CN111892536A - 取代的喹啉甲酰胺类化合物及其用途 - Google Patents
取代的喹啉甲酰胺类化合物及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，涉及取代的喹啉甲酰胺类化合物及其用途。该取代的喹啉甲酰胺类化合物针对FGFR‑4，VEGFR‑2，PDGFR‑β三种激酶的优异体外抑制活性，使其可以作为小分子的酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制细胞增殖及血管生成的作用，具有良好的抗肿瘤活性，对于治疗哺乳动物（包括人类）的肿瘤性疾病具有良好的效果。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及取代的喹啉甲酰胺类化合物及其用途。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，其在细胞生长、增殖、分化中起到重要作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响信号，进而调节细胞生长。例如FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptor，成纤维细胞生长因子受体）、VEGFR（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，血管内皮细胞生长因子受体）和PDGRF（Platelet-derived Growth Factor Receptor，血小板源细胞生长因子受体）。然而，某些条件下，这些受体或突变或过量表达，引起细胞增殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发癌症的发生。生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，起到治疗癌症和其他特征为非控制的或异常细胞生长的疾病。
CN106046007A中公开了酪氨酸激酶抑制剂及包含该酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物，据报道，取代的喹啉衍生物对VEGFR2、FGFR1、PDGFRB具有抑制活性，用于治疗癌症。
发明内容
本发明目的为提供一种新型的取代的喹啉甲酰胺类化合物及其用途，该取代的喹啉甲酰胺类化合物具有更优异的酪氨酸抑制剂活性，以及具有良好的药效学性能，代谢稳定性更高。
本发明提供了一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药：
其中：
X为
或
；
每一个Y各自独立的为O、NH或NR3；
A为CH2、CHR3、C(R3)2、C(=O)、C(=S)、O、S或S(=O)；
R1为H、F、CF3、CHF2或CH2F；
每一个R2各自独立的为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OR3、SR3、C(=O)(CH2)nCH3、 (CH2)nC(=O)NH2、(CH2)mC(=O)NH(CH2)nCH3或C(=O)O(CH2)nCH3；
每一个R3各自独立的为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一个m和n各自独立地为0、1、2或3。
优选的，上述具有式I结构的化合物为式IA化合物：
其中：
X为
或
；
每一个Y各自独立的为O、NH或NR3；
A为CH2、O或S；
R1为H、F、CF3、CHF2或CH2F；
每一个R2各自独立的为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OR3、SR3、(CH2)mC(=O)NH(CH2)nCH3或(CH2)nC(=O)NH2；
每一个R3各自独立的为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一个m和n各自独立地为0、1、2或3。
更优选的，上述具有式I结构的化合物为式IB化合物：
其中：
X为
或
；
每一个Y各自独立的为O或NH；
R1为H、F、CF3。
本发明还提供了上述具有式I结构的化合物，其包括：
4-（4-（（2-（环丙基氨基）-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基）氨基）苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-（4-（（2-（环丙基氨基）-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基）氨基）-3-氟苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-（4-（（2-（环丙基氨基）-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基）氨基）-3-（三氟甲基）苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
N-（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）苯基）-N-环丙基环丙烷-1,1-二羧酸酰胺；
N-（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）-2-氟苯基）-N-环丙基环丙烷-1,1-二羧酸酰胺；
N-（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）-2-（三氟甲基）苯基）-N-环丙基环丙烷-1,1-二羧酸酰胺；
环丙基1-（（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）苯基）氨基甲酰基）环丙烷-1-羧酸酯；
环丙基1-（（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）-2-氟苯基）氨基甲酰基）环丙烷-1-羧酸酯；
环丙基1-（（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）-2-（三氟甲基）苯基）氨基甲酰基）环丙烷-1-羧酸酯。
进一步优选的，本发明提供了上述具有式I结构的化合物，其包括：
4-（4-（（2-（环丙基氨基）-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基）氨基）苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-（4-（（2-（环丙基氨基）-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基）氨基）-3-氟苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
N-（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）-2-氟苯基）-N-环丙基环丙烷-1,1-二羧酸酰胺。
本发明还提供一种药物组合物，其包含上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，以及药学上可接受的载体。
上述药学上可接受的载体包括（但不限于）稀释剂（或称填充剂）、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂和蔽光剂等中的一种或几种。
本发明还提供一种药物制剂，其由上述的药物组合物制成。
本发明提供了上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，或者上述药物制剂，在制备用于预防和/或治疗至少部分由酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途。
优选地，在上述用途中，所述至少部分由酪氨酸激酶介导的疾病为癌症，特别是肝细胞癌、肾细胞癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌或胃肠道间质瘤。
本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，或者上述药物制剂，以及至少一种额外的癌症治疗剂。
发明效果
本发明化合物针对FGFR-4，VEGFR-2，PDGFR-β三种激酶的优异的体外抑制活性，使其可以作为酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制细胞增殖及血管生成的作用，具有良好的抗肿瘤活性，对于治疗哺乳动物（包括人类）的肿瘤性疾病具有良好的效果。
本发明通过对取代的喹啉甲酰胺类化合物的结构研究发现，当苯环上被氯取代时，化合物对FGFR-4，VEGFR-2以及PDGFR-β的抑制活性大大降低，无法达到治疗目的，当苯环无取代、被F、CF3、CHF2或CH2F取代，特别是被F取代时，化合物对FGFR-4，VEGFR-2以及PDGFR-β的抑制活性显著提高。
具体实施方式
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文中所述的特定实施方案；还应该理解，本文中所使用的术语仅用于描述而非限制特定实施方案。
[术语定义]
除非另有说明，下列术语的含义如下。
术语“药学上可接受的盐” 是指对生物体基本上无毒性的具有式I结构的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括（但不限于）本发明的化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐。常见的无机酸包括（但不限于）盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸（可形成硫酸盐或酸式硫酸盐）、磷酸（可形成磷酸盐或酸式磷酸盐）等，常见的有机酸包括（但不限于）三氟乙酸、柠檬酸（可形成柠檬酸单盐、二盐或三盐）、马来酸（可形成马来酸单盐或二盐）、富马酸（可形成富马酸单盐或二盐）、琥珀酸（可形成琥珀酸单盐或二盐）、酒石酸（可形成酒石酸单盐或二盐）、乙二酸（可形成乙二酸单盐或二盐）、丙二酸（可形成丙二酸单盐或二盐）、苹果酸（可形成苹果酸单盐或二盐）、草酸（可形成草酸单盐或二盐）、乳酸、丙酮酸、水杨酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、羟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
术语“水合物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与水通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。常见的水合物包括（但不限于）半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。术语“溶剂化物”包括“水合物”。常见的溶剂化物包括（但不限于）水合物、乙醇合物、丙酮合物等。应该理解的是，本发明涵盖拥有FGFR、VEGFR和PDGFR抑制活性的所有溶剂化物形式。
术语“异构体”是指具有相同原子数和原子类型因而具有相同分子量，但原子的空间排列或构型不同的化合物。
术语“立体异构体”（或称“旋光异构体”）是指由于具有至少一个手性因素（包括手性中心、手性轴、手性面等）而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明化合物中存在可能导致立体异构的不对称中心以及其他化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物及其盐包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋混合物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化（纯度≥98%、≥95%、≥93%、≥90%、≥88%、≥85%或≥80%）的混合物。如下文中所述，化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。术语“对映异构体”是指彼此具有不能重叠的镜像的一对立体异构体。术语“非对映异构体”或“非对映体”是指彼此不构成镜像的旋光异构体。术语“外消旋混合物”或“外消旋物”是指含有等份的单一对映异构体的混合物（即两种R和S对映体的等摩尔量混合物）。术语“非外消旋混合物”是指含有不等份的单一对映异构体的混合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有立体异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“互变异构体”（或称“互变异构形式”）是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的（如在溶液中），则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体（或称质子转移互变异构体）包括（但不限于）通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“顺反异构体”是指位于双键或环系两侧的原子（或基团）因相对于参考平面的位置不同而形成的立体异构体；在顺式异构体中原子（或基团）位于双键或环系的同侧，在反式异构体中原子（或基团）位于双键或环系的异侧。除非另外指出，本发明的化合物的所有顺反异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“同位素标记物”是指将结构中的特定原子替换为其同位素原子而形成的化合物。除非另外指出，本发明的化合物中包括H、C、N、O、F、P、S、Cl的各种同位素，如2H（D）、3H（T）、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36S和37Cl。
术语“前药”是指在适用于患者后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于患者时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物（例如，更易吸收入血），或者促进母体化合物向作用位点（例如，淋巴系统）递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域熟知的。
术语“卤素”是指位于元素周期表第VII5 主族的氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）和碘（I）。
术语“烷基”是指一价的直链或支链的烷烃基团，其由碳原子和氢原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核。常见的C1-C6烷基包括（但不限于）甲基（-CH3）、乙基（-CH2CH3）、正丙基（-CH2CH2CH3）、异丙基（-CH(CH3)2）、正丁基（-CH2CH2CH2CH3）、仲丁基（-CH(CH3)CH2CH3）、异丁基（-CH2CH(CH3)2）、叔丁基（-C(CH3)3）、正戊基（-CH2CH2CH2CH2CH3）、新戊基（-CH2C(CH3)310 ）等。
术语“卤代烷基”是指一价的直链或支链的基团，其由烷基中的至少一个氢原子被卤素原子取代后形成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核。常见的C1-C6卤代烷基包括（但不限于）氟甲基（-CH2F）、二氟甲基（-CHF2）、三氟甲基（-CF3）等。
[通式化合物]
本发明提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药：
其中：
X为
或
；
每一个Y各自独立的为O、NH或NR3；
A为CH2、CHR3、C(R3)2、C(=O)、C(=S)、O、S或S(=O)；
R1为H、F、CF3、CHF2或CH2F；
每一个R2各自独立的为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OR3、SR3、C(=O)(CH2)nCH3、 (CH2)nC(=O)NH2、(CH2)mC(=O)NH(CH2)nCH3或C(=O)O(CH2)nCH3；
每一个R3各自独立的为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一个m和n各自独立地为0、1、2或3。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物为式IA化合物：
其中：
X为
或
；
每一个Y各自独立的为O、NH或NR3；
A为CH2、O或S；
R1为H、F、CF3、CHF2或CH2F；
每一个R2各自独立的为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OR3、SR3、(CH2)mC(=O)NH(CH2)nCH3或(CH2)nC(=O)NH2；
每一个R3各自独立的为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一个m和n各自独立地为0、1、2或3。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物为式IB化合物：
其中：
X为
或
；
每一个Y各自独立的为O或NH；
R1为 H、F、CF3。
另外，本发明还提供了具有上述式I结构的具体化合物，其包括：
| 编号 | 结构式 | 名称 |
| 1 | 说明: 说明: C:\Program Files (x86)\gwssi\CPC客户端\cases\inventions\00a6d582-9f9b-4bc9-b061-c25ba57eeb68\new\100002\dest_path_image006.jpg |
4-（4-（（2-（环丙基氨基）-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基）氨基）苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺 |
| 2 | 说明: 说明: C:\Program Files (x86)\gwssi\CPC客户端\cases\inventions\00a6d582-9f9b-4bc9-b061-c25ba57eeb68\new\100002\dest_path_image007.jpg |
4-（4-（（2-（环丙基氨基）-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基）氨基）-3-氟苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺 |
| 3 | 说明: 说明: C:\Program Files (x86)\gwssi\CPC客户端\cases\inventions\00a6d582-9f9b-4bc9-b061-c25ba57eeb68\new\100002\dest_path_image008.jpg |
4-（4-（（2-（环丙基氨基）-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基）氨基）-3-（三氟甲基）苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺 |
| 4 | 说明: 说明: C:\Program Files (x86)\gwssi\CPC客户端\cases\inventions\00a6d582-9f9b-4bc9-b061-c25ba57eeb68\new\100002\dest_path_image009.jpg |
N-（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）苯基）-N-环丙基环丙烷-1,1-二羧酸酰胺 |
| 5 | 说明: 说明: C:\Program Files (x86)\gwssi\CPC客户端\cases\inventions\00a6d582-9f9b-4bc9-b061-c25ba57eeb68\new\100002\dest_path_image010.jpg |
N-（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）-2-氟苯基）-N-环丙基环丙烷-1,1-二羧酸酰胺 |
| 6 | 说明: 说明: C:\Program Files (x86)\gwssi\CPC客户端\cases\inventions\00a6d582-9f9b-4bc9-b061-c25ba57eeb68\new\100002\dest_path_image011.jpg |
N-（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）-2-（三氟甲基）苯基）-N-环丙基环丙烷-1,1-二羧酸酰胺 |
| 7 | 说明: 说明: C:\Program Files (x86)\gwssi\CPC客户端\cases\inventions\00a6d582-9f9b-4bc9-b061-c25ba57eeb68\new\100002\dest_path_image012.jpg |
环丙基1-（（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）苯基）氨基甲酰基）环丙烷-1-羧酸酯 |
| 8 | 说明: 说明: C:\Program Files (x86)\gwssi\CPC客户端\cases\inventions\00a6d582-9f9b-4bc9-b061-c25ba57eeb68\new\100002\dest_path_image013.jpg |
环丙基1-（（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）-2-氟苯基）氨基甲酰基）环丙烷-1-羧酸酯 |
| 9 | 说明: 说明: C:\Program Files (x86)\gwssi\CPC客户端\cases\inventions\00a6d582-9f9b-4bc9-b061-c25ba57eeb68\new\100002\dest_path_image014.jpg |
环丙基1-（（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）-2-（三氟甲基）苯基）氨基甲酰基）环丙烷-1-羧酸酯 |
[药物组合物]
术语“药物组合物”是指可以用作药物的组合物，其包含药物活性成分（API）以及可选的一种或多种药学上可接受载体。
术语“药学上可接受的载体”是指与药物活性成分相容并且对受试者无害的药用辅料，包括（但不限于）稀释剂（或称填充剂）、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂、蔽光剂（不透明剂）等中的一种或几种。
本发明提供了一种药物组合物，其包含上述式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药。
在本发明的一些实施方案中，上述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
[药物制剂]
术语“药物制剂”是指按照一定的形式制备而得的，可供患者使用的药物成品。
本发明提供了一种药物制剂，其由上述药物组合物制成。
在本发明的一些实施方案中，上述药物制剂为用于口服给药的固体制剂，包括（但不限于）药学上可接受的胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂等。该固体制剂可以采用包衣或壳材料（如肠溶衣或本领域公知的其他材料）进行包衣或微囊化。该固体制剂可以包含不透明剂，并且其中的活性成分能够以延迟的方式在消化道的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。另外，活性成分也可与上述载体中的一种或多种形成微胶囊形式。
在本发明的另一些实施方案中，上述药物制剂为用于口服给药的液体剂型，包括（但不限于）药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆、酊剂等。
在本发明的另一些实施方案中，上述药物制剂为用于胃肠外注射的剂型，包括（但不限于）生理上可接受的无菌的含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液和分散液的无菌粉末。
在本发明的另一些实施方案中，上述药物制剂为用于局部给药的剂型，包括（但不限于）软膏剂、散剂、栓剂、滴剂、喷射剂、吸入剂等。
在本发明的一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药将以0.01-2000mg/kg，特别是2.5-1000mg/kg，特别是5-500mg/kg的单位剂量施用于哺乳动物，并以此作为有效剂量。然而，每日的施用剂量将必然随着被治疗的患者、具体的给药途径、以及正在被治疗的疾病的严重性而发生变化。因此，可以由治疗任何具体患者的从业者来决定最适宜的剂量。
[医药用途]
无论是上述式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，还是上述药物组合物，抑或是上述药物制剂，都能够对酪氨酸激酶表现出抑制活性，因此本发明提供了上述式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂在制备用于预防和/或治疗至少部分由酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途。更进一步的，上述式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂能够对FGFR、VEGFR或PDGFR表现出抑制活性，上述式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂在制备用于预防和/或治疗至少部分由FGFR、VEGFR或PDGFR介导的疾病的药物中的用途。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供了上述式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂在制备用于预防和/或治疗至少部分由酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途。更进一步的，本发明提供了上述式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂在制备用于预防和/或治疗至少部分由FGFR、VEGFR或PDGFR介导的疾病的药物中的用途。
术语“至少部分由酪氨酸激酶介导的疾病”是指发病机理中至少包含一部分与酪氨酸激酶有关的因素的疾病，术语“至少部分由FGFR、VEGFR或PDGFR介导的疾病”是指发病机理中至少包含一部分与FGFR、VEGFR或PDGFR有关的因素的疾病。至少部分由酪氨酸激酶介导的疾病，或至少部分由FGFR、VEGFR或PDGFR介导的疾病包括但不限于哺乳动物癌症，更进一步的，这些疾病包括（但不限于）肝细胞癌、肾细胞癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、胃肠道间质瘤等。
[联合用药]
本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂，以及至少一种额外的癌症治疗剂。
术语“癌症”是指以失控的或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不适宜的侵入周围组织的能力和/或在异位建立新生长的能力为特征的细胞障碍。常见的癌症包括（但不限于）脑癌、肝癌、胆囊癌、支气管癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、唇癌、舌癌、下咽癌、喉癌、食管癌、胃癌、肠癌（例如结肠癌、直肠癌）、甲状腺癌、唾液腺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌（或称白血病）、淋巴癌（或称淋巴瘤）、骨癌和皮肤癌。
术语“癌症治疗剂”是指能够有效控制和/或对抗癌症的药物组合物或药物制剂。常见的癌症治疗剂包括（但不限于）抗嘌呤药（例如喷司他丁等）、抗嘧啶药（例如5-氟尿嘧啶）、抗叶酸药（例如甲氨蝶呤）、DNA多聚酶抑制剂（如阿糖胞苷）、烷化剂（如环磷酰胺）、铂类配合物（例如顺铂、卡铂）、破坏DNA的抗生素（例如丝裂霉素）、拓扑异构酶抑制剂（例如喜树碱）、嵌入DNA干扰核酸合成药（例如表柔比星）、阻止原料供应药（例如门冬酰胺酶）、干扰微管蛋白形成药（例如紫杉醇）、干扰核糖体功能药（例如三尖杉酯碱）、细胞因子（例如IL-1）、胸腺肽、肿瘤细胞增殖病毒（如腺病毒ONYX-015）、长春碱类（例如长春瑞滨）、阿霉素类（例如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素）、替尼类（例如伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、达沙替尼、舒尼替尼）、单抗类（例如曲妥单抗、帕尼单抗、贝伐单抗）、硼替佐米、骨化三醇、卡培他滨、氨鲁米特、来曲唑、瑞宁德、依维莫司、氟维司群、伊立替康、培美曲塞、西罗莫司、PD-1、PD-L1等。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂既可以单独施用，也可以与其他癌症治疗剂（或称抗肿瘤药物）组合施用。该联合治疗可以通过同时、顺序或分开施用不同的癌症治疗剂来实现。
以下将结合具体实施例来进一步描述本发明中的技术方案。除非另有说明，下列实施例中所使用的试剂、材料、仪器等均可通过常规商业手段获得。
实施例1：4-（4-（（2-（环丙基氨基）-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基）氨基）苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺（化合物1）的制备
（1）中间体1制备：
在50mL的烧瓶中加入30mL DMSO，再加入4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-羧酰胺（2.2g，1eq），4-（Boc）氨基苯酚（2.3g，1.1eq），四丁基碘化铵（0.5eq）以及碳酸铯（3.6g，1.1eq），将反应液升温至100℃，反应10h。反应后处理：将反应液冷却至室温，加入大量水稀释，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，旋蒸，得2.2g中间体1。
MS m/z 310.1 (M+1)+；
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ：8.68-8.64(m, 2H), 7.87-7.76(m, 2H), 6.60-6.56(m,4H), 4.04(s, 3H)。
（2）中间体2制备：
在100mL的烧瓶中加入40mL的甲醇，再加入中间体1（3.8g，20.5mmol），再加入2.32g方酸（20.5mmol），在80℃下加热回流6-8h，溶液变为亮黄色，有亮黄色固体产生，冷却后过滤，滤液旋蒸除去甲醇，加水打浆，固体烘干，柱层析得到1.6g中间体2。
MS m/z 419.1 (M+1)+；
1H-NMR（400MHz, DMSO- d6 ）δ：8.71-8.66(m, 2H), 7.90-7.76(m, 2H), 6.29-6.55(m,4H), 4.04(s, 3H), 3.85(s, 3H)。
（3）化合物1的制备：
环丙胺（0.1g，1.64mmol）溶解在甲醇（5mL）中，加入中间体2（1.3g，3.26mmol），在微波条件下80℃下反应2h，冷却至室温，有固体产生，过滤，萃取溶液，悬干加入一定量二氯甲烷，打浆有固体析出，过滤得到0.19g化合物1。
MS m/z 445.1 (M+1)+；
1H-NMR（400MHz, DMSO- d6 ）δ：8.76-8.71(m, 2H), 7.91-7.80(m, 2H), 6.28-6.54(m,4H), 4.03(s, 3H),1.78(m, 1H), 0.95-0.92(t, 2H), 0.79-0.76(t, 2H)。
实施例2-4：4-（4-（（2-（环丙基氨基）-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基）氨基）-3-氟苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺（化合物2）；4-（4-（（2-（环丙基氨基）-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基）氨基）-3-（三氟甲基）苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺（化合物3）的制备；和4-（4-（（2-（环丙基氨基）-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基）氨基）-3-氯苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺（化合物a）的制备
按照与实施例1基本操作相似的操作合成化合物2、3、a（参见表1）。
表1 化合物2、3和a的结构和质谱数据
| 实施例 | 化合物 | 结构式 | MS（ESI）M+H |
| 2 | 2 | 说明: 说明: C:\Program Files (x86)\gwssi\CPC客户端\cases\inventions\00a6d582-9f9b-4bc9-b061-c25ba57eeb68\new\100002\939081dest_path_image007.jpg |
463.1 |
| 3 | 3 | 说明: 说明: C:\Program Files (x86)\gwssi\CPC客户端\cases\inventions\00a6d582-9f9b-4bc9-b061-c25ba57eeb68\new\100002\677230dest_path_image008.jpg |
513.1 |
| 4 | a | 说明: 说明: C:\Program Files (x86)\gwssi\CPC客户端\cases\inventions\00a6d582-9f9b-4bc9-b061-c25ba57eeb68\new\100002\dest_path_image017.jpg |
479.0 |
实施例5：N-（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）苯基）-N-环丙基环丙烷-1,1-二羧酸酰胺（化合物4）的制备
（1）中间体3的制备：
在无水THF（100mL）中加入1,1-环丙基二甲酸（10.10g， 70mmol，1.0eq）。在氮气保护下逐滴加入三乙胺（7.03g ，70mmol，1.0eq）并在0℃下搅拌30min，接下来加入氯化亚砜（8.26g，70mmol，1.0eq）再在0℃下搅拌30分钟。在氮气保护下再向反应液中逐滴加入中间体1（23.7g，77mmol，1.1eq）的无水THF（50mL）溶液，在0℃下搅拌1.5h。反应液用乙酸乙酯稀释，并用2N的NaOH萃取（pH>10）。水相逐滴加入2N的HCl调节pH至1-2，然后用乙酸乙酯萃取。有机相干燥悬干得到11.3g中间体3。
MS m/z 420.1.1 (M-1)-；
1H-NMR（400MHz, DMSO- d6 ）δ：11.36（s，1H），8.75-8.70(m, 2H), 7.90-7.79(m, 4H),6.59-6.55(m, 2H), 4.02(s, 3H), 0.93-0.90(t, 2H), 0.78-0.74(t, 2H)。
（2）化合物4的制备：
在DMA（30mL）中加入环丙胺（1.54g，26.9mmol）和中间体3（9.41g，22.4mmol），再加入EDCI（5.15g，26.9mmol）。充分搅拌3h。反应倒入含有饱和NaHCO3水溶液（200mL）的烧瓶中，继续搅拌1h。过滤，烘干后柱层析得到6.9g化合物4。
MS m/z461.2 (M+1)+；
1H-NMR（400MHz, DMSO- d6 ）δ：8.75-8.71(m, 2H), 7.91-7.80(m, 4H), 6.60-6.55(m,2H), 4.03(s, 3H),2.70(m, 1H), 0.97-0.93(m, 4H), 0.77-0.74(m, 4H)。
实施例6-8：N-（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）-2-氟苯基）-N-环丙基环丙烷-1,1-二羧酸酰胺（化合物5）；N-（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）-2-（三氟甲基）苯基）-N-环丙基环丙烷-1,1-二羧酸酰胺（化合物6）的制备；N-（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）-2-氯苯基）-N-环丙基环丙烷-1,1-二羧酸酰胺（化合物b）
按照与实施例5基本操作相似的操作合成化合物5、6和b（参见表2）。
表2化合物5、6和b的结构和质谱数据
| 实施例 | 化合物 | 结构式 | MS（ESI）M+H |
| 6 | 5 | 说明: 说明: C:\Program Files (x86)\gwssi\CPC客户端\cases\inventions\00a6d582-9f9b-4bc9-b061-c25ba57eeb68\new\100002\60118dest_path_image010.jpg |
479.2 |
| 7 | 6 | 说明: 说明: C:\Program Files (x86)\gwssi\CPC客户端\cases\inventions\00a6d582-9f9b-4bc9-b061-c25ba57eeb68\new\100002\550005dest_path_image011.jpg |
529.2 |
| 8 | b | 说明: 说明: C:\Program Files (x86)\gwssi\CPC客户端\cases\inventions\00a6d582-9f9b-4bc9-b061-c25ba57eeb68\new\100002\dest_path_image019.jpg |
495.0 |
实施例9：环丙基1-（（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）苯基）氨基甲酰基）环丙烷-1-羧酸酯（化合物7）的制备
在DMA（30mL）中加入环丙醇（1.55g，27.0mmol）和中间体3（9.41g，22.4mmol），再加入EDCI（5.15g，26.9mmol）和催化量的4-二甲氨基吡啶。充分搅拌5h。反应倒入含有饱和NaHCO3水溶液（200mL）的烧瓶中，继续搅拌1h。过滤，烘干后柱层析得到6.9g化合物。
MS m/z 462.2 (M+1)+；
1H-NMR（400MHz, DMSO- d6 ）δ：8.78-8.71(m, 2H), 7.90-7.81(m, 4H), 6.61-6.56(m,2H), 4.00(s, 3H),2.68(m, 1H), 0.96-0.93(m, 4H), 0.77-0.74(m, 4H)。
实施例10-12：环丙基1-（（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）-2-氟苯基）氨基甲酰基）环丙烷-1-羧酸酯（化合物8）；环丙基1-（（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）-2-（三氟甲基）苯基）氨基甲酰基）环丙烷-1-羧酸酯（化合物9）的制备；和环丙基1-（（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）-2-氯-5-氟苯基）氨基甲酰基）环丙烷-1-羧酸酯（化合物c）
按照与实施例9基本操作相似的操作合成化合物8、9和c（参见表3）。
表3化合物8、9和c的结构和质谱数据
| 实施例 | 化合物 | 结构式 | MS（ESI）M+H |
| 10 | 8 | 说明: 说明: C:\Program Files (x86)\gwssi\CPC客户端\cases\inventions\00a6d582-9f9b-4bc9-b061-c25ba57eeb68\new\100002\833536dest_path_image013.jpg |
480.2 |
| 11 | 9 | 说明: 说明: C:\Program Files (x86)\gwssi\CPC客户端\cases\inventions\00a6d582-9f9b-4bc9-b061-c25ba57eeb68\new\100002\511642dest_path_image014.jpg |
530.2 |
| 12 | c | 说明: 说明: C:\Program Files (x86)\gwssi\CPC客户端\cases\inventions\00a6d582-9f9b-4bc9-b061-c25ba57eeb68\new\100002\dest_path_image020.jpg |
513.9 |
实验例1：本发明化合物的体外酶活性测试
本发明化合物的体外酶活性测试是通过Z’-LYTETM Detection Kinase Assay 检测酶活性，以化合物的IC50值为指标，来评价化合物对FGFR-4，VEGFR-2，PDGFR-β三种激酶的抑制作用。
实验材料：
蛋白酶包括重组人源FGFR-4蛋白酶（Life Technology），VEGFR-2蛋白酶（LifeTechnology），PDGFR-β蛋白酶（Millipore）。
将测试化合物进行3倍浓度梯度稀释，终浓度为10μM到0.17nM等 11个浓度，每个浓度两个复孔，DMSO在检测中的含量为1%。
FGFR-4酶反应：
10nM FGFR-4蛋白激酶，2μM Tyrl peptide，100μM ATP，50mM HEPES（pH=7.5），10mMMgCl2，1mM EGTA，0.01% BRIJ-35。检测板为Black Proxiplate 96-plate（PerkinElmer），室温反应60分钟，反应体系为10μL。
VEGFR-2酶反应：
3nM VEGFR-2蛋白激酶，2μM Tyrl peptide，100μM ATP，50mM HEPES（pH=7.5），10mMMgCl2，1mM EGTA，0.01% BRIJ-35。检测板为Black Proxiplate 96-plate（PerkinElmer），室温反应60分钟，反应体系为10μL。
PDGFR-β酶反应：
40nM PDGFR-β蛋白激酶，2μM Tyr4 peptide，100μM ATP，50mM HEPES（pH=7.5），10mMMgCl2，1mM EGTA，0.01% BRIJ-35。2mM MnCl2，1mM DTT。检测板为Black Proxiplate 96-plate（PerkinElmer），室温反应60分钟，反应体系为10μL。
反应检测：
向激酶反应液中添加5μL DV reagent B（1:128）终止反应，并于23℃孵育60分钟，Envision仪器读板。
数据分析：
将数据转化为磷酸化率和抑制率，参数曲线拟合（Model 205 in XLFIT5, iDBS）得到化合物IC50数据（参见表4）。
表4本发明化合物的体外酶活性测试结果（以IC50表示）
通过比较化合物1、2、3与a，化合物4、5、6与b的VEGFR-2，FGFR-4和PDGFR-β的体外抑制活性实验数据可知，发现当苯环上有氯取代后，化合物对VEGFR-2，FGFR-4和PDGFR-β的抑制活性大大降低，当苯环上无取代或被F或CF3取代时，化合物对VEGFR-2，FGFR-4和PDGFR-β的抑制活性显著提高；特别是当苯环上被F取代时，化合物对VEGFR-2，FGFR-4和PDGFR-β的抑制活性更突出。与现有产品索拉非尼相比，本发明的化合物对VEGFR-2，FGFR-4和PDGFR-β的抑制活性相当或显著提高。
实验例2：本发明化合物的肿瘤生长抑制（TGI）测试
采用SMMC-7721 移植模型，肿瘤的演化生长势通过肿瘤体积与时间的关系来进行评价，皮下肿瘤的长轴（L）和短轴（W）通过测径器每周测定2次，肿瘤的体积（TV）通过公式（（L×W2）/2）进行计算。TGI通过下述公式进行计算：%TGI=（中间肿瘤体积（对照组）-中间肿瘤体积（给药组））/中间肿瘤体积（对照组））*100%。
原始统计分析是通过重复方差测定分析来完成，通过Scheffepost hoc实验方法进行多重比较。单独溶剂（0.5%甲基纤维素+0.2%吐温水溶液）为阴性对照。实验结果见表5。
表5 SMMC-7721 移植模型小鼠体内抗肿瘤活性试验结果
本发明化合物针对FGFR-4，VEGFR-2，PDGFR-β三种激酶的优异体外抑制活性，使其可以作为小分子的酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制细胞增殖及血管生成的作用，具有良好的抗肿瘤活性，对于治疗哺乳动物（包括人类）的肿瘤性疾病具有良好的效果。
尽管本发明通过之前的特定实施例说明，但不应将其解释为受此限制；而是本发明涵盖之前公开的一般方面。可在不背离本发明的精神和范围下进行多种修饰并具有多种实施方案。
Claims (11)
1.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药：
其中：
X为
或
；
每一个Y各自独立的为O、NH或NR3；
A为CH2、CHR3、C(R3)2、C(=O)、C(=S)、O、S或S(=O)；
R1为H、F、CF3、CHF2或CH2F；
每一个R2各自独立的为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OR3、SR3、C(=O)(CH2)nCH3、(CH2)nC(=O)NH2、(CH2)mC(=O)NH(CH2)nCH3或C(=O)O(CH2)nCH3；
每一个R3各自独立的为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一个m和n各自独立地为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于，所述化合物为式IA化合物：
其中：
X为
或
；
每一个Y各自独立的为O、NH或NR3；
A为CH2、O或S；
R1为H、F、CF3、CHF2或CH2F；
每一个R2各自独立的为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OR3、SR3、(CH2)mC(=O)NH(CH2)nCH3或 (CH2)nC(=O)NH2；
每一个R3各自独立的为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一个m和n各自独立地为0、1、2或3。
3.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于，所述化合物为式IB化合物：
其中：
X为
或
；
每一个Y各自独立的为O或NH；
R1为 H、F或CF3。
4.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其包括：
4-（4-（（2-（环丙基氨基）-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基）氨基）苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-（4-（（2-（环丙基氨基）-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基）氨基）-3-氟苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-（4-（（2-（环丙基氨基）-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基）氨基）-3-（三氟甲基）苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
N-（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）苯基）-N-环丙基环丙烷-1,1-二羧酸酰胺；
N-（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）-2-氟苯基）-N-环丙基环丙烷-1,1-二羧酸酰胺；
N-（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）-2-（三氟甲基）苯基）-N-环丙基环丙烷-1,1-二羧酸酰胺；
环丙基1-（（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）苯基）氨基甲酰基）环丙烷-1-羧酸酯；
环丙基1-（（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）-2-氟苯基）氨基甲酰基）环丙烷-1-羧酸酯；
环丙基1-（（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）-2-（三氟甲基）苯基）氨基甲酰基）环丙烷-1-羧酸酯。
5.根据权利要求4所述的具有式I结构的化合物，其包括：
4-（4-（（2-（环丙基氨基）-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基）氨基）苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-（4-（（2-（环丙基氨基）-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基）氨基）-3-氟苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
N-（4-（（6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基）氧基）-2-氟苯基）-N-环丙基环丙烷-1,1-二羧酸酰胺。
6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至5中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，以及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂和蔽光剂中的一种或几种。
8.一种药物制剂，其由根据权利要求6或7所述的药物组合物制成。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者根据权利要求6或7所述的药物组合物或者根据权利要求8所述的药物制剂在制备用于预防和/或治疗至少部分由酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述至少部分由酪氨酸激酶介导的疾病为癌症。
11.一种药物联合形式，其包含根据权利要求1至5中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者根据权利要求6或7所述的药物组合物或者根据权利要求8所述的药物制剂，以及至少一种额外的癌症治疗剂。
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910856544.0A Active CN111892536B (zh) | 2019-05-05 | 2019-09-11 | 取代的喹啉甲酰胺类化合物及其用途 |
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| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111892536B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022255770A1 (ko) * | 2021-06-01 | 2022-12-08 | 부산대학교 산학협력단 | 신규 스퀘어아마이드 유도체 및 이의 용도 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106046007A (zh) * | 2015-04-07 | 2016-10-26 | 广东众生药业股份有限公司 | 酪氨酸激酶抑制剂及包含该酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物 |
-
2019
- 2019-09-11 CN CN201910856544.0A patent/CN111892536B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN106046007A (zh) * | 2015-04-07 | 2016-10-26 | 广东众生药业股份有限公司 | 酪氨酸激酶抑制剂及包含该酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022255770A1 (ko) * | 2021-06-01 | 2022-12-08 | 부산대학교 산학협력단 | 신규 스퀘어아마이드 유도체 및 이의 용도 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111892536B (zh) | 2022-06-28 |
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