CZ279434B6 - Dialkoxypyridylbenzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek, který j e obsahuje a použití dialkoxypyridylbenzimidazolo vých derivátů k výrobě léčiva. - Google Patents

Dialkoxypyridylbenzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek, který j e obsahuje a použití dialkoxypyridylbenzimidazolo vých derivátů k výrobě léčiva. Download PDF

Info

Publication number
CZ279434B6
CZ279434B6 CS911893A CS189391A CZ279434B6 CZ 279434 B6 CZ279434 B6 CZ 279434B6 CS 911893 A CS911893 A CS 911893A CS 189391 A CS189391 A CS 189391A CZ 279434 B6 CZ279434 B6 CZ 279434B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
mmol
methylene chloride
solution
formula
Prior art date
Application number
CS911893A
Other languages
English (en)
Inventor
Arne Elof Brändström
Per Lennart Lindberg
Gunnel Elisabeth Sendén
Original Assignee
Aktiebolaget Astra
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9002206A external-priority patent/SE9002206D0/xx
Priority claimed from SE9002207A external-priority patent/SE9002207D0/xx
Application filed by Aktiebolaget Astra filed Critical Aktiebolaget Astra
Publication of CS189391A3 publication Critical patent/CS189391A3/cs
Publication of CZ279434B6 publication Critical patent/CZ279434B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Jsou popsány nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n., které jsou navzájem odlišné, každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -C(0)-R.sup.5.n., přičemž jeden ze substituentů R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.vždy představuje skupinu -C(0)-R.sup.5.n., kde R.sup.5 .n.znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, R.sup.3 .n.a R.sup.4 .n.jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z methylové skupiny, ethylové skupiny nebo vzorce A a B a CH.sub.2.n.CH.sub.2.n.-OCH.sub.3 .n.nebo R.sup.3 .n.a R.sup.4 .n.tvoří dohromady se sousedícím atomem kyslíku připojeným k pyridinovému kruhu a atomem uhlíku v pyridinovém kruhu kruh, kde část tvořená substituenty R.sup.3 .n.a R.sup.4 .n.představuje skupinu vzorce -CH.sub.2.n.CH.sub.2.n.CH.sub.2 .n., -CH.sub.2.n.CH.sub.2 .n.- nebo -CH.sub.2.n.-, a jejich fyziologicky přijatelné soli, farmaceutické prostředky ŕ

Description

Jsou popsány nové dialkoxypyridylbenzimidazolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 , které jsou navzájem odlišné, každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -C(O)-R5, přičemž jeden ze substituentů R1 a R2 vždy představuje skupinu vzorce -C(O)-R5, kde R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z methylové skupiny, ethylové skupiny nebo skupinv vzorce A, B nebo -CH2 CH2-OCH3, nebo R3a R4 tvoří dohromady se sousedícími atomy kyslíku připojenými k pyridinovému kruhu a atomy uhlíku v pyridinovém kruhu kruh, kde část tvořená substituenty R3 a R4 představuje skupinu vzorce -CH2CH2CH2·, CH2CH2- nebo -CH2-, a jejich fyziologicky přijatelné soli, farmaceutické prostředky obsahující jako účinnou látku svrchu uvedený derivát obecného vzorce I a použití těchto derivátů k výrobě léčiva k inhibici sekrece žaludeční kyseliny a ošetřování gastrointestinálních zánětlivých chorob u savců včetně člověka. Tyto deriváty se vyrábějí oxidací výchozích pyridylthiobenzimidazolů.
Dialkoxypyridylbenzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek, který je obsahuje a použití dialkóxypyridylbenzimidazolových derivátů k výrobě léčiva.
Oblast techniky
Předmět tohoto vynálezu se týká nových sloučenin a jejich terapeuticky přijatelných solí, které inhibují exogenně nebo endogenně stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny, a tak se mohou používat při prevenci a ošetřování vředu zažívacího ústrojí.
Předmět vynálezu se také týká použití sloučenin podle vynálezu a jejich terapeuticky přijatelných solí k výrobě léčiva k inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověka. Z obecnějšího hlediska se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou používat k výrobě léčiva, které slouží k prevenci . a ošetřování gastrointestinálních záriětlivých chorob a chorob souvisejících se žaludeční kyselinou u savců včetně člověka, jako gastritidy, žaludečního vředu, dvanáctníkového vředu, refluxní esofagitidy a Zollinger-Ellisonova syndromu. Kromě toho se sloučeniny mohou používat k výrobě léčiva pro ošetřování jiných gastrointestinálních chorob, kde je žádoucí gastrický antisekreční účinek, například u pacientů trpících gasttinomií a u pacientů s akutním gastrointestinálním krvácením vředu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat u pacientů, jejichž stav vyžaduje intenzivní péči a preoperačně a postopéračně k zabránění vdechnutí kyseliny a také proti tvorbě vředů v důsledku stresu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou také používat pro ošetřování nebo profylaxi zánětlivých stavů u savců včetně člověka, zvláště stavů souvisejících s lysozymovými enzymy. Stavy, které se mohou zvláště uvést, jsou reumatoidní artritida a dna. Sloučeniny jsou také vhodné pro ošetřování chorob souvisejících s chorobami kostního metabolismu, stejně jako ošetřování zeleného zákalu očního.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou látku. Z dalšího hlediska se vynález týká způsobu výroby takových nových sloučenin. Použití účinných sloučenin pro výrobu farmaceutických prostředků k léčebnému využití je naznačeno shora.
Zvláštní předmět tohoto vynálezu se týká sloučenin s vysokou hladinou biologické dostupnosti. Sloučeniny podle vynálezu také projevují vlastnosti související s vysokou stabilitou při neutrální hodnotě pH a dobrou účinnost s ohledem na inhibici sekrece žaludeční kyseliny. Sloučeniny podle tohoto vynálezu kromě toho neblokují absopřci (akumulaci) jodu v štítné žláze.
Dosavadní stav techniky
Benzimidažo.lpvé deriváty určené pro inhibici : sekrece žaludeční kyseliny jsou popsány v řadě patentových spisů. Z nich je možné uvést britské patenty č. 1 500 043 a 1 525 958, US patenty č. 4 182 766, 4 255 431 a 4 599 347, evropský patent č. 124 495, belgický patent č. 898 880, evropský patent č. 208 452 a Derwent
-1CZ 279434 B6 abstrakt 87-9294 449/42. Benzimidazolové deriváty navržené pro použití při ošetřování nebo prevenci zvláštních gastroint.estinálních zánětlivých onemocnění jsou uvedeny v US patentu č. 4 359 465.
Dříve bylo předneseno na několika přednáškách pořádaných společností, kde původci tohoto vynálezu pracuji, že thyoridní toxicita závisí na tom, zda sloučeniny jsou lipofilní nebo zda tomu tak není. Původci nyní neočekávaně zjistili, že lipofilnost není rozhodujícím parametrem. Nárokované sloučeniny, které zahrnují spíše hydrofilní sloučeniny, neprojevují žádný thyroidní toxický účinek a současně mají vysoký inhibiční účinek na sekreci kyseliny, dobrou biologickou dostupnost a stabilitu.
Podstata vynálezu
Bylo nalezeno, že sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I mají vysokou biologickou dostupnost. Kromě toho sloučeniny obecného vzorce I jsou také účinné jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověka a neblokují absorpci jodu ve štítné žláze. Sloučeniny podle tohoto vynálezu projevují vysokou chemickou stabilitu v roztoku s neutrální hodnotou pH.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají obecný vzorec I
OR4
H ve kterém
R a R které jsou navzájem odlišné, každý znamena atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -C(O)-R5, přičemž jeden ze substituentů R1 a R2 vždy představuje skupinu -C(O)-R5, kde R znamena alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z methylové skupiny, nebo skupiny vzorců
a -CH2CH2OCH3 nebo
-2CZ 279434 B6 Λ
R3 a R4 tvoří dohromady se sousedícími atomy kyslíku připojenými k .pyridinovému kruhu a atomy uhlíku v pyridinovém kruhu kruh, kde část tvořená substituenty R3 a R4'představuje skupinu vzorce -CH2CH2CH2-, -CH2CH2- nebo -CH2~, nebo jde o fyziologicky přijatelné soli těchto sloučenin.
Je třeba vzít v úvahu, že výrazy alkylová skupina a alkoxyskupina zahrnují struktury, s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu maji asymetrický střed na atomu síry. Mohou se proto vyskytovat dva optické .isomery (enantiomery) nebo pokud obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku, sloučeniny mohou být ve dvou nebo větším počtu diastereomérních forem, z nichž každá existuje ve dvou enantiomerních formách.
Jak čisté enantiomery, tak recemické směsi (50 % každého enantiomeru) a neekvivalentní směsi dvou enantiomerů spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Do rozsahu vynálezu spadají také všechny možné diastereomerní formy (čisté enantiomery nebo racemické směsi).
Výhodnými skupinami sloučeniny obecného vzorce I jsou tyto sloučeniny:
Ί 9 , .1. Sloučeniny, kde. R a R jsou zvoleny ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu vzorce . -C(O)-R , kde R znamena vždy alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.. .
2. Zvláště výhodnými benzimidazolovými strukturami jsou skupiny vzorce
O
-3CZ 279434 B6
3. Sloučeniny, kde R3 a R4 znamenají methylové skupiny.
4. Sloučeniny, kde R3 a R4 tvoří dohromady se sousedícím atomem kyslíku připojeným k pyridinovému kruhu a atomem uhlíku v pyridinovém kruhu kruh, kde část tvořená substituenty R3 a R4 představuje skupinu vzorce -CH2CH2CH2-, -CH2CH2- nebo -CH2~*
5. Zvláště výhodné pyridinové struktury mají vzorec
nebo
6. Další zvláště výhodné zvláštní shrnuty v tabulce uvedené dále.
sloučeniny podle vynálezu jsou
R1 R2 R3 r4
c(o)och3 ch3 ch3 ch3
c(o)och3 ch3 ch3 ch3
C(0)och3 ch3 -ch2-
c(o)och3 ch3 -ch2-ch2-ch2-
Sloučeniny který spočívá v podle tohoto vynálezu se mohou vyrobit oxidaci sloučeniny obecného vzorce II způsobem,
(II) ve kterém
R1, R2, R3 a R4 mají významy uvedené pod obecným vzorcem I.
Tato oxidace se může provádět za použití oxidačního činidla jako je kyselina dusičná, peroxid vodíku (popřípadě v přítomnosti
-4- ' vanadiových sloučenin), peroxykyseliny, perestery, ozon, oxid dusičný, jodosobenzen, N-halogensukcinimid, 1-chlorbenzotriazol, terč.-butylhypochlorit,diazabicyklo[2,2,2]oktanový komplex s bromem, jodistan sodný, oxid seleničitý, oxid manganičitý, kyselina chromová, dusitan ceričito amonný, brom, chlor a sulfurylchlorid. Oxidace obvykle probíhá v rozpouštědle, jako jsou halogenované uhlovodíky, alkoholy, ethery a ketony.
Oxidace se může také provádět enzymaticky, za použití oxidujícího enzymu nebo mikrobioticky, za použití vhodného mikroorganizmu.
V závislosti na výrobních podmínkách a výchozích látkách se sloučeniny podle vynálezu získají buď v neutrální formě, nebo jako sůl. Jak neutrální sloučeniny, tak soli těchto sloučenin jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu. Mohou se získat bázické, neutrální nebo smíšené soli, stejně jako heminhydráty, monohydráty, seskvihydráty nebo polyhydráty.
Alkalické soli sloučenin podle tohoto vynálezu jsou například soli s Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+ a N+ (R)4, kde R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Zvláště výhodné jsou soli sodné, vápenaté a hořečnaté, přičemž mimořádně výhodné jsou soli sodné a hořečnaté. Takové soli.se mohou vyrábět reakcí sloučeniny s bází schopnou uvolnit požadovaný kation.
Příklady bází schopných uvolnit takové kationty a příklady reakčních podmínek jsou uvedeny dále.
a) Soli, ve kterých kationtem je Li+, Na+ nebo K+ se vyrábějí zpracováním sloučeniny podle vynálezu s hydroxidem lithným, hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodném nebo nevodném prostředí nebo s LiOR, LiNH2, LiNR2, NaOR, NaNH2, NaNR2, KOR, KNH2 nebo KNR2, kde R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, v nevodném prostředí.
b) Soli, ve kterých kationtem je MG2+ nebo Ca2+, se vyrábějí zpracováním; sloučeniny podle vynálezu s Mg(OR)2, Ca(OR)2 nebo CAH2, kde R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, v nevodném prostředí, jako alkoholu (pouze pro álkoxidy), například ROH nebo etheru, jako je tetrahydrofuran.
.Získané racemáty se mohou dělit na čisté enantiomery. Toto dělení se může provést známými .způsoby; například se vychází z racemických diastereomerních solí, které se podrobí chromatografii nebo frakční krystalizaci.
Výchozí látky jsou popsané v příkladech meziproduktů nebo se mohou vyrobit způsoby, které jako takové jsou známé.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou určeny k použití při výrobě léčiva inhibujícího sekreci žaludeční kyseliny. Tyto sloučeniny se hodí například k použití při výrobě léčiva inhibujícího exogenně nebo endogenně stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny. Jiná možnost Spočívá v tom, že se sloučeniny obecného . vzorce
-5CZ 279434 B6
Jiná možnost spočíyá v tom,. že se sloučeniny obecného vzorce I použijí při výrobě léčiva pro ošetřování gastrointestinálních zánětlivých chorob u savců včetně člověka.
Ke klinickému použití se sloučenina podle tohoto vynálezu zpracovává na farmaceutický prostředek pro perorální, rektální nebo jiné způsoby podání. Farmaceutický prostředek obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu obvykle v kombinaci s nosičem (nosnou látkou), který je přijatelný z farmaceutického hlediska. Nosič může být ve formě pevné látky, polopevné látky nebo může být kapalným ředidlem, avšak také -přichází v úvahu zpracování do formy kapsle. Farmaceutické prostředky jsou dalším předmětem tohoto vynálezu. Obvyklé množství účinné sloučeniny je od 0,1 do 95 % hmot, vztaženo na hmotnost prostředku. V prostředcích pro parenterální použití činí toto množství od 0,2 do 20 % hmot. V prostředcích určených pro perorální podání je obvykle od 1 do 59 % hmot sloučeniny podle vynálezu.
Při výrobě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu se k získání dávkových jednotek pro perorální podání může zvolená sloučenina smíchat s pevným práškovým nosičem, jako je laktóza, sacharóza, manitol, škrob, amylopektin, deriváty celulózy, želatina nebo jiný vhodný nosič, stabilizujícími látkami, jako jsou alkalické sloučeniny, například uhličitany, hydroxidy a oxidy sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku a podobně, stejně jako kluznými látkami, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, stearylfumarát sodný a polyethylenové vosky. Směs se potom zpracuje do tablet. Granule a tablety se mohou povlékat enterálním povlakem, který chrání účinnou látku před degradativním odbouráním katalyzovaným kyselinou, pokud dávková forma setrvává v žaludku. Enterální povlaky se volí z farmaceuticky přijatelných materiálů pro enterální povlaky, například včelího vosku, šelaku nebo aniontových filmotvorných polymerů, jako je acetát ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, částečně methylesterifikované polymery kyseliny methakrylové a podobně, s výhodou v kombinaci s vhodným plaštifikátorem. K povlakům se mohou přidávat různá barviva, aby se rozlišilo mezi tabletamis rozdílnými účinnými látkami nebo s rozdílným množstvím účinné látky, která je v tabletě přítomna. Obdobně lze postupovat u granulí.
Měkké želatinové kapsle se mohou vyrábět jako kapsle obsahující směs účinné látky podle tohoto vynálezu, rostlinného oleje, tuku nebo jiného vhodného prostředku pro měkké želatinové kapsle. Měkké želatinové kapsle mohou být také enterálně povlečené, jak je popsáno shora. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule nebo anterálně povlečené granule účinné látky. Tvrdé želatinové kapsle mohou také obsahovat účinnou látku v kombinaci s pevným práškovým nosičem, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, menanitol, bramborový škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina. Tvrdé želatinové kapsle se mohou enterálně povlékat jak je popsáno shora.
Dávkové jednotky pro rektální podání se mohou vyrábět Ve formě čípků, které obsahují účinnou látku smíchanou s neutrálním tukovým základem nebo se mohou vyrábět ve formě želatinových rektálních kapslí, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem, parafinovým olejem nebo jiným vhodným pomocným
-6CZ 279434 B6 prostředkem pro.želatinové rektální kapsle, nebo se mohou vyrábět ve formě mikroklyzmy pro okamžité použití,·popřípadě se mohou vyrábět ve formě suché mikroklyzmy, která se· rekonstituuje ve vhodném rozpouštědle těsně před podáním.
Kapalné prostředky pro perorální podání se mohou vyrábět ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků nebo suspenzí, například roztoků nebo suspenzí, které obsahují od 0,2 do. 20 % hmot. účinné látky, přičemž zbytek sestává z cukru, cukrových alkoholů a směsi ethanolu, vody,.glycerolu, propylenglykolu anebo polyethylenglykolu. Pokud je to žádoucí, kapalné prostředky mohou obsahovat' barviva, ochucovadla, sacharin, karboxymethylcelulózu nebo jiná zahušťovadla. Kapalné prostředky pro perorální podání se také mohou vyrábět ve formě suchých prášků, které sě rekonstituují s vhodným rozpouštědlem před použitím.
Roztoky pro parenterální podání se mohou vyrábět jako roztok sloučeniny podle tohoto vynálezu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, s výhodou v koncentraci od 0,1 do 10 % hmot. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační činidla anebo pufry a mohou se vyrábět v ampulích nebo lahvičkách s rozdílnými jednotkovými dávkami. Roztoky pro parenterální podání se mohou také vyrábět jako suchý přípravek, který . je určen k rekonstituci s vhodným rozpouštědlem těsně před použitím.
Obvyklá denní dávka účinné.látky bude záviset na různých okolnostech, jako například na individuálních požadavcích každého pacienta, způsobu podání a chorobě. Obecně perolální a parenterální dávky budou v rozmezí od 5 do 500 mg účinné látky za den.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je ilustrován příklady, které se uvádějí dále., Na některých místech popisu se používá zkratek, které mají tyto významy:
MCPBA kyselina m-chlorperbenzoová TMSI trimethylsilyljodid . . .
Příklad 1
Způsob výroby 5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-[/(4-cyklopropylmethoxy-3-methoxy-2-pyridinyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu
0,42 g (1,0 mmol) 5-Methoxykarbonyl-6-methyl-2-[/(4-cyklopropylmethoxy-3- methoxy-2-pyridyl)methyl/thio]- IH-benzimidazolu se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu. K.roztoku se přidá 0,17 g (2,0 mmol) hydrogenuhličitanu sodného, který je rozpuštěn v 5 ml vody. Směs se ochladí na teplotu +2 °C a za míchání se přikape 0,19 g (0,80 mmol) kyseliny m-chlorperbenzoové (71 %) rozpuštěné v 5 ml methylenchloridu. V míchání se pokračuje za teploty +2 °C po dobu 15 minut. Po rozdělení se organická vrstva promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. K olej ovitému odparku se přidá 1 ml acetonitrilu a po ochlazení se požadovaná látky odfiltruje. Získá se 0,15 g bílých krystalů. Výtěžek činí 44 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
-7CZ 279434 B6
Příklad 2
Způsob výroby 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4-ethylendioxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-IH-benzimidazolu
0,17 g (0,49 mmol) 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4-ethylendioxy-2 -pyridyl)methyl/thio]-IH-benzimidazolu se rozpustí, v 5 ml methylenchloridu. K roztoku se přidá 0,082 g (0,97 mmol) hydrogenuhličitanu sodného rozpuštěného ve 2 ml vody a směs se ochladí na teplotu +2 °C. K reakční směsi se přikape 0,11 g (0,44 mmol) kyseliny m-chlorperbenzoové (69,5 %) rozpuštěné ve 2 ml methylenchloridu, přičemž se reakční směs míchá.
V míchání se pokračuje za teploty +2°C po dobu 15 minut. Po oddělení organické vrstvy se tato vrstva třikrát extrahuje vždy 2,5 ml (1,5 mmol) 0,20-molárního roztoku hydroxidu sodného. Ke spojeným vodným roztokům se přidá 0,093 ml (1,5 mmol) methylformiátu a po 15 minutách se roztok extrahuje methylenchloridem. Organický roztok se vysuší síranem sodným a odpařením se dostane bílá krystalická látka, která se promyje etherem. Tímto způsobem se dostane 0,050 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 30 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad 3
Způsob výroby 5-methoxykarbonyl-6-rnethyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-IH-benzimidazolu
1,03 g (0,00276 mol) 5-methoxykarbonyl-6-methyl-23-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/thio]-lH-benzimidaZolu se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu. K roztoku se přidá 0,46 g (0,0055 mol) hydrogenuhličitanu sodného rozpuštěného v 10 ml vody a směs se ochladí na teplotu +2 °C. K reakční směsi se přikape 0,62 g (0,0025 -mol) kyseliny m-chlorperbenzoové (69,5 %) rozpuštěné v 5 ml methylenchloridu za stálého míchání, ve kterém se pokračuje za teploty +2 °C po dobu 15 minut. Po oddělení organické vrstvy se tato vrstva třikrát extrahuje vždy 15 ml (0,009 mol) 0,2-molárního roztoku hydroxidu sodného. Po oddělení se vodné roztoky spojí a neutralizují 0,56 ml (0,009 mol) methylformiátu v 25 ml methylenchloridu. Po oddělení se organická vrstva vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se krystaluje s 10 ml acetonitrilu. Dostane se 0,68 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 70 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad 4
Způsob výroby 5-ačetyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methyl/sulfinyl]-IH-benzimidazolu
3,75 g (10 mmol) 5-acetyl-6-methyl-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/thio]-IH-benzimidazolu se rozpustí v 70 ml methylenchloridu. K reakční směsi se přidá 1,76 g (21 mmol) hydrogenuhli
-8CZ 279434 B6 čítánu sodného v 25 ml vody a směs se ochladí přibližně na teplotu + 3 °C. Ke směsi se potom za míchání přikape 2,4 3 g (9,8 mmol). kyseliny m-chlorperbenzoové rozpuštěné ve 20 ml methylenchloridu a v míchání se pokračuje 10 minut. Fáze se oddělí a organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rekrystaluje z acetonitrilu. Získá se 2,25 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 60 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad 5
Způsob výroby 5-ethoxykarbonyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu
1,4 q (0,0036 mol) 5-ethoxykarbonyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/thio]-lH-benzimidazolu o čistotě 95,2 % se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu. K reakční směsi se přidá 0,6 g (0,0072 mol) hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml vody a směs se ochladí na teplotu +2 °C. K ochlazené směsi se za míchání přikape 0,87 g (0,0035 mol) kyseliny m-chlorperbenzoové.(69,5 %) rozpuštěné v 5 ml methylenchloridu a v míchání za teploty +2 °C se pokračuje po dobu 10 minut. Fáze se oddělí a organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rekrystaluje z 15 ml acetonitrilu. Získá se 0,76 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 54 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad 6
Způsob výroby 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4-propylendioxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu
Sloučenina se vyrobí z 5-acetyl-6-methyl-2[/(3,4-propylendioxy-2-pyridyl)methyl/thio]-1-H-benzimidazolu a kyseliny m-chlorperbenzůové v množství 0,01 mmol zá použití běžného technického spotupu.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad 7
Způsob výroby 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4-methyléndioxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu
140 mg (0,41 mmol) 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4-methylendioxy-
2-pyridyl)methyl/thio]-lH-benzimidazolu se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a 5 ml 1-molárniho hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá za teploty místnosti a po částech se k ní přidá 100 mg (0,41 mmol) MCBPA (70 %) rozpuštěné v 10 ml methylenchloridu. Po 10 minutách se do reakční směsi vnese 100 mg thiosíranu sodlného, potom se fáze oddělí. Organická fáze se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na sil.ikagelu za eluování . směsi methylenchloridu, met
-9CZ 279434 B6 hanólu a amoniaku v poměru 97,5 : 2,5 : do nasycení. Výtěžek činí 90 mg sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 178 až 180 °C (za rozkladu, nekorigováno). Výtěžek činí 61 % teorie .
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad 8
Způsob výroby 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3-methoxy-4-(5-methyl-1,3-dioxan-5-y.lmethoxy) -2-pyridyl )methyl/sulf inyl ]-lH-benzimidazolu
Míchaná směs 87 mg (0,19 mmol) 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3-methoxy-4- (5-methyl-l,3-dioxan-5-ylmethoxy)-2-pyridyl)methyl/thio]32 mg (0,38 mmol) na teplotu 47 mg (0,19 mmol) kyseliny desetiminutové reakci se vrstvy toho jednou promyje 5 ml methylenmethylenchloridu a v 5 ml vody se ochladí ní
Po
-lH-benzimidazolu ve hydrogenuhličítanu 0 °C a působí
3-chlorperbenzoové oddělí, Vodná vrstva se kromě chloridu a organická vrstva se extrahuje 10 ml vody, která Obsahuje 15 mg (38 mmol) hydroxidu sodného. Zalkalizovaná Vodná vrstva se zachytí a uvádí do styku s několika podíly methylformiátu vždy o objemu 23 ml (38 mmol), dokud roztok neztratí neprůsvitnost. Vodná vrstva se extrahuje 25 ml a 10 ml methylenchloridu. Přitom získané dvě organické vrstvy se spojí, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Odparek se chromatógrafuje na silikagelu při eluování směsi methylenchloridu s methanolem v poměru 93:7, která je nasycena plynným amoniakem. Získá se 40 mg čistého sulfoxidu. Výtěžek činí 44 .% teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad 9
Způsob výroby sodné soli 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu
0,50 g (1,3 mmol) 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu rozpuštěného v methylenchloridu a 51 mg (1,3 mmol) hydroxidu sodného rozpuštěného v 6 ml vody se přenese do dělící nálevky. Směs se třepe do dosažení rovnovážného stavu, potom se rozpouštědlové fáze oddělí. Vodný roztok se promyje methylenchloridem a potom lyofilizuje.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad 10
Způsob výroby 5-acetyl-6-methyl-2-[/(4-cyklopropylmethoxy-3methoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu mg (0,10 mmol) 5-acetyl-6-methyl-2-2[/(4-cyklopropylmethoxy-3-methoxy-2-pyridyl)methyl/thio]-lH-benzimidazolu se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a 3 ml 1-molárního hydrogenuhličítanu
-10CZ 279434 B6 sodného·. Směs se míchá za teploty místnosti a po částech se přidá 25 mg (0,10 mmol) MCPBA rozpuštěné v 5 ml methylenchloridu. Do reakční směsi se po 10 minutách vnese 30 mg thiosíranu sodného, potom se fáze oddělí. Organická fáze se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu při eluování směsi methylenchloridu.s methanolem v poměru 97,5 : 2,5, která je.nasycena amoniakem. Výtěžek činí mg sloučeniny pojmenované v.nadpise, co odpovídá 73 % teorie.
Tabulka 1
Příklad Rozpouštědlo NMR spektrum δ ppm
1 CDC13 0,30-0,35 (m, 2Hj ,· 0,60-0,
(300 MHz) (m, 2H) , 1,2- 1,3 (m , 1H)
2,67 (S, 3H) , 3,83 (d, 2H)
3,86 (s, 3H) , 3,90 (S, 3H)
4,72 (d, 1H) , 4,86 (d, 1H)
6,71 (d, 1Ή) , 7,35 (široký
signál, 1H), 8,09 (d, 1H),
8,24 (široký signál, 1H)
2 cdci3 2,65 (s, 3H) 2,66 (s, 3H),
(500 MHz) 3,9-4,2 (m, 4H), 4,70 (d, 4,82 (d, 1H), 6,75 (D, 1H) 7,3 (široký signál, 1H), 7,92, (d, 1H), 8,2 (široký signál, 1H) ,
3 cdci3 2,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H)
(500 MHz) 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H) 4,70 (d, lHj, 4,90 (d,.lH) 6,8 ((d, 1H), 7,30 (široký signál 1H), 8,20 (d, 1H), 8,35 (široký signál, 1H)
4 cdci3 2,60 (s, 6H), 3,85 (s, 3H)
(300 MHz) 3,85 (s, 3H), 4,70 (d, 1H) 4,90 (d, 1H), 6,80 (d, 1H) 6,80 (d, 1H), 7,30 (široký
signál, 1H), 8,15 (d, 1H),
8,20 (široký signál, 1H),
5 cdci3 1,45 (t, 3h), 3,85 (s, 3H),
( 3 00 MHz.) 3,90 (s, 3H), 4,65 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), ký signál, 1H 8,20 (d, 1H), roký signál, 4,40 (q, 2H), 4,40 (d, 1H), 7,50, 7,80 (širo ), 8,05 (d, 1H), 8,25, 8,55 (ši1Ή) ,
-11CZ 279434 B6
Tabulka 1 - pokračováni
Příklad Rozpouštědlo NMR spektrum δ ppm
6 cdci3 2,16 (m, 2H) , 2,64 (s, 3H),
(500 MHz) 2,66 (s, 3H) , 4,23 (t, 2H) ,
4,30 (t, 2H)., 4,68 (d, 1H) ,
4,88 (d, 1H) , 6,83 (d, 1H) ,
7,3-7 ',5 (široký signál , 1H),
8,01 (d, 1H) , 8,1-8,2 (široký
signál, 1H) ,
7 cdci3 2,66 (s, 6H) , 4,54 (d, 1H) ,
(300 MHz) 4,75 (d, 1H) , 5,80 (s, 1H) ,
5,87 (s, 1H) , 6,77 (d, 1H) ,
7,93 (široký signál, 1H),
8,07 (d, 1H) , 8,12 (široký
signál, 1H) ,
8 CDC1 0,91 (s, 3H) , 2,63 (s, 3H) ,
(300 MHz) 2,64 (s, 3H) , 3,49 (d, 2H) ,
3,84 (S, 3H) , 3,94 (d, 2H) ,
4,15 (m, 2H) , 4,66 (d, 1H) ,
4,73 (d, 1H) , '4,86 (d, 1H) ,
5,02 (d, 1H) , 6,89 (d, 1H),
7,33 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H) ,
8,14 (d, 1H)
9 D2O (protony 2,66 (s, 3H) , 2,81 (s, 3H) ,
ve vodě: 3,81 (s,. 3H) , 4,02 (s, 3H) ,
4,82 ppm) 4,73 (d, 1H) , 4,91 (d, 1H) ,
(300 MHz) '7,16 (d, 1H) , 7,62 (s, 1H) ,
8,23 (d, 1H) , 8,30 (s, 1H) ,
10 cdci3 0,33 (m, 2H) , 0,65 (m, 2H) ,
(300 MHz) 1,24 (m, 1H) , 2,63 (s, 3H) ,
2,64 (s, 3Ή) , 3,84 (d, 2H) ,
3,88 (s, 3H) , 4,73 (d, 1H) ,
4,83 (d, 1H) , 6,73 (d, 1H) ,
7,3 5 (s, 1H) , 7,3 5 (s, 1H) ,
8,08 (s, 1H) , 8,11 (d, 1H) .
Příklady meziproduktů
Přiklad II
Způsob.výroby 5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-[/(4-cyklopropylmethoxy-3-methoxy-2-pyridyl)methyl/thio]-lH-benzimidazolu
-12CZ 279434 B6
K roztoku 0,58 g (2,6 mmol) 5-methoxyk.arbonyl-6-methyl-2merkapto-lH-benzimidazolu v 25 ml methanolu se přidá 1,0 ml (5,0 mmol) 5-molárního roztoku hydroxidu sodného a 0,63 g (2,4 mmol)
4- cyklopropylmethoxy-3-methoxy-2-chlormethylpyridinhydrochloridu (vyrobeného způsobem, který je znám jako takový), rozpuštěného v 25 ml methanolu a to v pořadí, které je zde uvedeno. Směs se vaří pod zpětným chladičem 1 hodinu, potom se roztok odpaří. Odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Po oddělení se organický roztok vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 1,0 g žlutého sirupu. Výtěžek činí 100 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad 12
Způsob výroby 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4-ethylendioxy-2-pyridyl )methyl/th.io ]-lH-bezimidazolu
K roztoku . 0,14 g (0,66 mmol) 5-acetyl-6-methyl-2-merkapto-lH-benzimidazolu ve 2 ml methanolu se přidá 0,25 ml (1,25 mmol)
5- molárního roztoku hydroxidu sodného a 0,13 g (0,60 mmol) 3,4-ethylehdioxy-2-chlormethylpyridinhydrochloridu rozpuštěného ve 2 ml methanolu a to v pořadí, která je zde uvedeno. Směs se vaří pod zpětným chladičem 1 hodinu, potom se roztok odpaří. Odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Po oddělení se organický roztok vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 0,17 g žlutého sirupu. Výtěžek činí 81 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad 13
Způsob výroby 5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxypyridyl)methyl/thio]-lH-benzimidazolu
0,67 g (0,003 mol) 5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-merkapto-lHbenzimidazolu a 0,12 g (0,003 mol) hydroxidu sodného v 0,6 ml vody se rozpustí v 15 ml methanolu. k roztoku se přidá přibližně 0,0036 mol 3,4-dimethoxy-2-chlormethylpyridinhydrochloridu, tvořeného surovou látkou, v 10 ml methanolu a 0,144 g (0,0036 mol) hydroxidu sodného, který je rozpuštěn v 0,72 ml vody. Směs se Zahřeje na teplotu zpětného toku a ve varu pod zpětným chladičem a pokračuje, po dobu 1.hodiny. Potom se methanol odpaří a surová látka se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 98:2 jako elučního činidla. Získá se 1,03 g čisté sloučeniny, která je pojmenována v nadpise. Výtěžek činí 92 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad 14.
Způsob výroby 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methyl/thio]-lH-benzimidazolu
-13CZ 279434 B6
4,2 g (20 mmol) 5-acetyl-6-methyl-2-merkapto-lH-benzimidazolu a roztok 0,8 g (20 mmol) hydroxidu sodného v 1 ml vody se rozpustí v 60 ml ethanolu. Do roztoku se jako surová látka vnese asi 17 mmol, 3,4-dimethoxy-2-chlormethylpyridinhydrochloridu a směs se zahřeje k varu, potom se přidá 0,7 g (17 mmol) hydroxidu sodného v 1 ml vody' a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje během 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a k odparku se přidá methylenchlorid a voda. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Krystalizaci z acetonitrilu se dostane 3,75 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 62 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad 15
Způsob výroby 5-ethoxykarbonyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridil) methyl/thio]-IH-benzimidazolu
2,0 g (9 mmol) 5-ethoxýkarbonyl-2-merkápto-lH-benzimidazolu a 0,36 g (9 mmol) hydroxidu sodného v 1 ml vody se rozpustí v 30 ml ethanolu. K roztoku se přidá asi 6,6 mmol 3,4-dimethoxy-2 -chlormethylpyridinhydrochloridu jako surové látky a. směs se zahřeje k varu. Potom se přidá 0,26 g (6,6 mmol) hydroxidu sodného v 1 ml vody a ve Varu pod zpětným chladičem se pokračuje během 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a k Odparku se přidá methylenchlorid a voda. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Krystalizaci z acetonitrilu se dostane 1,75 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 71 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad 16
Způsob výroby 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4-propylendioxy-2-pyridyl)methyl/thio]-IH-benzimidazolu
Sloučenina se vyrobí z 5-acetyl-2-merkapto-6-methyl-lH-benzimidazólu a 2-chlormethyl-3,4-propylendioxypyridinu v množství 0,01 mol podle běžného technického postupu.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.'
Příklad 17
Způsob výroby 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4-methylendioxy-2-pyridyl)methyl/thio]-IH-benzimidazolu
0, mg (0,52 mmol) 2-chlormethyl-3,4-methylendioxypyridinu a 2,14 mg (1,04 mmol) 5-acetyl-6-methyl-2-merkaptobenzimidazolu se rozpustí v 15 ml ethanolu. Hodnota pH roztoku se upraví 0,2-molárním roztokem hydroxidu sodného na 9 a potom se roztok vaří pod zpětným chladičem po ' dobu 10 minut. Potom se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a odparek vyjme 10 ml methylen-14CZ 279434 B6 chloridu a 2 ml roztoku chloridu sodného. Fáze se oddělí a organická fáze se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu při eluování ethylacetátem. Výtěžek sloučeniny pojmenované v nadpise činí 140 mg, co odpovídá 79 % teorie. Látka má teplotu tání 141 až 143 °C (nekorigováno).
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad I 8
Způsob výroby 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3-methoxy-4-(5-methyl-1,3-dioxan-5-ylmethoxy)-2-pyridyl)methyl/-thio]-lH-benzimidazolu
Roztok 0,34 g (1,3 mmol) 2-(hydroxymethyl)-3-methoxy-4-(5methyl-1,3-dioxan-5-ylmethoxy)pyridinu v 10 ml methylenchloridu se ochladí na teplotu 0 °C a uvede do styku s 0,12 ml (1,7 mmol) SOC1.2· Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a reagovat po dobu 1 hodiny. Odpaření rozpouštědla poskytne kvantitativní výtěžek odpovídajícího chlormethylového derivátu ve formě hydrochloridu.
DÍ-MS, m/z: 289 a 287 (11 a 38).
Suspenze 0,29 g (1,4 mmol) 5-acetyl-2-merkapto-6-methyl-lHbenzimidazolu v 10 ml methanolu se uvede do styku s roztokem 0,10 g (2,6 mmol) hydroxidu sodného v 1,5 ml vody. Na vzniklý roztok se působí vyrobenou chlormethylovou sloučeninou a nechá reagovat po dobu 21 hodiny za teploty místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek vyjme 20 ml 2,5% roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva se extrahuje 50 a 25 ml methylenchloridu, organické vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. . Získá se 0,49 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako tříslově hnědé pěny. Výtěžek činí 82 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad 13
Způsob výroby 5-acetyl-6-methyl-2-[/(4-cyklopropýlmethoxy-3-methoxy-2-pyridinyl)methyl/thio]-lH-benzimidazolu g (0,22 mmol) 2-chlormethyl-4-cyklopropylmethoxy-3-methoxypyridinu a 50 mg (0,24 mmol) 5-acetyl-6-methyl-2-merkaptobenzimidazolu se rozpustí v 15 ml ethanolu. Hodnota pH roztoku se upraví 0,2-molárním roztokem hydroxidu sodného na 9, potom se roztok vaří pod zpětným chladičem po dobu 10 minut. Po odpaření reakční směsi za sníženého tlaku se odparek vyjme 10 ml methylenchloridu a 2 ml roztoku chloridu sodného. Fáze se oddělí a organická fáze se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu při eluování ethylacetátem. Výtěžek sloučeniny pojmenované v nadpise činí 40 mg, co odpovídá 46 % teorie.
Hodnoty NMR spektra'jsou uvedeny dále.
-15CZ 279434 B6
Příklad 110
Způsob výroby 4-chlor-3-hydroxyethoxy-2-methylpyridinu
Roztok 2,78 g (0,014 mol) 4-chlor-3-methoxy-ethoxy-2-methylpyridinu zhruba ve 14 m.l vysušeného deuterovaného chloroformu se pod dusíkovou atmosférou nechá reagovat s 5,10 ml (0,036 mol) TMSI) po dobu 23 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi 100 ml methylenchloridu a 100 ml 1-molární kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se zachytí, jednou promyje 50 ml methylenchloridu a potom se na ní působí uhličitanem sočeným, dokud se nedosáhne hodnoty pH přibližně 10. Vodná vrstva se extrahuje 100 a 50 ml methylenchloridu. Obě organické vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 2,31 g obohaceného produktu.
Chromatografií na silikagelu při eluování diethyletherem a potom směsí diethyletherem s methanolem v poměru 95 : 5 se dojde k 1,06 g čisté sloučeniny. Výtěžek činí 40 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad I a 11
Způsob výroby 3,4-ethylendioxy-2-methylpyridinu
Směs 1,03 g (0,0055 mol) 4-chlor-3-hydroxyethoxy-2-methylpyridinu a 599 mg (0,0138 mol) natriumhydridu (55% v oleji) se vaří pod zpětným chladičem v 600 ml tetrahydrofuranu po dobu 15 hodin. Přebytek natriumhydridu se rozloží 3 ml vody, rozpouštědlo se odpaří a odparek rozdělí mezi 100 ml 1-molární kyseliny chlorovodíkové a 100 ml methylenchloridu. Vodná vrstva se zachytí, jednou promyje 100 ml methylenchloridu a potom se na ní působí uhličitanem sodným, dokud se nedosáhne hodnoty pH přibližně 10. Vodná vrstva se extrahuje 150 a 100 ml methylenchloridu. Obě organické vrstvy se spojí,' Vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 720 mg obohaceného produktu. Chromatografií na silikagelu při eluování diethyletherem se dostane 0,49 g čisté sloučeniny. Výtěžek činí 59 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad I 12
Způsob výroby 3,4-ethylendioxy-2-hydroxymethylpyridinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí z množství 3,2 mmol podle obvyklého způsobu. Výtěžek činí 395 mg čisté sloučeniny, co odpovídá 77 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou Uvedeny dále.
-16CZ 279434 B6
Příklad I 13
Způsob výroby 3-(3-hydroxy-l-propoxy)-2-méthyl-4-pyronu
Suspenze 25 g (200 mmol) 3-hydroxy-2-methyl-4-pyronu, 70 g (500 mmol) 3-brom-l-propanolu a 111 g (800 mmol) uhličitanu draselného v 600 ml acetonu se míchá podobu 3 dnů. Rozpouštědlo se odpaří a odparek rozdělí mezi 300 ml methylenchloridu a 500 ml
2,5 % roztoku hydroxidu sodného.. Vodná vrstva se oddělí a dvakrát extrahuje vždy 300 ml methylenchloridu. Organická fáze se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří za teploty 50 °C. 8 g z odparku (hmotnosti 24 g) se chromatografuje na silikagelu při použití směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 5:95 jako elučního činidla. Dostane se 2,7 g požadované sloučeniny, kterou tvoří olej. Výtěžek činí 22 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad I 14
Způsob výroby 3-(3-methoxy-l-propoxy)-2-methyl-4-pyronu
Směs 1,4 g (7,6 mmol) 3-(3-hydroxy-l-propoxy)-2-methyl-4-pyronu, 0,55 g (8,4 mmol) hydroxidu draselného a 11 g (76 mmol) methyljodidu se míchá za teploty místnosti jeden den. Získá se červený roztok, který se rozdělí mezi methylenchlorid a polo nasycený vodný roztok chloridu amonného. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se čistí chromatograficky na silikagelu se směsí methanolu s methylenchloridem v poměru 3:97 jako elučním činidlem. Odpařením elučního činidla na filmové odparce se dostane 0,31 g požadované sloučeniny ve formě oleje. Výtěžek činí 20 % teorie.
Hodnoty NMR spekra jsou uvedeny dále.
Příklad 115
Způsob výroby 3-(3-methoxy-l-propoxy)-2-methyl-4-pyridonu
Roztok 0,31 g (1,7 mmol) 3-(3-methoxy-l-propoxy-2-methyl-4pyronu v 50 ml koncentrovaného vodného amoniaku se zahřívá v autoklávu po dobu 2 hodin. Reakční směs se přenese do baňky s kulatým dnem a rozpouštědlo se odpaří. Jako žlutý olej se dostane 0,32 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 100 % teorie.
..Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad I 16
Způsob výroby 4-chlor-3-(3-methoxy-l-propoxy)-2-methyl-pyridinu
Roztok 0,32 g (1,6 mmol) 3-(3-methoxy-l-propoxy)-2-methyl-4pyridonu v 50 ml oxychloridu fosforečného se vaří pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Přebytek oxychloridu fosforečného se
-17CZ 279434 B6 odpaří a odparek rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná vrst-. va se oddělí a působí se na ni uhličitanem draselným až do dosažení hodnoty pH zhruba 10. Potom se provede extrakce methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se čistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 3:97 jako élučního činidla. Odpařením rozpouštědla se dostane 0,12 g požadované sloučeniny, kterou tvoří červený olej. Výtěžek činí 34 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad I 17
Způsob výroby 4-chlor-3-(3-hydroxy-l-propoxy)-2-methylp.yridinu.
K roztoku 120 mg (0,56 mmol) 4-chlor-3-(3-methoxy-l-propoxy) -2-methyl-pyridinu ve 2 ml deuterovaného chloroformu se přidá 0,16 ml (1,3 mmol) trimethylsilyljodidu (TMSI) v NMR trubici. Reakce je ukončena po 4 dnech, jak se ukazuje podle nepřítomnosti signálu protonů OCH3 při 3,3 ppm v NMR spektru. Roztok se vylije na 10 ml 1-molární kyseliny chlorovodíkové a potom se směs míchá s 10 ml methylenchloridu po dobu 5 minut. Vodná vrstva se oddělení a působí se na ni uhličitanem draselným až do dosažení hodnoty pH zhruba 10. Potom se provede extrakce methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Tak se získá 0,049 g požadované sloučeniny, vytvářející žlutý olejovitý film. Výtěžek činí 43 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad I 18
Způsob výroby 2-methyl-3,4-propylendioxypyridinu
Roztok 49 mg (0,24 mmol) 4-chlor-3-(3-hydroxy-l-propoxy)-2methyl-pyrídinu ve 3 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 2 hodin s 32 mg (0,73 mmol) natriumhydridu (55 %). Směs se ochladí, zředí vodou a extrahuje methylenchloridem. Organický roztok se odpaří a odparek chromátografuje na silikagelu za použití methylenchloridu jako élučního činidla. Rozpouštědlo se odpaří a dostane se 22 mg žlutého oleje. Výtěžek činí 55 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad I 19
Způsob výroby 2-hydroxymethyl-3,4-propylendioxypyridinu
Z 2-methyl-3,4-propylendioxypyridinu v množství 0,01 mmol se obvyklým způsobem vyrobí sloučenina pojmenovaná v nadpise. Získá se 3 mg sloučeniny, co odpovídá 11 % teorie.
-18CZ 279434 B6
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad 20
Způsob výroby 2-chlormethýl-3,4-propylendioxypyridinu
Z 2-hydroxymethyl-3,4-propylendioxypyridinu se v kvantitativním výtěžku v množství 0,01 mmol obvyklým způsobem vyrobí sloučenina pojmenovaná v nadpise. Sloučenina se použije k syntéze bez čištění a charakterizace.
Příklad 21
Způsob výroby 2-methyl-3,4-methylendioxypyridinu
1,25 g (10 mmol) 2-methyl-3-hydroxy-4-pyridonu se rozpustí ve 20 ml dimethylsulfoxidu. K roztoku se přidá 3,5 g (20 mmol) dibrommethanu a potom 1 g (více než 20 mmol) natriumhydridu (50 až 60 % v oleji). Směs se míchá za teploty místnosti 3 dny a potom se vylije na 50 ml roztoku chloridu sodného. Vodný roztok dimethylsulfoxidu se třikrát extrahuje methylenchloridu a spojené extrakty se přímo použijí v následujícím stupni. Odebere se vzorec pro NMR spektrální analýzu.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad I 22
Způsob výroby 2-methyl-3,4-methylendioxypyridin-N-oxidu
K methylenchloridovému roztoku 2-methyl-3,4-methylendioxypyridinu.z příkladu I 21 se přidá 50 ml 1-molárního roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 4 g MCPBA (70 %). Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 15 minut, potom se přebytek MCPBA rozloží přídavkem 1 g thiosíranu sodného. Organická fáze se oddělí a vodná fáze třikrát extrahuje vždy 50 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se odpaří za sníženého tlaku a chromatografují na silikagelu při eluování směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 90:10. Výtěžek sloučeniny pojmenované v nadpise je 120 mg, co odpovídá 7,8 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad 123
Způsob výroby 2-hydroxymethyl-3 ,.4-methylendioxypyridinu
120 mg (0,78 mmol) 2-methyl-3,4-methylendioxypyridin-N-oxidu se rozpustí v 10 ml acetanhydridu a roztok se zahřívá na teplotu 110 ’C po dobu 15 minut. Potom se směs odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 20 ml methanolu a přidají se 3 kapky 6-molárního roztoku hydroxidu sodného. Po 30 minutách za teploty místnosti se směs neutralizuje kyselinou octovou na hodnotu pH 6 a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na
-19CZ 279434 B6 silikagelu za použití směsi hexanu a. ethylacetátu v poměru 1:1 k eluování. Výtěžek činí 90 mg sloučeniny pojmenované v nadpise, co odpovídá 75 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad I 24
Způsob výroby 2-chlormethyl-3,4-methylendioxypyridinu mg (0,59 mmol) 2-hydroxymethyl-3,4-methylendioxypyridinu se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a přidá 240 mg (2 mmol) thionylchloridu. Po 10 minutách za teploty místnosti se směs hydrolyzuje hydrogenuhličitanem sodným a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Výtěžek činí 90 mg surové sloučeniny pojmenované v nadpise, co odpovídá 88 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad I 25
Způsob výroby 3-methoxy-2-methyl-4-(5-methyl-l,3-dioxan-5-ylmethoxy)pyridin-N-oxidu
Roztok 1,19 g (9 mmol) 5-(hydroxymethyl)-5-methyl-l,3-dioxanu ve 125 ml mletého tetrahydrofuránu se uvede do styku s 0,79 g (0,18 mmol) natriumhydridu (55 % disperze v oleji) na dobu 20 minut. K reakční směsi se přidá 1,04 g (6 mmol) 4-chlor-3-methoxy -2-methylpyridin-N-oxidu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 26 hodin. Přebytek natriumhydridu se rozloží 10 ml vody a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozdělí mezi 150 ml methylenchloridu a 50 ml 5% roztoku uhličitanu sodného. Organická vrstva · se nechá projít přes papír k oddělování fází a odpaří. Dostane se 1,83 g obohacené látky. Chromátografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu s methanolem v poměru 95:5 se získá 0,39 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří tříslově hnědý olej. Výtěžek činí 24 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad I 26
Způsob výroby 2-(hydroxymethyl)-3-methoxy-4-(5-methyl-l,3dioxan-5-ylmethoxy)pyridinu
Roztok 0,39 g (1,5 mmol) 3-methoxy-2-methyl-4-(5-methyl-l,3dioxan-5-ylmethoxy)pyridin-N-oxidu ve 4,5 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4 hodin. Přebytek anhydridu kyseliny octové se čtyřikrát oddestiluje ažeotropicky se 75 ml podíly absolutního ethanolu. Získá se 0,42 g surového [3- methoxy-4-(5-methyl-l,3- dioxan-5-ylmethoxy-2-pyridylJmethyl] acetátu.
Surový acetát se uvede do styku s 20 ml 2-molárního roztoku hydroxidu sodného za teploty 100 °C na dobu 1 hodiny, organická vrstva se extrahuje 75, 50 a 25 ml methylenchloridu, spojí, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Získá se 0,34 g sloučeniny, která je dostatečně čistá pro další použití. Výtěžek činí 97 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Tabulka 2
Příklad Rozpouštědlo NMR spektrum 8 ppm
I. 1 cdci3 (300 MHz) 0,37-0,42 (m, 2H), 0,67-0,73 (m, 2H), 1,25-1,40 (m, 1H) 2,69 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,3 (široký signál, 1H), 8,2 (široký signál, 1H), 8,22 (d, 1H),
I 2 cdci3 (500 MHz) 2,64 (s, 3H), 2,66 (s, 3H) , 4,35 (s, 2H), 4,40 (s, 4H) , 6,85 (d, 1H) , 7,30 (s, 1H) 8,06 (d, 1H), 8,08 (s, 1H),
I 3 cdci3 (300 MHz) 2,70 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) 3,95 (s, 3H)., 4,00 (s, 3H) , . 4,40 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,25 (d, 1H),
I 4 cdci3 (300 MHZ) 2,60 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,85 (d, 1H) , 7,25 (s, 0,6H), 7,40 (s, 0,4H) 7,85 (s, 0,4H), 8,05 (s, 0,6H) 8,30 (m, 1H),
I 5 CDC13 (300 MHz) 1,40 (m, 3H), 3,90 (s, 3H) , 3,90.(s, 3H), 4,40 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 7,45 (d, 0,4H), 7,60 (d, 0,6H), 7,90 (m, 1H), 8,20 (s, 0,6H), 8,25 (m, 1H), 8,25 (s, 0,4H),
I 6 cdci3 . (500 MHz) 2,32 (p, 2H), 2,64 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H), 4,37-4,43 (m,4H) 4,39 (s, 2H), 6,88-6,90 (m,lH) 7,29 (s, 0,6H), 7,42 (s, 0,4H) 7,85 (s, 0,4H), 8,07 (s, 0,6H) 8,11 (m, 1H),
-21CZ 279434 B6
Tabulka 2 - pokračování
Příklad
Rozpouštědlo
NMR spektrum δ ppm
CDClj (300 MHz)
nál , 1H), 8,20 (d, 1H) ,
CDC13 0,9 8 (s, 3H), 2,65 (splýváj ící
(300 MHz). s, 6H), 3,53 (d, 2H), 3,95
(S, 3H), 4,00 (d, 2H), 4,25
(s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,69
(m, 1H), 5,06 (m, 1H), 6,9-7,0
(2 d, 1H), 7,3 -7,5 (několik
širokých signálů, 1H) , 7,8-8,1 (několik širokých signálů, 1H),
8,2-8,3 (2 d, 1H), signál, 1H), 13,2 (široký
I 9 cdci3 0,38 (m, 2H), 0,69 (m, 2H) ,
(300 MHz) 1,31 (m, 1H), 2,63 (s, (d, 3H) ,
2,636 (s, 3H), 3,93 2H) ,
3,98 (s, 3H), 4,40 (d, 1H), 7,3 3 (s, 2H) ,
6,81 (s, 1H) ,
7,98 (s, 1H), 8,22 (d, 1H) ,
I 10 cdci3 2,57 (s, 3H), 2,70 (t, 1H) ,
(500 MHz) 3,99 (dt, 2H), 4,09 (t, 2H) ,
7,19 (d, 1H), 8,16 (d, 1H) ,
I 11 cdci3 2,41 (s, 3Ή), 4,30 (s, 4H) ,
(500 MHz) 6,65 (d, 1Ή), 7,90 (d, 1H) ,
I 12 CDC13
4,11 (široký signál, 1H), (500 MHz) 4,33 (m, 4H) , 4,69 (široký signál, 2H), 6,76 (d, 1H),
7,99 (d, 1H) ,
I 13 cdci3 . 1,85 (p, 2H) , 2,30 (s, 3H) ,
(300 MHz) 3,85 (q, 2H) , 4,00 (t, 2H) ,
4,35 (t, 1H) , 6,35 (d, 1H) ,
7,65 (d, 1H) ,
I 14 cdci3 2,00 (p, 2Ή) , 2,32 (s, 3H) ,
(300 MHz) 3,35 (s, 3H) , 3,56 (t, 2H) ,
4,13 (t, 2H ) , 6,33 (d, 1H) ,
7,59 (d, 1H) ,
-22CZ 279434 B6
Tabulka 2 - pokračování
Příklad Rozpouštědlo. NMR spektrum δ ppm
I 15 cdci3 (300 MHz) 1,98 3,38 4,08 7,63 (p, (s, (t, (d, 2H), 2,45 (s, 3H) 2H) 1H)
3H) , 2H) , 1H) , 3,61 6,53 (t, (d,
Τ- 16. cdci3 2,09 (p, 2H) , 2,54 (s, 3H)
(300 MHz) 3,38 (s, 3H) , 3,63 (t, 2H)
4,04 (t, 2H) , 7,16 (d, 1H)
8,13 (d, 1H) ,
Ι 17 cdci3 2,10 (p, 2H) , 2,56 (s., 3H)
(500 MHz) 3,96 (t, 2H) , 4,10 (t, 2H)
7,18 (d, 1H) , 8,15 (d, 1H)
I 18 cdci3 2,25 ,(p< 2H) , 2,45 (s, 3H)
(300 MHz) 4,28 (t, 2H) , 4,34 (t, 2H)
6,70 (d, 1H) , 7,96 (d, 1H)
I 19 cdci3 2,27 (p, 2H) , 4,30 (t, 2H)
(500 MHz) 4,37 (t, 2H) , 4,71 (d, 2H)
6,80 (d, 2H) , 8,05 (d, 1H)
I 21 cdci3 2,34 (s, 3H) , 5,92 (s, 2H)
(500 MHz) 6,61 (d, 1H) , 7,93 (d, 1H)
I 22 cdci3 2,42 (s, 3H) , 6,12 (s, 2H)
(500 MHz) 6,59 (d, 1H) , 7,90 (d, 1H)
I 23 cdci3 4,73 (s, 2H) , 6,05 (s, 2H)
(300 MHz) 6,76 (d, 1H) , 8,09 (d, 1H)
I 24 čdci3 •4,65 (s, 2H) , 6,10 (s, 2H)
(300.MHz) 6,78 (d, 1H) , 8,13 (d, 1H)
I 2 5 cdci3 0,97 (s, 3H) , 2,50 (s,‘ 3H)
(300 MHz) 3,52 (d, 2H) , 3,85 (s, 3H)
3,98 (d, 2H) , 4,18 (s, 2H)
4,67 (d, 1H) , 5,02 (d, 1H)
6,77 (d, 1H) , 8,08 (d, 1H)
I 26 cdci3 0,98 (s, 3H) , 3,52 (d, 2H)
(300 MHz) 3,86 (s, 3H) , 4,00 (d, 2H)
4,09 (m, 1H) , 4,20 (s, 2H)
4,68 (d, 1H) , 4,75 (d, 2H)
5,02 (d, 1H) , 6,88 (d, 1H)
8,20 (d, 1H) .
-23CZ 279434 B6
Nej lepší v současnosti známé provedení vynálezu spočívá v použití sloučeniny podle příkladu 4 nebo její soli podle příkladu 9.
V tabulce 3 jsou uvedeny příklady sloučenin, které jsou zahrnuty pod obecný vzorec I.
Tabulka 3
Příkl. R1 R2 R3 R Výtěžek (%) Identifikace
1 c(o)-och3 ch3 ch3 ch2 44 NMR
2 C(0)ch3 ch3 -ch2ch2- 30 NMR
3 c(o)-och3 ch3 ch3 ch3 70 NMR
4 c(o)ch3 ch3 ch3 ch3 60 NMR
5 c(o)och2ch3 H ch3 ch3 54 NMR
6 c (o)ch3 ch3 -ch2-ch2ch2- NMR
7 c(o)ch3 ch3 -ch2- 61 NMR
8 c(o)ch3 ch3 ch3 ch2 44 ' NMR
9 c(o)ch3 ch3 ch3 ch3 sodná sůl NMR
10 c(o)ch3 ch3 CH3 CH2 73 NMR
Sirup
Sirup obsahující 1 % (hmotnost na objem) účinné látky se vyrobí z těchto složek:
sloučenina podle příkladu 4 1,0 g
cukr práškový 30,0 g
sacharin 0,6 g
glycerol 15,0 g
ochucovadlo 0,05 g
ethanol 96% 5,0 g
destilovaná voda podle objem potřeby k doplnění na 100 ML
Připraví se roztok sloučeniny vyrobené podle příkladu 4 v ethanolu. V 60 g horké vody se rozpustí cukr a sacharin. Po ochlazení se k cukrovému roztoku a glycerolu přidá roztok účinné látky a potom roztok ochucovadla rozpuštěného v ethanolu. Směs se zředí vodou na konečný objem 100 ml.
-24CZ 279434 B6
Entrálně povlečené tablety
Entrálně povlečené tablety obsahující vyrobí z těchto složek:
mg účinné látky se
I.
sloučenina podle příkladu 4, jako hořečnatá sůl laktóza methylcelulóza zesíťovaný polyvinylpyrrolidón stearát hořečnatý uhličitan sodný destilovaná voda acetát ftalát celulózy cetylalkohol isopropanol methylenchlorid
500 g
700 g g
g g
g podle potřeby
200 g g
000 g
000 g
I. Směs sloučenin podle příkladu 4 v práškové formě se smíchá s laktózou a granuluje s vodným roztokem methylcelulózy a uhličitanu sodného. Vlhká hmota se protluče sítem a granulát vysuší v sušárně. Po vysušení se granulát smíchá s polyvinylpyrrolidonem a stearátem hořečnatým. Suchá směs se lisuje na jádra tablet (10 000 tablet), z nichž každé obsahuje 50 mg účinné látky, v tabletovacím zařízení za. použití razníku o průměru 7 mm.
II. Roztok acetátu ftalátu celulózy a cetylalkoholu v isopropanolu a methylenchloridu se nastříká na tablety získané ad I v zařízení k povlékání tablet (Accela CotaR, Manesty). Získají se konečné tablety o hmotnosti 110' mg.'
Roztok pro intraverózni podání
Parenterální přípravek pro intravenózní použití, obsahující 4 mg účinné látky na mililitr, se vyrobí .z těchto složek:
sloučenina podle příkladu 9 4 g sterilní voda, k doplnění na konečný objem 1 000 ml
Účinná látka se rozpustí ve vodě a doplní na konečný objem 1 000 ml. Roztok se filtruje 0,22 μιη a hned plní do sterilních ampulí objemu 10 ml. Ampule se uzavřou.
Kapsle
Kapsle obsahující 30 mg účinné sloučeniny se vyrobí z těchto složek:
-25CZ 279434 B6
sloučenina podle příkladu 4 3 00 g
laktóza . 700 g
mikrokrystalická celulóza 4 0 g
nízko substituovaná.hydroxy-
propylcelulóza 62 g
hydrogenfosforečnan dvojsodný 2 g
vyčištěná voda podle ] potřeby
Účinná sloučenina se smíchá se suchými složkami a granuluje s roztokem hydrogenfosforečnanu dvoj sodného. Vlhká hmota se protlačí extruderem, sferonizuje a vysuší v sušárně s fluidním ložem.
500 g pelet vyrobených jak je popsáno shora se nejprve povlékne roztokem 30 g hydroxypropylmethylcelulózy v 750 g vody za použití zařízení k povlékání pelet s fluidním ložem. Po vysušení se palety povléknou druhým povlakem, jak je uveden dále.
Roztok pro povlékání ftalát hydroxypropylmethylcelulózy 70 g cetylalkohol 4 g aceton 200 g ethanol 600 g
Konečné povlečené pelety se plní do kapslí.
Čípky
Čípky se vyrobí ze složek uvedených dále za použití svařovacího postupu. Každý čípek obsahuje 40 mg účinné látky.
sloučenina podle přikladu 4 4 g
WitepSól H-15 180 g . Účinná látka se homogenně smíchá s Witepsolem H-15 za teploty 41 °C. Roztavená hmota se plní na daný objem do předem vyrobených obalů na čípky, na čistou hmotnost 1,84 g. Po ochlazení se obaly uzavřou působením tepla. Každý čípek obsahuje 40 mg účinné sloučeniny.
Biologické účinky
Biologická dostupnost
Biologická dostupnost se stanovuje výpočtem podílu mezi plochou pod křivkou koncentrace (AUC) po intraduodenálním (id) a intravenóznim (iv) podání krysám.
Účinnost inhibice sekrece kyseliny
Účinnost inhibice sekrece kyseliny Se měří na psech intravenózně (iv) a na samicích krysy ihtravenózně (iv).
Účinek na absorpci jodu ve štítné žláze
Účinek sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu na absorpci jodu ve štítné žláze se stanovuje jako účinek na akumulaci 125 I ve štítné žláze.
Biologické testy ;
Inhibice sekrece žaludeční kyseliny u bdících samic krysy
Pro test se použije samic krysy kmene Sprague-Dawley, které mají do žaludku (lumen) kanylovanou fistuli pro zachycování žaludečního sekretu. Před začátkem testování se po chirurgickém zákroku ponechá čtrnáctidenní doba na zlepšení zdravotního stavu.
Před testem sekrece se zvířata zbaví na dobu 20 hodin potravy, avšak nikoli vody, žaludek se opakovaně promývá žaludeční kanylou a subkutánně se zavede 6 ml Ringerglukózy. Sekrece kyseliny se stimuluje infuzí 1,2 ml/h subkutánně zaváděného pentagastrinu a 20 a 110 nmol/kg.h karbacholu po dobu 3,5 hodiny a během této doby se zachycuje žaludeční sekret ve frakcích jímaných po 30 minutách,. Testované látky a vehikulum se podají intravenózně 90 minut před začátkem stimulace v objemu 1 ml/kg. Vzorky žaludečních šťáv se titrují. na hodnotu pH 7,0 hydroxidem.sodným (0,1 mol/litr) . a produkce kyseliny se vypočítá jako součin objemu titračního činidla a koncentrace. Další výpočty jsou založeny na průměrné odezvě od 4 až 7 krys. Procento inhibice se vypočte z absolutní velikosti produkce kyseliny. Produkce kyseliny během období se podání testovaných látek nebo vehikula se vyjadřuje jako dílčí odezva, přičemž produkce kyseliny v třicetiminutovém období před podáním se pokládá za 1,0. Procentuální inhibice se vypočítá z dílčí odezvy zjištěné u testované, sloučeniny nebo vehikula. Hodnoty ED5Q se dostanou grafickou interpolací na křivkách logaritmus dávky-odezva nebo se odhadnou z experimentů s jedinou dávkou, předpokládajících podobný sklon pro všechny křivky dávka-odezva. Výsledky jsou založeny na sekreci žaludeční kyseliny během druhé hodiny po podání léčiva nebo vehikula.
Biologická dostupnost u samce krysy
Při testu se použijí dospělí samci krysy kmene Sprague-Dawley. Jeden den před experimenty se všechny krysy připraví kanylací levé karotidní tepny za anestetických podmínek. Krysy použité 'pro intravenózní experimenty se také kanylují do jugulární žíly, viz V. Popovic a P. Popovic, J. Appl. Physiol. 15, 727 až 728 (1960). Krysy použité pro intraduodenální experimenty se také kanylují v horní části dvanáctníku. Kanyly jsou vyvedeny v šíji krku. Po chirurgickém zákroku se krysy umístí jednotlivě a zbaví potravy, avšak nikoli vody, před podáním testovaných látek. Stejné dávky (4 μΐϊΐοΐ/lg) se podávají intravenózně a intraduodenálně jako bolus asi jednu minutu (2 ml/kg).
Vzorky krve o hmotnosti 0,1 až 0,4 g se opakovaně odebírají z karotidní tepny až do 4 hodin po podání dávky. Vzorky se uchovávají ve zmrazeném stavu až do analýzy na testovanou sloučeninu.
-27CZ 279434 B6
Plocha pod křivkou koncentrace v . krvi v závislosti na čase, AUC, se stanoví pomocí lineárního lichoběžníkového pravidla a extrapoluje na nekonečno dělením posledně stanovené koncentrace v krvi při eliminaci rychlostní konstanty v konečné fázi.
Systémová biologická podání se vypočítá jako dostupnosti (F %) po intraduodenálním
F (%) =
AUCid
X 100
AUCiv
Inhibice sekrece žaludeční kyseliny u bdících psů
Při testu se používají lovečtí psi obého pohlaví, kteří jsou opatřeni duodenální fistulí pro podávání testovaných sloučenin nebo vehikula a Heidenhainovým vakem pro zachycování žaludečního sekretu.
Před sekrečními testy se zvířata zbaví potravy na dobu asi 18 hodin, ale k vodě se jim nechá volný přístup. Sekrece žaludeční kyseliny se stimuluje čtyřhodinovou ihfuzí 12 ml/h dihydrochloridu histaminu v dávce produkující zhruba 80 % individuální maximální odezvy sekrece a žaludeční šťávy se jímají v po sobě odebíraných frakcích po 30 minutách. Testovaná látka nebo vehikulum se podává intravenózně 1 hodinu po začátku histaminové infuze v objemu 0,5 ml na kilogram tělesné hmotnosti.
Acidita vzorků žaludeční šťávy se stanovuje titrací na hodnotu pH 7,0 a výpočtem produkce kyseliny. Produkce kyseliny během doby zachycováni po podání testované sloučeniny nebo vehikula se vyjadřuje jko dílčí odezva, přičemž produkce kyseliny ve frakci předcházející podání se pokládá za 1,0. Procentuální inhibice se vypočítá z dílčí odezvy stanovené pro testovanou sloučeninu a vehikulum. Hodnoty ED5q se získají grafickou interpolací křivek logaritmůš dávky-odezva nebo odhadem z experimentů s jedinou dávkou, předpokládajících podobný sklon křivky dávka-odezva pro všechny testované sloučeniny. Všechny uvedené výsledky jsou založeny na produkci kyseliny 2 hodiny po podání dávky.
Účinek na akumulaci I ve štítné zlaze
Ί O c ,
Akumulace I ve stitne zlaze se studuje na samcích krysy kmene Spargue-Dawley, kterým se nedává potrava po dobu 24 hodin před testem. Postupuje se podle záznamu experimentu, který popsal C. E. Searle a kol. (Biochem. J. 47, 77-81/1950/).
Testované látky se suspendují v 0,5% pufrovaném methocelu (hodnota pH 9) a podávají perorálně pomocí žaludeční sondy v objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti. Po jedné hodině se intraperitoneální ibjekcí zavede 125I o aktivitě odpovídající 300 kBq/kg (3 ml/kg). Čtyři hodiny po podání 125I se zvířata usmrtí zadušením oxidem uhličitým a nechají vykrvácet. Štítná žláza dohromady s částí průdušnice se vyjme a umístí v malé testovací zkumavce pro stanovení radioaktivity v čítači gama (LKB Wallac model 1282 Compugamma). Procento inhibice se vypočítá podle vzorce
-28CZ 279434 B6
100 .(1- T )
P ve kterém
T a P znamenají střední radioaktivitu stanovenou u . zvířat ošetřených testovacím činidlem a placebem (pufrovaným methocelem).
Statistická významnost rozdílu mezi testem se zvířaty ošetřeným testovacím činidlem a zvířaty ošetřenými placebem se ohodnotí pomocí Mann-Whitneyova U testu. Hodnoty p < 0,05 se pokládají za významné.
Chemická stabilita
Chemická stabilita sloučenin podle tohoto vynálezu se sleduje kineticky při nízké koncentraci za teploty 37 °C ve vodném půfrovaném roztoku s rozdílnými hodnotami pH. Výsledky v tabulce 4 ukazují poločas (t 1/2) při hodnotě pH 7, čímž je označeno časové období, po které polovina množství původní sloučeniny zůstane nezměněná.
Výsledky biologických testů a testu stability
Tabulka 4 uvádí shrnutí hodnot testů, kterých se dosáhlo se sloučeninami podle tohoto vynálezu.
Tabulka 4
Hodnoty stanovené při biologických testech a testu chemické stability
Testovaná sloučenina z příkladu č. Inhibice sekrece kyseliny, intravenózní podání ED5Q mmol/kg pes krysa ' Biologická dostupnost % F, krysa ' Procentuální inhibice· při 400 pmol/kg, akumu- lace ve štítné žláze Chemická stabilita oři hodnotí pH 7 t 1/2 (min)
.2
3 0,5 0 400
4 0,74 0,9 >100 ' -7 470
5 -6 270
a) 1 μΐϊΐοΐ/kg způsobuje 14% inhibici
-29CZ 279434 B6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (3)

1. Dialkoxypyridylbenzimidazolové deriváty obecného vzorce I ve kterém
Ί 9 , ,
R a R , ktere jsou navzájem odlišné, každý znamena atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -C(O)-R , přičemž jeden ze subo Ί -2 stituentu R a R vždy představuje skupinu vzorce -C(O)-R , kde R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, o Λ '
R a R jsou stejné nebo rozdílné, a jsou zvoleny z methylové skupiny, ethylové skupiny nebo skupiny vzorce nebo
R3 a R4 tvoří dohromady se sousedícími atomy kyslíku připojenými k pyridinovému kruhu a atomy uhlíku v pyridinovém kruhu kruh, kde část tvořená substituenty R3 a R4 představuje skupinu vzorce -CH2CH2CH2-, -CH2CH2- nebo -CH2~, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
2. Dialkóxypyridylbenzimidazol.ové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I ve kterém
R a R , ktěre jsou navzájem odlišné, každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupnu vzorce -C(O)-R5, přičemž jeden ze substituentu R a Ró vždy představuje skupinu vzorce -C(O)-R , kde R znamena alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, .
3 4 f , ,
R a R jsou stejne nebo rozdílné a jsou zvoleny z methylové skupiny, ethylové skupiny, skupiny vzorce nebo -CH2CH2OCH3 nebo
R3 a R4 tvoří dohromady se sousedícími atomy kyslíku připojenými k pyridinovému kruhu a atomy uhlíku v pyridinoO vem kruhu kruh, kde část tvořena subštituenty R a R4 představuje skupinu vzorce -CH2CH2“ nebo -CH2~, s podmínkou, že ve sloučenině obecného vzorce I.neznamená současně R3 methylovou nebo ethylovou skupinu a R4 methylovou nebo ethylovou skupinu, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
3. Dialkoxypyridylbenzimidazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I
OR4
H ve kterém
R a R , ktere jsou navzájem odlišné, každý znamena atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -C(O)-R5, přičemž jeden ze sub«12 stituentu R a R vždy představuje skupinu vzorce -C(O)-R5, kde R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
3 4 ř R a R jsou stejne nebo rozdílné a jsou zvoleny z methylové skupiny, ethylové skupiny, skupiny vzorce
CS911893A 1990-06-20 1991-06-20 Dialkoxypyridylbenzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek, který j e obsahuje a použití dialkoxypyridylbenzimidazolo vých derivátů k výrobě léčiva. CZ279434B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9002206A SE9002206D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 New compounds
SE9002207A SE9002207D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 New compounds i

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS189391A3 CS189391A3 (en) 1992-06-17
CZ279434B6 true CZ279434B6 (cs) 1995-04-12

Family

ID=26660803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS911893A CZ279434B6 (cs) 1990-06-20 1991-06-20 Dialkoxypyridylbenzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek, který j e obsahuje a použití dialkoxypyridylbenzimidazolo vých derivátů k výrobě léčiva.

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5430042A (cs)
EP (1) EP0593463B1 (cs)
JP (1) JP3049367B2 (cs)
CN (1) CN1058213A (cs)
AP (1) AP253A (cs)
AT (1) ATE184602T1 (cs)
AU (1) AU649456B2 (cs)
BG (1) BG97198A (cs)
CA (1) CA2083606C (cs)
CZ (1) CZ279434B6 (cs)
DE (1) DE69131627T2 (cs)
EG (1) EG19752A (cs)
ES (1) ES2140391T3 (cs)
FI (1) FI925767A7 (cs)
HU (1) HUT62882A (cs)
IE (1) IE912026A1 (cs)
IL (1) IL98472A (cs)
IS (1) IS3720A7 (cs)
LV (1) LV10269B (cs)
MA (1) MA22198A1 (cs)
NO (1) NO924650L (cs)
NZ (1) NZ238545A (cs)
OA (1) OA09683A (cs)
PL (2) PL165898B1 (cs)
PT (1) PT98036A (cs)
RO (1) RO110497B1 (cs)
TN (1) TNSN91050A1 (cs)
WO (1) WO1991019712A1 (cs)
YU (1) YU104091A (cs)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9103776D0 (sv) * 1991-12-19 1991-12-19 Astra Ab New compounds
TNSN95062A1 (fr) * 1994-05-27 1996-02-06 Astra Ab Nouveaux derives dialkoxy-pyridinyle-benzimidazole
MX9600857A (es) * 1994-07-08 1997-06-28 Astra Ab Forma de dosificacion i en tabletas, con unidades multiples.
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
GB9423970D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Oxidation
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5545661A (en) * 1995-05-16 1996-08-13 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss with bis-pyrone oxovanadium compounds
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
WO1998054172A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Dr. Reddy's Research Foundation Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0997461B1 (en) * 1997-07-11 2003-05-21 Eisai Co., Ltd. Processes for the preparation of pyridine derivatives
GB9805558D0 (en) * 1998-03-17 1998-05-13 Knoll Ag Chemical process`
DK1105387T3 (da) 1998-08-10 2003-06-23 U S Government Represented By Prolægemidler for protonpumpeinhibitorer
US6093734A (en) * 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
SE0101379D0 (sv) 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
JP2005521662A (ja) * 2002-01-25 2005-07-21 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達
PT1492511E (pt) 2002-04-09 2009-04-09 Flamel Tech Sa Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s)
KR100788778B1 (ko) * 2002-07-19 2007-12-27 윈스턴 파마슈티컬즈, 엘엘씨 벤즈이미다졸 유도체 및 이들의 프로톤 펌프 억제제의프로드럭으로서의 이용
SE0203065D0 (sv) 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
EP1603537A4 (en) * 2003-02-20 2009-11-04 Santarus Inc NOVEL FORMULATION, ANTICIPATED COMPLEX IMMEDIATE RELEASE FOR A FAST AND CONTINUOUS SUPPRESSION OF MAGIC ACID
CA2529984C (en) * 2003-06-26 2012-09-25 Isa Odidi Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AU2004257864A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
US8246986B2 (en) 2003-09-26 2012-08-21 Alza Corporation Drug coating providing high drug loading
US20060241037A1 (en) * 2003-10-03 2006-10-26 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump ihhibitor prodrugs
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
EP1715861A2 (en) * 2004-02-18 2006-11-02 Allergan, Inc. Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors
EP1715854A2 (en) * 2004-02-18 2006-11-02 Allergan, Inc. Prodrugs for the intravenous administration of proton pump inhibitors
TW200606163A (en) * 2004-04-22 2006-02-16 Eisai Co Ltd Imidazopyridine compound
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
CN1993350B (zh) * 2004-08-06 2010-05-12 卫材R&D管理有限公司 苯并咪唑衍生物与胺形成的盐及其制备方法
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
US20070015782A1 (en) * 2005-04-15 2007-01-18 Eisai Co., Ltd. Benzimidazole compound
US9040564B2 (en) 2005-04-28 2015-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stabilized composition
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP2007360B1 (en) 2006-04-03 2014-11-26 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
WO2007122686A1 (ja) * 2006-04-14 2007-11-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール化合物
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
CA2658804A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Vecta Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with ppi
WO2008036201A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Alevium Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
WO2008047681A1 (fr) 2006-10-13 2008-04-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Benzimidazole présentant une activité inhibitrice de la sécrétion d'acide gastrique
JP2009196894A (ja) * 2006-10-13 2009-09-03 Eisai R & D Management Co Ltd スルフィニルベンズイミダゾール化合物またはその塩の製造方法
MX2009004475A (es) 2006-10-27 2009-08-12 Univ Missouri Composiciones que comprenden agentes acido labiles que inhiben la bomba de protones, por lo menos otro agente farmaceuticamente activo y metodos de uso de las misma.
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
CA2716367C (en) 2008-02-20 2015-05-26 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
MX2011002515A (es) 2008-09-09 2011-04-07 Astrazeneca Ab Metodo de administracion de una composicion farmaceutica a un paciente que lo necesita.
WO2010151216A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080500A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
EP2519229A2 (en) 2009-12-29 2012-11-07 Novartis AG New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
EP2601947A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases
EP2797600A4 (en) 2011-12-28 2015-09-16 Pozen Inc IMPROVED COMPOSITIONS AND METHODS OF DISTRIBUTING OMEPRAZOLE AND ACETYL SALICYLIC ACID

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
AU568441B2 (en) * 1984-09-24 1987-12-24 Upjohn Company, The 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives
IL76839A (en) * 1984-10-31 1988-08-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
SE8500996D0 (sv) * 1985-03-01 1985-03-01 Haessle Ab Method of treatment
US4738975A (en) * 1985-07-02 1988-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents
SE8505112D0 (sv) * 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
NZ222495A (en) * 1986-11-21 1991-04-26 Haessle Ab Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
DE3722810A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
WO1989003830A1 (en) * 1987-10-30 1989-05-05 Aktiebolaget Hässle 2-pyridinylmethyl (sulfinyl or thio)benzimidazoles for treatment of diseases related to bone loss
EP0390842A1 (de) * 1987-12-11 1990-10-10 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Neue benzimidazolderivate
AU3690289A (en) * 1988-05-25 1989-12-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New fluoralkoxy compounds
SE8804628D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New compounds
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
PL297294A1 (cs) 1992-07-13
CS189391A3 (en) 1992-06-17
JPH05507714A (ja) 1993-11-04
FI925767A0 (fi) 1992-12-18
FI925767A7 (fi) 1992-12-18
WO1991019712A1 (en) 1991-12-26
NZ238545A (en) 1993-08-26
AP253A (en) 1993-05-03
EP0593463A1 (en) 1994-04-27
PL166209B1 (pl) 1995-04-28
PT98036A (pt) 1992-03-31
EG19752A (en) 1996-01-31
IL98472A (en) 1995-08-31
AU8061791A (en) 1992-01-07
HU9204034D0 (en) 1993-03-29
IS3720A7 (is) 1991-12-21
CN1058213A (zh) 1992-01-29
RO110497B1 (ro) 1996-01-30
LV10269B (en) 1995-10-20
PL165898B1 (pl) 1995-02-28
IL98472A0 (en) 1992-07-15
CA2083606A1 (en) 1991-12-21
AU649456B2 (en) 1994-05-26
DE69131627D1 (de) 1999-10-21
NO924650D0 (no) 1992-12-02
LV10269A (lv) 1994-10-20
PL297295A1 (cs) 1992-07-13
NO924650L (no) 1992-12-02
HUT62882A (en) 1993-06-28
YU104091A (sh) 1994-01-20
AP9100286A0 (en) 1991-07-31
ATE184602T1 (de) 1999-10-15
MA22198A1 (fr) 1992-04-01
ES2140391T3 (es) 2000-03-01
IE912026A1 (en) 1992-01-01
JP3049367B2 (ja) 2000-06-05
OA09683A (en) 1993-05-15
DE69131627T2 (de) 2000-04-27
TNSN91050A1 (fr) 1992-10-25
BG97198A (bg) 1993-12-24
CA2083606C (en) 2001-08-21
US5430042A (en) 1995-07-04
EP0593463B1 (en) 1999-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ279434B6 (cs) Dialkoxypyridylbenzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek, který j e obsahuje a použití dialkoxypyridylbenzimidazolo vých derivátů k výrobě léčiva.
US5008278A (en) Therapeutically active compound and a process for its preparation
US4508905A (en) Substituted 2-(-benzimidazolyl)pyridines
CZ279772B6 (cs) Substituované benzimidazoly, způsob jejich výroby a jejich farmaceutické použití
US5019584A (en) Therapeutically active chloro substituted benzimidazole
EP0449935B1 (en) Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation