 EP 0390842A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
methoxy
hydrogen
benzyloxy
compounds
benzimidazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP89900594A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Bernhard Kohl
Ernst Sturm
Richard Riedel
Georg Rainer
Volker Figala
Gerhard Grundler
Hartmann Schaefer
Jörg Senn-Bilfinger
Uwe Krüger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Publication of EP0390842A1 publication Critical patent/EP0390842A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • 1-4C-alkyl represents straight-chain or branched AI kylreste;
  • the butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and especially the methyl radical may be mentioned.
  • 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl represents 1-4C-alkyl which is substituted by 1-4C-alkoxy.
  • the ethoxymethyl, propoxybutyl, methoxymethyl and especially the methoxyethyl and ethoxyethyl radicals may be mentioned.
  • 2-5C-alkynyloxy represents alkynyloxy radicals such as the ethynyloxy and in particular the prop-2-ynyloxy radical.
  • R1 means hydrogen
  • R2 is hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy
  • 1,1,2-trifluoroethylene dioxy or 1-chloro-1,2,2-trifluoroethylene dioxy means, R3 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoromethoxy, 2-chloro-1, 1,2-trifluoroethoxy or together with R3 means difluoromethylene dioxy, 1,1,2-trifluoroethylene dioxy or 1-chloro-1,2,2-trifluoroethylene dioxy, R4 means hydrogen, R5 means hydrogen, R6 means hydrogen or methyl, R7 means methoxy or ethoxy means R8 means benzyloxy and n represents the number 0 or 1, and the salts of these compounds.
  • R4 means hydrogen
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I in which R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 and the meanings given above and their salts.
  • the compounds II-XIV can be used as such or, if appropriate, in the form of their salts.
  • a metal atom M ' is, for example, an alkali metal (Li, Na or K), or an alkaline earth metal atom (eg Mg) which is substituted by a halogen atom (eg Br, Grignard reagent) or any other optionally substituted metal atom , which is known to react in substitution reactions of organometallic compounds such as the metals mentioned above.
  • a metal atom M is, for example, an alkali metal (Li, Na or K), or an alkaline earth metal atom (eg Mg) which is substituted by a halogen atom (eg Br, Grignard reagent) or any other optionally substituted metal atom , which is known to react in substitution reactions of organometallic compounds such as the metals mentioned above.
  • the reaction temperature is (depending on the reactivity of the oxidizing agent and
  • reaction according to process variant f) is carried out in a manner known to the person skilled in the art in suitable solvents such as tetrahydrofuran or acetonitrile, optionally with the addition of a base (if Y 'represents a leaving group) or without addition of base (if Y' represents a reactive group). If the substituents R1, R2 and R3 are asymmetrically distributed, this reaction gives mixtures of isomers which have to be separated by suitable separation processes (e.g. chromatography).
  • suitable solvents such as tetrahydrofuran or acetonitrile
  • the salts are obtained by dissolving the free compounds in one Suitable solvents, for example in a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, a low molecular weight aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol), an ether (diisopropyl ether), a ketone (acetone) or water, which contains the desired acid or base, or which the desired acid or base - optionally in the precisely calculated stoichiometric amount - is then added.
  • a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform
  • a low molecular weight aliphatic alcohol ethanol, isopropanol
  • an ether diisopropyl ether
  • a ketone acetone
  • Example Aa According to the procedure given in Example Aa), 5.1 g (85 g) are obtained by reacting 4.86 g of 4-benzyloxy-2-hydroxymethyl-3-methoxypyridini umchl ori d with 3 g of thionyl chloride in 50 ml of methylene chloride at + 5 ° C % of theory) the title compound as a colorless solid of mp 117-118 ° C (dec.).
  • the pharmaceuticals are produced by methods known per se and familiar to the person skilled in the art.
  • the pharmaceutical preparations can also include one or more pharmacologically active constituents of other pharmaceutical groups, such as antacids, for example aluminum hydroxide, magnesium aluminate; Tranquillizers, such as benzodiazepines, for example diazepam; Antispasmodics, such as Bietami verin, camylofin; Anticholinergics such as oxyphencyclimine, phencarbamide; Local anesthetics, such as tetracaine, procaine; optionally also contain ferments, vitamins or amino acids.
  • antacids for example aluminum hydroxide, magnesium aluminate
  • Tranquillizers such as benzodiazepines, for example diazepam
  • Antispasmodics such as Bietami verin, camylofin
  • Anticholinergics such as oxyphencyclimine, phencarbamide
  • Local anesthetics such as tetracaine, procaine

Description

Neue Benzimidazolderivate
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie als Zwischenprodukte und zur Herstellung von Medikamenten verwendet.
Stand der Technik
In einer Vielzahl von Patentanmeldungen und Patenten werden 2-(2-Pyridylmethylsulfinyl)-1H-benzimidazolderivate beschrieben, die magensäuresekretionshemmende und ulcusprotektive Eigenschaften besitzen sollen. - Unter anderem werden in der Europäischen Patentanmeldung 0 167 943 2-(2-Pyridylmethylsulfinyl)-1H-benz imidazolderivate beschrieben, die - neben Wasserstoffatomen und/oder Alkylgruppen - als wesentliches Strukturelement einen Aryloxy- oder Aralkyloxysubstituenten im 2-Pyridylring besitzen. - Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die unten näher beschriebenen neuen Benzimidazolderivate, die als wesentliches Strukturelement neben einem Aryloxy- oder Aralkyloxyrest im Pyridinring einen weiteren Alkoxyrest tragen, interessante und unerwartete Eigenschaften aufweisen, durch die sie sich in vorteilhafter Weise von den bekannten Verbindungen unterscheiden.
Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung sind neue Benzimidazolderivate der Formel I
worin R1, R2 und R3 an beliebigen Positionen im Benzoteil des Benzimidazols stehen können und worin R1 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl , 1-6C-Alkyl, 1-6C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, Phenyl , Phεnoxy, Phenoxy-1-4C-alkyl, Phenoxy-1-4C-alkoxy, Phen-1-4C-alkyl oder Phen-1-4C-alkoxy bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-6C-Alkyl, 1-6C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,
R3 Wasserstoff, 1-6C-Alkyl, 1-6C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff oder eine unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe bedeutet,
R5 Wasserstoff oder 1-6C-Alkyl bedeutet,
R6 Wasserstoff oder 1-6C-Alkyl bedeutet,
R7 1-6C-Alkoxy, 2-5C-Alkenyloxy, 2-5C-Alkinyloxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, Aryloxy oder Aryl-1-4C-alkoxy bedeutet und
R8 Aryloxy oder Aryl-1-4C-alkoxy bedeutet, wobei
Aryl für einen Ring der Formel
steht, in dem R9 und RIO gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff (H) , 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Nitro, Hydroxy oder Trifluormethyl haben, und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.
Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
1-6C-Alkyl steht für geradkettige und verzweigte AIkylreste. Geradkettige Alkylreste sind der Hexyl-, Pentyl-, Butyl-, Propyl-, Ethyl- und insbesondere der Methyl rest. Verzweigte AI kylreste sind beispielsweise der Neopentyl-, i-Butyl sec. -Butyl-, t-Butyl- und der Isopropylrest. 1-6C-Alkoxy steht für geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste. Beispielsweise seien genannt der Hexyloxy-, Neopentyloxy-, Butoxy-, i-Butoxy-, sec.-Butoxy-, t-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Ethoxy- und insbesondere der Methoxyrest.
1-4C-Alkoxy steht für geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste; beispielsweise seien genannt der Butoxy-, i-Butoxy-, sec.-Butόxy-, t-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Ethoxy- und insbesondere der Methoxyrest.
1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte AI kylreste; beispielsweise seien der Butyl-, i-Butyl-, sec. -Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und insbesondere der Methyl rest genannt.
1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl steht für 1-4C-Alkyl, das durch 1-4C-Alkoxy substituiert ist. Beispielsweise seien der Ethoxymethyl-, Propoxybutyl -, Methoxymethyl- und insbesondere der Methoxyethyl - und der Ethoxyethylrest genannt.
1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy steht für 1-4C-Alkoxy, das durch 1-4C-Alkoxy substittu iert ist. Beispielsweise seien der Methoxypropoxy-, Ethoxymethoxy- und insbesondere der Ethoxyethoxy- und der Methoxyethoxyrest genannt.
Phenoxy-1-4C-alkyl steht für 1-4C-Alkyl, das durch einen Phenoxyrest substituiert ist. Beispielsweise seien der Phenoxypropyl- und der Phenoxyethylrest genannt.
Phenoxy-1-4C-alkoxy steht für 1-4C-Alkoxy, das durch einen Phenoxyrest substituiert ist. Beispielsweise seien der Phenoxyethoxy- und der Phenoxypropoxyrest genannt.
Phen-1-4C-alkyl steht für 1-4C-Alkyl, das durch einen Phenylrest substituiert ist. Beispielsweise seien der Phenethyl und insbesondere der Benzylrest genannt.
Phen-1-4C-alkoxy steht für 1-4C-Alkoxy, das durch einen Phenylrest substituiert ist. Beispielsweise seien der 2-Phenyl-ethoxy- und der Benzyloxyrest genannt.
Als ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy seien beispielsweise der 1,1,2-Trifluorethoxy-, der Perfluorpropoxy-, der Perfluorethoxy- und insbesondere der 1,1,2, 2-Tetrafluorethoxy-, der Trifluormethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy- und der Difluormethoxyrest genannt. 1-2C-Alkylendioxy steht für Ethyl endioxy (-O-CH2 -CH2-O-) oder Methyl endioxy (-O-CH2-O-).
Als ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-ALkylendioxy seien bei spielsweise der 1,1-Difluorethyl endioxy- (-O-CF2-CH2-O-), der 1,1,2,2-Tetrafluorethyl endioxy- (-O-CF2-CF2-O-) und insbesondere der Di fluormethyl endioxy(-O-CFz-O-) und der 1,1,2-Trifluorethylendioxyrest (-O-CF2-CHF-O-) genannt.
Eine unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe R4 ist ein Substituent, der durch - gegebenenfalls enzymatisch katalysierte - Hydrolyse vom Stickstoffatom unter Ausbildung einer N-H-Bindung abgetrennt wird, wobei selbst - unter Anbindung einer Hydroxylgruppe - in eine physiologisch unbedenkliche und insbesondere pharmakologisch verträgliche Verbindung umgewandelt wird. Als abspaltbare Gruppen R4 seien insbesondere alle Arten von substituierten Carbonylgruppen genannt, wie die Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl - oder die gege benenfalls substituierte Carbamoylgruppe. Beispielsweise seien die Methoxycarbonyl.-, t-Butoxycarbonyl-, Benzoyl-, Phenylcarbamoyl- und die Dimethylcarbamoylgruppe genannt.
2-5C-Alkenyloxy steht für Alkenyloxyreste wie den Pent-2-enyloxy-, den But-1-enyloxy- und insbesondere den Allyloxyrest.
2-5C-Alkinyloxy steht für Alkinyloxyreste wie den Ethinyloxy- und insbesondere den Prop-2-inyloxyrest.
Als beispielhafte Aryloxyreste seien der 4-Chlorphenoxy-, der 4-Fluorphenoxyder 3,5-Dichlorphenoxy- und insbesondere der Phenoxyrest genannt.
Als beispielhafte Aryl-1-4C-alkoxyreste seien der 4-Phenyl butoxy-, der 3-Phenyl propoxy-, der 2-Phenyl ethoxy-, der 4-Methoxybenzyloxy-, der 4-Fluorbenzyloxy-, der 4-Chlorbenzyloxy-, der 3,5-Dichlorbenzyloxy- und insbesondere der Benzyloxyrest genannt. Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahl 0 bedeutet (Sulfide), bevorzugt alle Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin dungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat, Embonat, Metembonat, Stearat, Tosilat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat oder Mesilat.
Für Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahl 1 bedeutet (Sulfoxide), kommen als Salze bevorzugt basische Salze in Betracht, insbesondere pharmakologisch verträgliche Salze mit in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Basen. Als Beispiele für basische Salze seien Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium- oder Guanidiniumsalze erwähnt.
Wenn R2 und R3 gemeinsam gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkyl endioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeuten, so sind die Substituenten R2 und R3 in Nachbarpositionen am Benzoteil des Benzimidazolringes gebunden.
Ein Aspekt der Erfindung (Aspekt 1) sind Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff, 1-6C-Alkyl oder 1-6C-Alkoxy bedeutet, R3 Wasserstoff, 1-6C-Alkyl oder 1-6C-Alkoxy bedeutet und R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, und die Salze dieser Verbindungen.
Bevorzugte Vertreter dieses Aspektes 1 der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder
Ethoxy bedeutet, R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet, R5 Wasserstoff bedeutet, R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R7 Methoxy oder Benzyloxy bedeutet, R8 Benzyloxy bedeutet und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.
Besonders bevorzugte Vertreter des Aspektes 1 der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin
R1 Wasserstoff, Trifluormethyl oder Methoxy bedeutet,
R2, R3, R4 und R5 Wasserstoff bedeuten,
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R7 Methoxy bedeutet,
R8 Benzyloxy bedeutet und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung (Aspekt 2) sind Verbindungen der Formel I, worin R2 gemeinsam mit R3 1-2C-Alkylendioxy bedeutet und R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und n die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, und die Salze dieser Verbindungen.
Bevorzugte Vertreter dieses Aspektes 2 der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin
R1 Wasserstoff bedeutet,
R2 und R3 gemeinsam Ethylendioxy oder Methylendioxy bedeuten, R4 Wasserstoff bedeutet, R5 Wasserstoff bedeutet, R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R7 Methoxy oder Benzyloxy bedeutet, R8 Benzyloxy bedeutet und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen. Besonders bevorzugte Vertreter des Aspektes 2 der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin
R1 Wasserstoff bedeutet,
R2 und R3 gemeinsam Ethylendioxy oder Methylendioxy bedeuten,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R7 Methoxy bedeutet,
R8 Benzyloxy bedeutet und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung (Aspekt 3) sind Verbindungen der Formel I, worin
R2 Wasserstoff, 1-6C-Alkyl, 1-6C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkyl endioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet, R3 ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet, und
R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und n die eingangs angegebenen Bedeutungen haben.
Eine hervorzuhebende Ausgestaltung des Aspektes 3 der Erfindung (Ausgestaltung a) sind Verbindungen der Formel Ia,
worin
R1 Wasserstoff bedeutet, R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy,
Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 Di fluormethylendioxy, 1,1,2-Trifluorethyl endioxy oder 1-Chlor-1,2,2-trifluorethylendioxy bedeutet,
R3 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 Difluormethy1 endioxy, 1,1,2-Trifluorethylendioxy oder 1-Chlor- 1,2,2-trifluorethylendioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R6 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R7 1-4C-Alkoxy, Aryloxy oder Aryl-1-4C-alkoxy bedeutet,
R8 Aryloxy oder Aryl-1-4-C-alkoxy bedeutet, wobei
Aryl für einen Ring der Formel
steht in dem
R9 Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor und
R10 Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor, Nitro, Hydroxy oder Trifluormethyl bedeutet, und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.
Eine weitere hervorzuhebende Ausgestaltung des Aspektes 3 der Erfindung (Ausgestaltung b) sind Verbindungen der Formel Ib
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und n die für die Ausgestaltunga angegebenen Bedeutungen haben, und ihre Salze.
Eine weitere hervorzuhebende Ausgestaltung des Aspektes 3 der Erfindung (Ausge- staltung c) sind Verbindungen der Formel Ic
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und n die für die Ausgestaltung a angegebenen Bedeutungen haben, und ihre Salze.
Eine weitere hervorzuhebende Ausgestaltung des Aspektes 3 der Erfindung (Ausgestaltung d) sind Verbindungen der Formel Id
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und n die für die Ausgestaltung a angegebenen Bedeutungen haben, und ihre Salze.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formeln I, Ia, Ib, Ic und Id, in denen
R1 Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff, Methoxy oder gemeinsam mit R3 Difluormethyl endioxy,
1,1,2-Trifluorethylendioxy oder 1-Chlor-1,2,2-trifluorethylendioxy bedeutet, R3 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 Difluormethylendioxy, 1,1,2-Trifluorethylendioxy oder 1-Chlor-1,2,2-trifluorethylendioxy bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet, R5 Wasserstoff bedeutet, R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R7 Methoxy oder Ethoxy bedeutet, R8 Benzyloxy bedeutet und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formeln I, Ia, Ib, Ic und Id, in denen R1 Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff oder gemeinsam mit R3 Difluormethylendioxy bedeutet,
R3 Difluormethoxy oder gemeinsam mit R2 Difluormethylendioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R7 Methoxy bedeutet,
R8 Benzyloxy bedeutet und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.
Als erfindungsgemäße Verbindungen seien beispielsweise genannt: 2- [(5-Benzyl oxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethoxy-1H-benzimidazol,
2- [(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5-trifluormethoxy-1H-benzimidazol,
2- [(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol,
2- [(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol,
2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-1H-benzimidazol,
2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-1H-benzimidazol,
2- [(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-difluormethoxy1H-benzimidazol,
2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5-difluormethoxy-1H-benzimidazol,
2- [(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-chlordifluormethoxy-1H-benzimidazol,
2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5-chlordifluormethoxy-1H-benzimidazol,
2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5,6-bis(difluormethoxy) -1H-benzimidazol,
2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5,6-bis(difluormethoxy) -1H-benzimidazol
2- [(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-difluormethoxy 6-methoxy-1H-benzimidazol, 2- [(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl) methylthio]-5-difluormethoxy-6-methoxy-1H-benzimidazol,
2,2-Difluor-6-[(5-benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol,
2,2-Difluor-6-[(5-benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5H-[1 , 3] -dioxolo-[4,5-f] benzimidazol,
6 ,6 , 7-Trifluor-6,7-dihydro-2-[(5-benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-[1,4]dioxino[2,3-f] benzimidazol,
6,6,7-Trifluor-6,7-dihydro-2-[(5-benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f] benzimidazol,
6 , 6-Dif1uor-6 , 7-di hydro-2-[(5-benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-[1,4]-dioxino[2, 3-f] benzimidazol,
6, 6-Difluor-6,7-dihydro-2-[(5-benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino [2,3-f] benzimidazol,
6,6,7,7-Tetraf1uor-6,7-dihydro-2-[(5-benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f] benzimidazol,
6, 6,7, 7-Tetrafluor-6,7-dihydro-2-[(5-benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino [2,3-f] benzimidazol,
6-ChIor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(5-benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f] benzimidazol,
6-Chlor-6, 7, 7-trifluor-6, 7-dihydro-2-[(5-benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f] benzimidazol,
2- [(5-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethoxy-1H-benzimidazol,
2- [(5-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-trifluormethoxy-1H-benzimidazol,
2- [(5-Benzyl oxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol,
2- [(5-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol,
2- [(5-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-1H-benzimidazol,
2- [(5-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-1H-benzimidazol, 2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-difluormethoxy-1H-benzimidazol,
2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-difluormethoxy-1H-benzimidazol,
2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-chlordif1uormethoxy-1H benzimidazol,
2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-chlordifluormethoxy-1H-benzimidazol,
2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5,6-bis(difluormethoxy)-1H-benzimidazol,
2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5,6-bis(difluormethoxy)-1H-benzimidazol
2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-difluormethoxy-6-methoxy-1H-benzimidazol,
2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-difluormethoxy-6-methoxy-1H-benzimidazol,
2,2-Difluor-6-[(5-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo-[4,5-f]benzimidazol,
2,2-Difluor-6-[(5-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxo¬lo-[4,5-f]benzimidazol,
6,6,7-Trifluor-6,7-dihydro-2-[(5-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7-Trifluor-6,7-dihydro-2-[(5-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6-Difluor-6,7-dihydro-2-[(5-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6-Difluor-6,7-dihydro-2-[(5-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7,7-Tetrafluor-6,7-dihydro-2-[(5-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthi1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7,7-Tetrafluor-6,7-dihydro-2-[(5-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsul¬finyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6-Chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(5-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methyl¬sulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6-Chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(5-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methyl¬thio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol, 2-[(4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethoxy-1H-benz¬imidazol,
2-[(4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-trif1uormethoxy-1H-benzimida¬zol,
2-[(4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-(1,1,2,2-tetrafluoreth¬oxy)-1H-benzimidazol, 2-[(4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol,
2-[(4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-1H-benzimidazol,
2-[(4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-(2,2,2-trif1uorethoxy)-1H-benzimidazol,
2- [(4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-difluormethoxy-1H-benz¬imidazol,
2-[(4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-dif1uormethoxy-1H-benzimida¬zol,
2-[(4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-chlordif1uormethoxy-1H-benzimidazol,
2-[(4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-chlordif1uormethoxy-1H-benz¬imidazol,
2-[(4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5,6-bis(dif1uormethoxy)-1H-benzimidazol,
2-[(4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5,6-bis(difluormethoxy)-1H-benzimidazol
2-[(4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-dif1uormethoxy-6-meth¬oxy-1H-benzimidazol,
2-[(4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-dif1uormethoxy-6-methoxy-1H-benzimidazol,
2,2-Difluor-6-[(4-benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo- [4,5-f]benzimidazol,
2,2-Dif1uor-6-[(4-benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-diox1o-[4,5-f]benzimidazol,
6,6,7-Trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-1H [1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7-Trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methyl-sulfi¬nyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol, 6,6-Difluor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-1H- [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6-Difluor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H- [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7,7-Tetrafluor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]- 1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7,7-Tetrafluor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylsul¬finyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6-Chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methyl¬sulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6-Chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methyl¬thio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethoxy-1H-benz-imidazol,
2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-trifluormethoxy-IH-benzimida¬zol,
2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-(1,1,2,2-tetrafluoreth¬oxy)-1H-benzimidazol,
2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol,
2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-1H-benzimidazol,
2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-1H-benzimidazol,
2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-dif1uormethoxy-1H-benz¬imidazol,
2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-difluormethoxy-IH-benzimidazol,
2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-chlordif1uormethoxy-1H-benzimidazol,
2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-chlordifluormethoxy-1H-benz¬imidazol, 2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5,6-bis(dif1uormethoxy)-1H-benzimidazol,
2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5,6-bis(dif1uormethoxy)-1H-benzimidazol
2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-diflucrmethoxy-6-meth¬oxy-1H-benzimidazol,
2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-difluormethoxy-6-methoxy-1H-benzimidazol,
2,2-Difluor-6-[(3-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo- [4,5-f]benzimidazol,
2,2-Difluor-6-[(3-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxo¬lo-[4,5-f]benzimidazol,
6,6,7-Trifluor-6,7-dihydro-2-[(3-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-1H- [1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7-Trifluor-6,7-dihydro-2-[(3-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]- 1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6-Difluor-6,7-dihydro-2-[(3-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-1H- [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6-,6-Difluor-6,7-dihydro-2-[(3-benzy1oxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]- [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7,7-Tetraf1uor-6,7-dihydro-2-[(3-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]- 1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7,7-Tetraf1uor-6,7-dihydro-2-[(3-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsul¬finyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6-Chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(3-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methyl¬sulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6-Chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(3-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methyl¬thio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-trif1uormethoxy-1H-benz¬imidazol,
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-trifluormethoxy-1H-benzimida¬zol,
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-(1,1,2,2-tetrafluoreth¬oxy)-1H-benzimidazol, 2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)- 1H-benzimidazol,
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-(2,2,2-trifluorethoxy)- 1H-benzimidazol,
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-1H-benzimidazol,
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-difluormethoxy-1H-benz¬imidazol,
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-dif1uormethoxy-1H-benzimida¬zol,
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-chlordifluormethoxy-1H-benzimidazol,
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-chlordifluormethoxy-1H-benz¬imidazol,
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5,6-bis(dil1uormethoxy)-benzimidazol,
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5,6-bis(dif1uormethoxy)-1H-benzimidazol
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methy-lsulfinyl]-5-dif1uormethoxy-6-meth¬oxy-1H-benzimidazol,
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-difluormethoxy-6-methoxy-1H-benzimidazol,
2,2-Difluor-6-[(4-benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo-[4,5-f]benzimidazol,
2,2-Difluor-6-[(4-benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxo¬lo-[4,5-f]benzimidazol,
6,6,7-Trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7-Trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6-Difluor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6-Difluor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7,7-Tetrafluor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7,7-Tetrafluor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methylsul¬finyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol, 6-Chlor-6,7,7-trif1uor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methyl¬sulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6-Chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-5-methoxy-2-pyridyl)methyl¬thio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
2- [(4-Benzyloxy-5-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-trif1uormeth¬oxy-1H-benzimidazol,
2- [(4-Benzyloxy-5-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5-trifluormethoxy-1H-benzimidazol, 2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-(l,l,2,2-tetra¬fluorethoxy)-1H-benzimidazol,
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluor¬ethoxy)-1H-benzimidazol,
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-(2,2,2-trifluor¬ethoxy)-1H-benzimidazol,
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5-(2,2,2-trifluoreth¬oxy)-1H-benzimidazol,
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-difluormethoxy¬1H-benzimidazol,
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5-difluormethoxy-1H-benzimidazol,
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-chlordifluor¬methoxy-1H-benzimidazol,
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5-chlordifluormeth¬oxy-1H-benzimidazol,
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5,6-bis(difluor¬methoxy)-1H-benzimidazol,
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-3-methy1-2-pyridyl)methylthio]-5,6-bis(difluormeth¬oxy)-1H-benzimidazol
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-difluormethoxy-6-methoxy-1H-benzimidazol,
2-[(4-Benzyloxy-5-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5-difluormethoxy-6-methoxy-1H-benzimidazol, 2,2-Difluor-6-[(4-benzyloxy-5-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol, 2,2-Difluor-6-[(4-benzyloxy-5-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5H- [1,3]-dioxolo-[4,5-f]benzimidazol,
6,6,7-Trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-5-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7-Trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-5-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6-Difluor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-5-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methyl¬thio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6-Difluor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-5-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsul¬finyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7,7-Tetraf1uor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-5-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)me¬thylthio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7,7-Tetrafluor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-5-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)me¬thylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6-Chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-5-methoxy-3-methyl-2-pyri¬dyl)methylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol,
6-Chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-benzyloxy-5-methoxy-3-methyl-2-pyri¬dyl)methylthio]-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol, und die Salze dieser Verbindungen.
Bedingt durch die Tautomerie im Imidazolring ist die 5-Substitution im Benzimidazol mit der 6-Substitution identisch. Entsprechend ist bei den Verbindun gen, in denen R2 und R3 gemeinsam einen substituierten Ethylendioxyrest darstellen, die 6-Position im [1,4]-Dioxino[2,3-f]benzimidazolteil mit der 7-Position identisch.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und die oben angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer Salze.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man a) Mercaptobenzimidazole der Formel II mit Picolinderivaten III,
oder b) Benzimidazole der Formel IV mit MercaptopiColinen V.
oder c) o-Phenylendiamine der Formel VI mit Ameisensäurederivaten VII
umsetzt und (falls Verbindungen der Formel I mit n=1 die gewünschten Endprodukte sind) anschließend die nach a) , b) oder c) erhaltenen 2-Benzimidazolyl-2-pyridylmethyl-sulfide der Formel VIII (=Verbindungen der Formel I mit n=0)
oxidiert und/oder gewünschtenfalls in die Salze überführt,
oder daß man d) Benzimidazole der Formel IX mit Pyridinderivaten X
oder e) Sulfinylderivate der Formel XI mit 2-Picolinderi vaten XII
umsetzt und gewünschtenfalls anschließend in die Salze überführt, oder
f) - falls Verbindungen der Formel I, worin R4 eine unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe darstellt, die herzustellenden Verfahrensprodukte sind - daß man Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet, mit Verbindungen der Formel R4'-Y' (XIII), worin R4' die gewünschte, unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe oder gemeinsam mit Y" ihr Vorläufer ist, umsetzt und gewünschtenfalls anschließend in die Salze überführt, oder
g) - falls Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet, die herzustellenden Verfahrensprodukte sind - daß man Verbindungen der Formel I, worin R4 eine unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe darstellt, solvolysiert, und die erhaltenen Produkte gewünschtenfalls in die Salze überführt, oder
h) - falls Verbindungen der Formel I, worin R5 1-6C-Alkyl bedeutet, die herzustellenden Verfahrensprodukte sind - daß man Verbindungen der Formel I, worin R5 Wasserstoff bedeutet, mit Verbindungen der Formel R5-Y'' (XIV), worin R5 1-6C-Alkyl bedeutet, alkyliert und gewünschtenfalls anschließend in die Salze überführt,
wobei Y, Y'', Z, V und Z' ' geeignete Abgangsgruppen darstellen, Y' eine Abgangs- bzw. Reaktivgruppe darstellt, M für ein Alkalimetallatom (Li, Na oder K) steht, M' für das Äquivalent eines Metallatoms steht und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und n (sofern nicht anders definiert) die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Bei den vorstehend aufgeführten Umsetzungen können die Verbindungen II-XIV als solche oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze eingesetzt werden.
Die Herstellungsverfahren a) , b) und c) führen zu den erfindungsgemäßen Sulfiden, die Oxidation der Verbindungen VIII und die Verfahren d) und e) liefern die erfindungsgemäßen Sulfoxide, die Verfahren f) , g) und h) führen zu beiden Produktklassen.
Welche Abgangsgruppen Y, Y', Y'', Z, Z' bzw. Z'' geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Eine geeignete Abgangsgruppe Y ist beispielsweise eine Gruppe, die zusammen mit der Sulfinylgruppe, an die sie gebunden ist, ein reaktives Sulfinsäurederivat bildet. Als geeignete Abgangsgruppe Y seien beispielsweise Alkoxy-, Dialkylamino- oder AIkylmercaptogruppen genannt. Eine geeignete Abgangs bzw. Reaktivgruppe Y' ist eine Gruppe, die mit einer sekundären Aminogruppe unter Abspaltung von HY' oder unter Anlagerung zu reagieren in der Lage ist. Bei Verbindungen der Formel XIII, in denen R4' insbesondere eine substituierte Carbonylgruppe darstellt, ist Y' beispielsweise eine Abgangsgruppe, die zusammen mit der Carbonylgruppe, an die sie gebunden ist, ein reaktives Carbonsäurederivat, z.B. ein Säurehalogenid, bildet. Erfindungsgemäß sind durch die allgemeine Formel R4'-Y' (XIII) auch solche Verbindungen (Vorläufer der unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbaren Gruppe R4) umfaßt, bei denen Y' eine Reaktivgruppe darstellt (z.B. Isonitrile), die bei der Reaktion mit der sekundären Aminogruppe keine Kondensation unter Abspaltung von HY' sondern eine Addition unter Bildung der gewünschten abspaltbaren Gruppe R4 durchlaufen.
Die Abgangsgruppe Y'' ist eine dem Fachmann für Alkylierungsreaktionen geläufige Gruppe, die bei der Alkylierung - z.B. mit Dialkylsulfat, Fluorsulfonsäurealkylester oder Alkyliodid - abgeht.
Als geeignete Abgangsgruppen Z, V bzw. Z'' seien beispielsweise Halogenatome, insbesondere Chloratome, oder durch Veresterung (z.B. mit p-Toluolsulfonsäure) aktivierte Hydroxylgruppen genannt.
Das Äquivalent eines Metall atoms M' ist beispielsweise ein Alkalimetall- (Li, Na oder K), oder ein Erdalkalimetallatom (z.B. Mg), das durch ein Halogenatom (z.B. Br, Grignard-Reagenz) substituiert ist, oder irgendein anderes, gegebenenfalls substituiertes Metallatom, von dem bekannt ist, daß es bei Substitutionsreaktionen metallorganischer Verbindungen wie die obenerwähnten Metalle reagiert.
Die Umsetzung von II mit III erfolgt in an sich bekannter Weise in geeigneten, vorzugsweise polaren protischen oder aproti sehen Lösungsmitteln (wie Methanol, Isopropanol, Dimethylsulfoxid, Aceton, Dimethylformamid oder Acetonitril) unter Zusatz oder unter Ausschluß von Wasser. Sie wird beispielsweise in Gegenwart eines Protonenakzeptors durchgeführt. Als solche eignen sich AIkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumearbonat, oder tertiäre Amine, wie Pyridin, Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin. Alternativ kann die Umsetzung auch ohne Protonenakzeptor durchgeführt werden, wobei - je nach Art der Ausgangsverbindungen - gegebenenfalls zunächst die Säureaddition salze in besonders reiner Form abgetrennt werden können. Die Reaktionstempera tur kann zwischen 0º und 150ºC liegen, wobei in Gegenwart von Protonenakzepto ren Temperaturen zwischen 20º und 80ºC und ohne Protonenakzeptoren zwischen 60º und 120ºC - insbesondere die Siedetemperatur der verwendeten Lösungsmittel bevorzugt sind. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 0,5 und 12 Stunden.
Bei der Umsetzung von IV mit V, die in an sich bekannter Weise erfolgt, kommen ähnliche Reaktionsbedingungen wie bei der Umsetzung von II mit III zur Anwendung.
Die Reaktion von VI mit VII wird bevorzugt in polaren, gegebenenfalls wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer starken Säure, z.B. Salzsäure, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Die Oxidation der Sulfide VIII erfolgt in an sich bekannter Weise und unter den Bedingungen, wie sie dem Fachmann für die Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxiden geläufig sind {siehe hierzu z.B. J. Drabowicz und M. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14(1-2), 45-89(1982) oder E. Block in S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, S. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980}. Als Oxidationsmittel kommen alle für die Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxiden üblicherweise verwendeten Reagenzien in Frage, insbesondere Peroxysäuren, wie z.B. Peroxyessigsäure, Trifluorperoxyessigsäure, 3,5-Dinitroperoxybenzoesäure, Peroxymal einsäure, Magnesiummonoperoxiphthalat oder bevorzugt m-Chlorperoxybenzoesäure.
Die Reaktionstemperatur liegt (je nach Reaktivität des Oxidationsmittels und
Verdünnungsgrad) zwischen -70ºC und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt jedoch zwischen -30 und +20ºC. Als vorteilhaft hat sich auch die Oxidation mit Halogenen bzw. mit Hypohalogeniten (z.B. mit wäßriger Natriumhypochloritlösung) erwiesen, die zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0º und 50ºC durchgeführt wird. Die Reaktion wird zweckmäßigerwεise in inerten Lösungsmitteln, z. B. aromatischen oder chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Dichlormethan oder Chloroform, vorzugsweise in Estern oder Ethern, wie Essigsäureethylester, Essigsäureisopropylester oder Dioxan durchgeführt. Die Umsetzung von IX mit X erfolgt bevorzugt in inerten Lösungsmitteln, wie auch für die Reaktion von Enolationen mit Alkylierungsmitteln üblicherweise verwendet werden. Beispielsweise seien aromatische Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol genannt. Die Reaktionstemperatur liegt (je nach Art des Alkalimetallatoms M und der Abgangsgruppe Z) in der Regel zwischen 0º und 120ºC, wobei die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels bevorzugt ist. Beispielsweise [wenn M Li (Lithium) und Z Cl (Chlor) darstellt und die Umsetzung in Benzol durchgeführt wird] ist die Siedetemperatur von Benzol (80ºC) bevorzugt.
Die Verbindungen XI werden mit den Verbindungen XII in an sich bekannter Weise umgesetzt, wie sie dem Fachmann für die Reaktion metallorganischer Verbindungen geläufig ist.
Die Umsetzung gemäß Verfahrensvariante f) erfolgt in dem Fachmann bekannter Weise in geeigneten Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Acetonitril, gegebenenfalls unter Zusatz einer Base (falls Y' eine Abgangsgruppe darstellt) oder auch ohne Basenzusatz (falls Y' eine Reaktivgruppe darstellt). Bei unsymmetrischer Verteilung der Substituenten R1, R2 und R3 liefert diese Reaktion Isomerengemische, die durch geeignete Trennverfahren (z.B. Chromatographie) aufgetrennt werden müssen.
Die Solvolyse gemäß Verfahrensvariante g) erfolgt in dem Fachmann bekannter Weise in geeigneten, Wasser enthaltenden oder Wasser abspaltenden alkalischen oder sauren Lösungen, bei Raumtemperatur oder gewünschtenfalls unter Erwärmen bis zur Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels.
Die Alkylierung gemäß Verfahrensvariante h) erfolgt - gegebenenfalls nach vorheriger Deprotonierung - in dem Fachmann geläufiger Weise in geeigneten inerten Lösungsmitteln.
Je nach Art der Ausgangsverbindungen, die gegebenenfalls auch in Form ihrer Salze eingesetzt werden können, und in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zunächst entweder als solche oder in Form ihrer Salze gewonnen.
Im übrigen erhält man die Salze durch Auflösen der freien Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), einem Ether (Diisopropylether), einem Keton (Aceton) oder Wasser, das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. Base - gegebenenfalls in der genau berechneten stöchiometrischen Menge - anschließend zugegeben wird.
Die Salze werden durch Filtrieren, Umfallen, Ausfällen oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.
Erhaltene Salze können durch Alkalisieren bzw. Ansäuern, z.B. mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat bzw. mit verdünnter Salzsäure, in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in die Salze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich die Verbindungen reinigen, oder es lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.
Die erfindungsgemäßen Sulfoxide sind optisch aktive Verbindungen. Je nach Art der Substituenten R1 bis R8 können noch weitere Chiralitätszentren im Molekül sein (z.B. wenn R5 kein Wasserstoff ist). Die Erfindung umfaßt daher sowohl die Enantiomeren und Diastereomeren als auch ihre Mischungen und Racemate. Die Enantiomeren können in an sich bekannter Weise (beispielsweise durch Herstellung und Trennung entsprechender diastereoisomerer Verbindungen) separiert werden. Die Enantiomeren können aber auch durch asymmetrische Synthese, beispielsweise durch enantioselektive Oxidation der Sulfide, z.B. mit tert. -Butylhydroperoxid unter Zusatz von optisch reiner Weinsäure, oder beispielsweise durch Reaktion optisch aktiver reiner Verbindungen XI oder diastereoisomer reiner Verbindungen XI mit Verbindungen XII hergestellt werden [siehe hierzu K.K. Andersen, Tetrahedron Lett., 93 (1962)].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden bevorzugt durch Umsetzung von II mit III und gegebenenfalls anschließende Oxidation des entstandenen Sulfids VIII synthetisiert.
Die Verbindungen II, IV, VI, IX und XI sind z.B. aus der W086/02646 bekannt. Die Verbindungen III können - je nach Substitutionsmuster - auf verschiedene Weise hergestellt werden, z.B. wie folgt: 1. R6 = 1-6C-Alkyl (in 3-Position), R7 = 1-6C-Alkoxy (in 4-Position), R8 = Aryl-1-4C-alkoxy (in 5 Position).
Diese Verbindungen werden z.B. ausgehend von bekannten oder auf bekanntem Weg herstellbaren 2-Methyl-3-alkyl-4-alkoxypyridinen (siehe z.B. EP-A 0 080 602) durch N-Oxidation (z.B. mit 30 %-igem Wasserstoffperoxid), gezielte Acetoxylierung und anschließende Verseifung in 5-Position (z.B. mit Essigsäureanhydrid und anschließend Natronlauge), Alkylierung der 5-Hydroxygruppe (z.B. mit Aryl-1-4C-alkyl-bromid und Natronlauge in Dimethylsulfoxid), N-Oxidation (z.B. mit m-Chlorperoxibenzoesäure), Umwandlu in das 2-Acetoxymethylpyridin (z.B. mit heißem Essigsäureanhydrid), Verseifung (z.B. mit verdünnter Natronlauge) zur 2-Hydroxymethylgruppe und Einführung der Fluchtgruppe V (z.B. durch Umsetzung mit Thionylchlorid) hergestellt.
2. R6 = Wasserstoff (in 3-Position), R7 und R8 = l-6C-Alkoxy bzw. Aryloxy oder Aryl-1-4C-alkoxy.
Diese Verbindungen werden z.B. ausgehend von bekannten 5-Hydroxy-2-methylpyridinen durch Alkylierung der Hydroxygruppe (z.B. mit 1-6C-Alkyliodid oder Aryl-1-4C-alkylbromid und Kaliumhydroxid in Dimethylsulfoxid), N-Oxidation (z.B. mit 30 %-igem Wasserstoffperoxid), Nitrierung in 4-Position (z.B. mit Nitriersäure), Austausch der Nitrogruppe gegen die 1-6C-Alkoxybzw. die Aryloxy- oder die Aryl-1-4C-alkoxygruppe (z.B. durch Umsetzung mit Alkali-alkoxid oder -aryloxid), Umwandlung in das 2-Acetoxymethylpyridin (z.B. mit heißem Essigsäureanhydrid), Verseifung (z.B. mit verdünnter Natronlauge) zur 2-Hydroxymethylgruppe und Einführung der Fluchtgruppe Z' (z.B. durch Umsetzung mit Thionylchlorid) hergestellt.
3. R6 = Wasserstoff (in 5 Position), R7 und R8 = 1-6C-Alkoxy bzw. Aryloxy oder Aryl-1-4C-alkoxy.
A. Diese Verbindungen werden z.B. ausgehend von bekannten 3-Hydroxy-2-methylpyridinen durch Alkylierung der Hydroxygruppe (z.B. mit Kaliumhydroxid und AIkyliodid oder Arylalkyliodid in Dimethylsulfoxid), N-Oxidation (z.B mit 30 %-igem Wasserstoffperoxid), Nitrierung in 4-Position (z.B. mit Nitriersäure), Austausch der Nitro- gegen die Aryloxy-, Arylalkoxy- bzw. Alkoxygruppe, Umwandlung in das 2-Acetoxymethylpyridin (z.B. mit heißem Essigsäureanhydrid), Verseifung zur Hydroxymethylgruppe und Einführung de Flucht-gruppe Z' (z.B. durch Umsetzung mit Thionylchlorid) hergestellt. B. In einer bevorzugten Alternative werden diese Verbindungen ausgehend von bekannten 3-Hydroxy-2-methyl-4-pyronen durch Alkylierung der Hydroxygruppe (z.B. mit Kaliumcarbonat und Alkyliodid bzw. Arylalkylbromid in Aceton), Umwandlung des Pyrons in das entsprechende Pyridon (z.B. durch Umsetzung mit wäßrigem Ammoniak), Chlorierung zum 4-Chlorpyridin (z.B. mit Phosphoroxitrichlorid), N-Oxidation (z.B. mit 30 %igem Wasserstoffperoxid), Austausch des Chlors gegen die Alkoxy-, Aryloxy- bzw. Arylalkoxygruppe (z.B. mit Alkalialkoxid oder -aryloxid in Dimethylsulfoxid), Umwandlung in das 2-Acetoxymethylpyridin (z.B. mit heißem Essigsäureanhydrid), Verseifung zur Hydroxymethylgruppe und Einführung der Fluchtgruppe Z' (z.B. durch Umsetzung mit Thionylchlorid) hergestellt. Alternativ kann der Chloraustausch auch vor der N-Oxidation erfolgen.
Welche Reaktionsbedingungen (Temperaturen, Reaktionszeiten, Lösungsmittel etc.) bei den oben skizzierten Synthesewegen für die Herstellung der Verbindungen III im einzelnen erforderlich sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Die genaue Herstellung einzelner Vertreter der Verbindungen III ist in den Beispielen angegeben. Die Herstellung weiterer Vertreter erfolgt in analoger Weise.
Verbindungen der Formel III sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Verbindungen V, VII und XII werden beispielsweise ausgehend von den Verbindungen III auf für den Fachmann bekannten Wegen hergestellt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Die in den Beispielen namentlich aufgeführten Verbindungen der Formel I sowie Salze dieser Verbindungen sind bevorzugter Gegenstand der Erfindung. In den Beispielen bedeutet F. Schmelzpunkt, Zers. steht für Zersetzung, Sdp. steht für Siedepunkt. B E I S P I E L E
Endprodukte
1. 2,2-Difluor-6-[(5-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxol o [4, 5-f] benzimidazol
Zu einer Lösung von 0,92g 2,2-Difluor-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol-6- thiol in 20 ml Ethanol und 25 ml 2N Natronlauge werden 1,2 g 2-Chlormethyl-5- benzyloxy-4-methoxypyridiniumchlorid zugegeben. Man rührt die gelbe Reaktionsmischung 1 Stunde bei 20ºC, setzt nochmals 10 ml Wasser zu, wobei ein farblose
Feststoff ausfällt, rührt weitere 20 Stunden, filtriert, wäscht mit 1N Natronlauge und Wasser und trocknet bis zur Gewichtskonstanz. Das amorphe Pulver wir aus Methylenchlorid/Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 1,7 g (93 % d.Th.) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 171-72ºC.
Analog erhält man
6, 6, 7-Trifluor-6,7-dihydro-2-[(5-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-1H- [1,4]-dioxino[2,3-f] benzimidazol,
6-Chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(5-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-1H-[1,4]-dioxino [2 ,3-f] benzimidazol und
6,7-Dihydro-2-[(5-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-1H-[1,4]-dioxino¬
[2,3-f] benzimidazol durch Umsetzung von
6, 6, 7-Trifluor-6,7-dihydro-1H-[1,4]-dioxino [2,3-f] benzimidazol-2-thiol,
6-Chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-1H-[1,4]-dioxino [2,3-f] benzimidazol-2-thiol bzw.
6,7-Dihydro-1H-[1,4]-dioxino [2,3-f] benzimidazol-2-thiol mit
2-Chlormethyl-5-benzyloxy-4-methoxypyridiniumchlorid.
2. 2,2-Di fluor-6-[(5-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]- dioxolo [4,5-f] benzimidazol
Zu einer auf -40ºC gekühlten Suspension von 0,92 g 2,2-Difluor-6-[(5-benzyloxy¬
4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f] benzimidazol in 40 ml Methylenchlorid tropft man innerhalb von 10 Minuten 21 ml einer 0,1N Lösung von m-Chlorperoxibenzoesäure in Methylenchlorid zu. Man rührt weitere 20 Minuten und läßt die Temperatur dabei auf -20ºC ansteigen, setzt 0,5 ml Triethylamin zu und gießt das Reaktionsgemisch in 40 ml einer jeweils 5 %-igen Natriumthiosulfat- und 5 %-igen Natriumcarbonati ösung ein. Nach Phasentrennung wird die Wasserphase noch zweimal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert; die vereinigten organischen Phasen werden mit einem Gemisch aus jeweils 5 ml Natriumthiosulfat- und Natriumcarbonatiösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Diisopropylether umkri stall isiert. Man erhält 0,60 g (63 % d.Th.) der Titelverbindung; F. 165-166°C Zers.
Analog erhält man
6 , 6, 7-Trifluor-6,7-dihydro-2-[(5-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H- [1,4]-dioxino [2,3-f] benzimidazol,
6-Chlor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(5-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino [2,3-f] benzimidazol und
6 , 7-Dihydro-2-[(5-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioxino [2, 3-f] benzimidazol durch Oxidation der unter Beispiel 1 genannten weiteren Sulfide mit m-Chlorperoxibenzoesäure.
3. 2- [(4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)-methylthio]-5-difluormethoxy-1H-benzimidazol
Zu 2,16 g (10 mMol) 5-Difluormethoxy-2-mercapto-1H-benzimidazol, gelöst in 11 ml 2N Natronlauge und 13 ml Ethanol gibt man 2,85 g (9,5 mMol) 4-Benzyloxy-2-chlormethyl-3-methoxypyridinium-chlorid unter Rühren in drei Portionen zu und erwärmt anschließend drei Stunden auf 60ºC. Nach Abdestillieren des Ethanols am
Rotavapor im Wasserstrahlvakuum extrahiert man dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen dreimal mit je 5 ml 1N Natronlauge, trocknet über Magnesiumsulfat und engt vollständig ein. Der gelbe ölige Rückstand wird aus Ethanol /Wasser kristallisiert. Man erhält 3,8 g (86 % d.Th.) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 123-24ºC.
Analog erhält man
2- [(4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-chlordifluormethoxy-1H-benzimidazol,
2- [(4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-trifluormethoxy-1H-benzimidazol, 2- [(4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5,6-bis(difluormethoxy)-1H- benzimidazol,
2- [ (4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-difluormethoxy-6-methoxy-1H- benzimidazol und
2- [ (4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-difluormethoxy-6-fluor-1H- benzimidazol durch Umsetzung von
5-Chlordifluormethoxy-2-mercapto-1H-benzimidazol, 5-Trifluormethoxy-2-mercapto-1H-benzimidazol, 5, 6-Bis (difluormethoxy)-2-mercapto-1H-benzimidazol, 5-Difluormethoxy-2-mercapto-6-methoxy-1H-benzimidazol und 5-Difluormethoxy-6-fluor-2-mercapto-1H-benzimidazol mit 4-Benzyloxy-2-chlormethyl-3-methoxypyridiniumchlorid
4. 2- [(4-Benzy1oxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-difluormethoxy-1Hbenzimidazol
Zu einer Lösung von 1,33 g 2-[4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-difluormethoxy-1H-benzimidazol in 60 ml Methylenchlorid tropft man bei -30ºC
16 ml einer 0,2m Lösung von m-Chlorperoxibenzoesäure in Methylenchlorid zu un rührt weitere 30 Minuten bei der angegebenen Temperatur. Nach Zugabe von 0,3 Triethylamin wird die kalte Reaktionsmischung in 10 ml 5 %-ige Natriumthiosulfat- und 10 ml 5 %-ige Natriumcarbonatiösung eingerührt, nach Phasentrennung wird noch dreimal mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 10 ml einer 5 %igen Natriumthiosulfatlösung gewaschen, getrocknet, vom Trockenmittel (Magnesiumsulfat) filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diisopropylether zur Kristallisation gebracht und anschließend aus Methylenchlorid/Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 1,04 g (76 % d.Th.) der Titelverbindung als farblosen Feststoff vom F. 102ºC
(Zers.).
Analog erhält man
2-[(4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-chlordifluormethoxy-1H-benzimidazol,
2- [(4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethoxy-1H-benzimidazol,
2- [(4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5,6-bis(difluormethoxy)-1H-benzimidazol, 2- [ (4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-difluormethoxy-6-methoxy-1H-benzimidazol und
2- [(4-Benzyloxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-difluormethoxy-6-fluor¬1H-benzimidazol durch Oxidation der weiteren Sulfide des Beispiels 3 mit m-Chlorperoxibenzoesäure.
5. 2- [(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-difluormethoxy-1H-benzimidazol-dihydrochlorid
Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 1,08 g (5 mMol) 5-Difluormethoxy-2-mercapto-1H-benzimidazol mit 1,43 g (4, mMol) 3-Benzyloxy-2-chlormethyl-4-methoxypyridiniumchlorid in 7 ml Ethanol unter Zusatz von 6 ml 2N Natronlauge 2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-difluormethoxy-1H-benzimidazol als gelbes Öl. Dieses löst man in Methylenchlorid, gibt 15 mMol Salzsäure, gelöst in Ether, zu und fällt mit Diiso¬propylether die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 148-50ºC.
Ausb. 2,05 g (90 % d.Th.).
Analog erhält man
2- [(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-chlordifluormethoxy-1H-benzimidazol,
2- [(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-trifluormethoxy-1H-benzimidazol,
2- [(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5,6-bis(difluormethoxy)-1H-benzimidazol,
2- [(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-difluormethoxy-6-methoxy-1H-benzimidazol,
2- [(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-difluormethoxy-6-fluor-1H-benzimidazol,
2- [(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-1H-benzimidazol und
2- [(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol durch Umsetzung von 5-Chlordifluormethoxy-2-mercapto-1H-benzimidazol, 5-Trifluormethoxy-2-mercapto-1H-benzimidazol, 5,6-Bis (difluormethoxy)-2-mercapto-1H-benzimidazol, 5-Difluormethoxy-6-methoxy-2-mercapto-1H-benzimidazol, 5-Difluormethoxy-6-fluor-2-mercapto-1H-benzimidazol 5-(2,2,2-Trifluorethoxy)-2-mercapto-1H-benzimidazol und 5-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)-2-mercapto-1H-benzimidazol mit 3-Benzyloxy-2-chlormethyl-4-methoxypyridiniumchlorid.
6. 2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-difluormethoxy-1H- benzimidazol
Nach der in Beispiel 4 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Oxidation von
0,88 g 2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-difluormethoxy-1H-benzimidazol in 30 ml Methylenchlorid mit 22 ml einer 0,1N Lösung von m-Chlorperoxibenzoesäure in Methylenchlorid bei -30ºC nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Diisopropylether 0,70 g (77 % d.Th.) der Titelverbindung als farbloses
Kristallisat von F. 121 C (Zers.).
Analog erhält man
2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-chlordifluormethoxy-1H-benzimidazol,
2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethoxy-1H-benz¬imidazol,
2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5,6-bis(difluormethoxy)-1H-benzimidazol,
2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-difluormethoxy-6-methoxy-1H-benzimidazol,
2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-dif1uormethoxy-6-fluor-1H-benzimidazol,
2-[(3-Benzy1oxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-1H-benzimidazol und
2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-(l,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol durch Oxidation der weiteren Sulfide des Beispiels 5 mit m-Chlorperoxibenzoesäure.
7. 2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5-difluormethoxy- 1H-benzimidazol
Nach der in Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 0,91 g 5-Difluormethoxy-2-mercapto-1H-benzimidazol mit 1,15 g 5-Benzyloxy-2- chlormethyl-4-methoxy-3-methylpyridiniumchlorid in 20 ml Ethanol und 15 ml Wasser unter Zusatz von 5,5 ml 2N Natronlauge die Titelverbindung als gelbes Öl.
Kristallisation aus Methyl enchlorid/Diisopropylether liefert 1,53 g (91 % d. Th.) der Titel Verbindung in Form eines farblosen Pulvers vom F. 96º -97º C.
Analog erhält man
2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5-chlordifluormethoxy-1H-benzimidazol,
2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5-trif1uormethoxy-1H-benzimidazol,
2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5,6-bis(difluormeth¬oxy)-1H-benzimidazol,
2-[(5-BenzyIoxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5-difluormethoxy-6-methoxy-1H-benzimidazol,
2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5-difluormethoxy-6-fluor-1H-benzimidazol,
2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5-(2,2,2-trifluoreth¬oxy)-1H-benzimidazol und
2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluor¬ethoxy)-1H-benzimidazol durch Umsetzung von 5-Chlordifluormethoxy-2-mercapto-1H-benzimidazol, 5-Trifluormethoxy-2-mercapto-1H-benzimidazol, 5,6-Bis(difluormethoxy)-2-mercapto-1H-benzimidazol, 5-Difluormethoxy-6-methoxy-2-mercapto-1H-benzimidazol, 5-Difluormethoxy-6-fluor-2-mercapto-1H-benzimidazol 5-(2,2,2-Trifluorethoxy)-2-mercapto-1H-benzimidazol und 5-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)-2-mercapto-1H-benzimidazol mit 5-Benzyloxy-2-chlormethyl-4-methoxy-3-methylpyridiniumchlorid.
8. 2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methy1-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-difluormethoxy-1H-benzimidazol
Nach der in Beispiel 4 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Oxidation von
0,9 g 2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5-difluormethoxy-1H-benzimidazol, gelöst in 20 ml Methylenchlorid mit 20 ml einer 0,1N Lösung von m-Chlorperoxibenzoesäure bei -20ºC nach Kristallisation aus Diisopropylether 0,6 g (63 % d.Th.) der Titelverbindung als beiges Pulver; F. 149-50ºC
(Zers.). Analog erhält man
2- [(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-chlordifluormethoxy-1H-benzimidazol,
2- [(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethoxy- 1H-benzimidazol,
2- [(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5,6-bis(difluormethoxy)-1H-benzimidazol,
2- [(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-difluormethoxy6-methoxy-1H-benzimidazol,
2- [(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-difluormethoxy6-fluor-1H-benzimidazol,
2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-1H-benzimidazol und
2- [(5-Benzyloxy-4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol durch Oxidation der weiteren Sulfide des Beispiels 7 mit m-Chlorperoxibenzoesäure.
9. 2- [(5-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-dihydrochlorid
0,46 g 2-Mercapto-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol und 0,6 g 5-Benzyloxy-2-chlormethyl-4-methoxy-pyridiniumchlorid werden in 13 ml Isopropanol unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Aus der anfangs klaren Lösung fällt ein Feststoff aus Nach fünf Stunden unter Rückfluß läßt man abkühlen, am Schluß im Eisbad, filtriert, rührt mit Isopropanol auf und trocknet bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält 1,0 g (96 % d.Th.) der Titel Verbindung in Form farbloser Kristalle; F. 183-85°C.
10. 2- [(5-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-1H- benzimidazol
Nach der in Beispiel 4 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Oxidation von 2- [(5-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol {aus 0,65 g (1,24 mMol) 2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-dihydrochlorid wurde mit Natronlauge/Methylen chlorid die freie Base hergestellt}, gelöst in 50 ml Methylenchlorid, bei -50ºC mit 7 ml 0,2N m-Chlorperoxibenzoesäurelösung in Methylenchlorid nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Diisopropylether 0,40 g (72 % d.Th.) der Titelverbindung als farbloses Kristall pul ver; F. 139-40ºC; Zers.
11. 2- [(5-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-methoxy-1H-benzimidazol-dihydrochlorid
Nach der in Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise erhält man aus 0,40 g 2-Mercapto-5-methoxy-1H-benzimi dazol und 0,60 g 5-Benzyloxy-2-chlormethyl-4-methoxypyridiniumchlorid in 20 ml Ethanol unter Zusatz von 21 ml 0,2N Natronlauge ein gelbes, öliges Produkt. Nach Auflösung in Methylenchlorid wird methanolische Salzsäure zugesetzt und mit Di isopropylether ein farbloser Feststoff ausgefällt. Man erhält 0,7 g (70 % d.Th.) der Titel Verbindung vom F. 160-64ºC.
12. 2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-methoxy-1H-benzimidazol
Nach der in Beispiel 4 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Oxidation von 0,52 g 2-[(5-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-methoxy-1H-benzimi dazol (aus dem Dihydrochlorid mit Natronlauge/Methylenchlorid freigesetzt), gelöst in 30 ml Methylenchlorid bei -30ºC mit m-Chlorperoxibenoesäure (5,6 ml 0,2
N Lösung in Methylenchlorid) nach Kristallisation aus Diisopropylether 0,38 g (72 % d.Th.) der Titelverbindung als farbloses Pulver vom F. 165-66ºC (Zers.).
Ausgangsverbindungen
A. 3-Benzyloxy-2-chlormethyl-4-methoxypyridiniumchlorid a) 5,61 g 3-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-4-methoxypyridiniumchlorid werden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert, 3,54 g Thionylchlorid bei 5ºC zugetropft und 45
Minuten bei der angegebenen Temperatur gerührt, wobei eine klare, gelbe Lösung entsteht. Man gibt 40 ml Toluol zu und destilliert Methylenchlorid und überschüssiges Thionylchlorid im Wasserstrahlvakuum ab. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Toluol gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 5,20 g (87 % d.Th.) der Titel Verbindung vom F. 133-34ºC
(Zers.). b) Eine Lösung von 20,3 g 3-Benzyloxy-4-methoxy-2-methylpyridin-l-oxid in 50 ml Methylenchlorid wird innerhalb einer Stunde zu 80 ml 80ºC heißem Essigsäureanhydrid zugetropft, wobei gleichzeitig Methylenchlorid und nach beendeter Umsetzung überschüssiges Essigsäureanhydrid wieder abdestilliert wird. Den Rückstand versetzt man mit 30 ml 6N Natronlauge, rührt 2 Stunden bei 80ºC, extrahiert nach Abkühlung dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Kaliumcarbonat und engt ein. Man nimmt den Rückstand 3-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-4-methoxypyridin in Ether auf, fällt mit etherischer Salzsäure, filtriert vom ausgefallenen Feststoff und trocknet bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält 14,7 g (87 % d.Th.) 3-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-4-methoxypyridini umchl orid vom F. 165ºC (Zers.).
c) Eine Lösung von 39,3 g 3-Benzyloxy-4-chlor-2-methylpyridin-1-oxid in 120 ml Methanol und 100 ml 30 %iger Natriummethanolatiösung wird 24 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, das Lösungsmittel im Wasserstrahl vakuum entfernt, der Rückstand mit 400 ml Wasser versetzt und viermal mit je 400 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Man erhält 32,2 g (85 % d.Th.) 3-Benzyloxy-4-methoxy-2-methylpyridin-1-oxid vom F. 86-88ºC.
d) 45 g 3-Benzyloxy-4-chlor-2-methylpyridin werden in 200 ml Eisessig mit 90 m
30 %igem Wasserstoffperoxid unter Zusatz von 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäu re 20 Stunden bei 90ºC gerührt. Man engt bei 10 Pascal vollständig ein und entfernt Persäuren durch Andesti liieren unter Zugabe von zweimal je 30 ml Eisessig. Anschließend destilliert man Essigsäurereste azeotrop mit 30 ml Toluol ab und kristallisiert den Rückstand aus Diethylether. Man erhält 41,3 g (87 % d.Th.) 3-Benzyloxy-4-chlor-2-methylpyridin-1-oxid als farblosen Feststoff vom F. 82-84ºC.
e) 50 g 3-Benzyloxy-2-methyl-4-pyridon werden in 500 ml Phosphoroxytrichlorid
20 Stunden bei 50ºC gerührt, überschüssiges Reagens wird bei 40-50ºC im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 250 ml eiskalte 2N Natronlauge in der Weise eingerührt, daß der pH ständig über 9 liegt, dreimal mit je 200 ml Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird bei 10 Pascal vollständig entfernt, der Rückstand in Ether gelöst und mit etherischer Salzsäure ein farbloser Feststoff gefällt. Nach Filtration und Trocknung erhält man 55 g (88 % d.Th.) 3-Benzyloxy¬4-chlor-2-methylpyridiniumchlorid vom F. 150-51ºC; farbloses Kristallisat. f) 126,1 g 3-Hydroxy-2-methyl-4-pyron und 146 g Benzylchlorid werden in 4,01 Aceton gelöst, mit 2,0 g Kaliumiodid versetzt und 228 g gemahlenes Kaliumcarbonat in 5 Portionen innerhalb von zwei Stunden zugegeben. Man rührt weitere 24 Stunden unter Rückfluß, filtriert von den anorganischen Salzen und engt vollständig ein. Der gelbe, ölige Rückstand wird mit 400 ml 25 %iger wässriger Ammoniaklösung versetzt und auf 80ºC aufgeheizt. Innerhalb von vier Stunden werden weitere 1400 ml Ammoniaklösung in sieben Portionen unter Rühren zugegeben.
Man läßt noch 24 Stunden bei 80ºC rühren, extrahiert nach Abkühlung auf 20ºC dreimal mit je 700 ml Methylenchlorid, engt die vereinigten organischen Phasen auf 500 ml Volumen ein und setzt 21 Essigsäureethylester unter Rühren zu. Man filtriert vom ausgefallenen Feststoff, wäscht mit Essigsäureethylester und erhält nach Trocknung 164 g (70 % d.Th.) 3-Benzyloxy-2-methyl-4-pyridon; F. 169-71°C.
B. 4-Benzyl oxy-2-chl ormethyl -3-methoxypyri di ni umchl ori d
a) Nach der in Beispiel Aa) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 4,86 g 4-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-3-methoxypyridini umchl ori d mit 3 g Thionylchlorid in 50 ml Methylenchlorid bei + 5ºC 5,1 g (85 % d.Th.) der Titel Verbindung als farblosen Feststoff vom F. 117-118ºC (Zers.).
b) Nach der in Beispiel Ab) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 50 g 4-Benzyloxy-3-methoxy-2-methylpyridin-1-oxid zuerst mit 104 g Essigsäureanhydrid, anschließende Verseifung mit 74 ml 6N Natronlauge, Extraktion mit Methylenchlorid und Entfernung des Lösungsmittels einen gelben festen Rückstand. Ausrühren mit warmem Diisopropylether liefert 37,2 g (75 % d.Th.) 4-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-3-methoxypyridin. Beiges Pulver vom F. 68-70ºC.
c) Zu einer Suspension von 11 g 80 %igem Natriumhydrid (in Paraffin) in 100 ml trockenem Dimethylsulfoxid tropft man innerhalb von 30 Minuten bei 5-10ºC 40,5 g Benzylalkohol, gibt nach beendeter Gasentwicklung in 5 Portionen 32,4 g 4-Chlor-3-methoxy-2-methylpyridin-1-oxid zu und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von 400 ml Wasser extrahiert man viermal mit je 200 ml Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen gründlich mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert das Lösungsmittel bei 10 Pascal bis 60ºC ab. Man erhält 42 g 4-Benzyloxy-3-methoxy-2-methylpyridin-1-oxid als bräunliches Öl, das sich direkt, wie unter Bb) angegeben, weiter umsetzen läßt. d) Zu 517 g 4-Chlor-3-methoxy-2-methylpyridin in 1500 ml Eisessig, versetzt mit 1 ml konzentrierter Schwefelsäure, werden bei 75ºC 1400 ml 30 %iges Wasserstoffperoxid innerhalb von 2 Stunden zugetropft und anschließend noch 20 Stunden bei 90ºC gerührt. Man destilliert bei 100 Pascal das Lösungsmittel weitgehend ab und entfernt Persäuren durch dreimaliges Andestillieren unter Zugabe von jeweils 250 ml Eisessig. Anschließend destilliert man Essigsäurereste azeotrop mit Toluol ab und kristallisiert den Rückstand aus Diisopropylether. Man erhält 400 g (70 % d.Th.) 4-Chlor-3-methoxy-2-methylpyridin-1-oxid vom F. 93-96ºC.
e) 635 g 3-Methoxy-2-methyl-4-pyridon werden 24 Stunden bei 85ºC mit 2,8 1 Phosphoroxitrichlorid gerührt; überschüssiges Phosphoroxitrichlorid wird bei 10 Pascal weitgehend abdestilliert, der Rückstand mit 3 kg Eis versetzt, mit Kalilauge auf pH 9,4 gestellt und mehrmals mit Diisopropylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, vollständig eingeengt und der Rückstand bei 10 Pascal destilliert. Man erhält 548 g (76 % d.Th) 4-Chlor-3-methoxy-2-methylpyridin (Sdp. 75-78ºC / 102 Pascal).
f) Zu 900 g 3-Hydroxy-2-methyl-4-pyron in 12 1 Aceton werden 2 kg gemahlenes Kaliumcarbonat zugegeben und anschließend zum Sieden erhitzt. Man tropft unter
Rühren innerhalb von 30 Minuten 576 ml Dimethylsulfat zu und rührt weitere 20 Stunden bei Rückflußtemperatur. Nach Abkühlung auf 20ºC gibt man 100 ml konzentrierte Ammoniaklösung zu, rührt eine Stunde bei 20ºC, filtriert von anorganischen Salzen, engt vollständig ein (10 Pascal), nimmt den öligen Rückstand in 1 l konzentrierter Ammoniaklösung auf, erwärmt innerhalb von 3 Stunden auf 80ºC und rührt bei dieser Temperatur. Nach 15 Stunden setzt man weitere 200 ml Ammoniaklösung zu, rührt noch 3 Stunden, engt weitgehend ein und kristallisiert den Rückstand aus 2 1 Aceton. Man erhält 641 g (84 % d.Th.) 3-Methoxy-2-methyl-4-pyridon als beiges kristallines Material; F. 158-59ºC. C. 5-Benzyloxy-2-chlormethyl-4-methoxypyridiniumchlorid
a) Nach der in Beispiel Aa) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 2,30 g 5-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-4-methoxypyridin in 30 ml Methylenchlorid mit 1,30 ml Thonylchlorid 2,70 g (99 % d.Th.) der Titelverbindung vom F. 151-52°C (Zers.).
b) Nach der in Beispiel Ab) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 3,0 g 5-Benzyloxy-2-methy1-4-methoxypyridin-1-oxid zuerst mit 30 ml Essigsäureanhydrid, anschließende Verseif ung mit 40 ml 2N Natronlauge und Kristallisation aus Diisopropylether 2,6 g (87 % d.Th.) 5-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-4-methoxypyridin als beiges Kristallpulver vom F. 99-100ºC.
c) 3,4 g 5-Benzyloxy-4-methoxy-2-methylpyridin werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, mit 10,5 g 85 %iger Meta-chlorperoxibenzoesäure versetzt und 20 Stunden bei 20ºC gerührt. Man extrahiert mit Wasser, Natriumthiosulfat- und Natriumcarbonatlösung, engt die vereinigten organischen Phasen ein und kristallisiert aus
Aceton/Diisopropylether. Ausbeute an 5-Benzyloxy-2-methyl-4-methoxypyridin-1-oxid: 2,7 g (74 % d.Th.>); F. 153-55ºC; farbloses Kristallpulver.
d) Zu einer Lösung von 2,78 g 5-Hydroxy-4-methoxy-2-methylpyridin und 1,35 g
Kaliumhydroxid in 80 ml Dimethylsulfoxid gibt man 2,80 g Benzvlchlorid zu und rührt 24 Stunden bei 20ºC. Man versetzt mit 150 ml Eiswasser, säuert mit Salzsäure auf pH 2 an, extrahiert zweimal mit je 20 ml Diethylether, stellt die Wasserphase auf pH 9 und extrahiert fünfmal mit je 50 ml Methylenchlorid. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Kristallisation aus Petrol ether erhält man 3,1 g (68 % d.Th.) 5-Benzyloxy-4-methoxy-2-methylpyridin; farblose Kristalle vom F. 69-71°C.
D. 5-Benzyloxy-2-chlormethyl-4-methoxy-3-methylpyridiniumchlorid
a) Nach der in Beispiel Aa) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2,6 g
5-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-4-methoxy-3-methylpyridin mit 1,5 ml Thionylchlorid in 30 ml Methylenchlorid 2,99 g (95 %d.Th.) der Titelverbindung vom F. 155-56ºC
(Zers.); farblose Kristalle. b) Nach der in Beispiel Ab) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 9,8 g 5-Benzyloxy-4-methoxy-2,3-dimethylpyridin-1-oxid, zuerst mit 100 ml Essigsäureanhydrid, anschließende Verseifung mit 75 ml 2N Natronlauge, Extraktion mit Methylenchlorid und nach Kristallisation aus Toluol/Petrolether 8,9 g
(89 % d.Th.) 5-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-4-methoxy-3-methylpyridin als farblosen Feststoff vom F. 95-96ºC.
c) Nach der in Beispiel Cc) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Oxidation von 11,5 g 5-Benzyloxy-4-methoxy-2,3-dimethylpyridin mit 24 g 85 %-iger Metachlorperoxibenzoesäure in 200 ml Methylenchlorid 10,3 g (84 % d.Th.) 5-Benzyloxy-4-methoxy-2,3-dimethylpyridin-1-oxid als blaßgelbes Öl.
d) Nach der in Beispiel Cd) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch O-Alkylierung von 7,7 g 5-Hydroxy-4-methoxy-2,3-dimethylpyridin in 80 ml Dimethylsulfoxid mit 6,7 g Benzylchlorid unter Zusatz von 3,25 g Kaliumhydroxid 12,0 g (98 % d.Th.) 5-Benzyloxy-4-methoxy-2,3-dimethylpyridin vom F. 63-64ºC; farbloses
Pulver.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie hemmen deutlich die Magensäuresekretion von Warmblütern und weisen darüberhinaus eine ausgezeichnete Magen- und Darmschutzwirkung bei Warmblütern auf. Diese Magen- und Darmschutzwirkung wird teilweise bereits bei der Verabreichung von Dosen beobachtet, die unterhalb der säuresekretionshemmenden Dosen liegen. Darüberhinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen und eine große therapeutische Breite aus. Ein weiterer erfindungswesentlicher Aspekt besteht darin, daß die Verbindungen der Formel I im jeweils erwünschten pH-Bereich eine hohe chemische Stabilität und ein signifikantes Wirkungsmaximum aufweisen.
Unter "Magen- und Darmschutz" wird in diesem Zusammenhang die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler entzündlicher Krankheiten und Läsionen (wie z.B. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperazider oder medikamentös bedingter Reizmagen) verstanden, die beispielsweise durch Mikroorganismen, Bakterientoxine, Medikamente (z.B. bestimmte Antiphlogistika und Antirheumatika), Chemikalien (z.B. Ethanol), Magensäure oder Streßsituationen verursacht werden können.
In ihren ausgezeichneten Eigenschaften erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen deutlich überlegen. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmakologisch verträglichen Salze für den Einsatz in der Human- und Veterinärmedizin hervorragend geeignet, wobei sie insbe sondere zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten des Magens und Darms und solcher Krankheiten, die auf einer überhöhten Magensäuresekretion beruhen, ver wendet werden. Die hohe Lagerstabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglicht dabei ihren problemlosen Einsatz in pharmazeutischen Zubereitungen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten. Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z.B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95 % beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittel formulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbfldnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten-Hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgem können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.
Die Wirkstoffe können oral, parenteral oder percutan appli ziert werden.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,05 bis etwa 50, vorzugsweise 0,25 bis 20, insbesondere 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Fest-legung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen. Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre Salze zur Behandlung der oben genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können di e pharmazeuti schen Zubereitungen auch ei nen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittel gruppen, wie Antacida, beispielsweise Aluminiumhydroxid, Magnesiumaluminat; Tranquillizer, wie Benzodiazepine, beispielsweise Diazepam; Spasmolytika, wie z.B. Bietami verin, Camylofin; Anticholinergica, wie z.B. Oxyphencyclimin, Phencarbamid; Lokalanaesthetika, wie z.B. Tetracain, Procain; gegebenenfalls auch Fermente, Vitamine oder Aminosäuren enthalten.
Hervorzuheben ist in diesem Zusammenhang insbesondere die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, die Säuresekretion hemmenden Pharmaka, wie beispielsweise H2-Blockern (z.B. Cimetidin, Ranitidin), ferner mit sogenannten peripheren Anticholinergika (z.B. Pirenzepin, Telenzepin, Zolenzepin) sowie mit Gastrin-Antagonisten, mit dem Ziel, die Hauptwirkung in additivem oder überadditivem Sinn zu verstärken und/oder die Nebenwirkungen zu eliminieren oder zu verringern.
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können an verschiedenen tierexperimentellen Modellen nachgewiesen werden. An der modifizierten Shay-Ratte wird beispielsweise nach Gabe von 30 umol/kg i.d. 2-[(3-Benzyloxy-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-difluormethoxy-1H-benzimidazol eine 91%-ige Hemmung des Läsionsindexes und eine 80%-ige Hemmung der Magensäuresekretion beobachtet.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Benzimidazolderivate der Formel I
worin R1, R2 und R3 an beliebigen Positionen im Benzoteil des Benzimidazols stehen können und worin
R1 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, 1-6C-Alkyl, 1-6C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, Phenyl, Phenoxy, Phenoxy-1-4C-alkyl, Phenoxy-1-4C-alkoxy, Phen-1-4C-alkyl oder Phen-1-4C-alkoxy bedeutet
R2 Wasserstoff, 1-6C-Alkyl, 1-6C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy be deutet,
R3 Wasserstoff, 1-6C-Alkyl, 1-6C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy be deutet,
R4 Wasserstoff oder eine unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltba Gruppe bedeutet,
R5 Wasserstoff oder 1-6C-Alkyl bedeutet, R6 Wasserstoff oder 1-6C-Alkyl bedeutet, R7 1-6C-Alkoxy, 2-5C-Alkenyloxy, 2-5C-Alkinyloxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, Aryloxy oder Aryl-1-4C-alkoxy bedeutet und
R8 Aryloxy oder Aryl-1-4C-alkoxy bedeutet, wobei
Aryl für einen Ring der Formel
steht, in dem R9 und R10 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff (H), 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Nitro, Hydroxy oder Trifluormethyl haben, und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
R1 Wasserstoff, Trifluormethyl oder Methoxy bedeutet,
R2, R3, R4 und R5 Wasserstoff bedeuten,
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R7 Methoxy bedeutet,
R8 Benzyloxy bedeutet und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff bedeutet,
R2 und R3 gemeinsam Ethylendioxy oder Methylendioxy bedeuten,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R7 Methoxy bedeutet,
R8 Benzyloxy bedeutet und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.
4. Verbi ndungen der Formel Ia,
worin
R1 Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff oder gemeinsam mit R3 Difluormethylendioxy bedeutet,
R3 Difluormethoxy oder gemeinsam mit R2 Difluormethylendioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R7 Methoxy bedeutet,
R8 Benzyloxy bedeutet und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.
5. Verbindungen der Formel Ib
worin
R1 Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff oder gemeinsam mit R3 Difluormethylendioxy bedeutet,
R3 Difluormethoxy oder gemeinsam mit R2 Difluormethylendioxy bedeutet.
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet, R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R7 Methoxy bedeutet,
R8 Benzyloxy bedeutet und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.
6. Verbindungen der Formel Ic
worin
R1 Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff oder gemeinsam mit R3 Difluormethylendioxy bedeutet,
R3 Difluormethoxy oder gemeinsam mit R2 Difluormethylendioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R7 Methoxy bedeutet,
R8 Benzyloxy bedeutet und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.
7. Verbindungen der Formel Id
wo rin
R1 Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff oder gemeinsam mit R3 Difluormethylendioxy bedeutet,
R3 Di fluormethoxy oder gemeinsam mit R2 Difluormethylendioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R7 Methoxy bedeutet,
R8 Benzyloxy bedeutet und n die Zahl 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, w rin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und n die in Anspruch 1 angegeben Bedeutungen haben, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Mercaptobenzimidazole der Formel II mit Picolinderivaten III,
oder b) Benzimidazole der Formel IV mit Mercaptopicol inen V,
oder c) o-Phenylendiamine der Formel VI mit Ameisensäurederivaten VII
umsetzt und (falls Verbindungen der Formel I mit n=1 die gewünschten Endprodukte sind) anschließend die nach a), b) oder c) erhaltenen 2-Benzimidazolyl-2-pyridylmethyl-sulfide der Formel VIII (=Verbindungen der Formel I mit n=0)
oxidiert und/oder gewünschtenfalls in die Salze überführt, oder daß man d) Benzimidazole der Formel IX mit Pyridinderivaten X
oder e) Su lfi nyl deri vate der Formel XI mi t 2-Pi col i nderi vaten XI I
umsetzt und gewünschtenfalls anschließend in die Salze überführt, oder
f) - falls Verbindungen der Formel I, worin R4 eine unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe darstellt, die herzustellenden Verfahrensprodukte sind - daß man Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet, mit Verbindungen der Formel R4'-Y' (XIII), worin R4' die gewünschte, unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe oder gemeinsam mit Y' ihr Vorläufer ist, umsetzt und gewünschtenfalls anschließend in die Salze überführt, oder
g) - falls Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet, die herzustellenden Verfahrensprodukte sind - daß man Verbindungen der Formel I, worin R4 eine unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe darstellt, sol volysiert, und die erhaltenen Produkte gewünschtenfalls in die Salze überführt, oder
h) - falls Verbindungen der Formel I, worin R5 1-6C-A1 kyl bedeutet, die herzustellenden Verfahrensprodukte sind - daß man Verbindungen der Formel I, worin R5 Wasserstoff bedeutet, mit Verbindungen der Formel R5-Y'' (XIV), worin R5 1-6C-Alkyl bedeutet, alkyliert und gewünschtenfalls anschließend in die Salze überführt,
wobei Y, Y'' Z, V und Z'' geeignete Abgangsgruppen darstellen, Y' eine Abgangs- bzw. Reaktivgruppe darstellt, M für ein Alkalimetallatom (Li, Na oder K) steht, M' für das Äquivalent eines Metallatoms steht und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO und n (sofern nicht anders definiert) die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
9. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten des Magens und/oder Darms und solcher Krankheiten, die auf einer erhöhten Magensäuresekretion beruhen.
EP89900594A 1987-12-11 1988-12-08 Neue benzimidazolderivate Withdrawn EP0390842A1 (de)

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