TWI382016B - 甲苯磺酸鹽之熱力學穩定形式 - Google Patents

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Description

甲苯磺酸鹽之熱力學穩定形式
本發明係關於一種4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-碳醯胺甲苯磺酸鹽之室溫下熱動力學穩定之新穎形式、其製備方法、含其醫藥組合物及其在疾病控制方面之用途。
4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-碳醯胺甲苯磺酸鹽曾在WO 03/068228及WO 03/047579中提及並相當於式(I)化合物：
WO 03/068228與式(I)化合物尤其係在治療血管形成扮演重要角色之疾病，例如在治療腫瘤生長方面之用途有關。WO 03/047579係關於芳基脲結合細胞毒性或細胞生長化合物以治療癌症。
4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧 基}-N-甲基吡啶-2-碳醯胺化合物係描述於WO 00/42012中並相當於式(II)化合物：
WO 00/42012中所揭示之該等化合物及其鹽，例如其甲苯磺酸鹽係被描述為酵素Raf激酶之抑制劑並可用於治療疾病，例如癌症。
式(II)化合物係依WO 00/42012中所述方式製備。如工作實例之實例1所述般，式(I)化合物係根據一般製備甲苯磺酸鹽之標準方法所製得。在此方法中，式(I)化合物係以一多晶型獲得，其中該多晶型體為下文所指之多晶型II。多晶型II具有一194℃之轉變溫度及特徵X-射線繞射圖、IR光譜圖、拉曼光譜圖、FIR光譜圖及NIR光譜圖(表1-6，圖1-6)。已發現多晶型II係半穩定的。
令人驚訝地，發現式(I)化合物之另外兩個多晶型及兩個溶劑合物。呈多晶型I之式(I)化合物係在223-231℃下熔化分解，而呈多晶型III之式(I)化合物係在187-190℃下熔化。式(I)化合物之單甲醇溶劑合物包含4.8%甲醇，式(I)化合物 之單乙醇溶劑合物係包含6.7%乙醇。本發明式(I)化合物之多晶型I在室溫下係熱力學穩定的，而且甚至在經懸浮加工後係儲存穩定的，並因此特別適合用於醫藥調配物，例如懸浮液或乳霜以及其他例如以水性粒化或濕研磨方式由懸浮活性成分所製得之製劑。
本發明係提供一種呈多晶型I之式(I)化合物。本發明呈穩定多晶型I之式(I)化合物的用途確保可預防另一多晶型之非所需轉換及式(I)化合物性質，例如溶解度或生物可利用性之相關變化。此增加含式(I)化合物製劑之安全性及品質並降低病患的危險性。
相較於多晶型II、多晶型III、乙醇及甲醇溶劑合物，式(I)化合物之多晶型I具有清晰可辨之X-射線繞射圖、IR光譜圖、FIR光譜圖及拉曼光譜圖(圖2-6)。呈多晶型I之式(I)化合物係在223-231℃下熔化分解並因此可與多晶型II(轉換點194℃)及多晶型III(熔點187-190℃)明確區分。不像這些無溶劑形式，式(I)化合物之乙醇溶劑合物及式(I)化合物之甲醇溶劑合物在熱重量分析(TGA)中分別損失6.7%與4.8%之質量(圖1)。
本發明呈多晶型I之式(I)化合物係以高純度用於醫藥調配物中。因穩定性之故，醫藥組合物包含主要呈多晶型I之 式(I)化合物及少量比例之另一形式，例如式(I)化合物之另一多晶型或其溶劑合物。相較於該組合物中式(I)化合物之總存在量，該醫藥組合物最好包含超過90重量%，較佳係超過95重量%呈多晶型I之式(I)化合物。
治療方法
本發明另外提供呈多晶型I之式(I)化合物在治療疾病方面之用途。較佳係利用其治療特徵為不正常血管生成或通透性增加程序、骨髓疾病，例如白血病之疾病，或治療癌症，例如肺癌、胰臟、甲狀腺癌、腎癌或腸癌或治療致癌細胞生長。
本發明另外提供呈多晶型I之式(I)化合物在製備治療疾病之醫藥組合物方面之用途。較佳係利用其治療特徵為不正常血管生成或通透性增加程序、骨髓疾病，例如白血病之疾病，或治療癌症，例如肺癌、胰臟、甲狀腺癌、腎癌或腸癌或治療致癌細胞生長。
本發明呈多晶型I之式(I)化合物可用於治療、調整及/或預防任何藉由一或多個細胞訊息傳遞途徑，包括raf、VEGFR、PDGFR、p38及/或flt-3激酶調整之疾病或症狀。
術語”調整”指示，如訊息分子為疾病或症狀之不正常或擾 動途徑之一部分。
雖然不希望受任何理論或作用機制所束縛，但已發現本發明化合物具有調整raf、VEGFR、PDGFR、p38及/或flt-3激酶活性之能力。但是，本發明方法不限於任何特定機制或該等化合物如何達到其治療作用。
以術語”調整”指該途徑(或其組分)之功能活性相較於其在無該化合物存在下之正常活性係改變的。此作用包括任何量及程度上之調整，包括增加、令人痛苦、加強、提高、促進、刺激、減低、阻斷、抑制、降低、減少、中和等。
以術語”激酶活性”指磷酸鹽在蛋白質受質上由三磷酸腺苷轉化成胺基酸殘基(如絲胺酸、蘇胺酸或酪胺酸)之催化活性。一化合物可調整激酶活性，如藉由直接與ATP競爭該激酶之ATP鍵結區、藉由影響其活性之酵素結構產生構形變化(如瓦解生物活性三維結構)等而抑制之。激酶活性習慣上可利用慣用分析方法測得。激酶分析法一般包括激酶酵素、受質、緩衝液及偵測系統之組分。
藉由raf、VEGFR、PDGFR、p38及/或flt-3”調整”之疾病或症狀指是這些受質之一者為參與疾病表現型任一態樣之細胞訊息傳遞途徑之一部分(如受體本身的缺陷係參與”致”病時；該受質受其配位體刺激引發產生一疾病表現型之細胞 活動力、遷移及/或增生時；受體刺激或磷酸化造成動脈再狹窄時；raf、VEGFR、PDGFR、p38及/或flt-3之任何功能活性未經適當表現時，將造成疾病症狀及/或表現型)。
術語”治療”習慣上係用於如主體之管理及照護以達對抗、減輕、降低、緩和、改善疾病或病症之症狀等目的。
可治療之疾病及症狀包括任何上下文所提者以及：Raf相關疾病包括，如細胞增生異常、癌症、腫瘤等；VEGFR-2相關疾病包括如癌症、腫瘤生長、發炎性疾病、風濕性關節炎、視網膜病變、牛皮癬、腎小球性腎炎、氣喘、慢性支氣管炎、動脈粥樣硬化、移植排斥、包括血管生成之症狀等；VEGFR-3相關疾病包括如癌症、角膜病、角膜炎、角膜移植、淋巴增殖、包括淋血管生成之症狀等；PDGFR-β相關疾病包括如特徵為細胞增生、細胞基質製造、細胞活動及/或細胞外基質製造之疾病或症狀。特殊實例包括如腫瘤、惡性腫瘤、癌症、轉移、慢性骨髓細胞白血病、炎症、腎病、糖尿病腎病變、腎膈增生性腎炎、纖維化症、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、高血壓相關動脈粥 樣硬化、靜脈繞道移植動脈粥樣硬化、硬皮症、間質性肺病變、滑液異常、關節炎、白血病、淋巴瘤等；flt-3相關疾病包括如免疫相關疾病、血液細胞疾病、包括造血細胞發育之症狀(如T-細胞、B-細胞、樹狀細胞、癌症、貧血、HIV、後天性免疫不全症候群等)。
p38相關疾病包括如炎症、免疫調節疾病及其他與不正常細胞激素產生，特別是TNF-α或不正常MMP活性有關之疾病。這些疾病包括(但不限於)風濕性關節炎、COPD、骨質疏鬆症、Crohn氏症及牛皮癬。
本發明方法包括調整腫瘤細胞增生，包括抑制細胞增生。後者指示腫瘤細胞之生長及/或分化之降低、減低、減少、減緩等。術語”增生”包括任何與細胞生長及分裂有關程序包括分化及細胞死亡。如上所討論般，raf激酶在參與細胞增生、分化及細胞死亡之胞質訊息傳遞之活化方面扮演重要角色。例如，研究發現藉由反意寡核酸抑制c-raf可阻斷細胞增生。任何抑制量係視為治療。
本發明方法亦包括治療哺乳動物高增生疾病。高增生疾病包括(但不限於)固體腫瘤如乳房、呼吸道、腦、生殖器官、消化道、尿道、肝、皮膚、頭及頸之癌症、甲狀腺、副甲狀腺及其遠處轉移。這些疾病亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血 病。
可治療任何腫瘤或癌症，包括(但不限於)raf、ras、VEGFR、PDGFR、p38及/或flt-3以及任何其所屬訊息途徑之上游或下游成員具有一或多項突變之癌症。如早先所討論般，無關其治療機制，可以本發明化合物治療癌症。
可治療任何器官之癌症，包括(但不限於)如結腸、胰臟、乳房、前列腺、骨、肝、腎、肺、睪丸、皮膚、胰臟、胃、結腸直腸癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黑色素瘤等
乳癌之實例包括(但不限於)侵犯性乳管內癌、侵犯性乳小葉癌、乳管原位癌及乳小葉原位癌。
呼吸道癌之包括(但不限於)小細胞及非小細胞肺癌以及支氣管腺瘤和胸膜肺胚細胞瘤。
腦癌之包括(但不限於)腦幹及下視丘(hypophtalmic)神經膠瘤、小腦及大腦星狀細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚瘤和松果體瘤。
男性生殖器官之腫瘤包括(但不限於)前列腺及睪丸癌。女性生殖器官之腫瘤包括(但不限於)子宮內膜、子宮頸、卵巢、陰道及陰門癌以及子宮肉瘤。
消化道之腫瘤包括(但不限於)直腸、結腸、結腸直腸、食道、膽囊、胃、胰臟、直腸、小腸及唾液腺癌。
尿道之腫瘤包括(但不限於)膀胱、陰莖、腎、腎盂、輸尿管及尿道癌。
眼癌包括(但不限於)眼球內黑色素瘤及視網膜胚細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)麟狀細胞癌、Kaposi氏肉瘤、惡性黑色素瘤、Merkel細胞皮膚癌及非黑色素瘤皮膚癌。
頭及頸部癌包括(但不限於)喉、咽下、鼻咽及/或口咽癌及唇和口腔癌。
淋巴瘤包括(但不限於)AIDS-相關淋巴瘤、非Hodgkin淋巴瘤、皮T-細胞淋巴瘤、Hodgkin氏症及中樞神經系統之淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性或慢性、急性類骨髓球性白血病、急性淋巴胚白血病、急性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞型白血病、未分化AML、前骨髓性白血病、骨髓單核球性白血病、單核球性白血病或紅血球性白血病、巨核細胞白血病等。
除了抑制腫瘤細胞增生外，本發明化合物亦可使腫瘤退化，如減低腫瘤尺寸或身體中癌症範圍。
本發明亦關於調整含細胞系統中血管生成及/或淋巴管新生之方法，其包括投予該系統一有效量之本文所述化合物。一含細胞系統可為一體內系統，如病患之腫瘤、離體器官、組織或細胞，體外分析系統(CAM、BCE等)、動物模型(如體內、皮下、癌症模型)等、需治療之宿主(如承受具血管生成及/或淋巴管新生組分之疾病，如癌症痛苦之宿主)等。
血管生成之不適當及異位表現(如不正常血管生成)可能傷害生物。許多病理症狀係與體外血管的生長有關。這些包括如前增生性糖尿病視網膜病變、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維增生症、血管纖維瘤、炎症等。而且，增加血液供應量係與癌及新生組織有關，促進生長並導致腫瘤快速長成及轉移。此外，腫瘤中新血管及淋巴管的生 長提供一反叛細胞脫逃途徑、促進轉移並因此使癌症擴散。
本發明方法亦關於治療及/或預防與血管通透性增加有關或由其造成之疾病或症狀。
例如，VEGF增加內皮細胞通透性。因此，任何使VEGF釋放，特別是釋放出高於正常量之VEGF的症狀可能與血管通透性增加及隨其發生之傷害作用有關。但是，不管作用機制為何，本發明係供予任何與血管通透性增加有關或由其造成之症狀或疾病之治療或預防使用。
水腫形成是多種中樞神經系統疾病具生命威脅性的併發症，其包括頭部損傷、腫瘤、中風、組織缺氧及高山症。水腫之主要原因係血管通透性增加。本發明化合物可用於治療及/或血管通透性增加，藉此治療及/或預防水腫及其相關傷害作用。
其他通透性增加症狀(或產生血管通透性增加之症狀)包括(但不限於)組織水腫(如肺、腎、腦等)、血管性腦水腫、慢性炎症、創傷癒合、局部缺血、腫瘤、動脈粥樣硬化、末梢血管疾病、腹水症、滲出液、分泌液、腎病性水腫、原發性腎小球疾病、末梢動脈疾病、前增生性糖尿病視網膜病變、糖尿病視網膜疾病、氣喘及其他肺疾病期間呼吸道阻塞、敗血症之呼吸衰竭、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症 候群等。
血管通透性之分析可例行性地進行，如Heiss等人，J.Clin.Invest.，98：1400-1408，1996；Fischer等人，Am.J.Physiol，276(4 Pt 1)：C812-20，1999；Fischer等人，Am.J.Physiol.Cell Physiol，279：C935-C944，2000。
本發明呈多晶型I之式(I)化合物亦具有寬治療活性以治療或預防大量疾病之進展，如炎症、冠狀動脈再狹窄、腫瘤相關血管生成、動脈粥樣硬化、自體免疫疾病、炎症、與腎小球或腎膈細胞增生有關之特定腎疾病及與視網膜血管增生有關之眼疾、牛皮癬、肝硬化、糖尿病、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、血管移植動脈再狹窄、血管支架狹窄、血管生成、眼疾、肺纖維化、閉塞性細支氣管炎、腎小球腎炎、風濕性關節炎。
本發明亦提供人類及/或其他哺乳動物中一或多種下列症狀之治療、預防、調整等：視網膜病變，包括前增生性糖尿病視網膜病變、缺血性視網膜靜脈阻塞、早產兒視網膜病變及老年黃斑病變；風濕性關節炎、牛皮癬或與皮下起泡形成有關之大泡性疾病，包括大泡性類天皰瘡、多形性紅斑或皰疹樣皮膚炎、風濕熱、骨質流失、停經後骨質疏鬆症、敗血症、革蘭氏陰性敗血症、敗血性休克、內毒素休克、中毒性休克症候群、全身性炎症反應症候群、發炎 性腸道疾病(Crohn氏症及潰瘍性結腸炎)、Jarisch-Herxheimer反應、氣喘、成人呼吸窘迫症候群、急性肺纖維化疾病、肺類肉瘤病、過敏性呼吸道疾病、矽肺病、煤礦工人塵肺症、肺泡損傷、肝衰竭、急性炎症期間之肝疾、重度酒精性肝硬化、瘧疾(惡性瘧原蟲瘧疾及腦型瘧疾)、非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)、充血性心衰竭、心臟病後損傷、動脈粥樣硬化、Alzheimer氏症、急性腦炎、腦損傷、多發性硬化症(多發性硬化症中之去髓鞘及少樹突細胞損失)、末期癌症、淋巴惡性、胰臟炎、感染時之傷口癒合不良、炎症及癌症、骨髓發育不良症候群、全身紅斑性狼瘡、膽汁性肝硬化、腸壞死、投予單株抗體後之輻射損傷/毒性、移植物抗宿主反應(缺血再灌注損傷及腎、肝、心及皮膚之器官移植排斥)、肺移植排斥(閉塞性支氣管炎)或因全髖關節置換之併發症、選自結核病、消化性潰瘍疾病期間之幽門螺旋桿菌感染、庫氏錐菌感染造成之Chaga氏症、大腸桿菌感染造成之志賀樣毒素作用、金黃色葡萄球菌感染造成之腸內毒素作用、腦膜炎感染及Borrelia疏螺旋菌、梅毒螺旋菌、巨細胞病毒、流感病毒、Theiler氏腦脊髓炎病毒及人類免疫缺乏病毒(HIV)之感染的傳染病、乳頭狀瘤、胚神經膠質瘤、Kaposi氏肉瘤、黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、星狀細胞瘤、頭癌、頸癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、胰臟癌、胃癌、肝細胞癌、白血病、淋巴瘤、Hodgkin氏症、Burkitt氏症、關節炎、風濕性關節炎、前增生性糖尿病視 網膜病變、血管生成、動脈再狹窄、血管支架動脈再狹窄、血管移植動脈再狹窄、肺纖維化、肝硬化、動脈粥樣硬化、腎小球性腎炎、糖尿病腎病變、血栓小血管病變症候群、移植排斥、牛皮癬、糖尿病、創傷癒合、炎症及神經退化性疾病。高免疫疾病、血管瘤、心肌血管生成、冠狀及大腦副血管形成、局部缺血、角膜病、虹膜紅變、新生血管性青光眼、早產兒黃斑病變視網膜病變、創傷癒合、潰瘍性幽門螺旋桿菌相關疾病、骨折、子宮內膜異位、糖尿病、貓抓熱、甲狀腺增生、發燒後之氣喘或水腫、創傷、慢性肺炎、中風、息肉、囊腫、滑膜炎、慢性及過敏性炎症、加重卵巢過度刺激症候群、肺及腦水腫、瘢痕瘤、纖維化、硬化、脕管症候群、成人呼吸窘迫症候群、腹水症、眼疾、心血管疾病、Crow-Fukase(POEMS)症、Crohn氏症、腎小球性腎炎、骨關節炎、多發性硬化症、移植排斥、Lyme症、敗血症、von Hippel Lindau症、類天皰瘡、Paget氏症、多囊性腎病、類肉瘤病、甲狀腺炎、高黏血症、Osler-Weber-Rendu症、慢性閉塞肺病、輻射、缺氧、子癲前症、子宮不規則出血、子宮內膜異位、受Herpes單體、缺氧性視網膜病變、角膜血管生成、帶狀泡疹、人類免疫缺乏病毒、痘病毒、原生動物、弓蟲症及腫瘤相關滲出液之感染和水腫。
本發明另外提供一種利用有效量呈多晶型I之式(I)化合物預防或治療疾病，特別是上述疾病之方法。
與其他醫藥試劑組合
本發明呈多晶型I之式(I)化合物可以單一醫藥劑或與一或多種其他醫藥試劑組合形式投藥，其中該組合不引發任何無法接受之不利作用。這可能特別適合用於治療細胞增生型疾病如癌症。在此情況下，本發明化合物可與已知細胞毒性劑、訊息傳遞抑制劑、與其他抗癌劑或與止吐劑以及與其摻混物及組合物組合。
在一具體表現中，本發明呈多晶型I之式(I)化合物可與細胞毒性抗癌劑組合。此類試劑之實例可在第11版之Merck Index(1996)中找到。這些試劑無限制地包括天冬醯胺酸酶、博來黴素(bleomycin)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、瘤克寧(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、天門冬胺酶、癌德星(cyclophosphamide)、阿糖胞苷、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)(阿黴素(adriamycine))、表阿黴素(epirubicin)、依托泊苷(etoposide)、氟嘧啶二酮(5-fluorouracil)、六甲基三聚氰胺、羥基脲、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊立替康(irinotecan)、白葉素(leucovorin)、洛莫司汀(lomustine)、雙氯乙基甲胺、6-巰嘌呤、美司鈉(mesna)、甲氨喋呤(methotrexate)、絲裂黴素(mitomycin)C、米托蒽醌(mitoxantrone)、康速龍 (prednisolone)、潑尼松(prednisone)、丙卡巴(procarbazine)、樂洛西芬(raloxifen)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、塔莫西芬(tamoxifen)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、托泊替康(topotecan)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)及長春地辛(vindesine)。
其他適合與本發明化合物聯用之細胞毒性藥物包括(但不限於)這些Goodman及Gilman治療法之醫藥基礎(第9版，1996年，McGraw-Hill)所承認可用於治療腫瘤疾病之化合物。這些試劑無限制地包括氨魯米特(aminoglutethimide)、L-天冬醯胺酸酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷克拉屈濱(cladribine)、白消安(busulfan)、己烯雌酚、2’,2’-二氟脫氧胞苷、多烯紫杉醇、紅羥基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脫氧尿苷、磷酸5-氟-脫氧尿苷單磷酸、磷酸氟達拉濱(fludarabine)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、羥孕酮己酯、伊達比星(idarubicin)、干擾素、醋酸甲羥助孕酮、醋酸甲地孕酮、美法侖(melphalan)、米托坦(mitotane)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、噴司他汀(pentostatin)、N-膦酸乙醯基-L-天冬胺酸酯(PALA)、普卡黴素(plicamycin)、司莫司汀(semustine)、替尼泊苷(teniposide)、丙酸睪固酮、塞替派、三甲基三聚氰胺、尿苷及長春瑞濱(vinorelbine)。
在另一具體表現中，本發明呈多晶型I之式(I)化合物可與 止吐劑組合。適合與本發明化合物聯用之止吐劑包括(但不限於)抗組織胺、H1受體阻斷劑、5-HT3抗拮劑、抗精神病藥物、抗膽素藥劑、多巴胺抗拮劑、血管收縮素抗拮劑、糖皮質素或大麻鹼。這些試劑無限制地包括美羅辛(meclozin)、茶苯海明(dimenhyrinate)、吩噻嗪衍生物(如硫乙拉嗪(thiethylperazin)、三普馬辛(triflupromazin)、苯甲醯胺或苯并咪唑酮衍生物(如甲氧氯普安(metoclopramid)、溴普來(bromoprid)、多潘立酮(domperidon))、苯丁酮、司帕拉明(scopalamin)、比哆醇、氯苯沙明(chlorphenoxamin)、格拉司瓊(granisetron)、昂丹司瓊(ondansetron)、托烷司瓊(tropisetron)及地塞米松(dexamethason)。較佳止吐劑為：格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊或地塞米松。
“組合”對本發明目的而言係指包含所有組分之劑型(稱為固定組合)及包含彼此分開之組分的組合包，以及同時或依序投用之組分，只要這些組分係用於預防或治療相同疾病。
根據本發明組合之活性成分可以已知方式轉變成普通調配物，其可為液體或固體調配物。實例為錠劑、包衣錠、藥片、膠囊、顆粒、氣溶膠、糖漿、乳液、懸浮液、溶液。
因為根據本發明組合具有良好耐受性且在某些情況下係有效的，即使在低劑量下，因此可提供範圍寬廣之調配物變化體。因此，一種可能性係分別調配根據本發明組合之個 別活性成分。在此情況下，不絕對需要同時攝取個別活性成分；相反地，連續攝取可能有利於達到最佳作用。藉此分別投藥方式係適合同時將個別活性成分之調配物，例如錠劑或膠囊一起組合於一適合初級包裝中。該等活性成分在各情況下係以該初級包裝存在於分別容器中，其中該等容器可為(例如)管子、瓶子或氣泡包裝。此類接合初級包裝之個別組分包裝亦稱為套組。
另外適合根據本發明組合且較佳者之調配物變化體亦為固定組合。”固定組合”在本文中係指組分以固定比例之量共同存在之醫藥形式。此類固定組合可為(例如)口服溶液形式，但其較佳係口服固體醫藥製劑如膠囊或錠劑。
醫藥組合物
本發明亦關於含有本發明呈多晶型I之式(I)化合物之醫藥組合物及給予需其病患投用本發明醫藥組合物之方法。
基於本發明目的，病患為需治療特定症狀或疾病之哺乳動物，包括人類。
本發明醫藥組合物係包含醫藥上可接受載劑及醫藥上有效量之本發明呈多晶型I之式(I)化合物。
醫藥上可接受載劑係任何載劑，其在一符合活性成分之有效活性的濃度下，對病患係相對無毒且無害，因此任何起因於載劑之副作用無損活性成分之有益作用。
化合物之醫藥上有效量係對欲治療之特定症狀產生有益結果或發揮影響。
呈多晶型I之式(I)化合物可以適當方式，例如藉由口、非腸道、肺、鼻、舌下、舌、口、直腸、皮膚、透皮、結膜或耳途徑或以植入或支架方式投用。
對於這些應用途徑，本發明化合物可以適合的投藥方式投用。
對於經口投藥，適合的投藥形式為這些根據先前技術作用並以快速及/或經改良方式運送呈多晶型I之式(I)化合物的形式，例如錠劑(未經包覆或經塗層包覆之錠劑，其中該塗層係(例如)耐胃液或具阻滯溶解度或不可溶並控制本發明化合物之釋放)、在口腔中快速崩解之錠劑或膜/糯米紙、膜/凍乾物、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖衣錠、顆粒、藥片、粉末、懸浮液或氣溶膠。
非腸道投藥可以無吸收步驟(例如以靜脈、動脈、心內、脊椎內或腰內方式)或以包含一吸收的方式(例如以肌內、皮 下、皮內、經皮的或腹膜內方式)進行。適合非腸道應用之投藥形式包括懸浮液、凍乾物或無菌粉末形式之注射液及輸液製劑。
適合用於其他投藥途徑者為(例如)吸入用之藥用形式(包括粉末吸入器、噴霧器)、舌、舌下或口投藥用之錠劑、膜/糯米紙或膠囊、栓劑、耳或眼用製劑、陰道膠囊、水性懸浮液(乳液、搖晃混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳霜、透皮治療系統(例如貼片)、醬、體香粉、植入物或支架。
本發明化合物可被轉變成所列應用形式。這可以已知方式藉與惰性、無毒醫藥上適合的賦形劑混合而進行。這些賦形劑包括載劑(例如微晶質纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如，液體聚乙二醇)、乳化劑及分散劑或潤濕劑(例如，十二烷基硫酸鈉、聚氧基山梨醇油酸酯)、黏合劑(例如，聚乙烯基吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(例如，蛋白素)、安定劑(例如，抗氧化劑如抗壞血酸)、染料(例如，無機顏料如鐵氧化物)及遮蔽味道及/或臭氣之物質。
本發明另外提供包含至少呈多晶型I之式(I)化合物，一般及一或多種惰性、無毒醫藥上適合的賦形劑，例如黏合劑、填料等之藥劑及其在上述目的之用途。
本發明醫藥組合物之劑量
以已知可評估用於治療上述症狀任一者之化合物之標準實驗室技術為基礎，藉由測定哺乳動物中上所指症狀之治療的標準毒性試驗及標準藥理分析並藉這些結果與已知用於治療這些症狀之藥劑的比較可容易地決定本發明化合物用於治療各所希望適應症之有效劑量。治療這些症狀中一者所投用之活性成分量可根據如下考量寬廣地變化：所用特定化合物及劑量單位、投藥模式、治療時間、所治療病患之年紀及性別及所治療症狀之性質及程度。
每日所投用之活性成分總量可從約0.001毫克/公斤變化至約200毫克/公斤體重，較佳係從約0.1毫克/公斤變化至約50毫克/公斤體重。一單位劑量最好包含約5毫克至約4000毫克之活性成分且每日可投用一或多次。經口投藥之每日劑量最好係約0.1至50毫克/公斤之總體重。以注射方式，包括靜脈、肌內、皮下及非腸道注射及使用輸液技術投藥之每日劑量最好係約0.1至10毫克/公斤之總體重。每日直腸劑量攝食最好係約0.1至50毫克/公斤之總體重。每日陰道劑量攝食最好係約0.1至50毫克/公斤之總體重。每日局部劑量攝食最好係0.1至10毫克/公斤之總體重且每日投用1至4次。透皮濃度最好係保持每日劑量為0.1至10毫克/公斤之所需量。每日吸入劑量攝食最好係從0.1至10毫克/公斤之總體重。其他劑量及用量可依慣例選擇。
不過，在某些情況下，最好可視體重、投藥途徑、活性成分之個別行為、製劑類型及有效投藥的時間或時距偏離所列量。例如，低於上述最低量在某些情況下可能是足夠的，然而所列上限在其他情況下可能已超過。在投用極大量劑量的情況下，可適當地將這些劑量分散於整天數個獨立劑量。
製備方法
本發明另外提供一種製備呈多晶型I之式(I)化合物之方法，其係藉由如實例1所述般獲得呈多晶型II之式(I)化合物在惰性溶劑中(例如)從50℃至溶劑之回流溫度，較佳係60至80℃之溫度下無式(I)化合物之晶體或溶劑合物的存在下，例如無式(I)化合物之晶體或甲醇溶劑合物或乙醇溶劑合物的存在下作用一天的方式進行。將該混合物由-30℃冷卻至室溫，較佳係由-25℃冷卻至1()℃並分離出晶體並乾燥之。因此獲得呈多晶型I之式(I)化合物。
本發明同樣提供一種製備呈多晶型I之式(I)化合物之方法，其係藉由如實例1所述般獲得呈多晶型II之式(I)化合物在惰性溶劑中(例如)從10℃至溶劑之回流溫度，較佳係在室溫下作用一天的方式進行。接著，該混合物以呈多晶型I之式(I)化合物的晶體植晶並(例如)在室溫下攪拌或搖晃1小時至14天，較佳係2小時至7天。分離晶體並乾燥 之。因此獲得呈多晶型I之式(I)化合物。
本發明同樣提供一種製備呈多晶型I之式(I)化合物之方法，其係藉由如實例1所述般獲得呈多晶型II之式(I)化合物在惰性溶劑中作用，直到達到所需轉化程度，較佳係直到定量轉化成多晶型I。若適當，加入呈多晶型I之式(I)化合物晶體。分離出所得經體並除去所存在溶劑，在室溫或較高溫度下，例如在40至80℃下乾燥至恆重。因此獲得呈多晶型I之式(I)化合物。
呈多晶型II之式(I)化合物在惰性溶劑中作用係指(例如)呈多晶型II之式(I)化合物完全溶解(溶液)或只部分溶解(懸浮液)。該混合物(例如)係經攪拌或搖晃。
適合的惰性溶劑為低碳數醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇、異丁醇或酮類如丙酮或烷類如正戊烷、環戊烷、正己烷、環己烷或四氫呋喃或乙腈或甲苯或醋酸乙酯或所述溶劑之混合物或所述溶劑與水之混合物。較佳係甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈、甲苯、醋酸乙酯、所述溶劑之混合物或所述溶劑與水之混合物。最佳係使用異丙醇、醋酸乙酯或其混合物作為惰性溶劑。
較佳係藉由如實例1所述般獲得呈多晶型II之式(I)化合物 在甲醇、乙醇、兩種溶劑之混合物或兩種溶劑與水之混合物，較佳係與水之1：1混合物中作用，並在50℃至溶劑之回流溫度，較佳係60至80℃之溫度下無式(I)化合物之晶體或溶劑合物的存在下，例如無式(I)化合物之晶體或甲醇溶劑合物或乙醇溶劑合物的存在下搖晃或攪拌高達一天的方式製備呈多晶型I之式(I)化合物。將該等晶體由-30℃冷卻至室溫，較佳係由-25℃冷卻至10℃並分離及乾燥之。因此獲得呈多晶型I之式(I)化合物。最佳係使用異丙醇、醋酸乙酯或其混合物作為溶劑。
較佳係藉由如實例1所述般獲得呈多晶型II之式(I)化合物在甲醇、乙醇、兩種溶劑之混合物或兩種溶劑與水之混合物中作用並在從10℃至溶劑之回流溫度，較佳係在室溫下搖晃或攪拌達一天的方式製備呈多晶型I之式(I)化合物。接著，該混合物以呈多晶型I之式(I)化合物晶體植晶並(例如)在室溫下攪拌或搖晃1小時至14天，較佳係2小時至7天。分離晶體並乾燥之。因此獲得呈多晶型I之式(I)化合物。最佳係使用異丙醇、醋酸乙酯或其混合物作為溶劑。
較佳係藉由如實例1所述般獲得呈多晶型II之式(I)化合物在除甲醇及/或乙醇外之惰性溶劑中，較佳係在異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈、醋酸乙酯、甲苯或其混合物中作用並在從10℃至溶劑之回流溫度，較佳係在室溫至90℃之溫度下攪拌或搖晃高達2週，較佳係1天至高達1週的方式製 備呈多晶型I之式(I)化合物。若適當，將混合物冷卻至室溫並分離及乾燥晶體。因此獲得呈多晶型I之式(I)化合物。最佳係使用異丙醇、醋酸乙酯或其混合物作為溶劑。
式(I)化合物同樣地可藉以10℃至30℃/分鐘，較佳係15℃至25℃/分鐘之加熱速率將呈多晶型II之式(I)化合物加熱至195至222℃，較佳係195至215℃，接著以1℃至4℃/分鐘，較佳係1℃至3℃/分鐘之冷卻速率冷卻至10℃至30℃，較佳係至室溫。
呈多晶型III之式(I)化合物可藉呈多晶型II之式(I)化合物在惰性溶劑中，例如甲醇中作用的方式製得。1天至1週後過濾之，乾燥產物並在145至160℃下熱處理15分鐘至1小時。因此獲得呈多晶型III之式(I)化合物。
式(I)化合物之甲醇溶劑合物可藉呈多晶型II之式(I)化合物在甲醇中作用的方式製得。1週後過濾之，乾燥產物並在甲醇氛圍下儲存5小時至1週。因此獲得甲醇含量為4.8重量%之式(I)化合物之甲醇溶劑合物。
式(I)化合物之乙醇溶劑合物可藉呈多晶型II之式(I)化合物在乙醇中作用的方式製得。1週後過濾之，乾燥產物。因此獲得乙醇含量為6.7重量%之式(I)化合物之乙醇溶劑合物。
該等方法一般係在大氣壓力下進行。但是，亦可在較高壓力或在較低壓力下(例如在0.5至5巴之範圍內)進行。
除非另外陳述，下列試驗及實驗之重量數據為重量%；份數為重量份數。液/液溶液之溶劑比、稀釋比及濃度比係在各情況下以體積計。
工作實例
熱分析圖係利用獲自Perkin-Elmer之DSC 7或Pyris-1示差掃描熱量儀及TGA 7熱重量分析儀所獲得。X-射線繞射圖係紀錄於Stoe穿透式繞射儀。IR、FIR、NIR及拉曼光譜係利用獲自Bruker之IFS 66v(IR,FIR)、IFS 28/N(NIR)及RFS 100(拉曼)符立葉光譜儀進行紀錄。
實例1：呈多晶型II之4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-碳醯胺甲苯磺酸鹽
先將903克如WO 00/42012中所述般製得之4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-碳醯胺裝入2700毫升乙醇中。將451.7克對-甲苯磺酸單水合物溶於1340克乙醇中並在室溫下逐滴加入之。在室溫下攪 伴懸浮液1小時，然後抽氣過濾之並以每次830毫升乙醇清洗殘留物達3次。在低壓及50℃下，隨空氣之供應進行乾燥。獲得1129.6克呈多晶型II之標題化合物。
實例2：呈多晶型I之4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-碳醯胺甲苯磺酸鹽之製備 實例2.1
以20℃/分鐘之加熱速率將5毫克呈多晶型II之4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-碳醯胺之甲苯磺酸鹽加熱至200℃，接著以2℃/分鐘之冷卻速率冷卻至室溫。樣品係以熱分析方法進行測試並相當於多晶型I之標題化合物。
實例2.2
在近80℃下，將75毫克呈多晶型II之4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-碳醯胺之甲苯磺酸鹽溶於10毫升之乙醇/水(1：1)中並過濾之。將混合物分成兩樣品，使樣品A在冰箱中+8℃下結晶，樣品B在冷凍庫中-20℃下結晶。蒸發溶劑混合物後，以熱分析方法測試樣品A及B之兩晶體。兩樣品相當於多晶型I之標題化合物。
實例2.3
將400毫克呈多晶型II之4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-碳醯胺之甲苯磺酸鹽分別懸浮在a)8毫升甲醇及b)8毫升乙醇中並各在室溫下攪伴2小時。該等懸浮液各以2毫克呈多晶型I之標題化合物植晶，接著在室溫下攪伴1週。過濾後，兩樣品之固體殘留物在室溫下乾燥。各以熱分析(DSC)方式測試殘留物並相當於多晶型I之標題化合物。
實例2.4
將200毫克呈多晶型II之4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-碳醯胺之甲苯磺酸鹽懸浮在5毫升乙醇/水(1：1)並在室溫下攪伴2小時。該懸浮液以2毫克呈多晶型I之標題化合物植晶，接著在室溫下攪伴1週。過濾後，固體殘留物在室溫下乾燥。以熱分析(DSC)方式測試殘留物並相當於多晶型I之標題化合物。
實例2.5
50毫克呈多晶型II之4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-碳醯胺之甲苯磺酸鹽分別 與2毫升之a)異丙醇、b)丙酮、c)四氫呋喃、d)乙腈、e)醋酸乙酯及f)甲苯摻混並各在室溫下攪伴6天。在c)四氫呋喃及f)甲苯中分別另外加入1毫升特定溶劑。分別過濾各懸浮液並在室溫下乾燥特定殘留物。各以X-射線繞射法測試殘留物並相當於多晶型I之標題化合物。
實例2.6
令200毫克呈多晶型II之4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-碳醯胺之甲苯磺酸鹽懸浮於4毫升甲苯中並在80℃下攪伴1週。冷卻至室溫後，過濾殘留物，在室溫下乾燥並以X-射線繞射法測試之。獲得呈多晶型I之標題化合物。
實例3：呈多晶型III之4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-碳醯胺甲苯磺酸鹽之製備
令3.5克呈多晶型II之4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-碳醯胺之甲苯磺酸鹽懸浮於15毫升甲醇中並在室溫下攪伴。1週後，過濾懸浮液，在室溫下乾燥殘留物。接著，在150℃下熱處理產物30分鐘。以X-射線繞射法分析殘留物並相當於呈多晶型III之標題化合物。
實例4：4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-碳醯胺甲苯磺酸鹽之甲醇溶劑合物之製備
令3.5克呈多晶型II之4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-碳醯胺之甲苯磺酸鹽懸浮於15毫升甲醇中並在室溫下攪伴。1週後，過濾懸浮液，在室溫下乾燥殘留物。接著，將產物儲存在乾燥器中甲醇氛圍下達1天。以X-射線繞射法分析殘留物並相當於甲醇含量為4.8重量%之標題化合物之甲醇溶劑合物。
實例5：4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-碳醯胺甲苯磺酸鹽之乙醇溶劑合物之製備
令3克呈多晶型II之4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-碳醯胺之甲苯磺酸鹽懸浮於15毫升乙醇中並在室溫下攪伴。1週後，過濾懸浮液，在室溫下乾燥殘留物。以X-射線繞射法分析殘留物並相當於乙醇含量為6.7重量%之標題化合物之乙醇溶劑合物。
圖1顯示化合物(I)之DSC-及TGA-熱分析圖。
圖2顯示化合物(I)之X-射線繞射圖。
圖3顯示化合物(I)之IR光譜圖。
圖4顯示化合物(I)之拉曼光譜圖。
圖5顯示化合物(I)之FIR光譜圖。
圖6顯示化合物(I)之NIR光譜圖。

Claims (15)

  1. 一種呈多晶型I之式(I)化合物， 其於X-射線繞射中顯示一最高峰之2 Theta角為4.4,13.2,14.8,16.7,17.9,20.1,20.5,20.8,21.5及22.9。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其於IR光譜中顯示一最高峰為1724 cm-1。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其於拉曼光譜中顯示一最高峰為1723 cm-1。
  4. 一種如申請專利範圍第1項之呈多晶型I之式(I)化合物之製法，其包括令X-射線繞射中顯示高峰之2 Theta角包含7.3,8.8,10.5,12.4,17.6,20.2,22.8及25.4之多晶型II之式(I)化合物在惰性溶劑中作用，直到定量轉化成多晶型I。
  5. 如申請專利範圍第4項之呈多晶型I之式(I)化合物之製法，其中令呈多晶型II之式(I)化合物在惰性溶劑中作用並以呈多晶型I之式(I)化合物晶體植晶。
  6. 一種如申請專利範圍第1項之呈多晶型I之式(I)化合物之製法，其中以10至30℃/分鐘之加熱速率將X-射線繞射中顯示高峰之2 Theta角包含7.3,8.8,10.5,12.4,17.6,20.2,22.8及25.4之多晶型II之式(I)化合物加熱至195至222℃，接著以1至4℃/分鐘之冷卻速率冷卻至10至30℃。
  7. 一種如申請專利範圍第1項之呈多晶型I之式(I)化合物在製備用於治療疾病之醫藥組成物方面之用途，其中該等疾病之特徵為不正常血管生成或通透性增加程序、骨髓疾病、癌或致癌細胞生長。
  8. 如申請專利範圍第7項之呈多晶型I之式(I)化合物在製備醫藥組成物方面之用途，其係用於治療白血病、肺癌、胰臟癌、甲狀腺癌、腎癌或腸癌。
  9. 一種醫藥組成物，其主要包含相對於該組成物中式(I)化合物總存在量之超過90重量%的申請專利範圍第1項之呈多晶型I之式(I)化合物，及一或多種惰性、無毒、醫藥上適合的賦形劑。
  10. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係用於治療特徵為不正常血管生成或通透性增加程序、骨髓疾病、癌或致癌細胞生長之疾病。
  11. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係用於治療白血病、肺癌、胰臟癌、甲狀腺癌、腎癌或腸癌。
  12. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其包含一或多種其他醫藥試劑。
  13. 如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其中該一或多種其他醫藥試劑為細胞毒性劑、訊息傳遞抑制劑、抗癌劑或止吐劑。
  14. 一種包含呈多晶型I之申請專利範圍第1項之式(I)化合物與一或多種其他醫藥試劑之組合物，其用於治療以不正常血管生成或通透性增加程序、骨髓疾病、癌或致癌細胞生長為特徵之疾病。
  15. 如申請專利範圍第14項之組合物，其中該一或多種其他醫藥試劑為細胞毒性劑、訊息傳遞抑制劑、抗癌劑或止吐劑。
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