MXPA03009648A - Inhibicion de raf cinasa usando quinolinil, isoquinolinil, o piridil ureas. - Google Patents

Inhibicion de raf cinasa usando quinolinil, isoquinolinil, o piridil ureas.

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MXPA03009648A
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Abstract

La presente invencion se relaciona con un grupo de quinolil, isoquinoil y piridil ureas, con su uso para tratar enfermedades mediadas por raf, y con composiciones. farmaceuticas que contienen estas ureas para usarse en tal terapia.

Description

INHIBICIÓN DE RAF CINASA USANDO QUINOLINIL, ISOQUINOLINIL, O PIRIDIL UREAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el uso de un grupo de aril ureas para tratar enfermedades mediadas por raf, y con composiciones farmacéuticas para usarse en tal terapia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El oncogen p21r f es un contribuyente principal al desarrollo y progresión de cánceres sólidos humanos, y está mutado en 30% de todos los cánceres humanos (Bolton et al., Ann. Rep. Med. Che . , 1994, 29, 165-74; Bos . , Cáncer Res., 1989, 49, 4682-9) . En su forma normal, no mutada, la proteína ras es un elemento clave de la cascada de transducción de señales dirigida por receptores del factor de crecimiento en casi todos los tejidos (Avruch et al., Trends Biochem. Sci . , 1994, 19, 279-83). Bioquímicamente, ras es una proteína que se une al nucleótido de guanina, y la alternancia entre una forma activada unida a GTP y una forma en reposo unida a GDP está controlada de forma estricta por la actividad de GTPasa endógena de ras' y otras proteínas reguladoras . En los mutantes de ras en las células cancerígenas, la actividad de GTPasa endógena está P03/139-BC aliviada y, por lo tanto, la proteína suministra señales de crecimiento constitutivo a efectores corriente abajo tales como la enzima raf cinasa. Esto da lugar al crecimiento canceroso de las células que llevan estos mutantes (Magnuson et al., Semin. Cáncer Biol . , 1994, 5, 247-53). Se ha demostrado que inhibiendo el efecto de ras activo, inhibiendo la ruta de señalización de la raf cinasa por la administración de anticuerpos de desactivación a raf cinasa, o por co-expresión de raf cinasa negativa dominante o MEK negativa dominante, el substrato de la raf cinasa, da lugar a la inversión de las células transformadas al fenotipo de crecimiento normal (ver: Daum et al., Trends Biochem. Sci . , 1994, 19, 474-80; Fridman et al., J. Biol. Chem. , 1994, 269, 30105-8; Kolch et al. (Nature 1991, 349, 426-28) ha indicado adicionalmente que la inhibición de la expresión de raf por ARN de antisentido bloquea la proliferación celular en oncogenes asociados a membrana. De forma similar, la inhibición de raf cinasa (por oligodesoxinucleotidos de antisentido) se ha correlacionado in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una variedad de tipos de tumor humanos (Monia et al., Nat. ed. , 1996, 2, 668-75) .
SÜMR.RI0 DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que P03/139-BC son inhibidores de la enzima raf cinasa. Puesto que la enzima es un efector corriente debajo de p21ras, los presentes inhibidores son útiles en composiciones farmacéuticas para uso humano o veterinario en donde está indicada la inhibición de la ruta de la raf cinasa, por ejemplo, en el tratamiento de tumores y/o crecimiento de células cancerosas mediados por raf cinasa. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento de cáncer humano o animal, por ejemplo murino, puesto que la progresión de estos cánceres es dependiente de la cascada de transducción de señales de la proteína ras, y por lo tanto susceptible al tratamiento por interrupción de la cascada, es decir, ' inhibiendo la raf cinasa. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles para tratar cánceres' sólidos, tales como, por ejemplo, carcinomas (por ejemplo, de los pulmones, páncreas, tiroides, vejiga o colon, trastornos mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide) o adenomas (por ejemplo, adenoma velloso de colon) . La presente invención, por lo tanto, proporciona compuestos descritos en general como aril ureas, incluyendo ambos análogos de arilo y heteroarilo, que inhiben la ruta de raf. La invención también proporciona un método para tratar un estado de enfermedad mediada por raf en humanos o mamíferos. Así, la invención está dirigida a compuestos que P03/139-BC inhiben la enzima RAF cinasa, y también a compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de crecimiento canceroso de células mediado por RAF cinasa en donde se administra un compuesto de una de las fórmulas I, II o III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
A-D-B (I) A'-D-B' (II) A"-D-B" (III) En las fórmulas I-III, D es -NH-C(O) -NH-, A se selecciona del grupo que consiste de grupos t-butilpiridilo, grupos (trifluorometil) iridilo, grupos isopropilpiridilo, grupos (2 -metil-2 -butil) piridilo, grupos (3-metil-3 -pentil) piridilo y grupos (3-etil-3-pentil) piridilo substituidos o no substituidos, A' es un grupo isoquinolinilo substituido o un grupo isoquinolinilo no substituido, o un grupo quinolinilo no substituido, A" es un grupo quinolinilo substituido, B y B' son cada uno, independientemente, una estructura cíclica en puente substituida o no substituida, de hasta 30 átomos de carbono, de la fórmula -1¡- (ML1) q, en donde L comprende una porción cíclica que tiene al menos 5 miembros, y está unida directamente a D, L1 comprende una P03/139-BC porción cíclica que tiene al menos 5 miembros, M es un grupo de puente que tiene al menos un átomo, q es un entero de 1-3, y cada estructura cíclica de L y L1 contiene de 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, sujeto a las condiciones de que B no es y B' no es B" es una porción de arilo o heteroarilo hasta tricíclica substituida o no substituida, de hasta 30 átomos de carbono, con una estructura cíclica unida directamente a D que contiene al menos 5 miembros, y de 0-4 miembros del miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre . La porción B" es preferiblemen e cualquiera de una estructura cíclica en puente substituida o no substituida, de hasta 30 átomos de carbono, de la fórmula -L- (ML1) q, una porción de arilo cíclica de 6 miembros o porción de hetarilo de 5 miembros substituida o no P03/139-BC substituida, o un anillo de arilo o anillo de hetarilo fusionado substituido o no substituido de 2-3 anillos fusionados. Por ejemplo B" puede ser fenilo, fenilo substituido, naftilo, naftilo substituido, piridinilo, piridinilo substituido, pirimidinilo, pirimidinilo substituido, quinolinilo, quinolinilo substituido, isoquinolinilo, isoquinolinilo substituido o de la fórmula -L- (Ml Los substitüyentes para A" y los grupos de isoquinolinilo substituido de A' se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hasta per-halo, y Wn, en donde n es de 0-3, y cada W se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono que tiene al menos cinco miembros y que tiene de 0-3 heteroátomos, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono substituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono substituido que tiene al menos 5 miembros cíclicos y de 0-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O; arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 12 átomos de carbono que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, alqheteroarilo de 4 P03/139-BC a 23 átomos de carbono substituido que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo de 6 a 12 átomos de carbono hasta per halosubstituido, hetarilo de 3 a 12 átomos de carbono hasta per halosubstituido que tiene al menos 5 miembros y de 1-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, aralquilo de 7 a 24 átomos de carbono hasta per halosubstituido, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono hasta per halosubstituido, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono hasta per halosubstituido que tiene al menos 5 miembros cíclicos y de 1-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, -CN, -C02R7, -C(0)NR7R7', -C(0)-R7, -N02, -OR7, -SR7, -NR7R7', -NR7C(0)0R7', -NR7C(0)R7', y cada R7 y R7' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido y alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido. Los substituyentes para los grupos t-butilpiridilo, (trifluorometil)piridilo, isopropilpiridilo, (2-metil~2-butil) piridilo, (3-metil-3-pentil)piridilo y (3-etil-3-pentil) piridilo substituidos, de A se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hasta per-halo, y Zn, P03/139-BC en donde n es de 0-3, y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -C02 7, -C(0)NR7R7', -C(0)-R7, -N02, -0R7, -SR7, -NR7R7', -NR7C (O) OR7' , -NR7C(0)R7', y cada R7 y R7' son independientemente como se definió arriba. Cuando B, B' y B" están substituidos, los substituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hasta per-halo, y Jn, en donde n es de 0-3, y cada J se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -C(0)NR7R7', -C(0)-R7, -N02, -OR7, -SR7, -NR7R7', -NR7C (O)OR7' , -NR7C(0)R7', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono que tiene al menos cinco miembros cíclicos y de 0-3 heteroátomos, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, hetarilo de 3 a 12 átomos de carbono que tiene al menos 5 miembros cíclicos y de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, aralquilo de 7 a 24 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono substituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono substituido que tiene al menos cinco miembros cíclicos y de 0-3 P03/139-BC heteroátomos seleccionados de N, S y 0; arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido, hetarilo de 3 a 12 átomos de carbono substituido que tiene al menos 5 miembros cíclicos y de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 24 átomos de carbono substituido y -Q-Ar, sujeto a la condición de que cuando B, ?' o B" es -L- (ML1) g, L1 no está substituido por los substituyentes -C(0)Ra, -C(NRa)Rb, -C(0)NRaRb y -S02Ra, en donde Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o una porción con base de carbono de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados de N, S y O. Ra y Rb son preferiblemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono que tiene de 0-3 heteroátomos, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, hetarilo de 3 a 12 átomos de carbono que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, aralquilo de 7 a 24 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono substituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono substituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O; arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido, hetarilo de 3 a 12 P03/139-BC átomos de carbono substituido que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono substituido, aralguilo de 7 a 24 átomos de carbono substituido, en donde Ra es un grupo substituido, éste está substituido por halógeno hasta per halo. Cuando B" de la Fórmula III es un grupo piridilo substituido, quinolinilo o isoquinolinilo substituido, B" está preferiblemente substituido de 1 a 3 veces por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -OH, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halo substituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halo substituido, o fenilo substituido por halógeno hasta per halo. Cuando J es un grupo substituido, está substituido por halógeno, hasta per halo, o por uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -0R7, -SR7, -NR7R7' , -N02, -NR7C(0)R7', -NR7C(0)OR7', y cada R7 y R7' son independientemente como se definió arriba. Cuando los substituyentes para B, B' y B" son -Q-Ar, Q es -0-, -S-, -N (R7) - , -(C¾)ra-, -C(O)-, -O- [C (R9) (R9' ) ] m- -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, - (CH2)mN(R7) -, -0(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- y -N(R7) (CH2)m-, en donde m = 1-3, R9 y R9' son cada uno P03/139-BC independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halógeno, y Xa es halógeno, y cada R7 es como se definió arriba, y Ar es una estructura aromática de 5 ó 6 miembros . Esta estructura aromática de Ar: a) contiene de 0-2 miembros seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; b) está libre de los substituyentes -C(0)Ra, -C(NRa)Rb, -C(0)NRaRb y -S02Ra, en donde Ra y Rb son como se definieron arriba; c) está opcionalmente substituido por halógeno, hasta per halo, y d) está opcionalmente substituido por p, en donde p es de 0 a 3, y cada M se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, -N02, -OR7, -SR7, -NR7R7', -NR7C (O) OR7' , -NR7C(0)R7', y cada R7 y R7' son independientemente como se definieron arriba, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono y alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido por halo hasta per halo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono substituido por halo hasta per halo, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono substituido por halo hasta per halo y alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido por halo hasta per halo.
P03/13S-BC El grupo M de puente en la fórmula -L-( L1)q, para B, B' y B" se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de -0-, -S-, -N(R7) , -(CH2)m-, -C(0)-, -CH(OH)-, -(CH2)m0-, -(C¾)mS-, ~ (C¾)mN(R7) -, -0(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- y -N(R7) (CH2)m-, en donde m = 1-3, Xa es hidrógeno, y R7 es como se definió arriba y q es 1. Más preferiblemente, M es -O-, -CH2-, -S-, -NH- , -C(O)-, -0-CH2-y -CH2-0-. Las porciones L y L1 en la fórmula -L-(ML1)q para B, B' y B" son normalmente cada una, independientemente, una porción de arilo substituido que tiene al menos 6 miembros cíclicos, una porción de hetarilo substituido que tiene al menos 5 miembros cíclicos, una porción de arilo no substituido que tiene al menos 6 miembros cíclicos, o una porción de hetarilo no substituido que tiene al menos 5 miembros cíclicos. Las porciones de hetarilo para L y L1 normalmente tienen de 1 a 4 miembros seleccionados del grupo de hetarilo átomos que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y el balance de la porción de hetarilo es carbono. Las porciones más normales para L1 y L se seleccionan del grupo que consiste de tiofeno, fenilo, fenilo substituido, piridinilo, piridinilo substituido, pirimidinilo, pirimidinilo substituido, quinolilo, quinolilo substituido, isoquinolilo, isoquinolilo substituido, naftilo y naftilo substituido.
P03/139-BC Los t-butilpiridilos, (trifluorometil) iridilos , isopropilpiridilos, (2-metil-2-butil)piridilos, (3-metil-3-pentil) piridilos y (3-etil-3-pentil) piridilos de A, los isoquinolinilos substituidos de A' y los quinolinilos substituidos de A" preferiblemente tienen de 1-3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido hasta per halo, -CN, -OH, halógeno, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono substituido hasta per halo, y porciones heterocíclicas de 3 a 10 átomos de carbono que comprenden de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxxgeno y azufre. Los compuestos preferidos de Fórmula I incluyen aquellos en donde las estructuras cíclicas de B y L unidas directamente a D no están substituidas en la posición orto por -OH. En las Fórmulas I, II y III los grupos hetarilo adecuados incluyen, en forma enunciativa y no limitativa, anillos aromáticos de 5-12 átomos de carbono o sistemas de anillos que contienen de 1-3 anillos, al menos uno de los cuales es aromático, en los cuales uno o más, por ejemplo, 1-4 átomos de carbono en uno o más de los anillos puede ser reemplazado por átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Cada anillo normalmente tiene de 3-7 átomos miembros. Por P03/139-BC ejemplo, B puede ser 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 4-triazinilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- 5- o 6-pirimidinilo, 1 , 2 , 3-triazol-l , -4- o -5-ilo, 1, 2 , 4-triazol-1-, -3- o -5-ilo, o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3 -oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, l,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-2 - o -5-ilo, 1, 3 , -tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5- 6- o 7-benzisoxazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benz-l, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, o 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, o adicionalmente fenilo, 2- o 3-tienilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 3-pirrilo, 3-pirazolilo, 2-tienilo o 5-tiazolilo opcionalmente substituido, etc. Por ejemplo, B P03/139-BC puede ser 4-metil-fenilo, 5-metil-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, l-metil-3-pirrilo, l-metil-3-pirazolilo, 5-metil-2-tiazolilo o 5-metil-l,2,4-tiadiazol-2-ilo. Los grupos alquilo y porciones de alquilo de grupos adecuados, por ejemplo, alcoxi, etc., todos incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, etc., incluyendo todos los isómeros de cadena recta y ramificados tales como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, etc. Los grupos arilo adecuados que no contienen heteroátomos incluyen, por ejemplo, fenilo y 1- y 2-naftilo . El término "cicloalquilo" , como se usa en la presente, se refiere" a estructuras cíclicas con o sin substituyentes de alquilo tales como, por ejemplo, "cicloalquilo de 4 átomos de carbono" incluye grupos ciclopropilo substituidos por metilo así como grupos ciclobutilo. El término "cicloalquilo", como se usa en la presente también incluye grupos heterocíclicos saturados. Los grupos halógeno adecuados incluyen F, Cl, Br, y/o I, desde uno a per-substitución (es decir, todos los átomos de H sobre un grupo reemplazados por un átomo de halógeno) es posible cuando un grupo alquilo está substituido por halógeno, la substitución mixta de tipos de átomos de halógeno también es posible sobre una porción dada .
P03/139-BC La invención también se relaciona con compuestos per se, de la fórmula I, II y III. La presente invención también está dirigida a sales farmacéuticamente aceptables de las fórmulas I, II y III. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son muy conocidas para aquellos expertos en la técnica, e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido trifluoro-metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, . ácido 1-naftalensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas de bases inorgánicas, tales como sales que contienen cationes alcalinos (por ejemplo, Li+, Na+ o +) , cationes alcalino térreos (por e emplo Mg+2, Ca+2 o Ba+2) , el catión de amonio, así como las sales ácidas de bases orgánicas, que incluyen amonio alifático y aromático substituido, y cationes de amonio cuaternario, tales como aquellos que resultan de la protonación o la peralquilación de trietilamina, N,N-dietilamina, -G?,??-diciclohexilamina, lisina, piridina, N,N- P03/139-BC dimetilaminopiridina (DMAP) , 1 , 4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO) , 1,5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno (DBN) y 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) . Un número de los compuestos de las Fórmulas I, II y III posee carbonos asimétricos y puede por lo tanto existir en formas racémicas y ópticamente activas. Los métodos de separación de mezclas enantioméricas y diastereoméricas son muy conocidos para un experto en la técnica. La presente invención incluye cualquier forma racémica u ópticamente activa de los compuestos descritos en las Fórmulas I, II y III que poseen actividad de unión al receptor de progesterona .
Métodos Preparativos Generales Los compuestos de Fórmulas I, II y III se pueden preparar por el uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos, algunos a partir de materiales de partida que están comercialmente disponibles. No obstante, se proporcionan abajo métodos preparativos generales para ayudar a un experto en la técnica a sintetizar estos compuestos, y ejemplos más detallados se proporcionan en la sección Experimental que sigue . Se pueden preparar aminoquinolinas, aminoisoquinolinas y< aminopiridinas substituidas o no substituidas usando métodos estándar (ver, por ejemplo, A.
P03/139-BC R. Katritzky et al . (Eds.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol . 5, M. H . Palmer; Heterocyclic Compounds; Arnold Ltd., Londres (1967); C. K. Esser et al., WO 96/18616; C. J. Donahue et al., Inorg. Chem. , 30, 1991, 1588; E. Cho et al., WO 98/00402; A. Cordi et al., Bioorg. Med. Chem., 3, 1995, 129). Además, muchas aminoquinolinas, aminoisoquinolinas y aminopiridinas están disponibles comercialmente . Se pueden generar anilinas substituidas usando métodos estándar ( arch, Advanced Organic Chemistry, 3a. Ed. ; John Wiley: New York (1985), Larock, Comprehensive Organic Transformations,- VCH Publishers: New York (1989)). Como se muestra en el Esquema I, las aril aminas se sintetizan comúnmente por reducción de nitroarilos usando un catalizador de metal, tal como Ni, Pd o Pt y ¾ o agentes de transferencia de hidruro, tal como formiato, ciclohexadieno, o un borohidruro (Rylander, Hydrogenation Methods; Academic Press; Londres, RU (1985)). Los nitroarilos también se pueden reducir directamente usando una fuente de hidruro poderosa, tal como LiAlH4 (Seyden-Penne . Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)), o usando un metal de valencia cero tal como Fe, Sn o Ca, frecuentemente en medio ácido. Existen muchos métodos para la síntesis de nitroarilos (March. Advanced Organic P03/139-BC Chemistry, 3a. Ed. ; John Wiley: New York (1985), Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989) ) . 2I catalizador (por ejemplo, Fe, Sn, Ca) Esquema I : Reducción de Nitroarilos a Aril Aminas Los nitroarilos se forman comúnmente por nitracion aromática electrofílica usando HN03, o una fuente alternativa de N02+.
HN03 ' Ar-H — : >- ArN02 Los nitroarilos se pueden elaborar adicionalmente antes de la reducción. Asi, los nitroarilos substituidos con grupos salientes potenciales (por ejemplo F, Cl, Br, etc.) pueden sufrir reacciones de substitución con el tratamiento con nucleófilos, tal como tiolato (ejemplificado en el Esquema II) o fenóxido. Los nitroarilos también pueden sufrir reacciones de acoplamiento de tipo Ullman (Esquema II) .
P03/139-BC 3 Esquema II. Substitución Aromática Electrofílica Seleccionada usando Nitroarilos . Los nitroarilos también pueden sufrir reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por metales de transición.
Por ejemplo, electrófilos de nitroarilo, tales como bromuros, yoduros o triflatos de nitroarilo, sufren reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio con nucleófilos de arilo, tales como ácidos arilborónicos (reacciones de Suzuki, ejemplificadas abajo) , arilestaños (reacciones de Stille) o arilzincs (reacción de Negishi) para proporcionar el biarilo (5) . 5 Cualquiera de los nitroarilos o las anilinas se pueden convertir al cloruro de arensulfonilo correspondiente (7) por tratamiento con ácido clorosulfónico . La reacción del cloruro de sulfonilo con una fuente de fluoruro, tal como KF proporciona entonces el P03/139-BC fluoruro de sulfonilo (8) . La reacción del fluoruro de sulfonilo 8 con trimetilsilil trifluorometano en presencia de una fuente de fluoruro tal como difluorotrimetilsiliconato de tris (dimetilamino) sulfonio (TASF) da lugar a la trifluorometxlsulfona (9) correspondiente. Alternativamente, el cloruro de sulfonilo 7 se puede reducir al arenotiol (10) , por ejemplo con amalgama de zinc. La reacción del tiol 10 con CHC1F2 en presencia de base proporciona el difluorometil mercaptano (11) , el cual se puede oxidar a la sulfona (12) con cualquiera de una variedad de oxidantes, incluyendo CrC>3-anhídrido acético (Sedova et al., Zh. Org. Khim. 1970, 6, (568) .
P03/139-BC Esquema III : Métodos Selectos de Síntesis de Aril Sulfonas Fluoradas Como se muestra en el Esquema IV, la formación de la urea no simétrica puede involucrar la reacción de un aril isocianato (14) con una aril amina (13) . El heteroaril isocianato se puede sintetizar a partir de una heteroaril amina por tratamiento con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como cloroformiato de triclorometilo (difosgeno) , carbonato de bis (triclorometilo) (trifosgeno) , o iV/W-carbonildiimidazol (CDI) . El isocianato también se puede derivar de un derivado de ácido carboxílico heterociclico, tal como un éster, un haluro de ácido o un P03/139-BC anhídrido por un rearreglo de tipo Curtius. Así, la reacción del derivado de ácido 16 con una fuente de azida, seguido por rearreglo proporciona el isocianato. El ácido carboxílico (17) correspondiente también se puede sujetar a rearreglos de tipo Curtius usando azida de difenilfosforilo (DPPA) o un reactivo similar. Ar1-NH2 13 0 0 Ar1^X Ar^OH 16 17 Esquema IV: Métodos Selectos de Formación de Urea No Simétrica Finalmente, las ureas se pueden manipular adicionalmente usando métodos familiares para aquellos expertos en la técnica. La invención también incluye composiciones f rmacéuticas que incluyen por lo menos un compuesto de las Fórmulas I, II o III y un portador fisiológicamente aceptable . Los compuestos se pueden administrar oralmente, P03/139-BC dermalmente, parenteralmente, por inyección, por inhalación o aspersión, o sublingualmente, rectalmente o vaginalmente en formulaciones unitarias de dosificación. El término administración por inyección' incluye inyecciones intravenosas, intraarticulares, intramusculares, subcutáneas y parenterales , así como el uso de técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir la aplicación tópica o la administración transdérmica . Uno o más compuestos pueden estar presentes en asociación con uno o más portadores no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, y si se desea, otros ingredientes activos. Las composiciones propuestas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de diluentes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores para proporcionar preparaciones aceptables . Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, que son adecuados para la manufactura de tabletas . Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio, agentes de granulación y de P03/139-BC desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; y agentes aglutinantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar no revestidas, o pueden ser revestidas por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal, y por medio de esto propocionan una acción sostenida durante un periodo más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material para retrasar el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Estos compuestos se pueden preparar también en forma sólida, que se libera fácilmente. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. También se pueden usar las suspensiones acuosas que contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, Hidroxipropil-metilcelulosa, alginato de sodio, P03/139-BC polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes de dispersión o humectantes pueden ser un fosfátido que existe en la naturaleza, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol , o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tales como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo, o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Polvos y gránulos dispersables , adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados son ejemplificados por aquellos ya mencionados anteriormente.
P03/139-BC Excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, pueden también estar presentes. Los compuestos pueden también estar en forma de formulaciones líquidas no acuosas, por ejemplo suspensiones aceitosas, las cuales pueden ser formuladas mediante la suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de cacahuate, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes endulcorantes tales como aquellos descritos anteriormente, y agentes saborizantes para proporcionar preparaciones orales gratas al paladar. Estas composiciones se pueden conservar por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa se puede un aceite vegetal, por ejemplo aceite de olivo o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural) por ejemplo lecitina de soya y ésteres o ésteres parciales derivados de P03/139-BC ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan, y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitan . Las emulsiones pueden también contener agentes endulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol , sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Los compuestos también se pueden administrar en la forma de supositorios para la administración rectal o vaginal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mediante la mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado, el cual es sólido a temperatura ordinaria pero líquido a la temperatura rectal o vaginal, y por lo tanto se fundirán en el recto o en la vagina para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles . Los compuestos de la invención pueden también ser administrados transdérmicamente, utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (ver, por ejemplo: Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medications" ; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. O94/04157, 3 de marzo de 1994) . Por ejemplo, una solución P03/139-BC o suspensión de un compuesto de la Fórmula I en un disolvente volátil adecuado que contienen opcionalmente agentes mejoradores de la penetración se puede combinar con aditivos adicionales conocidos por aquellos expertos en la técnica, tales como materiales de matriz y bactericidas. Después de la esterilización, la mezcla resultante se puede formular siguiendo procedimientos conocidos en formas de dosificación. Además, en el tratamiento con agentes emulsificantes y agua, una solución o suspensión de un compuesto de las Fórmulas I, II o III se puede formular en una loción o ungüento. Los solventes adecuados para el procesamiento de los sistemas de suministro transdérmicos son conocidos por aquellos expertos en la técnica, e incluyen alcoholes inferiores tales como etanol o alcohol isopropílico, cetonas inferiores tales como acetona, ésteres de ácido carboxílico inferiores tales como acetato de etilo, éteres polares tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores tales como hexano, ciclohexano o benceno, o hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoroetano, o triclorofluoroetano . Los disolventes adecuados pueden también incluir mezclas de uno más materiales seleccionados de los alcoholes inferiores, cetonas inferiores, ésteres de ácido carboxílico inferior, hidrocarburos inferiores, e P03/139-BC hidrocarburos halogenados . Los materiales que mejoran la penetración, adecuados para los sistemas de suministro transdérmicos son conocidos por aquellos expertos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, monohidroxialcoholes o polihidroxialcoholes tales como etanol, propilenglicol o alcohol bencílico, alcoholes grasos saturados o insaturados de 8 a 18 átomos de carbono tales como alcohol laurílico o alcohol cetilico, ácidos grasos de 8 a 18 átomos de carbono saturados o insaturados tales como ácido esteárico, esteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 átomos de carbono tales como esteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo o monoglicerina del ácido acético, ácido caprónico, ácido láurico, ácido miristínico, ácido esteárico, o ácido palmítico, o diéstres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 átomos de carbono tales como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo, o fumarato de diisopropilo. Los materiales que mejoran la penetración adicionales, incluyen derivados de fosfatidilo tales como lecitina o cefaliña, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres tales como dimetil-isosorbida y éter monoetilico de dietilenglicol . Las formulaciones que mejoran la penetración adecuadas, también pueden incluir P03/139-BC mezclas de uno o más materiales seleccionados de monohidroxialcoholes o polihidroxialcoholes, alcoholes grasos de 8 a 18 átomos de carbono saturados o insaturados, ácidos grasos de 8 a 18 átomos de carbono saturados o insaturados, esteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 átomos de carbono, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 átomos de carbono, derivados de fosfatidilo, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados y éteres. Los materiales aglutinantes adecuados para los sistemas de suministro transdérmica son conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros en bloque, copolimeros de estireno-butadieno, y cauchos naturales y sintéticos. Los éteres de celulosa, polietilenos derivatizados y silicatos también se pueden utilizar como componentes de matriz. Aditivos adicionales, tales como aceites o resinas viscosas, se pueden agregar para incrementar la viscosidad de la matriz. Para todos los regímenes de uso descritos en la presente, para los compuestos de las Fórmulas I, II y III, el régimen de dosificación diaria oral será preferentemente de 0.01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. La dosificación diaria para la administración por inyección, incluyendo las inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea y P03/139-BC parenteral, y el uso de técnicas de infusión será preferentemente de 0.01 a 200 mg/Kg del peso corporal total . El régimen de dosificación rectal diaria será preferentemente de 0.01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diaria será preferentemente de 0.0,1 a 200 mg/Kg de peso corporal total. Las dosificaciones diarias para administración oral, administración por inyección, administración rectal y administración vaginal se pueden lograr por administraciones múltiples por día o por administración tan infrecuentemente como una vez cada 14 días. La dosificación a largo plazo, puede estar en el intervalo desde 100-800 mg/kg de peso corporal total, más preferiblemente de 200-600 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diaria será preferentemente de 0.1 a 200 mg, administrados entre una a cuatro veces al día. La concentración transdérmica será preferentemente aquella requerida para mantener una dosis diaria de 0.01 a 200 mg/Kg de peso corporal total . El régimen de dosificación por inhalación diaria será preferentemente de 0.01 a 10 ™_j/Kg de peso corporal total . Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que el método particular de administración dependerá de una variedad de factores, todos los cuales se consideran rutinariamente cuando se administran productos P03/139-BC terapéuticos. Se entenderá también, no obstante, que el nivel de dosis específica para cualquier paciente dado dependerá de una variedad de factores, que incluyen, en forma enunciativa y no limitativa, la actividad del compuesto especifico empleado, la edad del paciente, el peso corporal del paciente, la salud general del paciente, el género del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción, las combinaciones de fármacos, y la severidad de la condición que está sometida a terapia. Se apreciará además por una persona experta en la técnica que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el modo de tratamiento y el número diario o semanal de dosis de un compuesto de las Fórmulas I, II o III o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, dadas para un número definido de días, se pueden evaluar por aquellos expertos en la técnica utilizando pruebas de tratamiento convencionales. La descripción completa de todas las solicitudes, patentes y publicaciones citadas anteriormente y más adelante se incorporan por referencia en la presente. Los compuestos de las Fórmulas I, II y III se pueden producir a partir de compuestos conocidos (o a partir de materiales de partida los cuales, a su vez, se pueden producir a partir de compuestos conocidos) , por ejemplo a través de los métodos preparativos generales P03/139-BC mostrados más adelante . La actividad de un compuesto dado para inhibir la raf cinasa se puede evaluar rutinariamente, por ejemplo de acuerdo a los procedimientos descritos más adelante. Los siguientes ejemplos son para fines ilustrativos únicamente y no se pretende, ni se debe considerar que limiten la invención de ningún modo.
EJEMPLOS Todas las reacciones se realizaron en material de vidrio secado a la flama o secado en horno bajo una presión positiva de argón anhidro o nitrógeno anhidro, y se agitaron magnéticamente a no ser que se indique de otro modo. Los líquidos y soluciones sensibles se transfirieron por medio de una jeringa o cánula, y se introdujeron a los recipientes de reacción a través de tapones de caucho. A no ser que se establezca de otro modo, el término "concentración bajo presión reducida" se refiere al uso de un evaporador rotatorio Buchi a aproximadamente 15 mmHg. A no ser que se indique de otro modo, el término "bajo un alto vacío" se refiere a un vacío de 0.4-1.0 mmHg. Todas las temperaturas se reportan no corregidas en grados Celsius (°C) . A no ser que se indique de otro modo, todas las partes y porcentajes son por peso. Los reactivos y solventes grado comercial se utilizaron sin purificación adicional. La Jí-ciclohexil-N/ - P03/139-BC (metilpoliestireno) carbodiimida se adquirió de Calbiochem Novabiochem Corp. La 5- (trifluorometil) -2-aminopiridina, 3-aminoquinolina, 3 -aminoisoquinolina, 1- (4-metilpiperazinil) -3 -aminoisoquinolina, 4-isocianatobenzoato de etilo, N-acetil-4-cloro-2-metoxi-5- (trifluorometil) -anilina, 4- (4-nitrobencil) piridina, -fenoxianilina, 4- (4-metilfenoxi) anilina, 4- (4-clorofenoxi) anilina e isocianato de 4-cloro-3- (trifluorometil) fenilo se adquirieron y se utilizaron sin purificación adicional. La síntesis de la 2-amino-4- ter-butilpiridina (C.K. Esser et al. W096/18616; C.J. Donahue et al. Inorg. Chem. 30, 1991, 1588), 3-amino-2-metoxiquinolina (E. Cho et al. WO98/00402; A. Cordi et al. EP-542,609; IBID Bioorg. Med. Chem. 3, 1995, 129), 4- (3-carbamoilfenoxi) -1-nitrobenceno ( . Ikawa Yakugaku Zasshl 79, 1959, 760; Chem. Abstr. 53, 1959, 12761b), 4- [ (4-metoxifenil) metilamino] anilina (P. Brenneisen et al. Patente de EE.UU. No. 3,755,406; IBID Patente de EE. UU. No. 3,839,582; IBID DE-1 , 935 , 388 ) , 4- (4-piridilcarbonil) -anilina (M.L. Carmello et al. Pestíc. Sel. 45, 1995, 227), isocianato de 3- ter-butilfenilo (O. Rohr et al., DE 2,436,108) e isocianato de 2-metoxi-5- (trifluorometil) -fenilo (K. Inukai et al. JP-42 , 025 , 067 ; IBID, Kogyo Kagaku Zasshl 70, 1967, 491) se han descrito previamente. La cromatografía en capa fina (CCF) se realizó utilizando placas de gel de sílice 60A F-254 de 250 µ?? con P03/139-BC soporte de vidrio, pre-recubiertas Whatman . La visualización de las placas se efectuó por una o más de las siguientes técnicas: (a) iluminación con luz ultravioleta, (b) exposición a vapor de yodo, (c) inmersión de la placa en una solución al 10% de ácido fosfomolíbdico en etanol seguido por calentamiento, (d) inmersión de la placa en una solución de sulfato de cerio seguido por calentamiento, y/o (e) inmersión de la placa en una solución de etanol ácida de 2 , 4-dinitrofenilhidrazina seguida por calentamiento. La cromatografía en columna (cromatografía instantánea) se realizó utilizando gel de sílice E Science® de 230-400 mallas . Los puntos de fusión (pf) se determinaron utilizando un aparato de punto de fusión Thomas-Hoover o un aparato de punto de fusión automatizado Mettler FP66 y no están corregidos. Los espectros de infrarrojo de transformadas de Fourier se obtuvieron utilizando un espectrofotómetro Mattson 4020 de la Serie Galaxy. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMM) de protones (1H) se realizaron con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) ya sea con Me4Si (d 0.00) o disolvente protonado residual (CHC13 d 7.26; MeOH d 3.30; DMSO d 2.49) como estándar. Los espectros de RM de carbono (13C) se determinaron con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) con disolvente (CDC13 d 77.0; MeOD-d3; P03/139-BC d 49.0; D SO-dg d 39.5) como estándar. Los espectros de masa de baja resolución ( S por sus siglas en Inglés) y los espectros de masa de alta resolución (HR S por sus siglas en Inglés) se obtuvieron ya sea como espectros de masa de impacto electrónico (El por sus siglas en inglés) o como espectros de masa de bombardeo con átomos rápidos (FAB por sus siglas en inglés) . Los espectros de masa de impacto electrónico (EI-MS) se obtuvieron con un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A equipado con una Sonda de Ionización Química de Desorción Vacumetrics para la introducción de la muestra. La fuente de iones se mantuvo a 250°C. La ionización por impacto electrónico fue realizada con energía electrónica de 70 eV y una corriente de trampa de 300 µ?. Los espectros de masa de ion secundario de cesio líquido (FAB-MS) , una versión actualizada de bombardeo atómico rápido se obtuvieron utilizando un espectrómetro Kratos Concept 1-H. Los espectros de masa de ionización química (CI-MS por sus siglas en inglés) se obtuvieron utilizando un MS-Engine Hewlett Packard (5989A) con metano o amoniaco como el gas reactivo (lxl0~4 torr a 2.5xl0~4 torr) . La sonda de ionización química de desorción por inserción directa (DCI) (Vaccumetrics , Inc.) se elevó de 0-1.5 amperios en 10 segundos y se mantuvo a 10 amperios hasta que todas las trazas de la muestra desaparecieron (aproximadamente 1-2 minutos) . Los espectros se exploraron P03/139-BC de 50 a 800 amu a 2 segundos por exploración. Los HPLC-espectros de masa de electroaspersion (HPLC ES-MS) se obtuvieron utilizando un aparato de HPLC Hewlett-Packard 1100 equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable, una columna C-18 y un espectrómetro de masa' de trampa de iones Finnigan LCQ con ionización de electroaspersion. Los espectros se exploraron de 120 a 800 amu utilizando un tiempo de ion variable de acuerdo al número de iones en la fuente. La cromatografía de gases - espectros de masa selectiva iónica (GC-MS) se obtuvieron con un cromatógrafo de gases Hewlett Packard 5890 equipado con una columna de metilsilicona HP-1 (revestimiento de 0.33 mM; 25 m x 0.2 mm) y un Detector Selectivo de Masas Hewlett Packard 5971 (energía de ionización 70 eV) . Los análisis elementales se condujeron por Robertson Microlit Labs, Madison, NJ. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN, LRMS y análisis elementales o HRMS consistentes con las estructuras asignadas .
Lista de Abreviaturas y Acronimos AcOH ácido acético anh anhidro atm atmósfera (s) P03/139-BC BOC ter-butoxicarbonilo CDI 1 , 1 ' -carbonildiimidazol conc . concentrado desc. descomposición DMA.C .?,??-dimetilacetamida DMPU l,3-dimetil-3,4,5, 6-tetra idro-2- (1H) - pirimidinona DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo DPPA difenilfpsforilazida EDCI 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida EtOAc acetato de etilo EtOH etanol (100%) Et20 éter dietílico Et3N trietilamina HOBT 1-hidroxibenzotriazol -CPBA Ácido 3-cloroperoxibenzoico MeOH metanol éter de pet . éter de petróleo (intervalo de ebullición 30- 60°C) THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético Tf trifluorometansulfonilo P03/139-BC Métodos Generales para la Síntesis de las Anilinas Sustituidas Método General para la Formación de Anilina sustituida vía la Hidrogenacion de un Nitroareno 4- (4-piridinilmetil) anilina: A una solución de 4- (4-nitrobencil) piridina (7.0 g, 32.68 inmoles) en 200 mi de EtOH se agregaron 0.7 g de Pd/C al 10%, y la suspensión resultante se agitó bajo una atmósfera de H2 (3.515 kg/cm2, 50 psi) utilizando un agitador Parr. Después de 1 hora, la CCF y la R N de de una alícuota indicó reacción completa. La mezcla se filtró a través de una cama pequeña de Celite®. El filtrado se concentró al vacio para proporcionar un sólido blanco (5.4 g, 90%) : RMN de 1H (DMSO-d6) d 3.74 (s, 2H) , 4.91 (s. amplio, 2H) , 6.48 (d, ,7=8.46 Hz, 2H) , 6.86 (d, J=8.09 Hz, 2H) , 7.16 (d, J=5.88 Hz, 2H) , 8.40 (d, J=5.88 Hz, 2H) ; EI-MS m/z 184 (M+) . Este material se utilizó en las reacciones de formación de urea sin purificación adicional.
P03/139-BC A2. Método General para la Formación de Anilina Sustituida vía la Reducción con Metal en Disolución de un Nitroareno 4- (2-piridiniltio) anilina: A una solución de 4- (2-piridiniltio) -1-nitrobenceno (Menai ST 3355A; 0.220 g, 0.95 mmoles) y 0.5 mi de H20 en 5 mi de AcOH se agregó polvo de hierro (0.317 g, 5.68 mmoles) y la suspensión resultante se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 75 mi de EtOAc y 50 mi de H20, se alcalinizó a pH 10 por la adición de K2C03 sólido en porciones (Precaución: formación de espuma) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacio. El sólido residual se purificó mediante MPLC (30% de EtOAc/70% de hexano) para proporcionar el producto deseado como un aceite espeso (0.135 g, 70%): CCF (30% de EtOAc/70% de hexanos) Rf 0.20.
A3a. Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía la Formación de Nitroareno a Través de la Sustitución Nucleofílica Aromática, Seguida por Reducción P03/139-BC Paso 1. l-metoxi-4- (4-nitrofenoxi) benceno : A una suspensión de NaH (95%, 1.50 g, 59 mmoles) en 100 mi de dimetilformamida a temperatura ambiente se agregó gota a gota una solución de -4-metoxifenol (7.39 g, 59 mmoles) en 50 mi de dimetilformamida. La reacción se agitó 1 hora, luego se agregó una solución de 1-fluoro-4-nitrobenceno (7.0 g, 49 mmoles) en 50 mi de DMF, gota a gota para formar una solución verde oscuro. La reacción se calentó a 95 °C toda la noche, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente, se apagó con ¾0 y se concentró al vacío. El residuo se particionó entre 200 mi de acetato de etilo y 200 mi de H20. La capa orgánica se lavó secuencialmente con 2 porciones de 200 mi de H20, con 200 mi de una solución saturada de carbonato ácido de sodio, y 200 mi de una solución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se trituró (Et20/hexano) para proporcionar l-metoxi-4- (4-nitrofenoxi) -benceno (12.2 g, 100%) : RMN de 1H (CDC13) d 3.83 (s, 3H) , 6.93-7.04 (m, 6H) , 8.18 (d, J"=9.2 Hz, 2H) ; EI- S m/z 245 (M+) .
P03/139-BC Paso 2. 4- (4-metoxifenoxi) anilina: A una solución de 1-metoxi-4- (4-nitrofenoxi) enceno (12.0 g, 49 mmoles) en 250 mi de EtOAc se agregaron 1.5 g de Pt/C al 5% y la suspensión resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (3.515 kg/cm2, 50 psi) por 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una cama de Celite® con la ayuda de EtOAc, y se concentró al vacío para proporcionar un aceite, el cual solidificó lentamente (10.6 g, 100%) : R N de ¾ (CDC13) d 3.54 (s. amplio, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 6.65 (d, .7=8.8 Hz, 2H) , 6.79-6.92 (m, 6H) ; EI-MS m/z 215 (M+) .
A3b. Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía la Formación de Nitroareno a Través de Sustitución Nucleofxlica Aromática, Seguida por Reducción Paso 1. 3- (trifluorometil) -4- (4-piridiniltio) -nitrobenceno . Una solución de 4-mercaptopiridina (2.8 g, 24 mmoles), 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro (5 g, 23.5 P03/139-BC mmoles) y carbonato de potasio (6.1 g, 44.3 mmoles) en 80 mi de D F anhidra se agitó a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de argón toda la noche . La CCF mostró reacción completa. La mezcla se diluyó con 100 mi de Et20 y 100 mi de H20, y la capa acuosa se volvió a extraer con 2 porciones de 100 mi de Et20. Las capas orgánicas se lavaron con 100 mi de una solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo sólido se trituró con Et20 para proporcionar el producto deseado como un sólido tostado (3.8 g, 54%): CCF (30% de EtOAc/70% de hexano) Rf 0.06; RMN de ¾ (DMS0-de) d 7.33 (dd, «7=1.2, 4.2 Hz, 2H) , 7.78 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 8.46 (dd, «7=2.4, 8.7 Hz, 1H) , 8.54-8.56 (m, 3H) .
Paso 2. 3- (trifluorometil) -4- (4-piridiniltio) anilina: Una suspensión de 3 -trifluorometil-4- (4-piridiniltio) nitrobenceno (3.8 g, 12.7 mmoles), polvo de hierro (4.0 g, 71.6 mmoles), 100 mi de ácido acético y 1 mi de agua se agitó a temperatura ambiente por 4 horas . La mezcla se diluyó con 100 mi de Et20 y 100 mi de agua. La P03/139-BC fase acuosa se ajustó a pH 4 con una solución de NaOH 4 N. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 mi de una solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de una cama de sílice (gradiente de 50% de EtOAc/50% de hexano hasta 60% de EtOAc/40% de hexano) para proporcionar el producto deseado (3.3 g) : CCF (50% de EtOAc/50% de hexano) Rf 0.10; RMN de ¾ (DMSO-ds) d 6.21 (s, 2H) , 6.84-6.87 (m, 3H) , 7.10 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 8.29 (d, J=6.3 Hz, 2H) .
A3c. Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía la Formación de Nitroareno a Través de Sustitución Nucleofílica Aromática, Seguida por Reducción Paso 1. 4- (2- (4-fenil) tiazolil) io-l-ni robenceno : Una solución de 2-mercapto-4-feniltiazol (4.0 g, 20.7 mmoles) en 40 mi de DMF se trató con 1-fluoro-4-nitrobenceno (2.3 mi, 21.7 mmoles) seguido por carbonato de potasio (3.18 g, 23 mmol) , y la mezcla se calentó a aproximadamente 65°C P03/139-BC toda la noche . La mezcla de reacción se diluyó luego con 100 mi de EtOAc, se lavó secuencialmente con 100 mi de agua y 100 mi de una solución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo sólido se trituró con solución de Et20/hexano para proporcionar el producto deseado (5.1 g) : CCF (25% de EtOAc/75% de hexano) Rf 0.49; RMN de ¾ (CDC13) d 7.35-7.47 (m, 3H) , 7.58-7.63 (m, 3H) , 7.90 (d, J=6.9 Hz, 2H) , 8.19 (d, J=9.0 Hz, 2H) .
Paso 2. 4- (2- (4-fenil) tiazolil) tioanilina: El 4- (2- (4-fenil) tiazolil) tio-l-nitrobenceno se redujo de una manera análoga a aquella utilizada en la preparación de la 3- (trifluorometil) -4- (4-piridiniltio) anilina : CCF (25% de EtOAc/75% de hexano) .Rf 0.18; RMN de 1H (CDC13) d 3.89 (s amplio, 2H) , 6.72-6.77 (m, 2H) , 7.26-7.53 (m, 6H) , 7.85-7.89 (m, 2H) .
A3d. Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía la Formación de Nitroareno a Través de P03/139-BC Sustitución Nucleofxlica Aromática, Seguida por Reducción Paso 1. 4- (6-metil-3-piridiniloxi) -1-nitrobenceno: A una solución de 5-hidroxi-2-metilpiridina (5.0 g, 45.8 mmoles) y 1-fluoro-4-nitrobenceno (6.5 g, 45.8 mmoles) en 50 mi de DMF anhidra se agregó carbonato de potasio (13.0 g, 91.6 mmoles) en una porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con agitación por 18 horas, y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en 200 mi de agua, y se extrajo con 3 porciones de 150 mi de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con 3 porciones de 100 mi de agua y 2 porciones de 100 mi de una solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacio para proporcionar el producto deseado (8.7 g, 83%) . Este material se llevó al siguiente paso sin purificación adicional .
P03/13S-BC Paso 2. 4- (6-metil-3-piridiniloxi) anilina: Una solución de 4- (6-metil-3-piridiniloxi) -1-nitrobenceno (4.0 g, 17.3 mmoles) en 150 mi de EtOAc se agregó a Pd/C al 10% (0.500 g, 0.47 mmoles) y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de H2 (globo) y se dejó agitar por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró luego a través de una cama de Celite® y se concentró al vacio para proporcionar el producto deseado como un sólido tostado (3.2 g, 92%): EI-MS m/z 200 (M+) .
A3e. Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía la Formación de Nitroareno a Través de Sustitución Nucleofxlica Aromática/ Seguida por Reducción Paso 1. 4- (3,4-dimetoxifenoxi) -1-nitrobenceno: A una solución de 3 , 4-dimetoxifenol (1.0 g, 6.4 mmol) y 1-fluoro-4-nitrobenceno (700 µ?, 6.4 mmoles) en 20 mi de DMF anhidra se agregó carbonato de potasio (1.8 g, 12.9 mmoles) en una porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con agitación por 18 horas, y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se vertió luego en 100 mi de agua, y se extrajo con 3 porciones de 100 mi de P03/139-BC EtOAc . Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con 3 porciones de 50 mi de agua y 2 porciones de 50 mi de solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado (0.8 g, 54%). El producto crudo se llevó al siguiente paso sin purificación adicional .
Paso 2. 4- (3 , 4-dimetoxifenoxi) anilina : Una solución de 4- (3 , 4-dimetoxi-fenoxi) -1-nitrobenceno (0.8 g, 3.2 mmoles) en 50 mi de EtOAc se agregó a Pd/C al 10% (0.100 g) y la mezcla resultante se colocó bajo atmósfera de H2 (globo) y se dejó agitar por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró luego a través de una cama de Celite y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0.6 g, 75%) : EI-MS m/z 245 (M+) .
A3f. Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía la Formación de Nitroareno a Través de Sustitución Nucleofílica Aromática, Seguida por Reducción P03/139-BC Paso 1. 3- (3 -piridiniloxi) -1-nitrobenceno : A una solución de 3-hidroxipiridina (2.8 g, 29.0 ramoles) , l-bromo-3-nitrobenceno (5.9 g, 29.0 ramoles) y bromuro de cobre (I) (5.0 g, 34.8 mmoles) en 50 mi de DMF anhidra se agregó carbonato de potasio (8.0 g, 58.1 mmoles) en una porción. La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo con agitación por 18 horas, y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se vertió luego en 200 mi de agua y se extrajo con 3 porciones de 150 mi de EtOAc . Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con 3 porciones de 100 mi de agua y 2 porciones de 100 mi de una solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (30% de EtOAc/70% de hexano) para proporcionar el producto deseado (2.0 g, 32%). Este material se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional .
P03/139-BC Paso 2. 3- (3-piridiniloxi) anilina: Una solución de 3- (3- piridiniloxi) -1-nitrobenceno (2.0 g, 9.2 mmoles) en 100 mi de EtOAc se agregó a 0.200 g de Pd/C al 10%, y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de H2 (globo) , y se dejó agitar por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró luego a través de una cama de Celite® y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado como un aceite rojo (1.6 g, 94%) : EI-MS m/z 186 (M+) .
A3g. Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía la Formación de Nitroareno a Través de Sustitución Nucleofílica Aromática, Seguida por Reducción Paso 1. 3- (5-metil-3-piridiniloxi) -1-nitrobenceno: A una solución de 3 -hidroxi-5-metilpiridina (5.0 g, 45.8 mmoles), l-bromo-3-nitrobenceno (12.0 g, 59.6 mmoles) y yoduro de cobre (I) (10.0 g, 73.3 mmoles) en 50 mi de DMF anhidra se agregó carbonato de potasio (13.0 g, 91.6 mmoles) en una porción. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo con agitación por 18 horas, y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se vertió luego en 200 mi de agua, y se extrajo con 3 porciones de 150 mi de EtOAc.
P03/139-BC Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con 3 porciones de 100 mi de agua y 2 porciones de 100 mi de una solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (30% de EtOAc/70% de hexano) para proporcionar el producto deseado (1.2 g, 13%) .
Paso 2. 3- (5-metil-3-piridiniloxi) -1-nitrobenceno: Una solución de 3- (5-metil-3 -piridiniloxi) -1-nitrobenceno (1.2 g, 5.2 mmoles) en 50 mi de EtOAc se agregó a 0.100 g de Pd/C al 10%, y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de ¾ (globo) y se dejó agitar por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró luego a través de una cama de Celite® y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado como un aceite rojo (0.9 g, 86%): CI- S m/z 201 ( (M+H) +) .
A3h. Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía la Formación de Nitroareno a Través de Sustitución Nucleofílica Aromática, Seguida por Reducción P03/139-BC Paso 1. 5-nitro-2- (4-metilfenoxi) iridina: A una solución de 2-cloro-5-nitropiridina (6.34 g, 40 ramoles) en 200 mi de DMF se agregaron 4-metilfenol (5.4 g, 50 mmoles, 1.25 equivalentes) y carbonato de potasio (8.28 g, 60.0 mmoles, 1.5 equivalentes) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche . La mezcla resultante se trató con 600 mi de agua para generar un precipitado. Esta mezcla se agitó por 1 hora, y los sólidos se separaron y secuencialmente se lavaron con 25 mi de una solución de NaOH 1 N, 25 mi de agua y 25 mi de éter de petróleo para proporcionar el producto deseado (7.05 g, 76%) : p.f . 80-82 °C; CCF (30% de EtOAc/70% de éter de petróleo) Rf 0.79; RM de ¾ (DMS0-d6) d 2.31 (s, 3H) , 7.08 (d, <7=8.46 Hz, 2H) , 7.19 (d, J=9.20 Hz, 1H) , 7.24 (d, J=8.09 Hz, 2H) , 8.58 (dd, J=2.94, 8.82 Hz, 1H) , 8.99 (d, .7=2.95 Hz, 1H) ; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 231 ( (M+H) +) , 100%.
P03/139-BC Paso 2. diclorhidrato de 5-amino-2 - (4-metilfenoxi) -piridina: Una solución de 5-nitro-2- (4-metilfenoxi) piridina (6.94 g, 30 mmoles, 1 equivalente) y 10 mi de EtOH en 190 mi de EtOAc se purgó con argón y luego se trató con 0.60 g de Pd/C al 10%. La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de ¾ y se agitó vigorosamente por 2.5 horas . La mezcla de reacción se filtró a través de una cama de Celite . Se agregó gota a gota una solución de HC1 en Et20 al filtrado. El precipitado resultante se separó y se lavó con EtOAc para proporcionar el producto deseado (7.56 g, 92%): pf 208-210°C (descomposición); CCF (50% de EtOAc/50% de éter de petróleo) Rf 0.42; RMN de ¾ (DMSO-d6) d 2.25 (s, 3H) , 6.98 (d, J"=8.45 Hz, 2H) , 7.04 (d, J"=8.82 Hz, 1H) , 7.19 (d, 8.46 Hz, 1H) , 8.63 (d, J"=2.57 Hz, 1H) ; EI-MS m/z (abundancia relativa) (M+, P03/139-BC A3i. Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía la Formación de Nitroareno a Través de Sustitución Nucleofxlica Aromática, Seguida por Reducción Paso 1. 4- (3 -tieniltio) -1-nitrobenceno: A una solución de 4-nitrotiofenol (80% puro; 1.2 g, 6.1 mmoles) , 3-bromotiofeno (1.0 g, 6.1 mmoles) y óxido de cobre (II) (0.5 g, 3.7 mmoles) en 20 mi de DMF anhidra se agregó KOH (0.3 g, 6.1 mmoles), y la mezcla resultante se calentó a 130°C con agitación por 42 horas, y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió luego en una mezcla de hielo y 200 mi de una solución de HCl 6N, y la mezcla acuosa resultante se extrajo con 3 porciones de 100 mi de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con 2 porciones de 100 mi de una solución de NaOH 1 M y 2 porciones de 100 mi de una solución de NaCl saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron al vacío. El aceite residual se purificó mediante .MPLC (gel de sílice; gradiente desde 10% de EtOAc/90% de hexano hasta 5% de EtOAc/95% de hexano) para proporcionar el producto deseado (0.5 g, 34%). GC-MS m/z 237 (M+) .
P03/139-BC Paso 2. 4- (3-tieniltio) anilina: El 4- (3-tieniltio) -1 nitrobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga aquella descrita en el Método Al.
A3j . Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía la Formación de Nitroareno a Través de Sustitución Nucleofxlica Aromática, Seguida por Reducción 4- (5-pirimidiniloxi) anilina: Se disolvió 4-aminofenol (1.0 g, 9.2 mmoles) en 20 mi de DMF, luego se agregaron 5-bromopirimidina (1.46 g, 9.2 mmoles) y carbonato de potasio (1.9 g, 13.7 mmoles) . La mezcla se calentó a 100°C por 18 horas y a 130°C por 48 horas, tiempo en el cual el análisis de GC-MS indicó algo de material inicial remanente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 50 mi de agua. La solución resultante se extrajo con 100 mi de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 2 porciones de 50 mi de una solución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío.
P03/139-BC Los sólidos residuales se purificaron mediante MPLC (50% de EtOAc/50% de hexanos) para proporcionar la amina deseada (0.650 g, 38%) .
A3k. Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía la Formación de Nitroareno a Través de Sustitución Nucleofílica Aromática, Seguida por Reducción Paso 1. 5-bromo-2-metoxipiridina: Una mezcla de 2,5-dibromopiridina (5.5 g, 23.2 mmoles) y NaO e (3.76 g, 69.6 mmoles) en 60 mi de MeOH se calentó a 70 °C en un matraz de reacción cerrado por 42 horas, luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con 50 mi de agua y se extrajo con 2 porciones de 100 mi de EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite volátil amarillo pálido (4.1 g, 95% de rendimiento) : CCF (10% de EtOAc/90% de hexano) Rf 0.57.
P03/139-BC Paso 2. 5- idroxi-2-me oxipiridina : A una solución agitada de 5-bromo-2-metoxipiridina (8.9 g, 47.9 ramoles) en 175 mi de THF a -78°C se agregó una solución de n-butil-litio (2.5 M en hexano; 28.7 mi, 71.8 mmoles) gota a gota, y la mezcla resultante se dejó agitar a -78°C por 45 minutos. Se agregó borato de trimetilo (7.06 mi, 62.2 mmoles) por medio de jeringa, y la mezcla resultante se agitó por 2 horas adicionales. La mezcla de reacción anaranjado brillante se calentó 0°C, y luego se trató con una mezcla de una solución de NaOH 3 N (25 mi, 71.77 mmoles) y una solución de peróxido de hidrógeno (30%; aproximadamente 50 mi) . La mezcla de reacción ligeramente turbia y amarilla resultante se calentó a temperatura ambiente por 30 minutos, y luego se calentó a la temperatura de reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar luego hasta la temperatura ambiente. La capa acuosa se neutralizó con una solución de HC1 1N, y luego se extrajo con 2 porciones de 100 mi de Et20. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo viscoso (3.5 g, 60%) .
P03/139-BC Paso 3. 4- (5- (2-metoxi) piridil) oxi-l-nitrobenceno : A una suspensión agitada de NaH (97%, 1.0 g, 42 mmoles) en 100 mi de D F anhidro se agregó una solución de 5-hidroxi-2 -metoxipiridina (3.5 g, 28 mmoles) en 100 mi de DMF. La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 hora, se agregó 4-fluoronitrobenceno (3 mi, 28 mmoles) por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se calentó a 95 °C toda la noche, luego se trató con 25 mi de agua y se extrajo con 2 porciones de 75 mi de EtOAc . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El aceite café residual se cristalizó a partir de EtOAc/hexano para proporcionar cristales amarillos (5.23 g, 75%).
Paso 4. 4- (5- (2-metoxi) piridil) oxianilina: El 4- (5- (2-metoxi) piridil) oxi-l-nitrobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a, aquella descrita en el Método A3d, Paso 2.
A4a. Método General para la Síntesis de Anilinas Sustituidas vía Sustitución Nucleofílica Aromática/ Utilizando una Halopiridina P03/139-BC 3- ( -piridiniltio) anilina: A una solución de 3-aminotiofenol (3.8 mi, 34 mmoles) en 90 mi de DMF anhidra se agrego clorhidrato de 4-cloropiridina (5.4 g, 35.6 mmoles) seguido por carbonato de potasio (16.7 g, 121 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas, luego se diluyó con 100 mi de EtOAc y 100 mi de agua. La capa acuosa se volvió a extraer con 2 porciones de 100 mi de EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron' con 100 mi de una solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de una cama de sílice (gradiente de 50% de EtOAc/50% de hexano hasta 70% de EtOAc/30% de hexano) y el material resultante se trituró con una solución de Et20/hexano para proporcionar el producto deseado (4.6 g, 66%) : CCF (100% de acetato de etilo) Rf 0.29; RMN de XH (DMSO-d6) d 5.41 (s, 2H) , 6.64-6.74 (m, 3H) , 7.01 (d, J= .8 , 2H) , 7.14 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 8.32 (d, J=4.8 , 2H) .
A4b. Método General para la Síntesis de Anilinas Sustituidas vía Sustitución Nucleofílica Aromática, P03/13S-BC Utilizando una Halopiridina 4- (2-metil-4-piridiniloxi) anilina: A una solución de 4-aminofenol (3.6 g, 32.8 mmoles) y 4-cloropicolina (5.0 g, 39.3 mmoles) en 50 mi de DMPU anhidro se agregó ter-butóxido de potasio (7.4 g, 65.6 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a 100°C con agitación por 18 horas, luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en 200 mi de agua, y se extrajo con 3 porciones de 150 mi de EtOAc . Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con 3 porciones de 100 mi de agua y una solución saturada de NaCl (2 x 100 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacio. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (50% de EtOAc/50% de hexano) para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (0.7 g, 9%) : CI-MS m/z 201 ((M+H)+).
A4c. Método General para la Síntesis de Anilinas Sustituidas vía Sustitución Nucleofílica Aromática, Utilizando una Halopiridina P03/139-BC Paso 1. metil (4 -nitrofen.il) -4-piridilamina : A una suspensión de N-metil-4-nitroanilina (2.0 g, 13.2 mmoles) y carbonato de potasio (7.2 g, 52.2 mmoles) en 30 mi de DMPU se agregó clorhidrato de 4-cloropiridina (2.36 g, 15.77 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a 90°C por 20 horas, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con 100 mi de agua, y se extrajo con 100 mi de EtOAc . La capa orgánica se lavó con 100 mi de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de 80% de EtOAc/20% de hexanos hasta 100% de EtOAc) para proporcionar la metil (4-nitrofenil) -4-piridilamina (0.42 g) ¦ Paso 2. metil (4-aminofenil) -4-piridilamina : La metil (4- P03/133-BC nitrofenil) - -piridilamina se redujo de una manera análoga a aquella descrita en el Método Al .
A5. Método General para la Síntesis de Anilinas Sustituidas vía Alquilacion de Fenol, Seguida por Reducción de un Nitroareno Paso 1. 4- (4-butoxiferiil) tio-l-nitrobenceno : A una solución de 4- (4-nitrofenil-tio) fenol (1.50 g, 6.07 mmoles) en 75 mi de DMF anhidra a 0°C se agregó NaH (60% en aceite mineral, 0.267 g, 6.67 mmoles) . La suspensión café se agitó a 0°C hasta que se detuvo el desprendimiento de gas (15 minutos), luego se agregó una solución de yodobutano (1.12 g, S90 mi, 6.07 mmoles) en 20 mi de DMF anhidra gota a gota durante 15 minutos a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas, tiempo en el cual la CCF indicó la presencia de fenol sin reaccionar, y se agregaron yodobutano adicional (56 mg, 0.035 mi, 0.303 mmoles, 0.05 equivalentes) y NaH (13 mg, 0.334 mmoles) . La reacción se agitó 6 horas adicionales a temperatura ambiente, luego se apagó por la adición de 400 mi de agua. La mezcla resultante se extrajo con 2 porciones de 500 mi de Et20.
P03/139-BC Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 2 porciones de 400 mi de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo claro, el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 20% de EtOAc/80% de hexano hasta 50% de EtOAc/50% de hexano) para proporcionar el producto como un sólido amarillo (1.24 g, 67%): CCF (20% de EtOAc/80% de hexano) Rf 0.75; RMN de ¾ (DMSO-dg) d 0.92 (t, J=7.5 Hz, 3H) , 1.42 (hex ap., J 7.5 Hz, 2H) , 1.70 (m, 2H) , 4.01 (t, J=6.6 Hz, 2H) , 7.08 (d, Hz, 2H) , 7.51 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 8.09 (d, J=9 Hz, 2H) .
Paso 2. 4- (4 -butoxifenil) tioanilina: El 4- (4-butoxifenil) tio-l-nitrobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella utilizada en la preparación de la 3 - (trifluorometil) -4- (4-piridiniltio) anilina (Método A3b, Paso 2) : CCF (33% de EtOAc/77% de hexano) Rf 0.38.
A6. Método General para la Síntesis de Anilinas Sustituidas por la Acilación de Diaminoárenos P03/139-BC 4- (4-ter-butoxicarbamoilbencil) anilina: A una solución de 4,4' -metilendianilina (3.00 g, 15.1 mmoles) en 50 mi THF anhidro a temperatura ambiente se agregó una solución de dicarbonato de di- ter-butilo (3.30 g, 15.1 mmoles) en 10 mi de THF anhidro. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo por 3 horas, tiempo en el cual la CCF indicó la presencia de la metilendianilina sin reaccionar. Se agregó dicarbonato de di- fcer-butilo (0.664 g, 3.03 mmoles, 0.02 equivalentes) adicional, y la reacción se agitó a la temperatura de reflujo por 16 horas. La mezcla resultante se diluyó con 200 mi de Et20, se lavó secuencialmente con 100 mi de una solución saturada de carbonato ácido de sodio, 100 mi de agua y 50 mi de una solución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El sólido blanco resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente desde 33% de EtOAc/67% de hexano hasta 50% de EtOAc/50% de hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (2.09 g, 46%) : CCF (50% de EtOAc/50% de hexano) Rf 0.45; RM de XH (DMSO-d6) d 1.43 (s, 9H) , 3.63 (s, 2H) , 4.85 (s . amplio, 2H) , 6.44 (d, P03/139-BC J = 8.4 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.28 (d, J" = 8.1 Hz, 2H) , 9.18 (s. amplio, 1H) FAB-MS m/z 298 (M+) .
A7. Método General para la Síntesis de la Arilaminas vía Nitracion Electrofílica, Seguida por Reducción Paso 1. 3- {4-nitrobencil)piridina: Una solución de 3-bencilpiridina (4.0 g, 23.6 mmoles) y 30 mi de ácido nítrico al 70% se calentó toda la noche a 50°C. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, y luego se vertió en 350 mi de agua con hielo. La mezcla acuosa se alcalinizó luego con una solución de NaOH 1N, luego se extrajo con 4 porciones de 100 mi de Et20. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con 3 porciones de 100 mi de agua y 2 porciones de 100 mi de solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El aceite residual se purificó mediante PLC (gel de sílice; 50% de EtOAc/50% de hexano) , luego recristalización (EtOAc/hexano) para proporcionar el producto deseado (1.0 g, 22%): GC-MS m/z 214 (M+) .
P03/139-BC Paso 2. 3- (4-piridinil)metilanilina: La 3- (4-nitrobencil) iridina se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el Método Al .
A8. Método General para la Síntesis de las Arilaminas vía Sustitución con Haluros de Nitrobencilo, Seguida por Reducción Paso 1. 4- (1-imidazolilmetil) -1-nitrobenceno : A una solución de imidazol (0.5 g, 7.3 mmoles) y bromuro de 4-nitrobencilo (1.6 g, 7.3 mmoles) en 30 mi de acetonitrilo anhidro se agregó carbonato de potasio (1.0 g, 7.3 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 18 horas, y luego se vertió en 200 mi de agua, y la solución acuosa resultante se extrajo con 3 porciones de 50 mi de EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con 3 porciones de 50 mi de agua y 2 porciones de 50 mi de una solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron al P03/139-BC vacío. El aceite residual se purificó mediante MPLC (gel de sílice; 25% de EtOAc/75% de hexano) para proporcionar el producto deseado (1.0 g, 91%) : EI-MS m/z 203 (M+) .
Paso 2: 4- (1-imidazolilmetil) anilina: El 4 - (1-imidazolilmetil) -1-nitrobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el Método A2.
A9. Formación de Hidroximetilanilinas Sustituidas mediante Oxidación de Compuestos de Nitrobencilo, Seguida por Reducción Paso 1: 4- (1-hidroxi-l- (4-piridil)metil-l-nitrobenceno: ? una solución agitada de 3- (4-nitrobencil) piridina (6.0 g, 28 mmoles) en 90 mi de CH2C12 se agregó ÍTJ-CPBA (5.80 g, 33.6 inmoles) a 10°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con 50 mi de una solución al 10% de NaHS03, 50 mi de una solución saturada de K2C03 y 50 mi de una solución saturada P03/139-BC de NaCl, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. 2.68 g del sólido amarillo resultante se disolvieron en 30 mi de anhídrido acético anhidro, y se calentaron a la temperatura de reflujo toda la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 25 mi de MeOH, y se trató con 30 mi de una solución acuosa al 20% de amoniaco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se vertió en una mezcla de 50 mi de agua y 50 mi de CH2C12. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró bajo presión reducida, y se purificó por medio de cromatografía en columna (80% de EtOAc/20% de hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0.53 g, 8%) : p.f . 110-118°C; CCF (80% de EtOAc/20% de hexano); Rf 0.12; FAB-MS m/z 367 ((M+H)+, 100%).
Paso 2: 4- (1-hidroxi-l- (4-piridil)metilanilina: El 4- (1-hidroxi-1- (4-piridil) -metil-l-nitrobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el Método A3d, Paso 2.
P03/139-BC A10. Formación de 2- (N-metilcarbamoil) iridinas vía reacción de enisci Paso 1: 2- (j -metilcarbamoil) -4-cloropiridina. (Precaución: ésta es una reacción altamente peligrosa, potencialmente explosiva). A una solución de 10.0 g de 4-cloropiridina en 250 mi de N-metilformamida bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente, se agregaron 3.55 mi de H2S0 concentrado (exotermia) . A esto se agregó H202 (17 mi, 30% por peso en agua) seguido por 0.55 g de FeS0 -7H0 para producir una exotermia. La reacción se agitó en la oscuridad a temperatura ambiente por 1 hora, y luego se calentó lentamente durante 4 horas a 45°C. Cuando cesó el burbujeo, la reacción se calentó a 60°C por 16 horas. La solución café opaca se diluyó con 700 mi de H20, seguida por 250 mi de una solución de NaOH al 10%. La mezcla acuosa se extrajo con 3 porciones de 500 mi de EtOAc, y las capas orgánicas se lavaron separadamente con 3 porciones de 150 mi de una solución saturada de NaCl . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y se P03/139-BC filtraron a través de una cama de gel de sílice, eluyendo con EtOAc. El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo café se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente desde 50% de EtOAc/50% de hexano hasta 80% de EtOAc/20% de hexano) . El aceite amarillo resultante cristalizó a 0°C en 72 horas, para proporcionar la 2- (N-metilcarbamoil) -4-cloropiridina con un rendimiento (0.61 g, 5.3%) : CCF (50% de EtOAc/50% de hexano) Rf 0.50; MS; RM de ¾ (CDC13) 6d[sic] 8.44 (d, 1H, J = 5.1 Hz, CH ) , 8.21 (s, 1H, CHCCO) , 7.96 (s amplio, 1H, H) , 7.43 (dd, 1H, J = 2.4, 5.4 Hz, C1CHCN) , 3.04 (d, 3H, J = 5.1 Hz, metilo); CI-MS m/z 171 ( (M+H) +) .
All. Método General para la Síntesis de las d-sulfonilfenilanilinas Paso 1: 4- (4 -metilsulfonilfenoxi) -1-nitrobenceno : A una solución de 4- (4-metiltiofenoxi) -1-nitrobenceno (2 g, 7.66 mmoles) en 75 mi de CH2C12 a 0°C se agregó lentamente mCPBA (57-86%, 4 g) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. La mezcla de reacción se trató con 25 mi de una solución de NaOH 1N. La capa P03/139-BC orgánica se lavó secuencialmente con 25 mi de una solución de NaOH 1N, 25 mi de agua y 25 mi de una solución saturada de NaCl, se secó sobre gS04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el 4- (4-metilsulfonilfenoxi) -1- nitrobenceno como un sólido (2.1 g) Paso 2: 4- (4-metilsulfonilfenoxi) -1-anilina: El 4- (4- metilsulfonilfenoxi) -1-nitrobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el Método A3d, paso 2.
A12. Método General para la Síntesis de las d-alcoxi- d-carboxifenilanilinas Paso 1: 4- (3 -metoxicarbonil-4-metoxifenoxi) -1- nitrobenceno : A una solución de d- (3 -carboxi-4- hidroxifenoxi) -1-nitrobenceno (preparado de una manera análoga a aquella descrita en el Método A3a, paso 1, 12 mmoles) en 50 mi de acetona se agregaron 5 g de carbonato de potasio y 3.5 mi de sulfato de dimetilo. La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo toda la noche, luego se enfrió a la temperatura ambiente y se P03/139-BC filtró a través de una cama de Celite . La solución resultante se concentró bajo presión reducida, se absorbió sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía en columna (50% de EtOAc/50% de hexano) para proporcionar 4- (3 -metoxicarbonil-4-metoxifenoxi) -1-nitrobenceno como 3 g de un polvo amarillo: p.f . 115-118 °C.
Paso 2: 4- (3 -carboxi-4-metoxifenoxi) -1-nitrobenceno : Una mezcla de 1.2 g de 4- (3-metoxicarbonil-4-metoxifenoxi) -1-nitrobenceno, 0.33 g ;de KOH y 5 mi de agua en 45 mi de metanol se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y luego se calentó a la temperatura de reflujo por 4 horas. La mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 50 mi de agua, y la mezcla acuosa se acidificó con una solución de HC1 1N. La mezcla resultante se extrajo con 50 mi de EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 1.04 g del 4- (3-carboxi-4-metoxifenoxi) -1-nitrobenceno.
B. Métodos Generales de Formación de Urea P03/139-BC B.l Reacción de una Amina Heterocíclica con un Isocianato de Arilo H H N- (4-te.r-butilpiridil) -N' - (2 , 3 -diclorofenil) urea : Una solución de 192 mg de 2-amino-4- ter-butilpiridina y 240 mg de isocianato de 2 , 3 -diclorof nilo en 15 mi de tolueno anhidro se calentó a 70 °C bajo atmósfera de argón por 24 horas. La mezcla resultante se diluyó con 200 mi de EtOAc y se lavó luego con 125 mi de agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar una goma. La trituración de la goma con hexanos proporcionó la N- (4- ter-butilpiridil) -N'- (2 , 3-diclorofenil) urea como un sólido blanco (394 mg, 91%) : CCF (hexanos/acetato de etilo 2:1) Rf 0.40; FAB-MS m/z 338 ( (M+H) +) .
B2a. Reacción de una Amina Heterocíclica con ?,?'-carbonildiimidazol, Seguida por la Reacción con una Anilina Sustituida P03/139-BC H H N- (4-ter-butilpiridil) -iV'-4- (4-piridinilmetil) fenilurea: A una solución agitada de 192 mg de 4- ter-butil-2-aminopiridina en 15 mi de CH2C12 anhidro bajo atmósfera de argón a 0°C, se agregaron 207 mg de CDI . La solución resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 2 horas. A esta mezcla se agregó 4- (4-piridilmetil) anilina (preparada de acuerdo con el Método Al, 235 mg) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 24 horas, luego se apagó con 125 mi de agua. La mezcla resultante se extrajo con 200 mi de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 100 mi de agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, EtOAc) para proporcionar la N- (4-ter-butilpiridil) -N'- (4- (4-piridinilmetil) fenilurea como un sólido blanco (200 mg, 43%): CCF (EtOAc) Rf 0.47; FAB-MS m/z 361 ( (M+H) +) .
B2b. Reacción de una Amina Heterocíclica con ?,?' -carbonildiimidazol. Seguida por Reacción con una Anilina Sustituida P03/139-BC H ?,?' - (bis (3- (2-metoxiquinolinil) )urea: A una solución agitada de 138 mg de 3-amino-2~metoxiquinolina en 15 mi de CH2C12 anhidro bajo atmósfera de argón a 0°C, se agregaron 128 mg de CDI . La solución resultante se calentó a la temperatura ambiente en 1 hora. Después de 16 horas se agregaron 175 mg de 4- (2- -metilcarbamil-4-piridiloxi) -anilina, y la solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón por 72 horas. La solución se trató con 125 mi de agua y la mezcla resultante se extrajo con 2 porciones de 150 mi de EtOAc . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 100 mi de una solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con una solución de 10% de hexano/90% de EtOAc . Los cristales blancos resultantes se lavaron con EtOAc . El filtrado resultante se purificó mediante cromatografía (Si02, 50% de EtOAc/50% de hexano) para proporcionar la ?,?'- (bis (3- (2-metoxiquinolinil) ) urea (30 mg, 20% de rendimiento) : CCF (50% de EtOAc/50% de hexano) Rf 0.45; HPLC ES-MS m/z 375 ((M+H)+).
P03/139-BC B2c. Reacción de una Amina Heterocíclica con ?,?'-carbonildiimidazol, Seguida por Reacción con una Anilina Sustituida.
N- (4- e-tr-b tilpiridil) -N' - 4 - (4-clorofenoxi) fenil) urea : Una solución de 4- te.r-butil-2 -aminopiridina (0.177 g, 1.18 mmoles, 1 equivalente) en 1.2 mi de C¾C12 anhidro se agregó a CDI (0.200 g, 1.24 mmoles, 1.05 equivalentes) y la mezcla se dejó agitar bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente por un día. A la solución resultante se agregó 4- (4-clorofenoxi) anilina (0.259 g, 1.18 mmoles, 1 equivalente) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 día, luego se trató con 2 mi de una solución de ácido cítrico al 10%, y se dejó agitar por 1 hora. La capa orgánica resultante se extrajo con 3 porciones de 5 mi de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se trataron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo resultante se trató con 10 mi de CH2C12 y una solución acuosa de NaOH 1N. Esta mezcla se dejó agitar P03/139-BC toda la noche. La capa orgánica resultante se extrajo con 3 porciones de 5 mi de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. Los sólidos resultantes se suspendieron en 10 mi de éter dietílico y se sometieron a sonicacion por 15 minutos. El sólido blanco resultante se secó para proporcionar la N- (4- ter-butilpiridil) -N'- (4- (4-clorofenoxi) fenil) urea (42 mg, 9%) : p.f . 198-199°C.
B3. Reacción de la Anilina Sustituida con ?,?' -carbonildiimidazol, Seguido por Reacción con una Amina Heterocíclica .
N- (2- (5-trifluorometiD iridiloxi) -N' - (3- (4-piridiltio) -fenil)urea: Una solución de 3 - (4-piridiltio) anilina (300 mg, 1.48 mmoles) en 12 mi de CH2C12 se trató con CDI (253 mg, 1.56 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón por 2 horas. La mezcla resultante se trató con 2 -amino-5- (trifluorometil) piridina (238 mg, 1.47 mmoles) y se calentó a 40 °C toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó luego con 25 mi de EtOAc, se P03/13S-BC lavó con 10 mi de agua y con 25 mi de una solución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo' presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02; gradiente de 70% de EtOAc/30% de CH2C12 hasta 100% de acetato de etilo, para proporcionar N- (2- (5-trifluorometil) piridiloxi) -N'~ (3- (4-piridiltio) fenil)urea (103 mg) : CCF (50% de EtOAc/50% de CH2C12) Rf 0.33; RMN de 2H (DMSO-ds) d 6.06 (d, J = 6Hz, 2H) , 7.25 (dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H) , 7.48 (t, J" = 8.1 Hz, 1H) , 7.59-7.63 (m, 1H) , 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.12 (dd, J = 2.7, 9.3 Hz, 1H) , 8.37 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 8.67 (amplio, 1H) , 9.88 (s, 1H) , 10.26 (s, 1H) , FAB-MS /z 391 ( (M+H) +) .
B4. Reacción de una Amina Heterocíclica con Fosgeno, Seguida por Reacción con una Anilina Sustituida H H N- (3- (2-metoxiquinolinil) -N' - (4- (4- (2 -jV-metilcarbamil-4-piridiloxi) fenil) urea : A una solución con agitación de fosgeno (20% en tolueno, 1.38 mi) en 20 mi de CH2C12 anhidro P03/139-BC a 0°C bajo atmósfera de argón se agregaron 207 mg de piridina anhidra seguido por 456 mg de 3-amino-2-metoxiquinolina . La solución resultante se calentó a temperatura ambiente en 1 hora, luego se concentró al vacío a temperatura ambiente para proporcionar un sólido blanco. El sólido se secó bajo vacío por 15 minutos, y luego se suspendió en 20 mi de tolueno anhidro. A la suspensión resultante se agregó 4-(4-(2- (metilcarbamoil) piridiloxi) anilina (preparada de acuerdo con el Método A2, 300 mg) y la reacción se calentó bajo atmósfera de argón a 80°C por 20 horas. La mezcla resultante se diluyó con 200 mi de agua, luego se trató con 10 mi de una solución saturada de carbonato ácido de sodio, y se extrajo con 2 porciones de 300 mi de EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 mi de una solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo amarillo sólido se purificó mediante cromatografía (Si02; gradiente desde 50% de EtOAc/50% de hexano hasta 100% de EtOAc) , seguido por recristalización a partir de éter dietílico y hexano para proporcionar la N- (3- (2-metoxiquinolinil) -N'- (4- (4- (2-JV-metilcarbamil -4-piridiloxi) fenil) urea como un sólido blanco (140 mg, 25%). CCF (EtOAc) Rf 0.52; FAB-MS m/z 430 ( (M+H)+) .
P03/13S-BC PREPARACIONES DE COMPUESTOS ESPECÍFICOS Las descripciones de los pasos de preparación detallados, utilizados para preparar los compuestos específicos listados en las Tablas 1-4, se proporcionan a continuación. Muchos de los compuestos listados en las tablas se pueden sintetizar siguiendo una variedad de métodos. Los ejemplos específicos siguientes se proporcionan por lo tanto a manera de ilustración únicamente y no deben ser considerados como limitantes del alcance de la invención, de ningún modo.
Entrada 5: La N- (4- er-butilpiridil) -N'- (4- (4-piridinilmetil) fenilurea se preparó de acuerdo al Método B2a.
Entrada 6: La 4- ter-butil-2-aminopiridina se hizo reaccionar 4-fenoxianilina de acuerdo al Método B2c, para proporcionar la urea.
Entrada 7: La 4- ter-butil-2-aminopiridina se hizo reaccionar con 4- (4-metilfenoxi) anilina de acuerdo al Método B2c, para proporcionar la urea.
Entrada 8: La N- (4- ter-butilpiridil) -N'- (4- (4-clorofenoxi) -feniDurea se preparó de acuerdo al Método B2c.
P03/139-BC Entrada 10: La 4- (4-aminofenoxi)piridina se preparó partiendo de la 4-hidroxipiridina y l-bromo-3-nitrobenceno de acuerdo con el Método A3F. La 4- ter-butil-2-aminopiridina se hizo reaccionar con 4- (4-aminofenoxi) iridina de acuerdo al Método B2a para proporcionar la urea.
Entrada 11: La 4- (4-piridiltio) anilina se preparó partiendo del 4-aminotiofenol y el clorhidrato de 4-cloropiridina de acuerdo al Método A4a. La 4- ter-butil-2 -aminopiridina se hizo reaccionar con 4- (4-piridiltio) anilina de acuerdo al Método B2c, para proporcionar la urea.
Entrada 12: La 4- (4-piridiltio) anilina se preparó partiendo del 4-aminotiofenol y el clorhidrato de 4-cloropiridina de acuerdo al Método A4a. La 4- ter-butil-aminopiridina se hizo reaccionar con 3- (4-piridiltio) anilina de acuerdo al Método B2c, para proporcionar la urea.
Entrada 20: la 4- (4-aminofenoxi) iridina se preparó partiendo de 4-hidroxipiridina y l-bromo-3-nitrobenceno de acuerdo con el Método A3f. La 3-aminoisoquinolina se hizo reaccionar con 4- (4-aminofenoxi) piridina de acuerdo con el Método B2a para proporcionar la urea.
P03/139-BC Entrada 22: la ?,?' - (bis (3 - (2-metoxiquinolinil) urea) se preparó de acuerdo con el Método B2b .
Entrada 23: la 3-amino-2-metoxiquinolina y la 4- (4-piridilmetil) anilina se hicieron reaccionar de acuerdo con el Método B3 para proporcionar la urea.
Entrada 24: la 3-Amino-2-metoxiquinolina se hizo reaccionar con 4- (4-piridilcarbonil) anilina de acuerdo con el Método B4 para proporcionar la urea.
Entrada 25: la 4- (4-piridiloxi) anilina se preparó partiendo de 4-hidroxipiridina y 1-fluoro-4-nitrobenceno de acuerdo con el Método A3d. La 3-amino-2-metoxiquinolina se hizo reaccionar con 4- (4-piridiloxi) anilina de acuerdo con el Método B2c para proporcionar la urea.
Entrada 26: la 3-amino-2-metoxiquinolina se hizo reaccionar con 4- ( (4-metoxifenil) metilamino) anilina de acuerdo con el Método B4 para proporcionar la urea.
Entrada 27: la 3- (4-piridiltio) anilina se preparó de acuerdo con el Método A4a. La 3-amino-2-metoxiquinolina y la 3- (4-piridilmetil) anilina se hicieron reaccionar de P03/139-BC acuerdo con el Método B3 para proporcionar la urea.
Entrada 28: la 4- (4-piridiloxi) anilina se preparó partiendo de 4-hidroxipiridina y 1-fluoro-4-nitrobenceno de acuerdo con el Método A3d. La 1- (4-metilpiperazinil) -3 -aminoisoquinolina se hizo reaccionar con 4- (4-aminofenoxi) iridina de acuerdo con el Método B2a para proporcionar la urea. Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con los Métodos Generales enlistados arriba: Tabla 1. 4-ter-Butil-2-piridil ureas P03/139-BC Entrada R pf ,CLA CCP CCF Espect . (°C) (min) RÍ Sistema de masas de [fuente] eluyente 8 198- 0.76 5% MeOH/ 396 199 95% (M+H) + C¾C12 (FAB) 10 0.40 100% 353 ra EtOAc (M+H) + (FAB) 11 208- 0.39 5% MeOH/ 379 212 95% (M+H) + CH2C12 (CLAR ES-MS) 12 196- 0.37 5% MeOH/ 379 197 95% (M+H) + C¾Cl2 (FAB) Tabla 2. 3-isoquinolil ureas P03/139-BC Tabla 3. 2-metoxi-3-quinolil ureas P03/139-BC Tabla 4. 3-Quinolil ureas EJEMPLOS BIOLÓGICOS Ensayo de raf Cinasa in vi tro: En un ensayo de cinasa in vitro, la raf se incubó con MEK en Tris-HCl 20 mM, pH 8.2 que contenía 2-mercaptoetanol 2 mM y NaCl 100 mM. Esta solución de proteína (20 µ?) se mezcló con agua (5 µ?) o con compuestos diluidos con agua destilada de soluciones patrón 10 mM de compuestos disueltos en DMSO. La reacción de la cinasa se inició agregando 25 µ? [?-33?]??? (1,000-3,000 dpm/pmol) en Tris-HCl 80 mM, pH 7.5, 120 mM NaCl, DTT 1.6 mM, MgCl2 16 mM. Las mezclas de reacción se incubaron a 32 °C, usualmente por 22 minutos. La incorporación de 33P a la proteína se ensayó cosechando la reacción sobre capas de fosfocelulosa, lavando las cuentas libres con una solución de ácido P03/139-BC fosfórico al 1% y cuantificando la fosforilación por conteo de escintilación de líquidos. Para una evaluación de alto rendimiento, se usaron ATP 10 µ? y MEK 0.4 µ . En algunos experimentos, la reacción de la cinasa se detuvo agregando una cantidad igual de solución amortiguadora de muestra de Laemmli. Las muestras se sometieron a ebullición 3 minutos, y las proteínas se resolvieron por electroforesis sobre geles de Laemmli al 7.5%. Los geles se fijaron, se secaron y se expusieron a una placa de formación de imágenes (Fuji) . La fosforilación se analizó usando un Sistema Analizador Bio-Imaging Fujix. Todos los compuestos ejemplificados exhibieron IC50s de entre 10 nM y 10 µ .
Ensayo celular: Para el ensayo de crecimiento in vitro, se usaron líneas de células de tumor humano, que incluyen, en forma enunciativa y no limitativa, HCT116 y DLD-1, que contenían genes K-ras mutados, en ensayos de proliferación estándar para crecimiento dependiente de anclaje sobre plástico o crecimiento independiente de anclaje en agar suave. Las líneas de células de tumor humano se obtuvieron de ATCC ( ockville MD) y se mantuvieron en RPMI con 10% de suero de bovino fetal inactivado con calor y 200 mM de glutamina. Los medios de cultivo de células y los aditivos se P03/139-BC obtuvieron de Gibco/BRL (Gaithersburg, MD) excepto por el suero de bovino fetal (JRH Biosciences, Lenexa, KS) . En un ensayo de proliferación estándar para crecimiento dependiente de anclaje, se sembraron 3 x 103 células en placas para cultivo de tejidos de 96 pozos, y se dejaron adherir toda la noche a 37° C en una incubadora con 5% de C02. Los compuestos se valoraron en medio en series de dilución y se agregaron a cultivos celulares en 96 pozos. Las células se dejaron crecer 5 días normalmente con una alimentación de medio que contenía compuesto fresco en el día tres. La proliferación se monitoreó midiendo la actividad metabólica con un ensayo colorimétrico de XTT estándar (Boehringer Mannheim) medido por un lector de placas ELISA estándar a una DO de 490/560, o midiendo la incorporación de 3H-timidina en ADN siguiendo un cultivo de 8 horas con 1 µ?? de 3H-timidina, cosechando las células sobre capas de fibra de vidrio usando un cosechador de células y midiendo la incorporación de 3H~timidina por conteo de escintilacion de líquidos. Para el crecimiento celular independiente del anclaje, las células se sembraron en placa en 1 x 103 a 3 x 103 en agarosa Seaplaque al 0.4% en medio completo RPMI , depositando una capa inferior que contenía solamente 0.64% de agar en medio completo RPMI en placas de cultivo de tejidos de 24 pozos. Medio completo más la serie de P03/139-BC diluciones de los compuestos se agregaron a los pozos, y se incubaron a 37° C en una incubadora con 5% de C02 por 10-14 días con alimentaciones repetidas de medio fresco que contenía compuesto en intervalos de 3-4 días. La formación de colonias se monitoreo y la masa celular total, el tamaño promedio de las colonias y el número de colonias se cuantificó usando tecnología de captura de imágenes y software de análisis de imagen (Image Pro Plus, media Cybernetics) . Los ensayos establecieron que los compuestos de la fórmula I son activos para inhibir la actividad de la raf cinasa y para inhibir el crecimiento de células oncogénicas .
Ensayo In vivo: Un ensayo in vivo del efecto inhibidor de los compuestos sobre tumores (por ejemplo, cánceres sólidos) mediados por raf cinasa se puede realizar como sigue : Se inyectaron subcutáneamente ratones CDI un/un (de 6-8 semanas de edad) en el flanco en 1 x 106 células con la línea celular de adenocarcinoma de colon humano. Los ratones se dosificaron i.p., i.v. o p.o. en 10, 30, 100, o 300 mg/kg iniciando en aproximadamente el día 10, cuando el tamaño del tumor está entre 50-100 mg. Los animales se dosificaron por 14 días consecutivos una vez al día; el P03/J.39-BC tamaño del tumor se monitoreo con calibrador dos veces a la semana . El efecto inhibidor de los compuestos sobre la raf cinasa y por lo tanto sobre tumores (por ejemplo, cánceres sólidos) mediados por raf cinasa se puede demostrar adicionalmente in vivo de acuerdo con la técnica de Monia et al (Nat. Med. 1996, 2, 668-75) . Los ejemplos precedentes se pueden repetir con éxito similar substituyendo los reactivos y/o condiciones de operación genéricamente o específicamente descritos de esta invención por aquellos usados en los ejemplos precedentes . De la discusión anterior, un experto en la técnica puede fácilmente averiguar las características esenciales de esta invención y, sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones .
P03/139-BC

Claims (37)

REIVINDICACIONES :
1. Un compuesto de una de las siguientes fórmulas : A'-D-B' (II) y A"-D-B" (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde D es -NH-C(O) -NH-, A' es un grupo isoquinolinilo substituido o un grupo isoquinolinilo no substituido, o un grupo quinolinilo no substituido, A" es un grupo quinolinilo substituido, B' y B" son cada uno, independientemente, una estructura cíclica en puente substituida o no substituida, de hasta 30 átomos de carbono, de la fórmula -L- (ML1) q, en donde L comprende una porción cíclica que tiene al menos 5 miembros, M se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -N(R7), -(C¾)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, - (C¾)mN(R7)-, -0(C¾)m-, "CHXa- , -CXa2-, -S-(C¾)m-y -N(R7) (CH2)m-, en donde m=l-3, Xa es halógeno y R7 es como se define abajo, q es un entero de 1-3, y cada estructura cíclica de L y Ir contiene de 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, sujeto a las condiciones de que B' 'no sea P03/139-BC o en donde los substxtuyentes para A" y los grupos de isoquinolinilo substituido de A' se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hasta per-halo, y Wn, en donde n es de 0-3, y cada W se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono que tiene al menos cinco miembros y que tiene de 0-3 heteroátomos, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono substituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono substituido que tiene al menos cinco miembros y de 0-3 heteroátomos seleccionados de M, S y 0; -CN, arilo de 6 a 14 átomos de carbono hasta per halosubstituido, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono hasta per halosubstituido, aralquilo de 7 a 4 átomos de carbono hasta per halosubstituido, heteroarilo de 3 a 12 átomos de carbono hasta per halosubstituido que tiene al menos 5 miembros y de 1-3 P03/139-BC heteroatomos seleccionados de O, N y S, alqheteroarilo de 4 a 24 átomos de carbono hasta per halosubstituido que tiene al menos 5 miembros y de 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 1 a 24 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 12 átomos de carbono que tiene al menos 5 miembros cíclicos y de 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, alqheteroarilo de 4 a 24 átomos de carbono que tiene al menos 5 miembros cíclicos y de 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, -C02R7, -C (O) NR7R7' , -C(0)-R7, -N02, -0R7, -SR7, -NR7R7', -NR7C (0) OR7' , -NR7C(0)R7', y cada R7 y R7' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido y alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido; cuando B' y B" están substituidos, los substituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hasta per-halo, y Jn, en donde n es de 0-3, y cada J se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -C(0)NR7R7', -C(0)-R7, -N02, -OR7, P03/139-BC -SR7, -NR7R7', -NR7C(0)OR7', -NR7C(0)R7', y cada R7 y R7' son independientemente como se definió arriba para W; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, hetarilo de 3 a 12 átomos de carbono que tiene al menos 5 miembros cíclicos y de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, aralquilo de 7 a 24 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono substituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono substituido que tiene al menos cinco miembros cíclicos y de 0-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O; arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido, hetarilo de 3 a 12 átomos de carbono substituido que tiene al menos J miembros y de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono substituido y aralquilo de 7 a 24 átomos de carbono substituido, sujeto a la condición de que cuando ?' o B" es -L-(ML1)g, L1 no está substituido por los substituyentes -C(0)Ra, -C(NRa)Rb, -C(0)NRaRb y -S02Ra, en donde Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o una porción con base de carbono de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados de N, S Y O, cuando J es un grupo substituido, está P03/139-BC substituido por halógeno, hasta per halo, o por uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -0R7, -SR7, -NR7R7' , -N02, -NR7C(0)R7' y -NR7C(0)0R7' y cada R7 y R7' son independientemente como se definió arriba para W.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde : R y Rb son independientemente, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono que tiene de 0-3 heteroátomos, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, hetarilo de 3 a 12 átomos de carbono que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, aralquilo de 7 a 24 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono substituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono substituido que tiene de 0-3 heteroátomos seleccionados de M, S y O; arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido, hetarilo de 3 a 12 átomos de carbono substituido que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono substituido o aralquilo de 7 a 24 átomos de carbono substituido, cuando Ra es un grupo substituido, está substituidos por halógeno hasta per halo. P03/139-BC
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde L en la fórmula - >- (ML1) q para B' y B" es una porción de arilo substituido de 6 miembros cíclicos, una porción de hetarilo substituido de 5-6 miembros cíclicos, una porción de arilo no substituido que tiene 6 miembros cíclicos, o una porción de hetarilo no substituido que tiene 5-6 miembros cíclicos, y L1 en la fórmula -L- (ML1) g de B' y B" es una porción de arilo substituido que tiene al menos 6 miembros cíclicos, una porción de arilo no substituido que tiene al menos 6 miembros cíclicos, una porción de hetarilo substituido que tiene al menos 5 miembros cíclicos o una porción de hetarilo no substituido que tiene al menos 5 miembros cíclicos, las porciones de hetarilo tienen de 1 a 4 miembros seleccionados del grupo de heteroátomos que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y el balance de la porción de hetarilo es carbono. 4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde B' y B" son cada uno, independientemente, seleccionados del grupo que consiste de tiofeno, fenilo, fenilo substituido, piridinilo, piridinilo substituido, pirimidinilo, pirimidinilo substituido, naftilo, naftilo substituido, quinolinilo, quinolinilo substituido, isoquinolinilo, e isoquinolinilo substituido. 5. Un compuesto según la reivindicación 4, en donde B' o B" es un grupo substituido, está substituido por
P03/139-BC -CN, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -OH, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido, -0(R7), -SR7, -NR7R7 o -N02, en donde cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido y alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido. S. Un compuesto según la reivindicación 4, en donde M en la fórmula -L- (ML1) para B' y B" -O-, -C¾-, -S-, -NH-, -C(O)-, -0-CH2- y -CH2-0-. 7. Un compuesto según una de las siguientes fórmulas: A-D-B, A'-D-B' y A"-D-B" o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde D es -NH-C(O) -NH-, A se selecciona del grupo que consiste de grupos t-butilpiridilo substituidos, grupos t-butilpiridilo no substituidos, grupos (trifluorometil) piridilo substituidos, grupos (trifluorometil) iridilo no substituidos, grupos isopropilpiridilo substituidos, grupos isopropilpiridilo no
P03/139-BC substituidos, grupos (2-metil-2-butil) piridilo substituidos, grupos (2-metil-2-butil) piridilo no substituidos, grupos (3-metil -3-pentil) piridilo substituidos, grupos (3 -metil-3-pentil) piridilo no substituidos, grupos . (3-etil-3-pentil) piridilo substituidos y grupos (3-etil-3-pentil)piridilo no substituidos, A' es un grupo isoguinolinilo substituido o un grupo isoguinolinilo no substituido, o un grupo quinolinilo no substituido, A" es un grupo quinolinilo substituido, B y B' y B" son cada uno, independiente, de la fórmula -L- ( L1) q, en donde L es fenilo o fenilo substituido, y L1 es fenilo, fenilo substituido, piridinilo o piridinilo substituido, q es un entero de 1-2, y M se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -N( 7) , -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(C¾)mO-, -(C¾)raS-, - (C¾)mN(R7) -, -0(CH2)m-, "CHXa-, -CXV, -S-(C¾)m- y -N(R7) (CH2)m-, en donde m=l-3, Xa es halógeno, sujeto a las condiciones de que B no sea y B ' no sea
P03/139-BC en donde los substituyentes para los grupos t-butilpiridilo substituido, grupos trifluororaetil piridilo substituido, grupos isopropilpiridilo substituido, grupos 2-metilbutilpiridilo substituido y grupos 3-metilpentil) piridilo substituido de A se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hasta per-halo, y Zn, en donde n es de 0-3, y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -C02R7, -C(0)NRR7', -C(0)-R7, -N02, -OR7, -SR7, -NR7R7' , -NR7C (O) OR7' , -NR7C(0)R7', y cada R7 y R7' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido y alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido; en donde los substituyentes para A" y los grupos de isoquinolinilo substituido de A' se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hasta per-halo, y Wn, en donde n es de 0-3, y cada W se selecciona
P03/139-BC independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono que tiene al menos cinco miembros y que tiene de 0-3 heteroátomos , alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de l a 10 átomos de carbono substituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono substituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono substituido que tiene al menos cinco miembros cíclicos y de 0-3 heteroátomos seleccionados de N, S y 0; -CN, -C02R7, -C(0)NR7R7', -C(0)-R7, -N02, -OR7, -SR7, -NR7R7' , -NR7C (O) OR7' , -NR7C(0)R7', y cada R7 y R7' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido y alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido; en donde B, B' y B" están substituidos, los substituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hasta per-halo, y Jn, en donde n es de 0-3, y cada J se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, -N02, -OR7, -SR7, -NR7R7' , -NR7C (0) OR7' ,
P03/139-BC -N 7C (O) R7' , y cada R7 y R7' son independientemente como se definió arriba para W; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono que tiene al menos cinco miembros cíclicos y de 0-3 heteroátomos , alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, hetarilo de 3 a 12 átomos de carbono que tiene al menos 5 miembros cíclicos y de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, aralquilo de 7 a 24 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono substituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono substituido que tiene al menos cinco miembros cíclicos y de 0-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O; arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido, hetarilo de 3 a 12 átomos de carbono substituido que tiene al menos cinco miembros y de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono substituido y aralquilo de 7 a 24 átomos de carbono substituido, sujeto a la condición de que cuando L1 no está substituido por los substituyentes -C(0)Ra, -C( Ra)Rb, -C(0)NRaRb y -S02Ra, en donde Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o una porción con base de carbono de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente
P03/139-BC contienen heteroátomos seleccionados de N, S y O. 8. Un compuesto según la reivindicación 7, en donde los substituyentes para B, B' y B" se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CN, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -OH, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido, y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido. 9. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde los isoquinolinilos substituidos de A' y los quinolinilos substituidos de A" tienen de 1-3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido hasta per halo, -CN, -OH, halógeno, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono substituido hasta per halo, y porciones heterocíclicas de 3 a 10 átomos de carbono que comprenden de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. 10. Un compuesto según la reivindicación 7, en donde los grupos piridilo substituidos de A, los isoquinolinilos substituidos de A' y los quinolinilos substituidos de A" tienen de 1-3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono
P03/X39-BC substituido hasta per halo, -CN, -OH, halógeno, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono substituido hasta per halo, y porciones heterocíclicas de 3 a 10 átomos de carbono que tiene por lo menos cinco miembros, que comprenden de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde L y L1 son independientemente fenilo, fenilo substituido, piridinilo, piridinilo substituido, pirimidinilo o pirimidinilo substituido.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde L1 está substituido de 1 a 3 veces por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido hasta per halo, -CN, -OH, halógeno, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono substituido hasta per halo.
13. Un compuesto según la reivindicación 7, en donde L1 está substituido de 1 a 3 veces por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido hasta per halo, -CN, -OH, halógeno, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono substituido hasta per halo. P03/139-BC
14. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde cada substituyente J se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido hasta per halo, -CN, -OH, halógeno, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono substituido hasta per halo, -CN, -C02R7, -C(0)NR7R7', -C(0)-R7, -N02, -OR7, -SR7, -NR7R7', -NR7C(0)0R7' y -NR7C(0)R7', en donde cada R7 y R7' son cada uno, independientemente, como se definió para en la reivindicación 1, M es -O-, -S-,-N(R7)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO- y -0(CH2)m-, en donde m = 1-3; y L1 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, fenilo substituido, piridinilo substituido y pirimidinilo substituido, con substituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN; -OH; halógeno hasta per halo; alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono halosubstituido; hasta per halo. 15. Un compuesto según la reivindicación 1, el cual es una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I seleccionada del grupo que consiste de: a) sales básicas de ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos seleccionados del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
P03/139-BC fosfórico, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico (sal de tosilato) , ácido 1-naftalensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido furaárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, y ácido mandélico; y b) sales ácidas de bases orgánicas e inorgánicas, que contienen cationes seleccionados del grupo que consiste de cationes alcalinos, cationes alcalino térreos, el catión de amonio, cationes de amonio substituidos por grupos alifáticos y cationes de amonio substituidos por grupos aromáticos. 16. Un compuesto según la reivindicación 7, el cual es una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I seleccionada del grupo que consiste de: a) sales básicas de ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos seleccionados del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico (sal de tosilato) , ácido 1-naftalensulfónico, ácido 2 -naftalensulfónico, ácido
P03/139-BC acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, y ácido mandélico; y b) sales ácidas de bases orgánicas e inorgánicas, que contienen cationes seleccionados del grupo que consiste de cationes alcalinos, cationes alcalino térreos, el catión de amonio, cationes de amonio substituidos por grupos alifáticos y cationes de amonio substituidos por grupos aromáticos . 17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un portador fisiológicamente aceptable. 18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 7 y un portador fisiológicamente aceptable. 19. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: N- (4-ter-butilpiridinil) -N' - (4- (4-piridilmetil) fenil)urea, N- (4-ter-butilpiridinil) -N' - (4-fenoxifenil) urea, N- (4-ter-butilpiridinil) -N' - (4- (4-metilfenoxi) fenil) urea, N- (4-ter-butilpiridinil) -N' - (4- (4-
P03/139-BC clorofenoxi) fenil) urea, N- (4-ter-butilpiridinil) -N' - (4- (4-piridiniloxi) enil) urea, N- (4-ter-butilpiridinil) -N' - (4- (4-piridiniltio) fenil) urea, W- (4-ter-butilpiridinil) -N' - (3- (4-piridiniltio) fenil) urea, N- (3-isoquinolil) -N' - (4- (4-piridiniloxi) fenil) urea, ?,?' -bis (3- (2-metoxiquinolinil) urea) ; N- (3- (2-raetoxiquinolinil) -N' - (4- (4-piridinilmetil) -fenil) urea; M- (3- (2-metoxiquinolinil) -N' - (4- (4-piridinilcarbonil) fenil) urea; N- (3- (2-metoxiquinolinil) -N' - (4- (4-piridiniloxi) -fenil) urea; N- (3- (2-metoxiquinolinil) -N' - (4- ( (4-metoxifenil) metilamino) fenil) urea; N- (3- (2-metoxiquinolinil) -N' - (3- (4-piridiniltio) -fenil) urea; N- (1- (4-metilpiperazinil) -3 -isoquinolinil) - ' - (4- (4-piridiniloxi) fenil) urea; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 19 y un portador
P03/139-BC fisiológicamente aceptable. 21. Un método para el tratamiento de un crecimiento celular canceroso mediado por raf cinasa, que comprende administrar un compuesto según la reivindicación 1. 22. Un método para el tratamiento de un crecimiento celular canceroso mediado por raf cinasa, que comprende administrar un compuesto según la reivindicación 9. 23. Un método para el tratamiento de un crecimiento celular canceroso mediado por raf cinasa, que comprende administrar un compuesto según la reivindicación 19. 2 . Un compuesto según la reivindicación 1 de una de las siguientes fórmulas :
P03/139-BC en donde B' y B" son como se definieron en la reivindicación 1 y R se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -C02R7, -C (O) NR7R7' , -C(0)-R7, -N02, -OR7, -SR7, -NR7R7' ,
-NR7C(0)OR7', -NR7C(0)R7', y cada R7 y R7' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido y alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido. 25. Un compuesto de la fórmula
A-D-B (I)
P03/139-BC A se selecciona del grupo que consiste de grupos t-butilpiridilo substituidos, grupos t-butilpiridilo no substituidos, grupos (trifluorottietil) iridilo substituidos, grupos (trifluorometil) piridilo no substituidos, grupos isopropilpiridilo substituidos, grupos isopropilpiridilo no substituidos, grupos (2-metil-2-butil)piridilo substituidos, grupos (2-metil-2-butil) piridilo no substituidos, grupos (3-metil-3-pentil) piridilo substituidos, grupos (3-metil-3-pentil) iridilo no substituidos, grupos (3-etil-3 -pentil) piridilo substituidos y grupos (3-etil-3 -pentil) iridilo no substituidos, y B es una estructura cíclica en puente substituida o no substituida, de hasta 30 átomos de carbono, de la fórmula -L-(ML1)q, en donde L comprende una porción cíclica que tiene al menos 5 miembros, y está unida directamente a D, L1 comprende una porción cíclica que tiene al menos 5 miembros, M se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(C¾)m0-, -(CH2)mS-, - (C¾)mN(R7) -, -0(CH2)m; "CHXa-, -CXa2-, -S-(C¾)m-y -N(R7) (C¾)m-, en donde m=l-3, Xa es hidrógeno, y q es un entero de 1-3, y cada estructura cíclica de L y L1 contiene de 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, sujeto a las condiciones de que B no sea
P03/139-BC en donde los substituyentes para los grupos los substituyentes para los grupos t-butilpiridilo substituidos, trifluorometil piridilo substituidos, isopropilpiridilo substituidos, 2-metil-2-butilpiridilo substituidos y 3~metil-3-pentilpiridilo substituidos de A se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hasta per-halo, y Zn, en donde n es de 0-3, y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -C02R7, C(0)NR7R7', -C(0)-R7, -N02, -0R7, -SR7, -NR7R7', - R7C (0) OR7' , -NR7C(0)R7', con cada R7 y R7 ' seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido, alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halosubstituido, en donde B está substituido, los substituyentes
P03/139-BC se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hasta per-halo, y Jn, en donde n es de 0-3, y cada J se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -C(0)NR7R7', -C(0)-R7, -N02, -OR7, -SR7, -NR7R7' , -NR7C (O) OR7' , -NR7C(0)R7', cada R7 y R7' son independientemente como se definió arriba para W, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono que tiene al menos cinco miembros y que tiene de 0-3 heteroátomos, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquenoilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, hetarilo de 3 a 12 átomos de carbono que tiene al menos cinco miembros y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, aralquilo de 7 a 24 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alquilo substituido de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi substituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo substituido de 3 a 10 átomos de carbono que tiene al menos cinco miembros y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, arilo de 6 a 14 átomos de carbono substituido, hetarilo de 3 a 12 átomos de carbono substituido que tiene al menos J miembros y de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono substituido y aralquilo de 7 a 24 átomos de carbono substituido, sujeto a la condición de que cuando B es -LiML1)^,
P03/13S-BC L1 no está substituido por los subs ituyentes -C(0)Ra, -C(NRa)Rb, -C(0)NRaRb y -S02Ra, en donde Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o una porción con base de carbono de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados de N, S y 0, cuando J es un grupo substituido, está substituido por halógeno, hasta per halo, o por uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -0R7, -SR7, -NR7R7' , -N02, -NR7C(0)R7' y -NR7C(0)0R7' y cada R7 y R7' son independientemente como se definió arriba.
26. Un compuesto de la reivindicación 25, en donde L1 y L en la fórmula -L(ML1)q para B, se seleccionan cada uno, independientemente , del grupo que consiste de tiofeno, fenilo, fenilo substituido, piridinilo, piridinilo substituido, pirimidinilo, pirimidinilo substituido, naftilo, naftilo substituido, quinolinilo, quinolinilo substituido, isoquinodiilo e isoquinodiilo substituido.
27. Un compuesto de la reivindicación 25, en donde los substituyentes para B se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CN, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -OH, alquilo substituido de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halo y alcoxi substituido de 1 a 10 átomos de carbono hasta per halo. P03/139-BC
28. Un compuesto según la reivindicación 1: en donde L es una porción cíclica que tiene un átomo del miembro cíclico unido directamente a D y otro átomo del miembro cíclico unido directamente a -M-L1, que está separado del miembro cíclico ligado directamente a D por medio de al menos un átomo del miembro cíclico y L se selecciona del grupo que consiste de: (i) fenilo, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos, haloalquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono hasta perhalo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono hasta per haloalcoxi, hidroxi, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano y nitro ; (ii) grupos heteroarilo monocíclicos de 5 miembros que tienen 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo qüe consiste de O, N y S, opcionalmente substituidos con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo lineal o ramificado hasta perhalo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono hasta per haloalcoxi, hidroxi, amino, alquilamino P03/139-BC de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano y nitro; y (iii) grupos heteroarilo monociclicos de 6 miembros que tienen 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, N y S, opcionalmente substituidos con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono hasta perhalo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono hasta per haloalcoxi, hidroxi, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano y nitro; L1 comprende una porción cíclica substituida seleccionada del grupo que consiste de: (i) fenil, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R7, OR7, NR7R7', NR7C(0)R7', NR7C(0)0R7', halógeno, ciano y nitro; (ii) naftilo, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R7, OR7, NR7R7', NR7C(0)R7', NR7C(0)OR7', halógeno, ciano y nitro; (iii) grupos heteroarilo monociclicos de 5 y P03/13S-BC 6 miembros, que tienen 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, N y S, opcionalmente substituidos con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R7, OR7, R7R7', NR7C(0)R7', NR7C(0)OR7', halógeno, ciano y nitro; (iv) grupos heteroarilo biciclicos de 8 a 10 miembros, que tienen 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, N y S, substituidos opcionalmente con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R7, OR7, NR7R7', NR7C(0)R7', NR7C(0)OR7', halógeno, ciano y nitro; y cada R7 y R7' es, independientemente, (a) hidrógeno,, (b) alquilo lineal, ramificiado o cíclico de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo substituido lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono hasta perhalo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono e hidroxi; (c) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de P03/139-BC alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo substituido lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono hasta perhalo, alcoxi de a 1 3 átomos de carbono, hidroxi y halógeno,- (d) fenilo, opcionmalmente substituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo substituido lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono hasta perhalo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi y halógeno, (e) heteroarilo monocíclico con 5 a 6 miembros y que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S o heteroarilo bicíclico con 8 a 10 miembros y que tiene 1-6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S, opcionalmente substituidos con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo substituido lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono hasta perhalo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi y halógeno, (f) alquilfenil de 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo substituido lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de P03/139-BC carbono hasta perhalo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi y halógeno; y (g) alquilo lineal, ramificado o cíclico substituido e 1 a 5 átomos de carbono, hasta perhalo, y cuando no es per-halo substituido, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo substituido lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono hasta perhalo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono e hidroxi.
29. Un compuesto de la reivindicación 28, en donde L es (i) fenilo, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R7, OR7, NR7R7' , C(0)R7, C(0)OR7, C (O) NR7R7' , R7C(0)R7', NR7C(0)OR7', halógeno, ciano y nitro; o (ii) piridilo, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR , CÍC R1, CCOOR1, CCC NR , R1C(0)R2, NR1C(0)R2, halógeno, ciano y nitro; o (iii) pirimidinilo, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R7, OR7, NR7R7' , C(0)R7, C(0)OR7, C(0)NR7R7', NR7C(0)R7', NR7C(0)OR7', halógeno, ciano y nitro.
30. Un compuesto de la reivindicación 28, en P03/133-BC donde L1 es fenilo, piridinilo o pirimidinilo .
31. Un compuesto de la reivindicación 29, en donde L1 es fenilo, piridinilo o pirimidinilo.
32. Un compuesto de la reivindicación 25, en donde L es una porción cíclica que tiene un miembro cíclico unido directamente a D y otro miembro cíclico unido directamente a -M-L1 que está separado del miembro cíclico unido directamente a D por medio de al menos otro miembro cíclico, y L es (i) fenilo, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono hasta perhalo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono hasta per haloalcoxi, hidroxi, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano y nitro; (ii) piridilo, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono hasta perhalo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono hasta per P03/139-BC haloalcoxi, idroxi, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano y nitro; L1 comprende una porción cíclica substituida seleccionada del grupo que consiste de: (i) fenilo, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R7, OR7, NR7R7', NR7C(0)R7', NR7C(0)OR7', halógeno, ciano y nitro; (ii) naftilo, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de R7, OR7, NR7R7', NR7C(0)R7', NR7C (O) OR7' , halógeno, ciano y nitro; (iii) piridilo, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R7, OR7, NR7R7', NR7C(0)R7', NR7C(0)OR7', halógeno, ciano y nitro; (iv) pirimidinilo, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R7, OR7, NR7R7', NR7C(0)R7', NR7C(0)OR7', halógeno, ciano y nitro; (v) quinolinilo, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R7, OR7, NR7R7', NR7C(0)R7', NR7C(0)OR7', halógeno, ciano y nitro; (vi) isoquinolinilo, opcionalmente substituido P03/139-BC con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R7, OR7, NR7R7', NR7C(0)R7', NR7C(0)0R7', halógeno, ciano y nitro; y cada R7 y R7' son independientemente (a) hidrógeno, (b) alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo substituido lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono hasta perhalo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono e hidroxi; (c) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo substituido lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono hasta perhalo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi y halógeno; (d) fenilo, opcionmalmente substituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo substituido lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono hasta perhalo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi y halógeno, P03/13S-BC (e) heteroarilo monocíclico con 5 a 6 miembros y que tiene 1-4 eteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, N y S o heteroarilo bicíclico con 8 a 10 miembros y que tiene 1-6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S, opcionalmente substituidos con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo substituido lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono hasta perhalo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi y halógeno, (f) alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo substituido lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono hasta perhalo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi y halógeno; y (g) alquilo lineal, ramificado o cíclico substituido de 1 a 5 átomos de carbono hasta perhalo, y en cuando no es per-halo substituido, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo substituido lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono hasta perhalo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono e P03/139-BC idroxi .
33. Un compuesto de la reivindicación 1: en donde L es (i) fenilo, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano y nitro; o (ii) piridilo, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano y nitro; y L1 comprende una porción cíclica seleccionada del grupo que consiste de : (ii) naftilo, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R7, OR7, NR7R7', C(0)R7, C(0)OR7, C(0)NR7R7', NR7C(0)OR7', NR7C(0)OR7', halógeno, ciano y nitro; P03/139-BC (iii) piridilo, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R7, OR7, NR7R7', C(0)R7, C(0)OR7, C(0)NR7R7', NR7C(0)OR7', NR7C(0)OR7', halógeno, ciano y nitro; (iv) pirimidinilo, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R7, OR7, NR7R7', C(0)R7, C(0)0R7, C(0)NR7R7', NR7C(0)OR7', NR7C(0)OR7', halógeno, ciano y nitro; (v) quinolinilo, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R7, OR7, NR7R7' , C(0)R7, C(0)OR7, C(0)NR7R7', NR7C(0)OR7', NR7C(0)OR7', halógeno, ciano y nitro; (vi) isoquinolinilo, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R7, OR7, NR7R7', C(0)R7, C(0)0R7, C(0)NR7R7', NR7C(0)OR7', NR7C (O) OR7' , halógeno, ciano y nitro; y cada R7 y R7' es independientemente (a) hidrógeno, (b) alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo substituido lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono hasta perhalo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono e hidroxi; P03/13S-BC (c) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo substituido lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono hasta perhalo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi y halógeno; (d) fenilo, opcionmalmente substituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo substituido lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono hasta perhalo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi y halógeno, (e) heteroarilo monocíclico con 5 a 6 miembros y que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S o heteroarilo bicíclico con 8 a 10 miembros y que tiene 1-6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, N y S, opcionalmente substituidos con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo substituido lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono hasta perhalo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi y halógeno, (f) alquilfenil de 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes P03/139-BC independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo substituido lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono hasta perhalo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi y halógeno; y (g) alquilo lineal, ramificado o cíclico substituido de 1 a 5 átomos de carbono hasta perhalo, y en cuando no es per-halo substituido, opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo substituido lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono hasta perhalo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono e hidroxi .
34. Un compuesto como el de la reivindicación 25, en donde A, L y L1 siguen una de estas combinaciones: A=piridinilo substituido, L=fenilo y L1 es fenilo, piridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, o A=piridinilo substituido, L=piridinilo y L1 es fenilo, piridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo.
35. Un compuesto como el de la reivindicación 1, en donde A', A", L y L1 siguen una de estas combinaciones: A' =isoquinolinilo, L=fenilo y L1 es fenilo, piridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, A' =isoquinolinilo, L=piridinilo y L1 es fenilo, piridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, P03/139-BC ?' =quinolinilo, L=fenilo y L1 es fenilo, piridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, ?' =quinolinilo, L=piridinilo y L1 es fenilo, piridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, A"=quinolinilo substituido, L=fenilo y liL= es fenilo, piridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, o A"=quinolinilo substituido, L=piridinilo y lii= es fenilo, piridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo.
36. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde L1 es piridilo.
37. Un compuesto de la reivindicación 25, en donde L1 es piridilo. P03/13S-BC
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