MXPA02003454A - Compuestos antiinflamatorios de benzotriazoles novedosos. - Google Patents

Compuestos antiinflamatorios de benzotriazoles novedosos.

Info

Publication number
MXPA02003454A
MXPA02003454A MXPA02003454A MXPA02003454A MXPA02003454A MX PA02003454 A MXPA02003454 A MX PA02003454A MX PA02003454 A MXPA02003454 A MX PA02003454A MX PA02003454 A MXPA02003454 A MX PA02003454A MX PA02003454 A MXPA02003454 A MX PA02003454A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
phenyl
crc6
heterocyclic
cycloalkyl
Prior art date
Application number
MXPA02003454A
Other languages
English (en)
Inventor
Ruth Laird Ellen
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of MXPA02003454A publication Critical patent/MXPA02003454A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a benzotriazoles novedosos de la Formula 1: en donde Het es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxigeno, en donde por lo menos uno de dichos heteroatomos debe ser nitrogeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo(C1-C6) u otros sustituyentes adecuados; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo(C1-C6) u otros sustituyentes adecuados; s es un entero de cero a cinco; a intermediarios para su preparacion, a composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso medicinal; los compuestos de la presente invencion son inhibidores potentes de MAP cinasas, preferiblemente p38 cinasa; son utiles en el tratamiento de inflamacion, osteoartritis, artritis reumatoide, cancer reperfusion o isquemia en accidente vascular cerebral o ataque cardiaco, enfermedades autoinmunes y otros trastornos.

Description

MPUESTOS ANTIINFLAMATORIOS DE BENZOTRIAZOLES NOVEDOSOS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a benzotriazoles novedosos, a intermediarios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso medicinal. Los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes de MAP cinasas, preferiblemente p38 cinasa. Son útiles en el tratamiento de inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide, cáncer, reperfusión o isquemia en accidente vascular cerebral o ataque cardiaco, enfermedades autoinmunes y otros trastornos. La transducción de señal intracelular es el medio por el cual las células responden a estímulos extracelulares. Independientemente de la naturaleza del receptor de superficie celular (por ejemplo, proteína tirosina cinasa o proteína G de transmembrana-7 acoplada), proteínas cinasas y fosfatasas junto con fosfolipasas son la maquinaria esencial por la cual la señal es posteriormente transmitida dentro de la célula [Marshall, J.C. Cell, 80, 179-278 (1995)]. Las proteínas cinasas se pueden categorizar en cinco clases siendo las dos clases más importantes las tirosina cinasas y las serina/treonina cinasas dependiendo de si la enzima fosforila su sustrato(s) sobre residuos específicos de tirosina(s) o serina/treonina(s) [Hunter, T. Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991].
Para la mayoría de las respuestas biológicas, múltiples cinasas intracelulares están implicadas y una cinasa individual puede estar implicada en más de una vía de señalización. Estas cinasas a menudo son citosólicas y pueden traslocarse al núcleo o a los ribosomas en donde pueden afectar los eventos de transcripción y traducción respectivamente. La implicación de las cinasas en el control de la transcripción es actualmente entendido en forma mucho mejor que su efecto sobre la traducción como lo ilustran los estudios sobre la transducción de señal inducida por factor de crecimiento que implica la MAP/ERK cinasa [Marshall, C.J. Cell, 80, 179 (1995); Herskowitz, I. CeJ, 80, 187 (1995); Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995); Seger, R., y Krebs, E.G. FASEB J., 726-735 (1995)]. Aunque muchas vías de señalización son parte de la homeostasis de células normales, numerosas citocinas (por ejemplo, IL-1 y FNT) y algunos otros mediadores de inflamación (por ejemplo, COX-2, e ¡NOS) son producidos sólo como una respuesta a señales de estrés tales como lipopolisacárido bacteriano (LPS). Evidencia temprana sugiere que la vía de la transducción de señal que conduce a proteínas cinasas implicadas en la biosíntesis de citocina inducida por LPS proviene de estudios de Weinstein [Weinstein, et al., J. Immunol 151 , 3829 (1993)] pero las proteínas cinasas específicas implicadas no fueron identificadas. De un trabajo a partir de una perspectiva similar, Han [Han, et al., Science 265, 808 (1994)] identificó p38 murino como una cinasa que es tirosina fosforilada en respuesta a LPS. Evidencia adicional de la implicación de la p38 cinasa en la vía de transducción de señal estimulada por LPS que conduce al inicio de la biosíntesis de citocina proinflamatoria fue provista por el ^cubrimiento de la p38 cinasa (CSBP 1 y 2) por Lee [Lee; et al., Nature. 372, 739 (1994)] como el objetivo molecular para una clase novedosa de agentes antiinflamatorios. Por lo tanto, compuestos que inhiben p38 inhibirán la síntesis de IL-1 y FNT en monocitos humanos. Dichos resultados han sido reportados por [Lee, et al., Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835 (1988)] y [Lee, et al., Annals N.Y. Acad Sci.. 696, 149 (1993)].
ESQUEMA A Familia de la MAP cinasa: características generales Agonistas de GPCR Estreses celulares Proteína cinasa C Reorganización citoesquelética Ahora se ha aceptado que CSBP/p38 es una de varias cinasas implicadas en una vía de transducción de señal de respuesta al estrés que es paralela a y en gran medida independiente de la cascada de cinasa (esquema A) de la proteína cinasa activada por mitógeno (MAP) análoga. Las señales de estrés, incluyendo LPS, citocinas proinflamatorias, oxidantes, luz ultravioleta y estrés osmótico, activan las cinasas hacia el extremo 5' de CSBP/p38 que a su vez fosforila la CSBP/p38 en la treonina 180 y tirosina 182 dando por resultado la activación de CSBP/p38. MAPKAP cinasa-2 y MAPKAP cinasa-3 se han identificado como sustratos hacia el extremo 3' de CSBP/p38 que a su vez fosforilan la proteína Hsp 27 por impacto por calor. Ahora se sabe que MAPKAP-2 es esencial para la biosíntesis de FNT-a inducida por LPS [Kotlyarov et al. Nature Cell Biol., 1, 94 (1999), véase también Cohén, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)]. Además de inhibir IL-1 y FNT, los inhibidores de CSBP/p38 cinasa también reducen la síntesis de una amplia variedad de proteínas proinflamatorias inclyendo IL-6, IL-8, GM-CSF y COX-2. Los inhibidores de CSBP/p38 cinasa también se ha mostrado que suprimen la expresión inducida por FNT de VCAM-1 en células endoteliales, la fosforilación inducida por FNT y la activación de PLA2 citosólica y la síntesis estimulada por IL-1 de colagenasa y estromelisina. Estos datos y datos adicionales demuestran que CSBP/p38 está implicada no sólo en la síntesis de citocina, sino también en la señalización de citocina [CSBP/p38 cinasa revisada en Cohén, P. Trends Cell Biol.. 353-361 (1997)].
La interleucina-1 (IL-1 ) y el factor de necrosis tumoral (FNT) son sustratos biológicos producidos por una variedad de células, tales como monocitos o macrófagos. Se ha demostrado que IL-1 es mediador de una variedad de actividades biológicas que se piensa que son importantes en la inmunoregulación y otras condiciones fisiológicas tales como inflamación [Véase, v. gr., Dinarello ef al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. La miríada de actividades biológicas conocidas de IL-1 incluyen la activación de células auxiliares T, inducción de fiebre, estimulación de prostaglandina o producción de colagenasa, quimiotaxis de neutrófilos, inducción de proteínas de fase aguda y la supresión de niveles de hierro en el plasma. Existen muchos estados de enfermedad en los cuales la producción de IL-1 excesiva o no regulada está implicada en la exacerbación y/o causa de la enfermedad. Estos estados de enfermedad incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, otros estados de enfermedad inflamatoria aguda o crónica tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o enfermedad intestinal inflamatoria, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriática y síndrome de Reiter; gota, artritis traumática, artritis por rubéola y sinovitis aguda. Evidencia reciente también enlaza la actividad de IL-1 con diabetes y disfunción de células ß pancreáticas, Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985). La producción excesiva o no regulada de FNT ha sido implicada en la mediación o exacerbación de un número de enfermedades incluyendo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por organismos gram negativos, síndrome de choque tóxico, síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de reabsorción de hueso, daño por reperfusión, rechazo de injerto vs. hospedero, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debido a infección, tales como influenza, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de ¡nmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, o CRS (complejo relacionado con SIDA), formación de queloide, formación de tejido cicratizante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa o piresis. La interleucina-8 (IL-8) es un factor quimiotáctico inducido por varios tipos de células incluyendo células mononucleares, fibroblastos, células endoteliales y queratinocitos. Su producción a partir de células endoteliales es inducida por IL-1 , FNT o lipopolisacáridos (LPS). IL-8 estimula un número de funciones ¡n vitro. Se ha mostrado que tiene propiedades quimioatrayentes para neutrófilos, linfocitos T y basófilos. Además, induce la liberación de histamina a partir de basófilos de individuos normales y atópicos así como liberación de enzima lisozomal y explosión respiratoria de neutrófilos. Se ha mostrado también que IL-8 incrementa la expresión de superficie de Mac-1 (CD11b/CD18) sobre neutrófilos sin síntesis de proteína de novo, esto puede contribuir a la adhesión incrementada de los neutrófilos a células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades se caracterizan por infiltración de neutrófilos masivos.
Condiciones asociadas con un incremento en la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos en el sitio inflamatorio) se beneficiaría por compuestos que son supresores de la producción de IL-8. IL-1 y FNT afectan una amplia variedad de células y tejidos y estas citocinas así como otras citocinas derivadas de leucocitos son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de estados de enfermedad y condiciones. La inhibición de estas citocinas es de beneficio para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados de enfermedad. La inhibición de la transducción de señal a través de CSBP/p38, que además de IL-1 , FNT y IL-8 anteriormente descritos también se requiere para la síntesis y/o acción de varias proteínas proinflamatorias adicionales (es decir, IL-6, GM-CSF, COX-2, colagenasa y estromelisina), se espera que sea un mecanismo altamente efectivo para regular la activación excesiva y destructiva del sistema inmune. Esta expectación es soportada por las actividades antiinflamatorias potentes y diversas descritas para inhibidores de CSBP/p38 cinasa [Badger, et al., J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3); 1453-1461. (1996); Griswold, et al., Pharmacol. Comm., 7, 323-229 (1996)]. Persiste la necesidad de tratamiento, en este campo, de compuestos que sean fármacos antiinflamatorios supresores de atocina, es decir, compuestos que sean capaces de inhibir la CSBP/p38/RK cinasa. Los inhibidores de CSBP/p38/RK cinasa son bien conocidos por los expertos en la técnica. La publicación de patente internacional WO 00/40243, publicada el 13 de julio de 2000, se refiere a compuestos de piridina sustituidos con piridina y establece que estos compuestos son inhibidores de p38. La publicación de patente internacional WO 00/63204, publicada el 26 de octubre de 2000, se refiere a compuestos de azol sustituidos y establece que estos compuestos son inhibidores de p38. La publicación de patente internacional WO 00/31065, publicada el 2 de junio de 2000, se refiere a ciertos compuestos heterocíclicos y establece que estos compuestos son inhibidores de p38. La publicación de patente internacional WO 00/06563, publicada el 10 de febrero de 2000, se refiere a compuestos de imidazol sustituidos y establece que estos compuestos son inhibidores de p38. La publicación de patente internacional WO 00/41698, publicada el 20 de julio de 2000, se refiere a ciertos compuestos de difenilurea sustituidos con ?-carboxiarilo y establece que estos compuestos son inhibidores de p38. La patente de los Estados Unidos 5,716,955, se refiere a ciertos compuestos de imidazol sustituidos y establece que estos compuestos son inhibidores de p38. La patente de los Estados Unidos 5,716,972 se refiera ciertos compuestos de imidazol sustituidos con piridinilo y establece que estos compuestos son inhibidores de p38. La patente de los Estados Unidos 5,717,100 se refiere a ciertos compuestos de imidazol sustituidos con piridinilo y establece que estos compuestos son inhibidores de p38. La patente de los Estados Unidos 5,756,499 se refiere a ciertos compuestos de imidazol sustituidos y establece que estos compuestos son inhibidores de p38. Las solicitudes provisionales de los Estados Unidos 60/274791 y 60/274840, ambas presentadas el 9 de marzo de 2001 , se refieren a inhibidores de p38 de benzimidazolona y triazolopiridina, respectivamente.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula en donde Het es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, en donde por lo menos uno de dichos heteroátomos debe ser nitrógeno. R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(d-C6) u otros sustituyentes adecuados; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(Cr Ce) u otros sustituyentes adecuados; s es un entero de cero a cinco; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también se refiere a las sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de base antes mencionados de esta invención son aquellos que forman sales ácidas de adición no tóxicas, es decir, sales que contiene aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato]. La invención también se refiere a sales básicas de adición de la fórmula I. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales básicas farmacéuticamente aceptables de esos compuestos de la fórmula I que son ácidos en naturaleza son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales básicas no tóxicas incluyen, pero no se limitan a aquellas derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metal alcalino (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metal alcalino térreo (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de adición de amonio o amina soluble en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina), y las sales de alcanolamonio inferior y otras sales básicas de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de compuestos de la fórmula I (por ejemplo, enantiómeros R y S), así como isómeros racémicos, diaestereoméricos y otras mezclas de dichos isómeros. Los compuestos sales y profármacos de la presente invención pueden existir en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma de enol e ¡mina, y la forma de ceto y enamina e isómeros geométricos y mezclas de los mismos. Todas esas formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautomérico en solución. En forma sólida, generalmente predomina un tautómero. Aun cuando se puede describir un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos. La presente invención también incluye atropisómeros de la presente invención. Los atropisómeros se refieren a compuestos de la fórmula I que se pueden separar en isómeros rotacionalmente restringidos. Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces en forma de olefma. Cuando dichos enlaces están presentes, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de las mismas. Un "sustituyente adecuado" significa un grupo funcional químicamente o farmacéuticamente aceptable, es decir, una porción que no niega la actividad inhibidora de los compuestos de la invención. Dichos sustituyentes adecuados pueden ser rutinariamente seleccionados por los expertos en la técnica. Ejemplos ilustrativos de dichos sustituyentes incluyen pero no se limitan a grupos halógeno, grupos perfluoroalquilo, grupos perfluoroalcoxi, grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi, grupos arilo o heteroarilo, grupos ariloxi o heteroariloxi, grupos aralquilo o heteroaralquilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, grupos HO-(C=0)-, grupos amino, grupos alquilamino y dialquilamino, grupos carbamoilo, grupos alquilcarbonilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alquilaminocarbonilo, grupos dialquiteminocarbonilo, grupos arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquiisulfonilo, grupos arilsulfonilo y similares. Los expertos en la técnica apreciarán que muchos sustituyentes pueden ser sustituidos por sustituyentes adicionales. Muy específicamente, la presente invención también se refiere a un compuesto de la fórmula en donde Het es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tomado junto con (R3-)s fenilo se selecciona del grupo que consiste de R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(Cr C6), cicloalquilo(C3-C10), fenilo, heteroarilo(CrCio) y heterocíclico(CrC10); en donde cada uno de los sustituyentes alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C10), fenilo, heteroarilo(Ci-Cio) y heterociclo(CrCio) antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos en forma independiente por una a cuatro porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(CrC6)( fenilo, cicloalquilo(C3-Cio), heteroarilo(CrCio), heterociclico(CrC 0), formilo, -CN, alquilo(C1-C6)-NH-(C=0)-, [alquilo(CrC6)]2-N-(C=0)-, fenilo-NH-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(C C6))-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquilamino(Ci-C6), [alquilo(d-C6)]2-amino, alquilo(C1-C6)-(C=0)-[(alquilo(C1-C6))-N]-> fenilo-(C=0)-NH-, fenilo-(C=OH(alquilo(Ci-C6))-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquilo(d-C6)-HN-(C=0)-NH-, [alquilo(C C6)-]2N-(C=0)-NH-, alquilo(Ci-C6)-HN-(C=0)-[(alquilo(CrC6))-N]-, [alquilo(CrC6)-]2N-(C=0)-[(alquilo(Ci-C6))-N]-, fenilo-HN-(C=0)-NH-, (fenilo-)2N-(C=0)-NH-, fenilo-HN-(C=0)-[alquilo(C C6))-N]-, (fenilo-)2N-(C=0)-[(alquilo(CrC6))-N]-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-NH-, alquilo(C C6)-0- fenilo-0-(C=0)-NH-, fenilo-0-(C=0)-[alquilo(CrC6))- N]-, alquilo(CrC6)-S02NH-, fen¡lo-S02NH-, alquilo(Ci-C6)-S02-, fenilo-S02-, hidroxi, alcoxi(C C6), perhalogenoalcoxi(CrC6), fenoxi, fenilo-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alqu¡lo(C1-C6)-HN-(C=0)-0-, [alqu¡lo(Ci-C6)-]2N-(C=0)-0-, fenilo-HN-(C=0)-0-, y (fenilo-)2N-(C=0)-0-; en donde dos sustituyentes R2 adyacentes a dicho cicloalquilo(C3-Ci0), fenilo, heteroarilo(d-C10) o heterocíclico(C Cio) pueden tomarse junto con el carbono o heteroátomo al cual están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en donde cada una de dichas porciones que contienen una alternativa de fenilo puede ser opcionalmente sustituidas por uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo(C-i-C6), halógeno, alcoxi(CrC6), alquilo(Ci-C6)alkyl y perhalogenoalcoxi(Ci-C6); cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(Ci-C6), fenilo, heteroarilo(C-i-Cio), heterocíclico(Ci-Cio), cicloalquilo(C3-Cio), hidroxi, alcoxi(Ci-C6), perhalogenoalcoxi(Ci-C6), fenoxi, heteroarilo(Ci-C 0)-O-, heterocíclico(CrCi0)-O-, cicloalquilo(C3-C10)-O-, alquilo(C C6)-S, alquilo(C C6)-S02-, alquilo(CrC6)-NH-S02-, -N02, amino, alquilamino(CrC6), [alquilo(Ci-C6)]2-amino, alquilo(CrC6)-S02-NH-, alquilo(C C6)-(C=0)-NH-, alquilo(Ci-C6)-(C=0)-[(alquilo(C C6))-N]-, fenilo-(C=0)-NH-, fenilo-(C=0)-[(alquilo(CrC6))-N]-, -CN, alquilo(C C6)-(C=0)-, fenilo-(C=0)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-. H2N(C=0)-, alquilo(C C6)-NH-(C=0)-, [alquilo(Ci-C6)]2-N-(C=0)-, fenilo-NH-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(C C6))-N]- (C=0)-, heteroarilo(Ci-Cio)-NH-(C=0)-, heterociclico(C C10)-NH-(C=O)-, cicloalquilo(C3-C10)-NH-(C=O)- y alquilo(C C6)-(C=0)-0-; en donde dos sustituyentes R3 adyacentes pueden tomarse opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a seis miembros; s es un entero de cero a cinco; R4 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y R9-B-(CH2)n-; n es un entero de cero a seis; cada B es independientemente un enlace, -(CHR10)-, -O-, -S-, -(S02)-. -(C=0)-, -0(C=0)-, -(C=0)-0-, -(C=0)-NR10-, -(R10-N)-, -(R 0-N)-SO2-, -(R10-N)-(C=O)-, -S02-(NR10)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR11)-, -(0)-(C=0)-(NR10)- o -(R 0-N)-(C=0)-0-; R5 y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, R14-(CR15H)P-, fenilo, heteroarilo(C-i-C-io), heterocíclico(CrCio), cicloalquilo(C3-C 0), alquilo(CrC6)-(S02)-, fenilo-(S02)-, H2N-(S02)-( alquilo(Ci-C6)-NH-(S02)-, [alquílo(Ci-C6)-]2N-(S02)-, fenilo-NH-(S02)-, (fenilo-)2N-(S02)-, R 6-alquilo(C C6)-(C=0)-, fenilo-(C=0)-, heterocíclico(CrCio)-(C=0)-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=0)-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-, heterocíclico(Ci-C10)-O-(C=O)-, cicloalquilo(C3-C10)-O-(C=O)-, H2N-(C=0)-, alqu¡lo(C C6)-NH-(C=0)-, fenilo-NH-(C=0)-, heteroarilo(C C10)-NH-(C=O)-, heterociclico(C Ci0)-NH-(C=O)-, cicloalquilo(C3-C10)-NH-(C=O)-, [alquilo(Ci-C6)-]2N-(C=0)-, (fenilo-)2N-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(C C6))-N]-(C=0)-, heteroarilo(Ci-C10)-[(alquilo(C1-C6))-N]-(C=O)-, heterocíclicoíd- Cio)-[(alquilo(CrC6))-N]-(C=0)-, y cicloalqu¡lo(C3-C10)-[alquilo(C1-C6))-NHC=O)-, en donde cada una de dichas alternativas de R5 y R7 de fenilo, heterociclico, heteroarilo o cilcoalquilo antes mencionadas pueden ser opcionalmente sustituidas independientemente por una a cuatro porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, R16-alquílo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(CrC6), cicloalquilo(C3-Ci0), fenilo, bencilo, heterocíclico(C Cio), heteroariloíCrC-io), alquilo(CrC6)-S02, formilo, -CN, alquilo(CrC6)-(C=0)-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, fenilo-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquilo(d-C6)-0-(C=0)-, cicloalquilo(C3-Cio)-0-(C=0)-, heterociclico(C Ci0)-O-(C=O)-, cicloalquilo(C3-C10)-NH-(C=O)-, fenilo-NH-(C=0)-, [alquilo(C C6)]2-N-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(CrC6))-NHC=0)-, hidroxi, alcoxi(Ci-C6), perhalogenoalcoxi(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C 0)-O-, fenoxi, heterocíclico(C-i-Cio)-O-, heteroarilo(Ci-Ci0)-O-, alquilo(Ci-C6)-(C=0)-0-, cicloalquilo(C3-Cio)-(C=0)-0-, fenilo-(C=0)-0-, -N02, amino, alquilamino(CrC6), [alquilo(CrC6)]2-amino, formamidilo, alqu¡lo(C C6)-(C=0)-NH-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-NH-, fenilo-(C-0)-NH-, heterocíclico(Ci-C10)-(C=O)-NH-, heteroarilo(CrCioHC=0)-NH-, alquilo(C C6)-(C=0)-[(alquilo(CrC6))-N]-, fenilo-(C=0)-[alquilo(C C6)-N]-, alquilo(C C6)-S02NH-, cicloalquilo(C3-Cio)-S02NH-, fenilo-S02NH-, heterocícliclo(C Ci0)-S02NH- y heteroarilo(Ci-C10)-SO2NH-; en donde cada una de dichas alternativas de porciones fenilo y heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidas por uno o dos radicales independientemente seleccionados de halógeno, alquilo(C C6), alcoxi(Ci-C6), perfluoroalquiio(Ci-C6) y perfluoroalcoxi(CrC6); p es un entero de uno a seis; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -CF3, -C=N, R13-(R 2CH)m-, fenilo, heteroarilo(C Ci0), heterocíclico(C Ci0) y cicloalquilo(C3-Cio); en donde cada uno de los sustituyentes fenilo, heteroarilo(CrCio), heterociclico(C-i-C-io) y cicloalquilo(C3-Cio) de R9 antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos por una a cuatro porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C-6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(C C6), fenilo, heteroarilo(Ci-C 0), heterocíclico(Ci-Ci0), cicloalquilo(C3-Cio), hidroxi, alcoxi(CrC6), perhalogenoalcox¡(CrC-6), fenoxi, heteroarilo(CrCio)-0-, heterociclico(CrC 0)-O-, c¡cloalqu¡lo(C3-Cio)-0-, alquilo(CrC6)-S-, alquilo(CrC6)-S02-, alquilo(CrC6)-NH-S02-, -N02, amino, alquilamino(CrC6), [alquilo(C C6)]2-amino, alquilo(C1-C6)-S02-NH-, alquilo(C1-C6)-(C=0)-NH-, alquilo(C C6)-(C=0)-[(alquilo(C1-C6))-N]-, fenilo-(C=0)-NH-, fenilo-(C=0)-[(alquilo(C1-C6))-N]-) -CN, alquilo(CrC6MC=0)-; fenilo-(C=0)-, heteroarilo(CrCi0)-(C=O)-, heterocíclicoíC C10)-(C=O)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquilo(C C6)-NH-(C=0)-, [alquilo(CrC6)]2N-(C=0)-, fenilo-NH-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(C C6))-N]-(C=0)-, heteroarilo(Ci-C 0)-NH-(C=O)-, heterocíclico(CrC10)-NH-(C=O)-, cicloalquilo(C3-C10)-NH-(C=O)-, alquilo(C C6)-(C=0)-0- y fenilo-(C=0)-0-; en donde dos porciones adyacentes en dichos sustituyentes R9 fenilo, heterocíclico(C Cio) o cicloalquilo(C3-Ci0) se pueden tomar junto con el carbono o heteroátomo al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de cinco a seis miembros; m es un entero de uno a seis; R 0 es hidrógeno, alquilo(Ci-C6)-S02- o alquilo(C C6); R11 es hidrógeno o alquilo(CrC6); cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alcoxi(CrC6) o alquilo(C C6); R13 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(d-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), fenilo, heteroarilo(Ci-Ci0), heterocíclico(CrCio), cicloalquilo(C3-Ci0), hidroxi, alcoxi(C C6), perhalogenoalcoxi(Ci-C-6), fenoxi, heteroarilo(Ci-Cio)-0-, heterocíclíco(C Cio)-0-, cicloalquilo(C3-Cio)-0-, alquilo(CrC6)-S-, alquilo(Ci-C6)-S02-, alquilo(C C6)-NH-S02-, -NO2, amino, alquilamino(CrC6), [alquilo(CrC6)]2-amino, alquilo(C C6)-S02-NH-, fenilo-S02-NH-, alquilo(CrC6)-S02-[(alquilo(Ci-C6))-N]-, fenilo-S02-[(alquilo(Ci-C6))-N]-, C6))-N]-, fenilo-(C=0)-NH-, fenilo-(C=0)-[(alquilo(Ci-C6))-N]-, -CN, alquilo(d-C6)-(C=0)-, fenilo-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquilo(CrC6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquilo(CrC6)-NH-(C=0)-, [alquilo(CrC6)]2-N-(C=0)-, fenilo-NH-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(C C6))-N]-(C=0)-, heteroarilo(Ci-C10)-NH-(C=O)-. heterocíclico(C Ci0)-NH-(C=0)-, cicloalquilo(C3-C10)-NH-(C=O)-, alquilo(CrC6)-(C=0)-0- y fenilo-(C=0)-0-; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo(C C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(CrC6), cicloalquilo(C3-Cio), fenilo, heterocíclico(Ci-Cio), heteroarilo(Ci-Ci0), fenilo-(S=0)-, alquilo(C C6)-S02-, fenilo-S02-, H2N-S02-, alquilo(CrC6)-NH-S02-, fenilo-NH-S02, [alquilo(C C6)-]2N-S02-, (fenilo-)2N-S02-, formilo, -CN, alquilo(C C6)-(C=0)-, fen¡lo-(C=0)-, heteroarilo(CrC 0)-(C=O)-( heterociclico(C C10)-(C=OK cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, R16-alquilo(C C6)-0-(C=0)-, cicloalquilo(C3-Cio)-0-(C=0)-, heterocícl¡co(C Cio)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, R 6-alquilo(C C6)-NH-(C=0)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-NH-(C=O)-, fenilo-NH-(C=0)-, heterocíclico(C C10)-NH-(C=O)-, heteroarilo(C1-C10)-NH-(C=O)-, [alquilo(d-C6)]2-N-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(Ci-C6))-N]-(C=0)-, heteroarilo(d-doM(alquilo(Cr C6))-N]-(C=0)-, heterocíclico(C1-Ci0)-[(alquilo(C1-C6))-N]-(C=O)-, cicloalquilo(C3-Ci0)[(alquilo(Ci-C6))-NHC=O)-, hidroxi, R16-alcoxi(CrC6), perhalogenoalcoxi(d-C6), cicloalquilo(C3-Ci0)-O-, fenoxi, heterocíclico(C Cio)-0-, heteroarilo(CrC10)-O-, R16-alquilo(C C6)-(C=0)-0-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-O-, fenilo-(C=0)-0-, heterocíclico(C1-C10)-(C=O)-O-, -N02, amino, R16-alquilamino(CrC6), [alquilo(CrC6)]2-amino, formamidilo, R16-alquilo(CrC6)-(C=0)-NH-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-NH-, fenilo-(C=0)-NH-, heterocíclico(C C10)-(C=O)-NH-, heteroarilo(Ci-Cio)-(C=0)-NH-, R16-alquilo(C C6)-(C=0)-[(alquiloíd-Ce))-^-, fenilo-(C=OH(alquilo(C C6))-N]-, R16-alquilo(C C6)-S02NH-, cicloalquilo(C3-Cio)-S02NH-, fenilo-S02NH-, heterocíclico(C1-C1o)-S02NH- y heteroarilo(d-Cio)-S02NH-; en donde cada una de las alternativas de R14 de fenilo, heterocíclico, heteroarilo o cicloalquilo antes mencionadas pueden ser opcionalmente sustituidas independientemente por una a cuatro porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, R16-alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(C C6), cicloalquilo(C3-Cio), fenilo, bencilo, heterocícl¡co(CrC10), heteroarilo(CrC-io)> alquilo(Ci-C6)-S02, formilo, -CN, R16-alquilo(C1-C6)-(C=0)-( cicloalquilo(C3-Ci0)-(C=0)-, fenilo-(C=0)-, heterocíclico(C1-C10)-(C=O)-, heteroarilo(C -C 0)-(C=O)-I HO-(C=0)-, , alquilo(CrC6)-0-(C=0)-( cicloalquilo(C3-Ci0)-O-(C=O)-, heterocícl¡co(CrCio)-0-(C=0)-, heteroarilo(CrCi0)-O-(C=O)-, H2N-(C=0)-, R 6- fenilo-NH-(C=0)-, heterocíclico(Ci-C10)-NH-(C=O)-, heteroarilo(Ci-C 0)-NH-(C=O)-, [alquilo^-C6)]2-N-(C=0)-, fenilo-[alquilo(C C6))-N]-(C=0)-, hidroxi, R16-alcoxi(CrC6), perhalogenoalcoxi(CrC6), cicloalquilo(C3-Ci0)-O-, fenoxi, heterocícl¡co(C C-io)-O-, heteroarilo(Ci-C10)-O-, R16-alquilo(C C6)-(C=0)-0-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=0)-0-, fenilo-(C=0)-0-, heterocíclico(C Cio)-(C=0)-0-, heteroarilo(CrCio)-(C=0)-0-, -N02, amino, R16-alquilamino(Ci-C6), [alquilo(CrC6)]2-amino, formamidilo, fenilo-(C=0)-NH-, heterocícl¡co(C1-Ci0)-(C=O)-NH-, NH-, R16-alquilo(C C6)-(C=0)-[(alquilo(Ci-C6))-N]-, fenilo-(C=0)-[(alquilo(C C6))-N]-, R16-alquilo(Ci-C6)-S02NH-, cicloalquilo(C3-C10)-SO2NH-, fenilo-S02NH-, heterocíclico(C Cio)-S02NH- y heteroarild(Ci-Cio)-S02NH-; en donde cada una de dichas alternativas de porciones fenilo y heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidas por uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo(Ci-C6), alcoxi(Ci-C6), perfluoroalquilo(Ci-C6) y perfluoroalcoxi(C-i-C6); cada R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(Cr Ce), HO-(C=0)-, alquilo(CrC6)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, alquilo(C C6)-NH-(C=0)-, [alquilo(CrC6)]2-N-(C=0)-, hidroxi, alcoxi(Ci-C6), alquilo(C C6)-(C=0)-0-, amino, alquilamino(CrC6), [alquilo(CrC6)]2-amino, formamidilo y alquilo(CrC6)-(C=O)-NH-; cada R 6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(Ci-C6), heterocíclico(Ci-Cio), HO-(C=0)-, alquilo(C C6)-O- hidroxi, alcox¡(CrC6), perhalogenoalcoxi(CrC6), alquilo(0i-C6)-(C=O)-O-, -N02, amino, alquilamino(Ci-C6), [alquilo(CrC6)]2-am¡no, formamidilo y alquilo(Ci-C6)-(C=0)-NH-; en donde dicho heterocíclico(CrCio) puede ser opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo(CrC6), alcoxi(CrC6), amino, alquilamino(C C6) y [alquilo(Ci-C6)]2-amino; o R4 y R6 o R4 y R7 o R5 y R6 pueden tomarse junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo opcionalmente sustituido de cinco a diez miembros saturado, insaturado o aromático que contiene opcionalmente dos a tres heteroátomos independientemente seleccionados de NH, N, O, S, SO o S02; en donde dicho anillo puede ser opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo(CrC6), fenilo, heteroarilo(Ci-Cio), heterocíclico(Ci-C-io), cicloalquilo(C3-C10), hidroxi, alcoxi(Ci-C6), fenoxi, heteroarilo(Ci-Cio)-0-, heterocíclico(C Cio)-0-, cicloalquilo(C3-Cio)-0-, alquilo(CrC6)-S-, alquilo(d-C6)-S02-, fenilo-S-, fenilo-(S=0)-, fenilo-S02-, alquilo(CrC6)-NH-S02-, [alquilo(Ci-C6)]2-N-S02-, fenilo-NH-S02-, (fenilo)2-N-S02-, fenilo-[N-alquilo(Ci-C6)]-S02-, formilo, alquilo(C C6)-(C=0)-, fenilo-(C=0)-, heteroarilo(CrC 0)-(C=O)-, heterocíclico(Ci-Ci0)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-, heterocícl¡co(CrCio)-0-(C=0)-, cicloalquilo(C3-C10)-O-(C=O)-, H2N-(C=0)-, fenilo-NH-(C=0)-, fenilo-[alquilo(CrC6))-N]-(C=0)-, heteroarilo(CrC10)-NH-(C=O)-, heteroarilo(Ci-C10)-[alquilo(Ci-C6))-N]-(C=O)-, heterocíclico(C Ci0)-NH-(C=O)-, heterocíclico(C1-Ci0)-[(alquilo(C1-C6))-N]-(C=O)-, cicloalquilo(C3-C10)-NH-(C=O)-, cicloalquilo(C3-C10)-[(alquilo(Ci-C6))-N]-(C=O)-, amino, alquilamino(CrC6), [alquilo(Ci-C6)]2amino, alquilo(CrC6)-S02-NH-, fenilo-S02-NH-, alquilo(C C6)-S02-[(alquilo(CrC6))-N]-, fenilo-SOHÍalquiloíC CeJJ-N]-, formamidilo, alquilo(Ci-C6)-(C=0)-NH-, alquilo(CrC6)-(C=0)-[(alquilo(Ci-C6))-N]-, fenilo-(C=0)-NH-, heteroarilo(C C10HC=OH(alquilo(CrC6))-N]-. heterocíclico(CrC10)-(C=O)-NH-, heterocíclico(Ci-C10)-(C=O)-[(alquilo(C1-C6))-N]-I cicloalquilo(C3-Ci0)-(C=O)-NH-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-[(alquilo(C C6))-N]-, H2N(C=0)-NH-, alquilo(C C6)-HN-(C=0)-NH-, alquilo(C1-C6)-HN-(C=0)-[(alquilo(Ci-C6))-N]-, [alquilo(C C6)-N-(C=0)-NH-, [alquilo(C C6)]2N-(C=0)-[(alquilo(C -C6))-N]-, fenilo-HN-(C=0)-NH-, fenilo-HN-(C=0)-[(alquilo(C C6))-N]-, (fenilo)2-N-(C=0)-NH-, (fenilo)2-N-(C=0)-[(alquilo(C C6))-N]-, heteroar¡lo(Ci-C 0)-HN-(C=O)-NH-, heteroar¡lo(C Ci0)-HN-(C=0)-[(alquilo(CrC6))-N]-, [heteroar¡lo(C1-C10)]2-N-(C=O)-[(alquilo(C1-C6))-N]-, [heteroar¡lo(Ci-C10)]2-N-(C=O)-NH-, heterocíclico(C Ci0)-HN-(C=O)-NH-, heterociclico(C Cio)-HN-(C=0)-[(alquilo(CrC6))-N]-, [heterociclico(C Ci0)]2N- cicloalquilo(C3- c¡cloalqu¡lo(C3-C10)-HN-(C=O)-[(alquilo(CrC6))-N]-, [cicloalquilo(C3-Cio)]2-N-(C=0)-[(alquilo(Ci-C6))-N]-, [cicloalquilo(C3-Ci0)]2-N-(C=0 )-NH-, alquilo(C1-C6)-(C=0)-0-, fenilo-(C=0)-0-, heteroarilo(C1-C10)-(C=O)-O-, heterocícl¡co(Ci-Ci0)-(C=O)-O-, cicloalquilo(C3-Ci0)-(C=O)-O-, alquilo(C C6)-NH-(C=0)-0-, [alquilo(C1-C6)]2-N-(C=0)-0-, fenilo-NH-(C=0)-0-, heteroarilo(C C10)-NH-(C=O)-O-, heterocíclico(C Cio)-NH-(C=0)-0- y cicloalquilo(C3-C10)-NH-(C=0)-0-; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Como se usa aquí, el término "alquilo" así como las porciones alquilo de otros grupos a los que se hace referencia aquí (por ejemplo, alcoxi), pueden ser lineales o ramificados (tales como metilo, etilo n-propilo isopropilo n-butilo /so-butilo sec-butilo, ter-butilo); opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes adecuados como se definió anteriormente tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcox d-Ce), ariloxi(C6-Ci0), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(CrC6). La frase "cada uno de dicho alquilo" como se usa aquí se refiere a cualquiera de las porciones alquilo anteriores dentro de un grupo tal como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los alquilo preferidos incluyen alquilo(CrC4), muy preferiblemente metilo y etilo. Tal como se usa aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico o bicíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclo exenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo y biciclo[5.2.0]nonanilo, etc.); conteniendo opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces y opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes adecuados como se definió anteriormente tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi(CrC6), ariloxi(C6-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(d-C6). Tal como se usa aquí, el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. Tal como se usa aquí, el término "alquilo halógeno-sustituido" se refiere a un radical alquilo como se definió antes sustituido con uno o más halógenos incluidos, pero sin estar limitados a clorometilo, diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo y similares; opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes adecuados como se definió anteriormente tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi(d-C6), ariloxi(C6-C 0), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(CrC6). Tal como se usa aquí, el término "alquenilo" significa radicales insaturados de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, incluyendo pero sin limitarse a etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1 -propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, y similares; opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes adecuados como se definió antes tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi(CrC6), ariloxi(C6-Cio), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(Ci-C6). como se usa aquí, el término "alquinilo(C2-C6) significa radicales hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen un triple enlace incluyendo pero sin limitarse a etinilo, propinilo, butinilo, y similares; ópcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes adecuados como se definió antes tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi(Ci-C6), ariloxi(C6-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(Ci-C6). Tal como se usa aquí, el término "carbonilo" o "(C=0)" (como se usa en frases tales como alquilcarbonilo, alquilo-(C=0)- o alcoxicarbonilo) se refiere al enlazador de la porción >C=0 a una segunda porción tal como un grupo alquilo o amino (es decir, un grupo amido). Alcoxicarbonilamino (es decir, alcoxi(C=0)-NH-) se refiere a un grupo alquilcarbamato. El grupo carbonilo es también equivalentemente definido aquí como (C=0). Alquilcarbonilamino se refiere a grupos tales como acetamida. Tal como se usa aquí, el término "fenil-[alquilo(CrC6)-N]-(C=0)-, se refiere a un grupo amido disustituido de la fórmula Tal como se usa aquí, el término "arilo" significa radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y similares; opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes adecuados como se definió antes tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi(CrC6), arilox Ce-C ), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(Ci-C6). Tal como se usa aquí, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático generalmente con un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo. Además de dicho heteroátomo, el grupo aromático puede tener opcionalmente hasta cuatro átomos de N en el anillo. Por ejemplo, el grupo heteroarilo incluye piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (v.gr., 1 ,3-oxazolilo, 1 ,2-oxazolilo), tiazolilo (v.gr., 1 ,2-tiazolilo, 1 ,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (v.gr., 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (v.gr., 1 ,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (v.gr., 1 ,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo y similares; opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes adecuados como se definió antes tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi(CrC6), ariloxi(C6-Cio), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(C C6). Grupos heteroarilo particularmente preferidos incluyen oxazolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo y pirazolilo (estos heteroarilos son los más preferidos de los heteroarilos R4, R5, R6 y R7). El término "heterocíclico" como se usa aquí se refiere a un grupo cíclico que contiene 1 -9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, S o NR'. Ejemplos de dichos anillos incluyen azetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinillo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidro-tiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiazinilo, oxazinilo, oxaitiazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quincuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzoxazinilo, y similares. Ejemplos de dichos sistemas de anillo saturado o parcialmente saturado monocíclicos son tetrahidrofuran-2-ilo, tetra hidrofu ra n-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidjn-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1 ,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidin, 1 ,3-tiazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1 ,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolin-ilo, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazin-ilo, morfolin-ilo, 1 ,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1 ,4-oxazin-2-ilo, 1 ,2,5-oxatiazin-4-ilo y similares; opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes adecuados como se definió antes tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi(CrC6), ariloxi(C6-Cio), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(C C6). Heterocíclicos preferidos incluyen tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. Alternativa, como se usa aquí, se refiere a un sustituyente, grupo o porción que contiene como cualquier componente del sustituyente, grupo o porción la funcionalidad designada. Por lo tanto, la frase "cada una de las alternativas fenilo, heterocíclico, heteroarilo o cicloalquilo R5 y R7 antes mencionadas" se refiere a los sustituyentes R5 y R7 que contienen una funcionalidad fenilo, heterocíclico, heteroarilo o cicloalquilo. En el presente ejemplo, los sustituyentes R5 y R7 fenilo, heterocíclico, heteroarilo o cicloalquilo identificados son R14-(CR15H)P-, fenilo, heteroarilo(Ci-C 0), heterocíclico^-C ), cicloalquilo(C3-C10), fenilo-(S02)-, fen¡lo-NH-(S02)-, (fenilo-)2N-(S02)-, R16- heterociclico(C C10)-(C=O)-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, heterociclico(C1-Ci0)-O-(C=O)-, cicloalquilo(C3-C10)-O-(C=O)-, fenilo-NH-(C=0)-, heteroarilo(C1-C10)-NH-(C=O)-I heterocíclico(Ci-Cio)-NH-(C=0)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-NH-(C=O)-, (fenilo-)2N-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(CrC6))-N]-(C=0)-, heteroarilo(C1-C10)-[(alquilo(C1-C6))-N]-(C=0)-, heterocíclico(Ci-C10)-[(alquilo(Ci-C6))-N]-(C=O)-, y cicloalquilo(C3-C10)-[(alquilo(C C6))-N]-(C=0)-. Modalidad como se usa aquí se refiere a agrupaciones específicas de compuestos o usos en subgéneros discretos. Dichos subgéneros se pueden conocer de acuerdo con un sustituyente particular tal como un grupo R2 específico. Otros subgéneros se pueden conocer de acuerdo con combinaciones de varios sustituyentes, tales como todos los compuestos en donde R2 es metilo y R4 es un grupo de la fórmula R9-B-(CH2)n- y n es cero. La frase "en combinación con cada una de las modalidades antes mencionadas" se refiere a combinaciones de la modalidad identificada con cada modalidad anteriormente identificada en la memoria descriptiva. Por lo tanto, una modalidad de compuestos en donde R2 es metilo "en combinación con cada una de las modalidades anteriores" se refiere a modalidades adicionales que comprenden combinaciones de la modalidad de metilo R2 con cada modalidad anteriormente identificada en la memoria descriptiva. Una modalidad preferida de la presente invención es la del grupo de compuestos de la fórmula I en donde R2 es alquiloíC-i-Ce), muy preferiblemente alquilo(d-C5), muy preferiblemente alquilo (C1-C4), muy preferiblemente metilo, etilo o isopropilo. Otra modalidad de la presente invención es la del grupo de compuestos de la fórmula I, en donde R2 es cicloalquilo(C3-C6) opcionalmente sustituido, muy preferiblemente ciclobutilo o ciclopentilo opcionalmente sustituido; muy preferiblemente opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(Ci-C6), amino, trifluorometoxi y alquilo(CrC6). Otra modalidad de la presente invención es la del grupo de compuestos de la fórmula I en donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido; muy preferiblemente opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(CrC6), amino, trifluorometoxi y alquilo(Ci-C6). Otra modalidad de la presente invención es la del grupo de compuestos de la fórmula I en donde R2 es heterocíclico(CrC-io) opcionalmente sustituido, muy preferiblemente tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, muy preferiblemente opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(CrC6), amino, trifluorometoxi y alquilo(C C6). Otra modalidad de la presente invención es la del grupo de compuestos de la fórmula I en donde R2 es heteroarilo(C Cio) opcionalmente sustituido, muy preferiblemente tiofenilo y piridinilo opcionalmente sustituido, muy preferiblemente opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(CrC6), amino, trifluorometoxi y alquilo(C C6). Otra modalidad de la presente invención es la del grupo de compuestos de la fórmula I en donde R2 es hidrógeno. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de la fórmula I, referidos como los fenil-pirolil-benzotriazoles, en donde el compuesto tiene la fórmula Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula l(a) en combinación con cada una de las modalidades antes mencionadas de R2. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de la fórmula I, referidos como fenil-imidazolil-benzotriazoles, en donde el compuesto Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula l(b) en combinación con cada una de las modalidades antes mencionadas de R2. Otra modalidad de la presente invención incluye compuestos de la fórmula I, referidos como los fenil-pirazolil-benzotriazoles, en donde el compuesto tiene la fórmula Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula l(c) en combinación con cada una de las modalidades antes mencionadas de R2. Otra modalidad de la presente invención incluye compuestos de la fórmula I, referidos como los fenil-oxazolil-benzotriazoles, en donde el compuesto tiene la fórmula Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1(d) en combinación con cada una de las modalidades antes mencionadas de R2. Otra modalidad de la presente invención incluye compuestos de la fórmula I, referidos como los fenil-isoxazolil-benzotriazoles, en donde el compuesto tiene la fórmula Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula l(e) en combinación con cada una de las modalidades antes mencionadas de R2. Otra modalidad de la presente invención referida como los fenil-pirazolil-benzotriazoles, son aquel grupo de compuestos de la fórmula I en donde el compuesto tiene la fórmula Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1(f) en combinación con cada una de las modalidades antes mencionadas de R2. Otra modalidad de la presente invención referida como los fenil-tiazolil-benzotriazoles, son aquel grupo de compuestos de la fórmula I en donde el compuesto tiene la fórmula Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula l(g) en combinación con cada una de las modalidades antes mencionadas de R2. Otra modalidad de la presente invención, referida como los fenil-isotiazolil-benzotriazoles, son el grupo de compuestos de la fórmula I en donde el Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula 1(h) en combinación con cada una de las modalidades antes mencionadas de R2. Otra modalidad de la presente invención es aquel grupo de compuestos de la fórmula I (y 1(a), 1(c), 1(e), 1(f), y 1(h)) en donde R4 es hidrógeno. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y 1(a), 1(c), 1(e), 1(f) y 1(h)) en donde R4 es hidrógeno en combinación con las modalidades antes mencionadas de R2. Otra modalidad de la presente invención es aquel grupo de compuestos de la fórmula I (y l(a), l(c), l(e), l(f), y 1(h)) en donde R4 es R9-B-(CH2)n- y n es cero. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y 1(a), 1(c), 1(e), 1(f), y 1(h)) en donde R4 es es R9-B-(CH2)n- y n es cero en combinación con las modalidades antes mencionadas de R2. Otra modalidad de la presente invención es la del grupo de compuestos de la fórmula I (y l(a), l(c), l(e), l(f), y 1(h)) en donde R4 es R9-B-(CH2)n- y n es un entero de uno a seis, muy preferiblemente uno a cinco. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellas de los compuestos de la fórmula I (y 1(a), 1(c), 1(e), 1(f), y 1(h)) en donde R4 es R9-B-(CH2)n- y n es de uno a seis, preferiblemente de uno a cinco, en combinación con las modalidades antes mencionadas de R2. Otra modalidad preferida de la presente invención es la del grupo de compuestos de la fórmula I (y 1(a), 1(c), 1(e), 1(f), y 1(h)) en donde R4 es R9-B- (CH2)n-; n es cero; B es un enlace y R9 es R13-(R 2CH)m-. Otras modalidades de la presente invención incluyen la de los compuestos de la fórmula I (y l(a), l(c), l(e), l(f), y 1(h)) en donde R4 es R9-B-(CH2)n-, n es cero y R9 es R13-(R 2CH)m- en combinación con las modalidades antes mencionadas de R2. Las modalidades más preferidas de la invención de la fórmula I (y l(c), l(e) y 1(f)) son aquellos compuestos en donde R4 es R9-B-(CH2)n- y n es cero, R9 es R13-(R 2CH)m-, m es uno a seis y R12 y R13 son cada uno hidrógeno. Otra modalidad de la presente invención es la del grupo de compuestos de la fórmula I (y l(a), l(c), l(e), l(f), y 1(h)) en donde R4 es R -B-(CH2)n-, n es cero; B es -(C=O)-(R 0-N)-, -(R 0-N)-, -SO2-(R10-N)-, -(R10-N)-(C=0)-(NR11)- o -(R10-N)-(C=O)-O-; y R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y R13-(R12CH)m-; muy preferiblemente en donde R9 es R13-(R12CH)m-; m es 1 a 6; R10 es hidrógeno o metilo; cada R 2 se selcciona independientemente de los grupos que consisten de hidrógeno o metilo; y R13 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), fenilo, heteroarilo(Cr C10), heterocíclico(CrC-io), cicloalquilo(C3-Ci0), hidroxi, alcoxi(Ci-C6), perhalogenoalcoxi(d-C6), fenoxi, heteroarilo(CrCio)-0-, heterocíclico(C Ci0) -O-, cicloalquilo(C3-C10)-O-, alquilo(Ci-C6)-S-, alquilo(C C6)-S02-, alquilo(C C6)-NH-S02, -NO2, amino, alquilamino(CrC6), [alquilo(CrC6)]2-amino, alquilo(Ci-C6)-S02-NH-, alquilo(C C6)-(C=0)-NH-, alquilo(Ci-C6HC=0)-[(alquilo(CrC6))-N]-, fenilo-(C=0)-NH-, fenilo-(C=0)-[(alquilo(C C6))-N]-, alquilo(CrC6)-S02-NH-, fenilo-S02-NH-, alquilo(Ci-C6)-S02-[(alqu¡lo(Ci-C6))-N]-, fenilo-S02-[(alquilo(C C6))-N]-, -CN, alquilo(C1-C6)-{C=0)-, fenilo-(C=0)-, heteroariloíd-CioMC^O)-, heterocíclico(C-i-C10)-(C=O)-, cicioalquilo(C3-C10)-(C=O)-, heteroarHo(CrCio>-NH-(C=0)-, heterociclico(C C10)-NH-(C=O)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-NH-(OO)-, HO-(C=0)-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquilo(CrC6)-NH-(C=0)-, [alquilo(C C6)]2-N-(C=0)-, fenilo-NH-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(C C6))-N]-(C=O)-, y fenilo-(C=0)-0-. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(c), l(e), l(f), y 1(h)) en donde R4 es R9-B-(CH2)n-; n es cero; B es -(C=O)-(R10-N)-, -(R 0-N)-, -SO2-(R10-N)-, -(R 0-N)-(C=O)-(NR11)- o -(R 0-N)-(C=O)-O-; R9 es hidrógeno o R13-(R12CH)m-; muy preferiblemente en donde- es R13-(R 2CH)-m; m es 1 a 6; R10 es hidrógeno o metilo; cada R12 se selecciona independientemente de los grupos que consisten de hidrógeno o metilo; y R 3 es como se describió anteriormente, en combinación con las modalidades antes mencionadas de R2. Otra modalidad más preferida de la presente invención es la del grupo de compuestos de la fórmula I (y l(a), l(c), l(e), l(f), y 1(h)) en donde R4 es R9-B-(CH2)n-; n es cero; B es -(R10-N)-; R9 es hidrógeno o R13-(R12CH)m-; m es 1 a 6; R 0 es hidrógeno o metilo; R12 es hidrógeno o metilo; y R13 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(C C6), hidroxi, alcoxi(C C6), amino, alquilamino(CrC6), [alquilo(C C6)]2amino, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), fenilo, heteroarilo(Ci-Cio), heterocíclico(C Ci0) y cicloalquilo(C3-Ci0). Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(c), l(e), l(f), y 1(h)) en donde R4 es R9-B-(CH2)n-; n es cero; B es -(R10-N)-; R9 es hidrógeno o R13-(R12CH)m-; m es 1 a 6; R10 es hidrógeno o metilo; R 2 es hidrógeno o metilo; y R13 se seleciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(Ci-Ce), hidroxi, alcoxi(C1-C6)alkoxy, amino, alquilamino(CrC6), [alquilo(CrC6)]2amino, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), fenilo, heteroarilo(Cr C10), heterocíclico(C Cio) y cicloalquilo(C3-Ci0), en combinación con las modalidades antes mencionadas de R1 y R2. Las modalidades más preferidas de la invención son las del grupo de compuestos de la fórmula I (y l(c), l(e) y 1(f)) en donde R4 es R -B-(CH2)n-; n es cero; B es -(R10-N)-; R9 es R13-(R12CH)m-; m es 1 a 6; y R10, R12 y R 3 son cada uno hidrógeno. Otra modalidad de la presente invención es la del grupo de compuestos de la fórmula I (y l(a), l(c), l(e), l(f), y 1(h)) en donde R4 es R9-B-(CH2)n-; n es cero; B es un enlace, y R9 se selecciona del grupo que consiste de fenilo opcionalmente sustituido, heterocíclico(Ci-C10), heteroarilo(CrCio) y cicloalquilo(C-3-Cio); en donde cada uno de dicho sustituyentes fenilo, heteroarilo(Ci-Cio), heterocíclico(CrC-io) y cicloalquilo(C3-C-io) de R9 pueden ser opcionalmente sustituidos por una a cuatro porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(Ci-C6), fenilo, heteroarilo(Ci-C10), heterocíclico(CrCio), cicloalquilo(C3-Cio), hidroxi, alcoxi(Ci-C6), perhalogenoalcoxi(CrC6), fenoxi, heteroarilo(CrCio)-O-, heterocíclico(Ci-Ci0)-O-, cicloalquilo(C3-Cio)-O-, alquilo(C C6)-S, alquilo(Ci-C6)-SO2-, alquilo(C C6)-NH-SO2-, -NO2, amino, alquilamino(Ci-C6), [alquilo(C C6)]2-amino, alquilo(Ci-C6)-SO2-NH-, alquilo(CrC6)-(C=O)-NH-, alquilo(C C6)-(C=0)-[(alquilo(Ci-C6))-N]-, fenilo-(C=O)-NH-, fenilo-(C=O)-[(alquilo(C C6))-N]-, -CN, alquilo(C C6)-(C=O)-, heterocíclico(CrC10)-(C=O)-, alquilo(C C6)-NH-(C=0)-, [alquilo(CrC6)]2-N-(C=0)-, fenilo-NH-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(C1-C5))-N]-(C=0)-) heteroarilo(C1-Ci0)-NH-(C=O)-, heterociclico(C Ci0)-NH-(C=0)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-NH-(C=O)- y alqu¡lo(C C6)-(C=0)-0-; y fenilo-(C=0)-0-. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(c), l(e), l(f), y 1(h)) en donde R4 es R9-B-(CH2)n-; n es cero; B es un enlace, y R9 es como se describió antes, en combinación con las modalidades antes mencionadas de R2. Otra modalidad de la presente invención es la del grupo de compuestos de la fórmula I (y l(a), l(c), l(e), l(f), y 1(h)) en donde R4 es R9-B-(CH2)n-; n es cero; B es -(C=O)-(R 0-N)-, -(R10-N)-, -SO2-(R10-N)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR11)- o -(R10-N)-(C=O)-O-; y R9 se selecciona del grupo que consiste de fenilo opcionalmente sustituido, heterocíclico(CrCio), heteroarilo(Ci-Cio) y cicloalquilo(C3-Cio); en donde cada uno de dicho sustituyentes fenilo, heteroarilo(Ci-Cio), heterocíclico(Ci-Cio) y cicloalquilo(C3-Cio) de R9 pueden ser opcionalmente sustituidos por una a cuatro porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, alquilo(C C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(CrC6), fenilo, heteroarilo(CrCio), heterocíclico(C Cio), cicloalquilo(C3-C10), hidroxi, alcoxi(C C6), perhalogenoalcoxi(CrC6), fenoxi, heteroarilo(Ci-C10)-O-, heterocíclico(Ci-Ci0)-O-, cicloalquilo(C3-Cio)-O-, alquilo(C C6)-S, alquilo(C C6)-SO2-, alquiloíd-CeJ-NH-SO2-, -NO2, amino, alquilamino(C C6), [alquilo(Ci-C6)]2-amino, alquilo(CrC6)-SO2-NH-, alquílo(C1-C6)-(C=0)-NH-, alquilo(CrC6)-(C=0)-[(alquilo(CrC6))-N]-, fen¡lo-(C=0)-NH-, fenilo-(C=0)-[(alquilo(C C6))-N]-, -CN, alqu«o(C C6)-(C=0)-f fenilo-(C=0)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-. H2N(C=0)-, fen¡lo-NH-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(C C6))-N]-(C=0)-, heteroarilo(C C10)-NH-(C=O)-I heterocíclico(CrC10)-NH-(C=0)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-NH-(C=O)- y y fenilo-(C=0)-0-. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(c), l(e), l(f), y 1(h)) en donde R4 es R9-B-(CH2)n-; n es cero; B es -(C=O)-(R 0-N)-, -(R10-N)-, -SO2-(R10-N)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR1 )- o -(R 0-N)-(C=O)-O-; y R9 es como se describió antes en combinación con las modalidades antes mencionadas de R2. Otra modalidad de la presente invención es la del grupo de compuestos de la fórmula I (y l(a), l(c), l(e), l(f), y 1(h)) en donde R4 es R -B-(CH2)n-; n es un entero de uno a seis, muy preferiblemente uno a cinco, muy preferiblemente uno a tres; B es un enlace, y R9 se selecciona del grupo que consiste de fenilo opcionalmente sustituido, heterocíclico(CrC10), heteroarilo(Cr C10) y cicloalquilo(C3-Cio); en donde cada uno de dicho sustituyentes fenilo, heteroarilo(C Cio), heterocíclico(C Ci0) y cicloalquilo(C3-Ci0) de R9 pueden ser opcionalmente sustituidos por una a cuatro porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, alquilo(C C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(CrC6), fenilo, heteroarilo(C Cio), heterocíclico(CrC o), cicloalquilo(C3-C 0), hidroxi, alcox CrCe), perhalogenoalcoxi(Ci-C6), fenoxi, heteroarilo(CrCio)-0-, heterocíclico(CrC10)-O- " cicloalquilo(C3-C10)-O-, alquilo(Ci-C6)-S, alquilo(C C6)-S02-, alquilo(C C6)-NH-SÜ2-, -NO2, amino, alquilamino(Ci-C6), [alquilo(CrG6)]2-aniino, alquilo(CrC6)-SO2-NH-, alquilo(C1-C6)-(C=0)-NH-, alquilo(C1-C6)-(C=0)-[(alquilo(C1-C6))-N]-, fenilo-(C=0)-NH-, fenilo-(C=0)-[(alquilo(CrC6))-N]-, -CN, alquilo(CrC6HC=0)-, fenilo-(C=0)-, cicloalquilo(C3-Cio)-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-. H2N(C=0)-, alquilo(C C6)-NH-(C=0)-, [alquilo(CrC6)]2-N-(C=0)-, fenilo-NH-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(CrC6))-N]-(C=0)-, heterociclico(d-Cio)-NH-(C=0)-, y fenilo-(C=0)-0-. Otras modalidades de la presente invención - incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(c), l(e), l(f), y 1(h)) en donde R4 es R9-B-(CH2)n-; n es un entero de uno a seis, muy preferiblemente uno a cinco, muy preferiblemente uno a tres; B es un enlace y R9 es como se describió antes, en combinación con las modalidades antes mencionadas de R2. Otra modalidad de la presente invención es la del grupo de compuestos de la fórmula I (y l(a), l(c), l(e), l(f), y 1(h)) en donde R4 es R9-B-(CH2)n-; n es un entero de uno a seis, muy preferiblemente uno a cinco, muy preferiblemente uno a tres; B es -(C=O)-(R10-N)-, -(R10-N)-, -SO2-(R10-N)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR11)- o -(R10-N)-(C=O)-O-; y R9 se selecciona del grupo que consiste de fenilo opcionalmente sustituido; heterocíclico(CrCio), heteroarilo(CrCio) y cicloalquilo(C3-Cio); en donde cada uno de dicho sustituyentes fenilo, heteroarilo(CrC10), heterocíclico(C-i-Cio) y c¡cloalquilo(C3-Ci0) de R9 pueden ser opcionalmente sustituidos por una a cuatro porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C¿), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(CrC6), fenilo, heteroar¡lo(Ci-Ci0), heterocíclico(CrC10), cicloalquilo(C3-Ci0), hidroxi, alcox^C Ce), perhalogenoalcoxi(CrC6), fenoxi, heteroarilo(CrCio)-0-, heterocíclico(CrCio)-0-, cicloalquilo(C3-Ci0)-O-, alquilo(C C6)-S, alquilo(CrC6)-S02-, alquilo(C C6)-NH-SO2-, -NO2, amino, alqu¡lam¡no(CrC6), [alquilo(Ci-C6)]2-amino, alquilo(CrC6)- fenilo-(C=0)-NH-, fenilo-(C=0)-[(alquilo(CrC6))-N]-, -CN, alquilo(C C6)-(C=0)-, fenilo-(C=0)-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-. H2N(C=0)-, ilo-NH-(C=0)-, fenilo- heterocíclico(C C 0)-NH-(C=0)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-NH-(C=O)- y alquilo(CrC6)-(C=0)-0-; y fenilo-(C=0)-0-. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(c), l(e), l(f), y 1(h)) en donde R4 es R9-B-(CH2)n-; n es un entero de uno a seis, muy preferiblemente uno a cinco, muy preferiblemente uno a tres; B es -(C=O)-(R10-N)-, -(R10-N)-, -SO2-(R10-N)-, -(R10-N)-(C=0)-(NR11)- o -(R10-N)-(C=O)-O-; y R9 es como se definió antes, en combinación con las modalidades antes mencionadas de R2. Otra modalidad de la presente invención es la del grupo de compuestos de la fórmula I (y l(a), l(c), l(e), l(f), y 1(h)) en donde R4 es R9-B-(CH2)n-; n es un entero de uno a seis, muy preferiblemente uno a cinco, muy preferiblemente uno a tres; B es un enlace, y R9 es R13-(R12CH)m-; m es de 1 a 6; R10 es hidrógeno o metilo; cada R12 se selecciona independientemente de los grupos que consisten de hidrógeno o metilo; y R13 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), fenilo, heteroar¡lo(d-C10), heterocíclico(Ci-Cio), cicloalquilo(C3-Ci0), hidroxi, alcoxi(C C6), perhalogenoalcoxi(CrC6), fenoxi, heteroarilo(C Cio)-0-, heterocíclico(CrCio) -O-, c¡cloalqu¡lo(C3-C10)-O-, alquilo(CrC6)-S-, alquilo(Ci-C6)-S02-, alquilo(C C6)-NH-S02, -NO2, amino, alquilamino(Ci-C6), [alquilo(Ci-C6)]2-amino, alquilo(Ci-C6)-S02-NH-, alquilo(CrC6)-(C=0)-NH-, alquilo(C1-C6)-(C=0)-[(alquilo(Ci-C3))-N]-) fenilo-(C=0)-NH-, fenilo-(C=0)-[(alquilo(C C6))-N]-, alquilo(CrC6)-S02-NH-, fenilo-S02-NH-, alquiloíd-C^-SOz-Kalquiloíd-Ce^-N]-, fenilo-S02-[(alquilo(d-C6))-N]-( -CN, alquilo(CrC6)-(C=0)-, fenilo-(C=0)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-(C=O)-, heteroarilo(C -Ci0)-NH-(C=0)-, heterociclico(CrC10)-NH-(C=O)-, cicloalquilo(C3-C10)-NH-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquilo(C1-C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquilo(CrC6)-NH-(C=0)-, alquilo(CrC6)-(C=0)-0- y fenilo-(C=0)-0-. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(c), l(e), l(f), y 1(h)) en donde R4 es R9-B-(CH2)n-; n es un entero de uno a seis, muy preferiblemente uno a cinco, muy preferiblemente uno a tres; B es un enlace y R9 es R 3-(R12CH)m-; m es de 1 a 6; R10 es hidrógeno o metilo; cada R12 se selecciona independientemente de los grupos que consisten de hidrógeno o metilo; y R13 es como se definió anteriormente, en combinación con las modalidades antes mencionadas de R2. ÁUÍ -7ff t r¾r im¾* jj í iiftifei'-l ¾' Otra modalidad de la invención es la del grupo de compuestos de la fórmula I (y 1(a), 1(c), 1(e), 1(f), y 1(h)) en donde R4 es R9-B-(CH2)n-; n es un entero de uno a seis, muy preferiblemente uno a cinco, muy preferiblemente uno a tres; B es -(C=O)-(R10-N)-, -(R10-N)-, -SO2-(R10-N)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR11)- o -(R10-N)-(C=O)-O-; y R9 es R 3-(R12CH)m-; m es de 1 a 6; R10 es hidrógeno o metilo; cada R12 se selecciona independientemente de los grupos que consisten de hidrógeno o metilo; y R13 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(CrC6), alcox¡(C2-C6), fenilo, heteroarilo(C Cio), heterocíclico(C Ci0), cicloalquilo(C3-Cio), hidroxi, alcoxi(Ci-C6), perhalogenoalcoxi(CrC6), fenoxi, heteroarilo(CrCio)-0-, heterocíclico(CrCio) -O-, cicloalquilo(C3-Ci0)-O-, alquilo(C C6)-S-, alquilo(Ci-C6)-S02-, alquilo(Ci-C6)-NH-S02, -N02, amino, alquilaminoíCrCe), [alqu¡lo(C C6)]2-amino( alquilo(C C6)-S02-NH-, alquilo(C C6)-(C=0)-NH-, alquilo(Ci-C6)-(C=0)-[(alquilo(CrC6))-N]-, fenilo-(C=0)-NH-, fen¡lo-(C=0)-[(alquilo(C C6))-N]-, alquilo(Ci-C6)-S02-NH-, fenilo-S02-NH-, alquilo(Ci-C6)-S02-[(alquilo(Ci-C6))-N]-, fenilo-S02-[(alquilo(CrC6))-N]-, -CN, alqu¡lo(CrC6MC=0)-, fenilo-(C=0)-, heterocíclico(C cicloalquilo(C3-CioHC=0)-, heterocíclico(CrCio)-NH-(C=0)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-NH-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquilo(C C6)-NH-(C=0)-, [alquilo(C C6)]2-N-(C=0)-, fenilo-NH-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(C1-C6))-N]-(C=0)-> alquilo(C C6)-(C=0)-0- y fenilo-(C=0)-0-. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(c), l(e), l(f), y 1(h)) en donde R4 es R9-B-(CH2)n-; n es un entero de uno a seis, muy preferiblemente uno a cinco, muy preferiblemente uno a tres; B es -(C=O)-(R 0-N)-, -(R10-N)-, -SO2-(R 0-N)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR11)- o -(R10-N)-(C=O)-O-; y R9 es R 3-(R12CH)m-; m es 1 a 6; R10 es hidrógeno o metilo; cada R12 se selecciona independientemente de los grupos que consisten de hidrógeno o metilo; y R13 es como se describió antes, en combinación con las modalidades antes mencionadas de R2. Otra modalidad de la invención es la del grupo de compuestos de la fórmula I (y l(c), y 1(f)) en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fenilo, heteroarilo(CrCio), heterocíclico(Ci-Ci0), cicloalquilo(C3-Cio), R16-alquilo(CrC6)-(C=0)-, fenilo-(C=0)-, heteroarilo(C1-C10)-(C=O) cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, alquilo(C C6)-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, fenilo-NH-(C=O)-, heteroarilo(C C 0)-NH-(C=O)-, heterocíclico(Ci-Cio)-NH-(C=O)- y cicloalquilo(C3-Ci0)-NH-(C=O)-; en donde cada una de las alternativas de R7 de fenilo, heterocíclico, heteroarilo o cicloalquilo antes mencionadas pueden ser opcionalmente sustituidas independientemente por una a cuatro porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, R16-alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C10), fenilo, bencilo, heterocíclico(CrC10), heteroarilo(CrCio), alqu¡lo(Ci-C6)-SO2-, formilo, -CN, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, fenilo-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquilo(C C6)-O-(C=O)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-O-(C=O)-, heterocíclico(Ci-Ci0)-O-(C=O)-; cicloalquilo(C3-Ci0)-NH- (C=O)-, fenilo-NH-(C=O)-, heterociclico(CrCio)-NH-(C=O)-, heteroarilo(Ci-Ci0)-NH-(C=O)-, [alquilo(CrC6)]2-N-(C=0)-, fenilo-[alquilo(C C6))-N]-(C=0)-, hidroxi, alcoxi(Ci-C6), perhalogenoalcoxi(CrC6), cicloalquilo(C-3-C-io)-O-, fenoxi, heterocícl¡co(CrCio)-O-, heteroariloíC-i-CioJheteroaril-O-, alquilo(C-i-C6)-(OO)-O-, O-, -NO2, amino, alquilamino(C C6), [alqu¡lo(C C6)]2-amino, formamidilo, alquilo(CrC6)-(C=O)-NH-, NH-, fenilo-(C=O)-NH-, heterociclico(Ci-C10)-(C=O)-NH-, heteroarilo(C C 0)-(C=O)-NH-, alquilo(Ci-C6)-(C=O)-[(alquilo(Ci-C6))-N]-, fenilo-(C=O)-[alquiloíalquiloíd-CeJ^N]-, alquiloíC CeJ-SO^H-, cicloalquilo(C3-C10)-SO2NH-, fenilo-SO2NH-, heterocíclico(Ci-Ci0)-SO2NH- y heteroarilo(CrC10)-SO2NH-; en donde cada una de dichas porciones fenilo y heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidas por uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo(Ci-C6), alcoxiíCrCe), amino, alquilamino(Ci-C6) y [alquilo(Ci-C6)]2-amino. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(c) y 1(f)) en donde R7 es como se definió antes, en combinación con cada una de las modalidades de R4 1(c) y 1(f) antes mencionadas y con cada una de las modalidades de R2 antes mencionadas. Otra modalidad de la presente invención es la del grupo de compuestos de la fórmula I (y 1(c) y 1(f)) en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de heterocíclico(CrC10)-(C=O)-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, alquilo(CrC6)-O- i¿¿*/ (C=0)-, H2N-(C=0)-, alquilo(C C6)-NH-(C=0)-, fenilo-NH-(C=OH heteroarilo(d- y cicloalquilo(C3-C10)-NH-(C=0)-; en donde cada una de las alternativas de R7 de fenilo, heterocíclico, heteroarilo o cicloalquilo antes mencionadas pueden ser opcionalmente sustituidas independientemente por una a cuatro porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, R16-alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquiloíd-Ce), cicloalqu¡lo(C3-C10), fenilo, bencilo, heterocíclico(C C10), heteroarilo(CrCio), alquilo(Ci-C6)-S02-, formilo, -CN, alquik d-CeMC^)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-(C=O)-, fenilo-(C=0)-, heterocíclico(C C10)-(C=O)-, heteroarilo(CrC10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-, cicloalquilo(C3-C10)-O-(C=O)-, heterocíclico(C C10)-O-(C=O)-; heteroarilo(C1-C10)-O-(C=O)-, alquilo(C C6)-NH-(C=0)-, cicloalquilo(C3-C10)-NH-(C=0)-, fenilo-NH-(C=0)-, heterociclico(C C o)-NH-(C=0)-, heteroarilo(C Ci0)-NH-(C=0)-, [alquilo(C C6)]2-N-(C=0)-, fenilo-[alquilo(C C6))-N]-(C=0)-, hidroxi, alcoxi(Ci-C6), perhalogenoalcoxi(CrC6), cicloalquilo(C3-Cio)-0-, fenoxi, heterocíclico(C Cio)-0-, heteroarilo(C1-C 0)heteroaril-O-, alquilo(C C6)-(C=0)-O-, O-, -N02, amino, alquilamino(Ci-C6), [alquilo(Cr C6)]2-amino, formamidilo, alquilo(Ci-C6)-(C=0)-NH-, cicloalquilo(C3-Ci0)-(C=O)-NH-, fenilo-(C=0)-NH-, heterocíclico(C1-C10)-(C=O)-NH-, heteroarilo(C Ci0)-(C=0)-NH-, alquilo(CrC6)-(C=0)-[(alquilo(Ci-C6))-N]-, fenilo-(C=0)- [alquilo(alquilo(C C6))-N]-, alquilo(C C6)-S02NH-, cicloalquilo(C3-Ci0)-SO2NH-, fenilo-S02NH-, heterociclico(C Ci0)-SO2NH- y heteroarilo(C Cio)-S02NH-; en donde cada una de dichas alternativas de porción fenilo y heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidas por uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo(Ci-C6), alcoxi(C-i-C6), amino, alquilamino(C C6) y [alquilo(Ci-C6)]2-amino. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(c) y 1(f)) en donde R7 es como se definió antes, en combinación con cada una de las modalidades de R4 1(c) y 1(f) antes mencionadas y con cada una de las modalidades de R2 antes mencionadas. Otra modalidad preferida de la presente invención es la del grupo de compuestos de la fórmula I (y l(c) y 1(f)) en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo(C-i-Cio), heterocíclico(CrCio) y cicloalquilo(C3-Cio). Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(c) y 1(f)) en donde R7 es como se definió antes, en combinación con cada una de las modalidades de R4 l(c) y l(f) antes mencionadas y con cada una de las modalidades de R2 antes mencionadas. Una modalidad preferida de la presente invención es la del grupo de compuestos de la fórmula l(c) en donde R7 es hidrógeno. Otra modalidad de la presente invención es que el grupo de compuestos de la fórmula I (y l(c) y 1(f)) en donde R7 es R1 -(CR15H)P; p es uno a seis, preferiblemente uno a cuatro; y R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(C C6), cicloalqu¡lo(C3-C10), fenilo, heterocíclico(C Ci0), heteroarilo(C Cio), formilo, -CN, alquilo(C C6)-(C=O)-, fenilo, (C=O)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-(C=0)-, HO-(C=0)-, R 6-( C C6)-0-(C=0)-, cicloalquilo(C3-C10)-O-(C=O)-, (C C6)-NH-(C=0)-, c¡cloalquilo(C3-Cio)-NH-(C=0)-, fenilo-NH-(C=0)-, heterocícl¡co(C -C10)-NH-(C=O)-) heteroarilo(CrC10)-NH-(C=O)-, [alquilo(C C6)]2-N-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(Ci-C6))-N]-(C=0)-, heteroarilo(Ci-C 0)-[(alquilo(Cr C6))-N]-(C=0)-, heterocícl¡co(C1-Cio)-[(alquilo(C1-C6))-N]-(C=0)-, cicloalquilo(C3-C10)-[(alquilo(CrC6))-N]-(C=O)-, hidroxi, R 6-alcoxi(CrC6), perhalogenoalcoxi(C C6), c¡cloalquilo(C3-Cio)-0-, fenoxi, heterocíclico(CrCi0)-O-, heteroarilo(CrCio)-O-, R 6-alqu¡lo(C C6)-(C=0)-0-, cicloalqu¡lo(C3-Ci0)-(C=O)-O-, fen¡lo-(C=0)-0-, ammo, R16-alquilamino(CrC6), [alquilo(CrC6)]2-amino, formamidilo, R 6-alquilo(C C6)-(C=0)-NH-, cicloalquilo(C3-Cio)-(C=0)-NH-, fenilo-(C=0)-NH-, heterocíclico(C C10)-(C=O)-NH-, heteroarilo(Ci-Ci0)-(C=O)-NH-, R16-alqu¡lo(CrC6)-(C=0)-[(alqu¡lo(CrC6))-N]-, fenilo-(C=OHalquilo(Ci-C6)-N]-, R1B-alquilo(CrC6)-S02NH-, c¡cloalquilo(C3-C10)-SO2NH-, fenilo-S02NH-, heterocíci¡co(CrCio)-S02NH- y heteroarilo(Ci-Ci0)-SO2NH-; en donde cada una de las alternativas de R14 de fenilo, heterocíclico, heteroarilo o cicloalquilo antes mencionadas pueden ser opcionalmente sustituidas independientemente por una a cuatro porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, R16-alquilo(C C6), alquenilo(C2-C6), alquin¡lo(C2-C6), perhalogenoalqu¡lo(d-C6), cicloalquilo(C3-C10), fenilo, bencilo, heterocíclico(CrCio), heteroarilo(CrCio), alquiloíd-CeJ-SOa-, formilo, -CN, R 6-alquilo(CrC6HC=0)-, cicloalquilo(C3-C10)- é¿ '¿¿ &:ík (C=0)-, fenilo-(C=0)-, HO-(C=0)-, cicloalquilo(C3-C10)-O-(C=O)-, heterocíclico(C1-C10)-O-(C=O)-, H2N-(C=0)-, R16-alquilo(C1-C6)-NH-(C=0)-I cicloalquilo(C3-Ci0)-NH-(C=O)-, fenilo-NH-(C=0)-, [alquilo(Cr C6)]2-N-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(C C6))-N]-(C=0)-, hidroxi, R16-alcoxi(CrC6), perhalogenoalcoxi(Ci-C6), cicloalquiio(C3-Ci0)-O-, fenoxi, heterociclico(CrC-io)-0-, heteroarilo(CrCio)-0-, R16-alquilo(Ci-C6)-(C=0)-0-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=0)-0-, fenilo-(C=0)-0-, heterocíclico(C Ci0)-(C=O)-O-, heteroarilo(CrCio)-(C=0)-0-, -NO2, amino, R16-alquilamino(CrC6), [alquilo(Ci-C6)]2-amino, formamidilo, R16-alquilo(CrC6)-(C=0)-NH-, cicloalquilo(C3-Ci0)-(C=O)-NH-, NH-, R 6-alquilo(Ci-C6)-(C=OH(alquilo(CrC6))-N]-, fenilo-(C=0)-[(alquilo(CrC6))-N]-, R16-alquilo(Ci-C6)-S02NH-, cicloalquilo(C3-C10)-SO2NH-, feniio-S02NH-, heterocíclico(CrCio)-S02NH- y heteroarilo(Ci-Ci0)-SO2NH-; en donde cada una de dichas alternativas de las porciones fenilo y heteroarilo puede ser opcionalmente sustituida por uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de (C1-C6), alcoxi(C C6), amino, alquilamino(CrC6) o [alquilo(CrC6)]2-amino; cada R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo(C C6), alquenilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(Cr C6), HO-(C=0)-, [alquilo(CrC6)]2-N-(C=0)-, hidroxi, alcoxi(C C6), perhalogenoalcoxi(CrC6), amino, alquilamino(CrC6), [alquilo(Ci-C6)]2-amino, formamidilo y alquilo(C C6)-(C=0)-NH-; y cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alqu¡lo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(C C6), HO-(C=0)-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, alquilo(C C6)-NH-(C=0)-, [alquilo(CrC6)]2-N-(C=0)-, hidroxi, alcoxi(C C6), perhalogenoalcoxi(CrC6), alquilo(C C6)-(C=0)-0-, -N02, amino, alquilamino(C C6), [alquilo(CrC6)]2-amino, formamidilo y alquilo(CrC6)-(C=0)-NH-. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(c) y 1(f)) en donde R7 es como se definió antes, en combinación con cada una de las modalidades de R4 1(c) y 1(f) antes mencionadas y con cada una de las modalidades de R2 antes mencionadas. Otra modalidad preferida de la presente invención es que el grupo de compuestos de la fórmula I (y 1(c) y 1(f)) en donde R7 es R14-(CR15H)P-; p es uno a cuatro; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C10), fenilo, heterocíclico(Ci-Ci0), heteroariloíd-do), HO-(C=O)-, R16-alquilo(CrC6)-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, R16-alquilo(C C6)-NH-(C=O)-, fenilo-NH-(C=O)-, heterocíclico(C C10)-NH-(C=O)-, [alquilo(C C6)]2-N-(C=O)-, fenilo-[(alquilo(CrC6))-N]-(C=O)-, hidroxi, R16-alcoxi(Ci-C6), fenoxi, amino, R16-alquilamino(C C6), [alquilo(C C6)]2-amino y en donde cada una de las alternativas de R14 de fenilo, heterocíclico, heteroarilo o cicloalquilo antes mencionadas pueden ser opcionalmente sustituidas independientemente por una a cuatro porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, R16-alquilo(CrC-6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(CrC6), alquilo(Ci-Ce)-S02, formilo, -CN, alquilo(C C6)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, R16-alqu¡lo(Ci-C6)-NH-(C=0)-, [alquilo(C C6)]2-N-(C=0)-, hidroxi, R16-alcoxi(C C6), perhalogenoalcoxi(CrC6), R16-alquilo(CrC6)-(C=0)-0-, amino, R16-alqu¡lamino(Ci-C6), [alquilo(CrC6)]2-amino, formamidilo, R 6-alquilo(C C6)-(C=0)-NH-, R16-alquilo(CrC6HC=0)-[(alquilo(Cr C6))-N]-, y R16-alquilo(CrC6)-S02NH-; cada R 5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), perhalogenoalquiloíCr C6), HO-(C=0)-, H2N-(C=0)-, alquilo(CrC6)-NH-(C=0)-, [alquilo(Ci-C6)]2-N-(C=0)-, hidroxi, alcoxi(CrC6), perhalogenoalcoxi(CrC6)-, amino, alquilamino(d-C6), [alquilo(d-C6)]2-arnino, formamidilo y alquilo(C C6)-(C=0)-NH-; en donde no más de dos grupos de dicho R15 pueden ser otros distintos de hidrógeno; y cada R 6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo(C-i-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(C C6), HO-(C=0)-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, alquilo(CrC6)-NH-(C=0)-, [alquilo(CrC6)]2-N-(C=0)-, hidroxi, alcoxi(CrC6), perhalogenoalcoxi(CrC6), alquilo(CrC6)-(C=0)-0-, -N02, amino, alquHam¡no(Ci-C6), [alquilo(CrC6)]2-amino, formamidilo y alquilo(CrC6)-(C=0)-NH-. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(c) y 1(f)) en donde R7 es como se definió antes, en combinación con cada una de las modalidades de R4 1(c) y 1(f) antes mencionadas y con cada una de las modalidades de R2 antes mencionadas. Una modalidad más preferida de la presente invención es aquel grupo de compuestos de la fórmula 1(c) en donde R7 es R14-(CR15H)P-; p es uno a cuatro; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo(C2-C4), HO-(C=0)-, alquilo(CrC3)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, alquilo(C C3)-NH-(C=0)-, hidroxi, alcoxi(Ci-C3), amino, alquilamino(CrC4), [alquilo(CrC4)]2-amino y alquilo(C C3)-(C=0)-NH-: y cada R 5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(Ci-C2), hidroxi y amino. Los compuestos más preferidos de la fórmula l(c) son aquellos compuestos en donde el peso molecular combinado de los sustituyentes R4 y R7 es menor que 200 AMU. Muy preferiblemente, el peso molecular combinado de los sustituyentes R4 y R7 esmenor que 100 AMU. Otra modalidad de la presente invención es aquel grupo de compuestos de la fórmula I (y 1(b)) en donde R5 es hidrógeno. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y 1(b)) en donde R5 es hidrógeno, en combinación con cada una de las modalidades de R2 antes mencionadas. Otra modalidad preferida de la presente invención es el grupo de compuestos de la fórmula I (y 1(b)) en donde R5 es heterocíclico(CrCio) o heteroarilo(Ci-C-io); en donde cada uno de los sustituyentes heterocíclico y heteroarilo antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos independientemente por una a cuatro porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, alquilo(CrC6), alcoxi(C C6), HO-(C=0)-, alquilo(CrC6)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, alquilo(C C6)-NH-(C=0)- y [alquilo(Ci-C6)]2-N-(C=0)-. Otras modalidades de la presente invención incluyenaquellos compuestos de la fórmula I (y 1(b)) en donde R5 es dicho heterocíclico(CrCio) o heteroarilo(Ci-Ci0) opcionalmente sustituido, en combinación con cada una de las modalidades de R2 antes mencionadas. Los grupos heterocíclico más preferidos son pirrolidinilo, piperidinilo y azetidinilo. Otra modalidad preferida de la presente invención es aquel grupo de compuestos de la fórmula I (y 1(b)) en donde R5 es R14-(CHR 5)P-; p es 1 a 6; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(CrC6), cicloalquilo(C3-Cio), fenilo, heterocíclico(CrC10), heteroariloíCrdo), fenilo-(S=0)-, alquilo(C C6)-S02-, fenilo-S02-, H2N-S02-, alquilo(C C6)-NH-S02-, fenilo-NH-S02, [alquilo(Ci-C6)-]2N-S02-, heterocíclico(C1-C10)-(C=O)-> cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-, cicloalquilo(C3-C10)-O-(C=O)-, heterocíclico(C Ci0)-O-(C=O)-, cicloalquilo(C3-C10)-NH-(C=O)-, fen¡lo-NH-(C=0)-, heterocíclico(Ci-Ci0)-NH-(C=0)-, heteroar¡lo(CrC10)-NH-(C=O)- , [alquilo(C C6)]2-N-(C=0)-, fenilo-[(alquiloíd-CeíJ-Nl-^O)-, heteroarilo(Ci-C10)-[N-alquilo(Ci-C6)]-(C=O)-, heterociclico(C1-C1o)-[(alquilo(C1-C6))-N]-(C=0)-, cicloalquilo(C3-C10)[(alquilo(C C6))-N]-(C=0)-, hidroxi, R 6-alcoxi(CrC6), perhalogenoalcoxi(Ci-C6), cicloalquilo(C3-Ci0)-O-, fenoxi, heterocíclico(Ci-C10)-O-, heteroarilo(Ci-C10)-O-, ¿ll*¿¿_i_,5,«- Üiú'ii 4,* cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-O-, fenilo-(C=0)-0-, -N02, amino, R16-alquilam¡no(CrC6), [alqu¡lo(Ci-C6)]2-amino, formamidilo, R16-alqu¡lo(d-C6)-(C=0)-NH-, c¡cloalqu¡lo(C3-Cio)-(C=0)-NH-, fen¡lo-(C=0)-NH-, R16-alqu¡lo(CrC6)-S02NH-, cicloalquilo(C3-Cio)-S02NH-, fen¡lo-S02NH-, heterocíclico(CrCi0)-S02NH- y heteroarilo(Ci-Cio)-S02NH-; en donde cada una de las alternativas de R14 de fenilo, heterocíclico, heteroarilo o cicloalquilo antes mencionadas pueden ser opcionalmente sustituidas independientemente por una a cuatro porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, R16-alquiloíC Ce), alquenilo(C2-C5), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(C C6), cicloalquilo(C3-Cio), fenilo, bencilo, heterocíclico(Ci-Ci0), heteroarilo(C Cio), alquilo(C C6)-S02> formilo, -CN, R 6-alquilo(CrC6)-(C=0)-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=0)-, fenilo-(C=0)-, heterociclico(CrCi0)-(C=O)-, heteroarilo(C C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-O-(C=O)-, heterocíclico(C Cio)-0-(C=0)-, heteroarilo(CrCio)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, R 6- fenilo-NH-(C=0)-, heterocíclico(C Ci0)-NH-(C=O)-, heteroarilo(Ci-C10)-NH-(C=O)-, [alquilo(C C6)]2-N-(C=0)-, fenilo-[alquilo(Ci-C6))-N]-(C=0)-, hidroxi, R16-alcoxi(C C6), perhalogenoalcox¡(C-i-C6), cicloalquilo(C3-Ci0)-O-, fenoxi, heterocíclico(C-i-Cio)-O-, heteroarilo(CrCio)-0-, R16-alquilo(CrC6)-(C=0)-0-, cicloalquilo(C3-Ci0)-(C=0)-0-, fenilo-(C=0)-0-, heterocícl¡co(C Ci0)-(C=O)-O-, heteroarilo(Ci-Ci0)-(C=0)-0-, -N02, amino, R16-alquilamino(Ci-C6), [alquilo(Ci-C6)]2-amino, formamidilo, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-NH-, fenilo-(C=0)-NH-, NH-, R16-alquilo(C1-C6)-(C=0)-[(alqu¡lo(C1-C6))-N]-, fenilo-(C=0)-[alquilo(CrC6)-N]-, R16-alquilo(C1-C6)-S02NH-I cicloalquilo(C3-C10)-SO2NH-, fenilo-S02NH-, heterocícl¡co(C Cio)-S02NH- y heteroanlo(CrCio)-S02NH-; en donde cada una de dichas alternativas de porciones fenilo y heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidas por uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo(CrCe), alcoxi(Ci-C6), amino, alquilam¡no(CrC6) y [alquilo(Ci-C6)]2-amino. Otra modalidad de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I (y (1(b)) en donde R5 es dicho R14-(CHR15)P; m es 1 a 6; y R14 es como se definió antes, en combinación con cada una de las modalidades de R2 antes mencionadas. Otra modalidad preferida de la presente invención es que el grupo de compuestos de la fórmula I (y 1(b)) en donde R5 es R14-(CHR 5)P-; p es 1 a 6; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-Cio), fenilo, heterocíclico(C C10), heteroarilo(Cr C10), HO-(C=0)-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, alquilo(C C6)-NH-(C=0)-, fenilo-NH-(C=0)-, heterociclico(C Ci0)-NH-(C=O)-, [alquilo(C C6)]2-N-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(C C6))-N]-(C=0)-, hidroxi, R16-alcoxi(Ci-C6), fenoxi, amino, R 6-alquilamino(CrC6), [alquilo(Ci-C6)]2-amino, R 6-alquilo(C C6MC=0)-NH-, en donde cada uno de los sustituyentes R14 de fenilo, heterocíclico, heteroarilo o cicloalquilo antes mencionadas pueden ser opcionalmente sustituidos independientemente por una a cuatro porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, R16-alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(Ci-C6), alquilo(CrC6)-SO2, formilo, -CN, R16-alqu¡lo(C C6)-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquilo(C C6)-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, R16-alquilo(C C6)-NH-(C=O)-, [alquilo(C1-C6)]2-N-(C=O)-l hidroxi, R16-alcox¡(C C6), perhalogenoalcox¡(C C6), amino, R16-alquilamino(Ci-C6), [alquilo(CrC6)]2-amino, formamidilo, R16-alquilo(Ci-C6)-(C=O)-NH-, R16-alquilo(CrC6)-(C=OH(alquilo(CrC6))-N]- y R16-alquilo(C C6)-SO2NH-; cada R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo(C-i-C6), alquenilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(Cr C6), HO-(C=0)-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-, H2N-(C=O)-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquilo(CrC6)]2-N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi(CrC6), perhalogenoalcoxi(CrC6)-, amino, alquilamino(CrC6), [alquilo(Ci-C6)]2-amino, formamidilo y alquilo(CrC6)-(C=O)-NH-; en donde no más de dos grupos de dicho R15 pueden ser otros distintos de hidrógeno; y cada R 6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo(d-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(C C6), HO-(C=O)-, alquilo(CrC6)-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, alquilo(CrC6)-NH-(C=O)-, [alquilo(C C6)]2-N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi(CrC6), perhalogenoalcoxi(CrC6), -NO2, amino, alquilamino(Cr C6), [alquilo(CrC6)]2-amino, formamidilo y alqu¡lo(CrC6)-(C=O)-NH-. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquel grupo de compuestos de la fórmula I (y 1(b)) en donde R5 es RU-(CHR15)P-, p es 1 a 6; i í i « R15 y R16 son como se definió antes, en combinación con cada una de las modalidades de R2 antes mencionadas. Una modalidad más preferida de la presente invención aquel grupo de compuestos de la fórmula I (y 1(b)) en donde R5 es R14-(CHR15)P-, p es 1 a 6; y R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquen¡lo(C2-C4), heterocíclico(C Cio), HO-(C=0)-, alqu¡lo(C C3)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, alquilo(CrC3)-NH-(C=0)-, hidroxi, alcox^C Ca), amino, alquilamino(C C3), y [alquilo(CrC2]2-amino; y cada R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(CrC6), hidroxi, alcoxi(CrC3), perhalogenoalcoxi(Ci), amino, alquilamino(Ci-C2), [alquilo(Ci-C2]2-amino, formamidilo y alquilo(CrC6)-(C=0)-NH-; en donde no más de dos de dichos grupos R15 pueden ser distintos al hidrógeno. Otra modalidad de la presente invención es que el grupo de compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b). I(d), 1(g)) en donde R6 es hidrógeno. Otra modalidad de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(d), 1(g)) en donde R6 es hidrógeno en combinación con cada una de las modalidades 1(a) de R4 antes mencionada, modalidades 1(b) de R5 o con cada una de las modalidades R2 antes mencionadas. Otra modalidad de la presente invención es aquel grupo de compuestos de la fórmula I (y 1(a), 1(b), 1(d), 1(g)) en donde R6 es R9-B-(CH2)n- y n es cero. Otras modalidades de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I (y 1(a), 1(b), 1(d), 1(g)) en donde R6 es R9-B-(CH2)n- y n es cero, en combinación con cada una de las modalidades 1(a) de R4 antes mencionadas, modalidades 1(b) de R5 o con cualquiera de las modalidades de R2 antes mencionadas. Otra modalidad de la presente invención es aquel grupo de compuestos de la fórmula I (y 1(a), 1(b), 1(d), 1(g)) en donde R6 es R9-B-(CH2)n- y n es un entero de uno a seis, muy preferiblemente de uno a cinco. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y 1(a), 1(b), 1(d), 1(g)) en donde R6 es R9-B-(CH2)n- y n es un entero de uno a seis, muy preferiblemente de uno a cinco, en combinación con cada una de las modalidades 1(a) de R4 antes mencionadas, modalidades 1(b) de R5 o con cualquiera de las modalidades de R2 antes mencionadas. Otra modalidad preferida de la presente invención es aquel grupo de compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(d), 1(g)) en donde R6 es R9-B-(CH2)n-; n es cero; B es un enlace y R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -CF3, -C=N, heteroahlo(Ci-C 0), heterocíclico(C Ci0) o cicloalquilo(C3-Cio); en donde cada heteroarilo(Ci-Ci0), heterocíclico(C-i-C-io) y cicloalquilo(C3-Cio) antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos por uno a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(CrC6), hidroxi, alcoxi(d-C6), perhalogenoalcoxi(CrC6), alquilo(CrC6)-S-, alquilo(CrC6)-SO2-, alquilo(CrC6)-NH-SO2-, -NO2, amino, alquilamino(CrC6), [alquilo(C C6)]2-amino, alquilo(Ci-C6)-SO2-NH-, alquilo(C C6)-(C=O)-NH-, alquilo(CrC6)-(C=O)-, alquilo(C C6)-(C=O)-[(alquilo(C1 -C6))-N], -CN, H2N(C=O)-, aiquilo(Ci-C6)-NH-(C=O)-, Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(d), 1(g)) en donde R6 es R9-B-(CH2)n- y n es cero; B es un es un enlace y R9 es como se definió antes, en combinación con cada una de las modalidades 1(a) de R4 antes mencionadas, modalidades 1(b) de R5 o con cada una de las modalidades R2 antes mencionadas. Otra modalidad de la presente invención es aquel grupo de compuestos de la fórmula I (y 1(a), 1(b), 1(d), 1(g)) en donde R6 es R9-B-(CH2)n- y n es cero; B es -(C=O)-NR10-, -(R10-N)-, -(R 0-N)-SO2-, -(R10-N)-(C=O)-, >C=O, -O-(C=0)-, -SO2-(NR10)-> -(R10-N)-(C=O)-(NR11)-; y R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, cicloalquilo(C3-Cio) o fenilo; en donde el fenilo y cicloalquilo(C3-Ci0) antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos por una a tres porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(Ci-C6), hidroxi, alcoxi(CrC6), perhalogenoalcox¡(C C6), alquilo(CrC6)-S-, alquilo(CrC6)-SO2-, alquilo(Ci-C6)-NH-S02-, -NO2, amino, alquilamino(C C6), [alquilo(C C6)]2-amino, alquilo(CrC6)-SO2-NH-, alquilo(C1-C6)-(C=O)-NH-, alquilo(C C6)-(C=O)-[N(alquilo(C1-C6)], -CN, alquilo(C C6)-(C=0)-, HO-(C=O)-, alquilo(CrC6)-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, alquilo(C C6)-NH-(C=O)-, [alquilo(CrC6)]2-N-(C=O)- y alquilo(Ci-C6)-(C=O)-O-. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(d), 1(g)) en donde R6 es R9-B-(CH2)n- y n es cero; B es -(C=0)-NR10-, -(R10-N)-, -(R10-N)-SO2-, -(R10-N)-(C=O)-, >C=0, -0-(C=0)-, -S02-(NR10)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR11)-; y R9 es como se definió antes, en combinación con cada una de las modalidades l(a) de R4 antes mencionadas, modalidades l(b) de R5 antes mencionadas o con cada una de las modalidades R2 antes mencionadas. Otra modalidad de la presente invención es aquel grupo de compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(d), 1(g)) en donde R6 es R9-B-(CH2)n-; n es cero; B es un enlace; R9 es R13-(R12CH)m-; m es 1 a 6; R10 es hidrógeno o metilo; R12 es hidrógeno o metilo; y R13 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(CrC6), alcoxi(d-C6), fenilo, heteroarilo(C Cio), heterocíclico(C-i-Cio), cicloalquilo(C3-C 0), amino, alquilamino(Ci-C6), [alquilo(Ci-C6)]2-amino, alquilo(Ci-C6)-S02-NH-, fenilo-S02-NH-, alquilo(C C6)-S02-[N-alquilo(CrC6)3-, fenilo-S02-[N-alquilo(Ci-C6)]-. hidroxi, alcoxi(C C6), perhalogenoalcoxi(CrC6), fenoxi, heteroarilo(CrCi0)-O-, heterocíclico(Ci-C10)-O-, cicloalquilo(C3-C10)-O-, alquilo(CrC6)-S, alquilo(CrC6)-S02-, alquilo(Ci-C6)-NH-S02-, -N02, amino, alquilamino(C C6), [alquilo(Ci-C6)]2-amino, alquilo(C C6)-S02-NH-, alquilo(C1-C6)-(C=0)-NH-, alquiloíCrCsMC-OMN-alquiloCCrCe)]-, fenilo-(C=0)-NH-, fenilo-(C=0)-[N-alquilo(CrC6)]-, -CN, alquilo(C C6)-(C=0)-, fenilo-(C=0)-, heterocíclico(Ci-Ci0)-NH-(C=0)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-NH-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquilo(CrC6)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, alquilo(C C6)-HN-(C=0)-, [alquilo(C C6)-]2N-(C=0)-, fenilo-NH-(C=0)-, fenilo-[N-(alquilo(C C6))]-(C=0)-, alquilo(C C6)-(C=0)-0- y fenilo-(C=0)-0-. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(d), 1(g)) en donde R6 es R9-B-(CH2)n-; n es cero; B es un enlace; R9 es R13-(R12CH)m-; m es 1 a 6; R 0 es hidrógeno o metilo; R12 es hidrógeno o metilo; y R13 es como se definió antes, en combinación con cada una de las modalidades l(a) de R4 antes mencionadas, modalidades l(b) de R5 antes mencionadas o con cada una de las modalidades R2 antes mencionadas. Otra modalidad de la presente invención es el grupo de compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(d), 1(g)) en donde R6 es R9-B-(CH2)n- y n es cero; B es -(C=O)-NR10-, -(R 0-N)-, >C=O, -O-(C=O)-, -(Rt0-N)-(C=O) o -(R 0-N)-(C=0) (NR1 1 )-; R9 es R13-(R12CH)m-; m es 1 a 6; R10 es hidrógeno o metilo; R12 es hidrógeno o metilo; y R13 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(C C6), alcoxi(CrC6), fenilo, heteroarilo(C Ci0), heterocíclico(CrCio), cicloalquilo(C3-Cio), amino, alquilamino(CrC6), [alquilo(C C6)]2-amino, alquilo(C -C6)-SO2-NH-, fenilo-SO2-NH-, alquiloíd-CeJ-SOHN-alquilo(CrC6)]-, fenilo-SO2-[N-alquilo(Ci-C6)]-, hidroxi, alcoxi(C C6), perhalogenoalcoxi(Ci-C6), fenoxi, heteroarilo(Ci-Cio)-O-, heterocíclico(d-Cio)-O-, cicloalquilo(C3-C10)-O-, alquilo(C C6)-S, alquilo(C C6)-SO2-, alquilo(C C6)-NH-SO2-, -NO2, amino, alquilamino(Ci-C6), [alquilo(Ci-C6)]2-amino, alquilo(Ci-C6)- fenilo-(C=O)-NH-, fenilo-(C=O)-[N-alquilo(Ci-C6)]-, -CN, alquilo(CrC6)-(C=O)-, fenilo-(C=O)-, cicloalquilo(C3-Cio)-(C=O)-, heteroar¡lo(Ci-Ci0)-NH-(C=O)-, heterocíclico(C C 0)-NH-(C=0)-, cicloalquilo(C3-Cio)-NH-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, alquilo(C1-C5)-HN-(C=0)-, [alquilo(C1-C6)-]2N-(C=0)-, fenilo-NH-(C=0)-, fenilo-[N-(alqu¡lo(Ci-C6))]-(C=0)-, alquilo(CrC6)-(C=0)-0- y fenilo-(C=0)-0-. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(d), 1(g)) en donde R6 es R9-B-(CH2)n-; n es cero; B es -(C=0)-NR10-, -(R10-N)-, -(R 0-N)-SO2-, -(R10-N)-(C=O)-, >C=0, -O-(C=0)-, -S02-(NR10)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR1 1)-; y R9 es R13-(R12CH)m-; m es 1 a 6; R10 es hidrógeno o metilo; R12 es hidrógeno o metilo; y R13 es es como se definió antes, en combinación con cada una de las modalidades l(a) de R4 antes mencionadas, modalidades l(b) de R5 o con cada una de las modalidades R2 antes mencionadas. Otra modalidad de la presente invención es la del grupo de compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(d), 1(g)) en donde R6 es R9-B-(CH2)n-; n es un entero de uno a seis, muy preferiblemente uno a cinco, muy preferiblemente uno a tres; B es un enlace, y R9 se selecciona del grupo que consiste de fenilo opcionalmente sustituido, heterocíclico(Ci-Cio), heteroarilo(Cr C10) y cicloalquilo(C3-C o); en donde cada uno de dichos sustituyentes fenilo, heteroarilo(CrCio), heterocíclico(Ci-do) y cicloalquilo(C3-Ci0) de R9 pueden ser opcionalmente sustituidos por una a cuatro porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(Ci-C6), fenilo, heteroarilo(CrCio), heterocíclico(CrCio), c¡cloalqu¡lo(C3-C-io), hidroxi, alcoxi(C C6), perhalogenoalcoxi(CrC6), fenoxi, heteroarilo(C-i-Ci0)-O-, heterocíclico(Ci-Ci0)-O-, cicloalquilo(C3-C10)-O-, alquilo(Ci-C6)-S, alquilo^-Ce^SO^, alquilo(CrC6)-NH- S02-, -NO2, amino, alquilam¡no(CrC6), [alquilo(CrC6)]2-amino, alquilo(C C6)- fenilo-(C=0)-NH-, fen¡lo-(C=0)-[(alquilo(C C6))-N]-, -CN, alquilo(C C6)-(C=0)-, fenilo-(C=0)-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-. H2N(C=0)-, alquilo(C C6)-NH-(C=0)-, [alqu¡lo(CrC6)]2-N-(C=0)-, fen¡lo-NH-(C=0)-, fenilo-[(alqu¡lo(CrC6))-N]-(C=0)-, heteroarilo(C1-C 0)-NH-(C=O)-, heterocíclico(C C10)-NH-(C=0)-, cicloalquilo(C3-C10)-NH-(C=O)-, y fenilo-(C=0)-0-. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(d), 1(g)) en donde R6 es R9-B-(CH2)n-; n es un entero de uno a seis, muy preferiblemente uno a cinco, muy preferiblemente uno a tres; B es un enlace y R9 es como se describió antes, en combinación con cada una de las modalidades 1(a) de R4 antes mencionadas, modalidades 1(b) de R5 o con cada una de las modalidades R2 antes mencionadas. Otra modalidad de la presente invención es la del grupo de compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(d), 1(g)) en donde R6 es R9-B-(CH2)n-; n es un entero de uno a seis, muy preferiblemente uno a cinco, muy preferiblemente uno a tres; B es -(C=O)-(R 0-N)-, -(R10-N)-, -SO2-(R10-N)-, -(R10-N)-(C=0)-(NR11) o -(R10-N)-(C=O)-O-; y R9 se selecciona del grupo que consiste de fenilo opcionalmente sustituido, heterocíclico(CrCio), heteroarilo(C C10) y cicloalquilo(C3-Ci0); en donde cada uno de dichos sustituyentes fenilo, heteroarilo(C Cio), heterocíclico(C Cio) y cicloalquilo(C3-C10) de R9 pueden ser opcionalmente sustituidos por una a cuatro porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(CrC6), fenilo, heteroarilo(CrCi0), heterocíclico(Ci-Cio), cicloalquilo(C3-Cio), hidroxi, alcoxifCi-Ce), perhalogenoalcoxi(C C6), fenoxi, heteroariloíCrCioJ-O-, heterocíclico(C Ci0)-O-, cicloalquilo(C3-Ci0)-O-, alquilo(C C6)-S, alquilo(CrC6)-S02-, alquilo(C C6)-NH-S02-, -NO2, amino, alquilamino(CrC6), [alquilo(Ci-C6)]2-arnino, alquilo(Ci-Ce)-SO2-NH-, alqu¡lo(CrC6HC=0)-NH-, alquilo(Ci-C6)-(C=0)-[(alquilo(CrC6))-N]-, fenilo-(C=0)-NH-, fenilo-(C=0)-, heteroarilo(CrC10)-(C=O)-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-. H2N(C=0)-, fenilo-NH-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(C C6))-N]-(C=0)-, heteroarilo(Ci-Ci0)-NH-(C=O)-, heterocíclico(C Ci0)-NH-(C=0)-, cicloalquilo(C3-Cio)-NH-(C=0)-, alquilo(C C6)-(C=0)-0- y fenilo-(C=0)-0-. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(d), 1(g)) en donde R6 es R9-B-(CH2)n-; n es un entero de uno a seis, muy preferiblemente uno a cinco, muy preferiblemente uno a tres; B es -(C=O)-(R10-N)-, -(R10-N)-, -SO2-(R10-N)-, -(R 0-N)-(C=0)-(NR11) o -(R10-N)-(C=O)-O-; y R9 es como se describió antes, en combinación con cada una de las modalidades l(a) de R4 antes mencionadas, modalidades l(b) de R5 o con cada una de las modalidades R2 antes mencionadas.
Otra modalidad de la presente invención es la del grupo de compuestos de la fórmula I (y 1(a), 1(b), 1(d), 1(g)) en donde R6 es R9-B-(CH2)n-; n es un entero de uno a seis, muy preferiblemente uno a cinco, muy preferiblemente uno a tres; B es un enlace, y R9 es R13-(R12CH)m-; m es 1 a 6; R10 es hidrógeno o metilo; cada R 2 se selecciona independientemente de los grupos que consisten de hidrógeno, o metilo; y R13 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(CrC6), alcoxi(Ci-C6), fenilo, heteroariloíC C^), heterocíclico(CrCio), cicloalquilo(C3-Cio), hidroxi, alcoxi(CrC6), perhalogenoalcoxi(CrC6), fenoxi, heteroarilo(CrCi0)-O-, heterocíclico(Ci-Ci0)-O-, cicloalquilo(C3-Ci0)-O-, alquilo(CrC6)-S, alquilo(CrC6)-S02-, alquilo(C C6)-NH-S02-, -N02, amino, alquilamino(CrC6), [alquilo(CrC6)]2-amino, alquilo(Ci-Ce)-S02-NH-, alquilo(CrC6)-(C=0)-NH-, alquilo(C1-C6)-(C=0)-[(alquilo(CrC6))-N-]-, fenilo-(C=0)-NH-, fenilo-(C=0)-[(alquilo(Ci-C6))-N-]-, alquilo(CrC6)-S02-NH-, fenilo-S02-NH-, alquilo(Ci-C6)-S02-[(alquilo(CrC6))-N]-, fenilo-S02-[(alquilo(C C6))-N]-, -CN, alquilo(Ci-C6)-(C=0)-, fenilo-(C=0)-, heterociclico(C C 0)-(C=O)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-(C=O)-, heteroarilo(Ci-Ci0)-NH-(C=0)-, heterociclico(CrC 0)-NH-(C=O)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-NH-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquilo(C C6HC=0)-0-, H2N(C=0)-, [alquilo(C C6)]-NH-(C=0)-, [alquilo(C C6)]2-N-(C=0)-, fenilo-NH-(C=0)-, fenilo[alquilo(C C6))-N]-(C=0)-, alquilo(C C6)-(C=0)-0 y fenilo-(C=0)-0-. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(c), l(e), l(f) y (h)) en donde R6 es R9-B-(CH2)n-; n es un entero de uno a seis, muy preferiblemente uno a cinco, muy preferiblemente uno a tres; B es -(C=O)-(R 0-N)-, -(R 0-N)-, - SO2-(R10-N)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR11) o -(R 0-N)-(C=O)-O-; R9 es R13-(R12CH)m-; m es 1 a 6; R10 es hidrógeno o metilo; cada R 2 se selecciona independientemente de los grupos que consisten de hidrógeno, o metilo; y R13 es como se describió antes, en combinación con cada una de las modalidades l(a) de R4 antes mencionadas, modalidades R5 l(b) o con cada una de las modalidades R2 antes mencionadas. Otra modalidad de la presente invención es la del grupo de compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(d), 1(g)) en donde R6 es R9-B-(CH2)n-, n es un entero de uno a seis; B es -(C=O)-NR10-, -(R10-N)-, >C=O, -O-(C=O)-, -(R10-N)-(C=O) o -(R10-N)-(C=O)— (NR 1)-; R9 es R13-(R 2CH)m-; m es 1 a 6; R10 es hidrógeno o metilo; R12 es hidrógeno o metilo; y R 3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(CrC6), alcoxi(CrCe), fenilo, heteroarilo(C C10), heterocíclico(CrCio), cicloalquilo(C3-Ci0), amino, alquilamino(CrC6), [alquilo(C C6)]2-amino, alquilo(Ci-C6)-SO2-NH-, fenilo-SO2-NH-, alquilo(C C6)-SO2-[N-alquilo(CrC6)]-, fenilo-SO2-[N-alquilo(Ci-C6)]-, hldroxi, alcoxi(CrC6), perhalogenoalcoxi(CrC6), fenoxi, heteroariloíCrdoí-O-, heterocíclico(CrC10)-O-, cicloalquilo(C3-Ci0)-O-, alquilo(CrC6)-S, alquilo(Ci-C6)-SO2-, alquilo(CrC6)-NH-SO2-, -NO2, amino, alquilamino(CrC6), [alquilo(Ci-C6)]2-amino, alquilo(CrC6)-SO2-NH-, alquilo(C C6)-(C=O)-NH-, alquilo(C1-C6)-(C=O)-[Nalquilo(CrC6)]-, fenilo-(C=O)-NH-, fenilo-(C=O)-[N-alquilo(C C6)]-, -CN, alquilo(CrC6MC=O)-, fenilo-(C=O)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-(C=O)-, heteroarilo(Ci-Ci0)-NH-(C=O)-, heterocícl¡co(C C10)-NH-(C=0)-, cicloalquilo(C3-C10)-NH-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, [alqu¡lo(CrC6)]-NH-(C=0)-, [alquilo(C1-C6)]2-N-(C=0)-) fenilo-NH-(C=0)-, y fenilo-(C=0)-0-. Otra modalidad de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(d), 1(g)) en donde R6 es R9-B-(CH2)n-, n es 1 a 6; B es -(C=0)-NR10-, -(R10-N)-, -(R10-N)-SO2-, -(R10-N)-(C=O)-, >C=0, -0-(C=0)-, -S02-(NR10)-, (R10-NHC=O)-(NR11)-; y R9 es R13-(R12CH)m-; m es 1 a 6; R10 es hidrógeno o metilo; R12 es hidrógeno o metilo; y R13 es como se definió antes, en combinación con cada una de las modalidades l(a) de R4 antes mencionadas, modalidades R5 l(b) o con cada una de las modalidades R2 antes mencionadas. Una modalidad de la presente invención es el grupo de compuestos de la fórmula I en donde s es un entero de cero a cuatro y cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquiloíd-Ce), fenilo, heteroarilo(CrCio), heterociclico(Ci-Cio), cicloalquilo(C3-C10), hidroxi, alcoxi(Ci-C6), perhalogenoalcoxi(Ci-C6), fenoxi, heteroarilo(CrCio)-0-, heterocíclico(CrC 0)-O-, cicloalquilo(C3-C10)-O-, alquilo(CrC6)-S, alquiloíCrCs)-S02-, alquilo(CrC6)-NH-S02-, -N02> amino, alquilamino(Ci-C6), [alquilo(C C6)]2-amino, alquilo(Ci-C6)-S02-NH-, [(alquilo(CrC6))-N]-, fenilo-(C=0)-NH-, fenilo-(C=0)-[(alquilo(C C6))-N]-, -CN, alquilo(CrC6)-(C=0)-, fenilo-(C=0)-, heteroarilo(C C10MC=O)-, heterocíclico(C Cio)-(C=0)-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquilo(CrC6)-0-(C=0)-. H2N(C=0)-, alquilo(C C6)-NH-(C=0)-, [alqu¡lo(C C6)]2-N-(C=0)-, fenilo-NH-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(CrC6))-N]-(C=0)-, heteroarilo(C Cio)-NH-(C=0)-, heterocíclico(C Cio)-NH-(C=O)-, cicloalqu¡lo(C3-C10)-NH-(C=O)- y alquilo(C C6)-(C=O)-O-. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(c), (Id), l(e), l(f) y (Ig)) en donde R3 es como se definió antes en combinación con cada una de las modalidades R6 antes mencionadas, modalidades R7, modalidades R4, modalidades R5 o con cada una de las modalidades R2 antes mencionadas. Otra modalidad de la presente invención es el grupo de compuestos de la fórmula I en donde s es un entero de cero a cuatro y cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6) y perhalogenoalquilo(Ci-C6). Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(c), (Id), l(e), l(f) y (Ig)) en donde R3 es como se definió antes en combinación con cada una de las modalidades R6 antes mencionadas, modalidades R7, modalidades R4, modalidades R5 o con cada una de las modalidades R2 antes mencionadas. Otra modalidad de la presente invención es el grupo de compuestos de la fórmula I en donde s es un entero de cero a cuatro y cero, uno o dos de R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo(CrC6), perhalogenoalquilo(CrC6), hidroxi, alcoxi(C C6), perhalogenoalcoxi(C C6), amino, alquilamino(Ci-C6), [alquilo(Ci-C6)]2-amino, -CN, y H2N(C=O)-. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(c), (Id), l(e), l(f) y (Ig)) en donde R3 es como se definió antes en combinación con cada una de las modalidades R6 antes mencionadas, modalidades R7, modalidades R4 modalidades R5 o con cada una de las modalidades R2 antes mencionadas. Otra modalidad de la presente invención es el grupo de compuestos de la fórmula I en donde s es un entero de cero a cuatro y uno de R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de fenilo, heteroarilo(C-i-Cio) y heterocícl¡co(CrCi0) y cicloalquilo(C3-Ci0) opcionalmente sustituido. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(c), (Id), l(e), l(f) y (Ig)) en donde R3 es como se definió antes en combinación con cada una de las modalidades R6 antes mencionadas, modalidades R7, modalidades R4, modalidades R5 o con cada una de las modalidades R2 antes mencionadas. Otra modalidad de la presente invención es el grupo de compuestos de la fórmula I en donde s es un entero de cero a cuatro y uno de R3 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi(CrC6), perhalogenoalcox¡(C-i-C6), fenoxi, heteroarilo(CrCio)-O-, heterocíclico(Ci-Cio)-O-, c¡cloalquilo(C3-C10)-O-, alquilo(Ci-C6)-S-, alquilo(CrC6)-SO2- y alquilo(C C6)-NH-SO2-. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(c), (Id), l(e), l(f) y (Ig)) en donde R3 es como se definió antes en combinación con cada una de las modalidades R6 antes mencionadas, modalidades R7, modalidades R4, modalidades R5 o con cada una de las modalidades R2 antes mencionadas. Otra modalidad de la presente invención es el grupo de compuestos de la fórmula I en donde s es un entero de cero a cuatro y uno de R3 se selecciona del grupo que consiste de aminó, alquilamino(Ci-C6), [aJqqik>(Cr C6)]2-amino, alquilo(C C6)-SO2NH-, alquilo(CrC6)-(C=O)-NH, álquilo(C C6)- fenilo-(C=O)-NH- y fenilo-(C=O)-[alquilo(CrC6)-N]-. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(c), (Id), l(e), l(f) y (Ig)) en donde R3 es como se definió antes en combinación con cada una de las modalidades R6 antes mencionadas, modalidades R7, modalidades R4, modalidades R5 o con cada una de las modalidades R2 antes mencionadas. Otra modalidad de la presente invención es el grupo de compuestos de la fórmula I en donde s es un entero de cero a cuatro y uno de R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo(Ci-C6)-(C=O)-, fenilo-(C=O)-, heterocíclico(Ci-Ci0)-(C=O)-, cicloalquilo(C3-Cio)- cicloalquilo(C3-C10)-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquilo(CrC6)-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, fenÍlo-NH-(C=O)-, fenilo-[(alquilo(C C6))-N]-(C=O)- y alquilo(CrC6)-(C=O)-O-. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(c), (Id), l(e), l(f) y (Ig)) en donde R3 es como se definió antes en combinación con cada una de las modalidades R6 antes mencionadas, modalidades R7, modalidades R4, modalidades R5 o con cada una de las modalidades R2 antes mencionadas. Otra modalidad de la presente invención es el grupo de compuestos de la fórmula I en donde s es un entero de cero a tres y cada uno de R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo(Ci-C6), perhalogenoalquilo(Ci-C6), hidroxi, alcoxi(CrC6), perhalogenoalcox CrCe), -NO2, amino, alquilamino(CrC6), [alquilo(CrC6)]2-amino, -CN, y H2N(C=0)-. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(c), (Id), l(e), l(f) y (lg)) en donde R3 es como se definió antes en combinación con cada una de las modalidades R6 antes mencionadas, modalidades R7, modalidades R4, modalidades R5 o con cada una de las modalidades R2 antes mencionadas. Los compuestos preferidos de la presente invención es el grupo de compuestos de la fórmula I en donde s es un entero de cero a dos y cada uno de R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo(CrC6), perhalogenoalquilo(Ci-C6), alcox¡(C-i-C6), perhalogenoalcoxi(Ci-Ce), y -CN. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(c), (Id), l(e), l(f) y (lg)) en donde R3 es como se definió antes en combinación con cada una de las modalidades R6 antes mencionadas, modalidades R7, modalidades R4, modalidades R5 o con cada una de las modalidades R2 antes mencionadas. Los compuestos más preferidos de la presente invención es el grupo de compuestos de la fórmula I en donde s es un entero de cero a tres y cada uno de R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de flúor, cloro y metilo. Otras modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula I (y l(a), l(b), l(c), (Id), l(e), l(f) y (lg)) en donde R3 es como se definió antes en combinación con cada una de las modalidades R5 antes mencionadas, modalidades R7, modalidades R4, modalidades R5 o con cada una de las modalidades R2 antes mencionadas. Una modalidad de los (isoxazol-5-il)-benzimidazoles son aquellos compuestos en donde R4 es hidrógeno. Otra modalidad de los (isoxazol-5-il)-benzimidazoles son aquellos compuestos en donde R4 es distinto de hidrógeno. Ejemplos de compuestos referidos específicos de la fórmula I son lós siguientes: 6-[5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1 H-benzotriazol; 6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1 -isopropil-1 H-benzotriazol; 6-[5-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1 H-benzotriazol; 6-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-oxazol-5-il]-1 -isopropil-1 H-benzotriazol; 6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1 -isopropil-1 H-benzotriazol; 1 -isopropil-6-(5-fenil-3H-imidazol-4-il)-1 H-benzotriazol; 1-isopropil-6-( 4-fenil-oxazol-5-il)-1 H-benzotriazol; 6-[5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1 -metil -1 H-benzotriazol; 6-[5-(4-fluoro-fenil)-2-piridin-3-il-3H-imidazol-4-il]- -isopropil-1 H-benzotriazol; y 6-[5-(4-fluoro-fenil)-2-pirazin-2-il-3H-im¡dazol-4-il]-1 -isopropil-1 H-benzotriazol; Ejemplos de otros compuestos de la fórmula I son los siguientes: 6-[5-(4-fluoro-fenil)-3H-¡midazoí-4-¡l]-1-metil-1H-benzotriazol; 1 -metil-6-(5-m-tolil-3H-imidazol-4-il)-1 H-benzotriazol; 1-metil-6-(5-fenil-3H-imidazol-4-il)-1H-benzotriazol; 1 -et¡l-6-(4-m-tolil-oxazol-5-il)-1 H-benzotriazol; 1-etil-6-(5-m-tolil-3H-im¡dazol-4-il)-1 H-benzotriazol; 1-etil-6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1 H-benzotriazol; 1 -et¡l-6-[5-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1 H-benzotriazol; 6-[3-benzil-5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol; Sal de monocitrato de 6-[5-(4-fluoro-fenil)-3S-pirrolidin-3-il-3H imidazol-4-il]-1-isopropil-1 H-benzotriazol; 6-[5-(4-fluoro-fenil)-3R-pirrolidin-3-il-3H-¡midazol-4-il]-1-isopropil-1H benzotriazol; 1-metil-6-(2-pirazin-2-il-5-m-tolil-3H-imidazol-4-il)-1 H-benzotriazoí; n-[5-(3-metil-3H-benzotriazol-5-il)-4-m-tolil-1 H-imidazol-2-il]-acetamida; 1-metil-6-(2-piridin-3-il-5-m-tolil-3H-imidazol-4-¡l)-1 H-benzotriazol; 1-isopropil-6-(2-piridin-3-il-5-m-tolil-3H-imidazol-4-i1 )-1 H-benzotriazol; 6-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1 H-benzotriazol; 6-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol; 6-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-1-isopropil-1 H-benzotriazol; 6-[3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-1-isopropit-1 H-benzotriazol; 6-[3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-isot¡azol-4-il]-1-isoprop¡l-1 H-benzotriazol; 6-[3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol; 6-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1H-pirrol-3-il]-1-isopropi!-1H-benzotriazol; 6-[5-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1 -isopropil-1 H-benzotriazol; 6-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-¡sopropil-1 H-benzotriazol; 6-[4-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1 -isopropil -1 H-benzotriazol; 6-[5-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1 -isopropil-1 H-benzotriazol; 6-[5-(3-cloro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1 H-benzotriazol; 6-[4-(3-cloro-fenil)-oxazol-5-il]-1 -isopropil-1 H-benzotriazol; 6-[4-(3,4-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1 -isopropil-1 H-benzotriazol; 6-[5-(3,4-difluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1 -isopropil-1 H-benzotriazol; 6-[5-(3,4-difluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-fenil-1 H-benzotriazol; 6-[4-(3,4-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-fenil-1 H-benzotriazol; 6-[4-(3-cloro-fenil)-oxazol-5-il]-1-fenil-1 H-benzotriazol; 6-[5-(3-cloro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-fenil-1 H-benzotriazol; 6-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-fenil-1 H-benzotriazol; 6-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-oxazol-5-ii]-1 -fenil-1 H-benzotriazol; 6-[4-(3-cloro-4-fIuoro-fen¡l)-oxazol-5-il]-1-(2-cloro-fenil)-1H-benzotriazol; 6-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3H-im¡dazol-4-¡l]-1-(2-cloro-fenil)-1H-benzotriazol; 6-[5-(4-fluoro-fenil)-3H-¡midazol-4-il]-1 -fenil-1 H-benzotriazol; 6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1 -fenil-1 H-benzotriazol; 1-fenil-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-1 H-benzotriazol; 6-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-oxazol-5-il]-1 -fenil-1 H-benzotriazol; 6-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isobutil-1 H-benzotriazol; 6-[5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isobutil-1H-benzotriazol; 6-[5-(2,5-d¡fluoro-fen¡l)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-bervzotriazol; 6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1 H-benzotriazol; 6-[4-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1 H-benzotriazol; 6-[5-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1 -isopropil-1 H-benzotriazol; 6-[5-(2,4-difluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1 -isopropil-1 H-benzotriazol; 6-[4-(2 ,4-d ifl uoro-fenil )-oxazol-5-il]- 1 -isopropil- 1 H-benzotriazol ; Amida de ácido 4-fenil-5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-1 H-ímidazol- 2-carboxílico; Amida de ácido 4-(4-fluoro-fenil)-5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-1H-imidazol-2-carboxílico; Amida de ácido 4-(3-cloro-fenil)-5-(3-fenil-3H-benzotriazoK5-il)-1H-imidazol-2-carboxílico; Acido 4-(3-cloro-fenil)-5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-1H-imidazol-2-carboxílico; 1-[4-(3-cloro-fenil)-5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-1 H-imidazol-2-il]-etanona; 1 -[5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-4-m-tolil-1 H-imidazol-2-il]-etanona; Acido 5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-4-m-tol¡l-1H-imidazol-2-carboxílico; Amida de ácido 5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-4-m-tolil-1H-imidazol-2-carboxílico; Ester metílico de ácido 5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-4-m-tolil-1H-imidazol-2-carboxílico; [5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-4-m-tolil-1 H-imidazol-2-il]-urea; [4-(3-Cloro-fenil)-5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-1H-imidazol-2-il]-urea; Ester metílico de ácido 4-(3-Cloro-fenil)-5-(3-fen¡l-3H-benzotriazol-5-il)-1 H-imidazol-2-carboxílico; y Amida de ácido 5-[3-(2- Cloro-fenil)-3H-benzotriazol-5-M3-4-m-tolil-1 H-imidazol-2-carboxílico. La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados, que son idénticos a los mencionados en la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos son remplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 1 C, 15N, 80, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o dichos profármacos que contienen los isótopos antes mencionados y/o u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Algunos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo aquellos en los cuales se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H y UH, son útiles en pruebas de distribución de fármaco y/o tejido de sustrato. Isótopos tritiados, es decir 3H' y carbono-14, es decir, 1 C son particularmente preferidos por sú facilidad de preparación y capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, H pueden dar ciertas ventajas terapéuticas que resulten de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosis reducidos y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula I de esta invención y profármacos de los mismos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones que se dan más adelante, sustituyendo un reactivo no isotópicamente marcado por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible.
Los compuestos de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad en un ser humano, u otro mamífero, que sea exacerbada o causada por la producción de citocina excesiva o no regulada por dichas células de mamífero, tales como pero sin limitarse a monocitos y/o macrófagos. Los compuestos de la fórmula (I) son capaces de inhibir las citocinas proinflamatorias, tales como IL-1 , IL-6, IL-8, y FNT por lo tanto son útiles en terapia. IL-1 , IL-6, IL-8, y FNT afectan una amplia variedad de células y tejidos y estas citocinas, así como otras citocinas derivadas de leucocitos son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de estados de enfermedad y condiciones. La inhibición de estas citocinas proinflamatorias es benéfica para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados de enfermedad. Por consiguiente, la presente invención provee un método de tratamiento de una enfermedad mediada por citocina que consiste en administrar una cantidad de interferencia de citocina efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Algunos compuestos de fórmula I son capaces de inhibir proteínas inducibles, tales como COX-2, también conocidas por muchos otros nombres tales como endoperóxido de prostaglandina sintasa-2 (PGHS-2) y por lo tanto son útiles en terapia. Estos mediadores de lípidos pro inflamatorios de la vía de la cicloxigenasa (COX) son producidos por la enzima COX-2 inducíble. La iM» i · ' · « - - -íi' «i - -*-»·&'· '* lIll IV l Í llll i¾f '1 regulación, por lo tanto de COX-2 que es responsable de ácido araquidónico, tales como prostaglandinas, afectan una amplia variedad de tejidos. La expresión de COX-1 no es afectada por compuestos de la fórmula I. Esta inhibición selectiva de COX-2 es aceptada como de carácter ulcerogénico de alivio o inocua asociada con la inhibición de COX-1 inhibiendo así prostaglandinas esenciales para efectos citoprotectores. Por lo tanto, la inhibición de estos mediadores proinflamatorios es benéfica para controlar reducir y aliviar muchos de estos estados de enfermedad. Muy notablemente, estos mediadores inflamatorios, en particular prostaglandinas, han sido implicados en el dolor, tales como en la sensibilización de receptores de dolor o edema. Este aspecto de manejo de dolor, por lo tanto, incluye el tratamiento de dolor neuromuscular, cefalea, dolor por cáncer y dolor por artritis. Los compuestos de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son útiles en la terapia en seres humanos, u otros mamíferos, mediante la inhibición de la síntesis de la enzima COX-2. Por consiguiente, la presente invención provee un método para inhibir la síntesis de COX-2 que consiste en administrar de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también provee un método para el tratamiento en un ser humano, u otro mamífero mediante la inhibición de la síntesis de la enzima COX-2. En particular, los compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos son útiles en la terapia de cualquier estado de enfermedad en un ser humano u otro mamífero, que es exacerbada por o causada por la producción excesiva o no regulada de IL-1 , IL-8 o FNT por las células de dicho mamífero, tales como, pero sin limitarse a monocitos y/o macrófagos. Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención se refiere a un método para inhibir la producción de IL-1 en un mamífero que necesita de la misma que consiste en administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Existen muchos estados de enfermedad en los cuales la producción excesiva o no regulada de IL-1 está implicada en la exacerbación y/o causa de la enfermedad. Estos estados de enfermedad incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, meningitis, accidente vascular cerebral isquémico y hemorrágico, neurotrauma/daño cerrado en la cabeza, accidente vascular cerebral, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, otros estados de enfermedad inflamatorios agudos o crónicos tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o enfermedad intestinal inflamatoria, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, esclerosis múltiple, caquexia, reabsorción de hueso, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubéola y sinovitis aguda. Evidencia reciente también relaciona la actividad de IL-1 con diabetes, enfermedad de células ß pancreáticas y enfermedad de Alzheimer. El uso de un inhibidor de p38 para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por p38, puede incluir pero no se limita a enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple, etc. En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un método para inhibir la producción de FNT en un mamífero que necesita la misma que consiste en administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La producción excesiva o no regulada de FNT ha sido implicada en la mediación o exacerbación de un número de enfermedades incluyendo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por organismos gram negativos, síndrome de choque tóxico, síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos, accidente vascular cerebral, malaria cerebral, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de reabsorción de hueso, tal como osteoporosis, lesión cardiaca, cerebral y por reperfusión renal, rechazo de injerto vs. hospedero, rechazos de aloinjertos, fiebre y míalgias debidas a infección, tales como influenza (incluyendo formas inducidas por VIH), malaria cerebral, meningitis, accidente vascular cerebral isquémico y hemorrágico, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA o CRS (complejo relacionado con SIDA), formación de queloide, formación de tejido cicratizante, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y piresis. Los compuestos de la fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de infecciones virales, en donde dichos virus son sensibles a la regulación ascendente por FNT o inducirán la producción de FNT in vivo. Los virus contemplados para tratamiento en la presente son aquellos que producen FNT como resultado de infección o aquellos que son sensibles a la inhibición, tales como mediante replicación reducida, directamente o indirectamente, por los compuestos inhibidores de FNT de la fórmula (I). Dichos virus incluyen, pero no se limitan a VIH-1 , VIH-2 y VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus y grupo de virus de herpes, tales como pero sin limitarse a Herpes Zoster y Herpes Simplex. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la invención se refiere a un método para tratar a un mamífero infectado por un virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que consiste en administrar a dicho mamífero una cantidad inhibidora de FNT efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden usar en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, distintos a los humanos, que necesitan inhibición de producción de FNT. Las enfermedades mediadas por FNT para el tratamiento, en animales incluyen estados de enfermedad tales como aquellos indicados anteriormente, pero en particular infecciones virales. Ejemplos de dichos virus incluyen pero no se limitan a infecciones por lentivirus tales como virus de anemia infecciosa equina, virus de artritis caprina, virus de visna o virus de maedi o infecciones por retrovirus, tales como pero sin limitarse a virus de inmunodeficiencia felina (VIF), virus de inmunodeficiencia bovina o virus de inmunodeficiencia canina u otras infecciones retrovirales.
Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden usar tópicamente en el tratamiento de estados de enfermedad tópicos mediados por o exacerbados por la producción excesiva de citocina, tal como IL-1 o FNT, respectivamente, tales como articulaciones inflamadas, eczema, psoriasis por dermatitis de contacto y otras condiciones de la piel inflamatorias tales como quemadura por rayos solares; condiciones inflamatorias de los ojos incluyendo conjuntivitis, piresis, dolor y otras condiciones asociadas con inflamación. Enfermedad periodontal también ha sido implicada en la producción de citocina, tanto tópicamente como sistémicamente. De esta manera, el uso de compuestos de la fórmula (I) para controlar la inflamación asociada con la producción de citocina en dichas enfermedades perorales tales como gingivitis y periodontitis es otro aspecto de la presente invención. Los compuestos de la fórmula (I) también se ha mostrado que inhiben la producción de IL-8 (interleucina-8, NAP). Por consiguiente, en un aspecto adicional, esta invención se refiere a un método para inhibir la producción de IL-8 en un mamífero que necesita el mismo que consiste en administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Existen muchos estados de enfermedad en los cuales la producción excesiva o no regulada de IL-8 está implicada en la exacerbación y/o causa de la enfermedad. Estas enfermedades se caracterizan por infiltración masiva de neutrófilos tales como psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, asma, lesión cardiaca o por reperfusión renal, síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos, trombosis y glomerulonefritis. Todas estas enfermedades están asociadas con el incremento en laproducción de IL-8 que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos en el sitio inflamatorio. A diferencia de otras citocinas inflamatorias (IL-1 , FNT y IL-6), IL-8 tiene una propiedad única de promover la quimiotaxis y activación de neutrófilos. Por lo tanto, la inhibición de la producción de IL-8 conduciría a una reducción directa en la infiltración de neutrófilos. Los compuestos de la fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la producción de una citocina, en particular IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT, de tal manera que es regulada descendentemente a niveles normales, o en algún caso a niveles subnormales, para mitigar o evitar el estado de enfermedad. Los niveles anormales de IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT, por ejemplo en el contexto de la presente invención, constituyen: (i) niveles de IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT libres (no ligados a células) mayores que o iguales a un picogramo por mi; (ii) cualquier IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT asociados con células; o (iii) la presencia de ARNm de IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT por arriba de los niveles básales en las células o tejidos en las cuales se produce IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT, respectivamente. El descubrimiento de que los compuestos de la fórmula (I) son inhibidores de citocinas, especialmente IL-1 , IL-6, IL-8 y FNT se basa en los efectos de los compuestos de la fórmula (I) sobre la producción de IL-1 , IL-8 y FNT en pruebas in vitro que se describen aquí o son bien conocidos por los expertos en la técnica. Tal como se usa aquí, el término "inhibición de la producción de IL- 1 (IL-6, IL-8 o FNT) se refiere a: a) una reducción de niveles excesivos in vivo de la citocina (IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT) en un ser humano a niveles normales o subnormales mediante! la inhibición de la liberación in vivo de la citocina por todas las células, incluyendo pero sin limitarse a monocitos o macrófagos; b) una regulación descendente, a nivel genómico, de niveles excesivos in vivo de la citocina (IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT) en un ser humano a niveles normales o subnormales; c) una regulación descendente, mediante la inhibición de la síntesis directa de citocina (IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT) como un evento de post traducción a niveles normales o subnormales, o; d) una regulación descendente, a nivel de traducción, de niveles excesivos in vivo de la citocina (IL-1 , IL-6, IL-8 y FNT) en un humano a niveles normales o subnormales. Tal como se usa aquí, el término "enfermedad o estado de enfermedad mediado por FNT" se refiere a cualquiera y todos los estados de enfermedad en los cuales FNT juega un papel, ya sea mediante la producción de FNT mismo o por FNT que produce la liberación de otra monocina, tal como pero sin limitarse a IL-1 , IL-6 o IL-8. Un estado de enfermedad en el cual, por ejemplo, IL-1 es un componente importante, y cuya producción o acción es exacerbada o secretada en respuesta a FNT, por lo tanto se consideraría un estado de enfermedad mediado por FNT. Tal como se usa aquí, el término "citocina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta las funciones de las células y es una molécula que modula las interacciones entre células en la respuesta inmune, inflamatoria o ematopoyética. Una citocina, incluye pero no se limita monocinas y linfocinas, independientemente de qué células las producen. Por ejemplo, una monocina se refiere a ser producido y secretado por una célula mononuclear, tal como un macrófago y/o monocito. Sin embargo, muchas otras células también producen monocinas, tales como células asesinas naturales, fibroblastos, basófilos, netrófilos, células endoteliales, astrocitos cerebrales, células estromales de médula ósea, queratinocitos epidérmicos y linfocitos B. Las linfocinas generalmente se refieren a ser producidas por células de linfocitos. Ejemplos de citocinas incluyen pero no se limitan a interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), factor de necrosis tumoral-alfa (FNT-a) y factor de necrosis tumoral-beta (FNT-ß). Tal como se usa aquí, el término "interferencia de citocina" o "cantidad supresora de citocina" se refiere a una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) que provocará una disminución en los niveles in vivo de la citocina a niveles normales o subnormales, cuando se da a un paciente para el tratamiento de un estado de enfermedad que es exacerbado por o causado por la producción excesiva o no regulada de citocina. Tal como se usa aquí, la citocina a la que se hace referencia en la frase "inhibición de citocina para usarse en el tratamiento de un ser humano infectado por VIH" es una citocina que está implicada en (a) el inicio y/o mantenimiento de la activación de células T y/o expresión y/o replicación de gen Í> iH*¾tÍwBÉMÍ de VIH mediado por células T y/o (b) cualquier problema asociado con enfermedad mediada por citocina tal como caquexia o degeneración de músculo. Puesto que FNT-ß (también conocida como limfotoxina) tiene homología estructural cerrada con FNT-a (también conocida como caquectina) y puesto que cada una induce respuestas biológicas similares y se une al mismo receptor celular, tanto FNT-oc como FNT-ß son inhibidos por los compuestos de la presente invención y por lo tanto se refieren aquí en forma colectiva como "FNT" a menos que se delinee específicamente de otra manera. Un miembro relativamente nuevo de la familia de MAP cinasa, alternativamente denominado CSBP, p38 o RK, ha sido identificado por varios laboratorios [véase Lee et al., Nature. Vol. 300, n(72), 739-746 (1994)]. La activación de esta proteína cinasa a través de fosforilación dual se ha observado en diferentes sistemas de células oajo estimulación por un amplio espectro de estímulos, tales como estrés fisicoquímico y tratamiento con lipopolisacárido o citocinas proinflamatorias tales como ¡nterleucina-1 y factor de necrosis tumoral. Los inhibidores de biosíntesis de citocina de los compuestos de la presente invención de la fórmula (I) se ha determinado son inhibidores potentes y selectivos de actividad de CSBP/p38/RK. Estos inhibidores ayudan a determinar la implicación de las vías de señalización en respuestas inflamatorias. En particular, una vía de transducción de señal definitiva se puede prescribir a la acción de lipopolisacárido en la producción de citocina en macrófagos. Además de las enfermedades ya señaladas aquí, el tratamiento de accidente vascular cerebral, neurotrauma/lesión al sistema nervioso central, daño cardiaco, cerebral ??a??,- ''itt ' ? ' %t6 int tk f ¾i¾ y de reperfusión renal, trombosis, glomerulonefritis, diabetes y células ß pancreáticas, esclerosis múltiple, degeneración de músculo, eczema, psoriasis, quemadura por rayo solar y conjuntivitis también se incluyen. Los inhibidores de citocina son subsecuentemente sometidos a prueba en un número de modelos animales para actividad antiinflamatoria. Los sistemas de modelos se escogen de tal manera que sean relativamente insensibles a inhibidores de ciclooxigenasa para revelar las actividades únicas de agentes supresores de citocina. Los inhibidores presentaron actividad significativa en muchos de esos estudios in vivo. Lo más notable es su efectividad en el modelo de artritis inducida por colágeno y la inhibición de producción de FNT en el modelo de choque endotóxico. En el último estudio, la reducción en el nivel de plasma de FNT se correlacionó con la supervivencia y protección contra mortalidad relacionada con choque endotóxico. También de gran importancia son la efectividad del compuesto en la inhibición de reabsorción de hueso en un sistema de cultivo de órgano de hueso largo fetal de rata. Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31 :1406-1412; Badger, et al., (1989) Cira Shock 27, 51-61, Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee et al., (1993). B Ann. N.Y. Acad. Sci. 696, 149-170. También se reconoce que tanto IL-6 como IL-8 se producen durante infecciones por rinovirus (VRH) y contribuyen a la patogénesis de resfriado común y exacerbación de asma asociada con infección por VRH (Turner et al., (1998), Clin. Infec. Dis„ Vol. 26, p. 840; Teren et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 155, p. 1362; Grunberg eí al. (1997), Am. J. Respir.
Crit. Care Med.. Vol. 156, p. 609 y Zhu et al., J. Clin. Invest. (1996), Vol. 97, p. 421 ). También se ha demostrado in vitro que la infección de células epiteliales pulmonares con VRH da por resultado la producción de IL-6 y IL-8 (Subauste et al., J. Clin. Invest. (1995), Vol. 96, p. 549). Las células epiteliales representan el sitio principal de infección de VRH. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es un método de tratamiento para reducir inflamación asociada con infección por rinovirus, no necesariamente un efecto directo del virus mismo. Otro aspecto de la presente invención implica el uso novedoso de estos inhibidores de p38/citocina para el tratamiento de enfermedades inflamatoria crónica proliferativa o angiogénica, que son causadas por angiogénesis excesiva o ¡napropiada. Las enfermedades crónicas que tienen un componente angiogénico inapropiado son varias neovascularizaciones oculares, tales como retinopatía diabética y degeneración macular. Otras enfermedades crónicas que tienen una proliferación excesiva o incrementada de vasculatura son el crecimiento tumoral y metástasis, aterosclerosis y ciertas condiciones artríticas. Por lo tanto, los inhibidores de citocina serán útiles para bloquear el componente angiogénico de estos estados de enfermedad. El término "proliferación excesiva o incrementada de angiogénesis de vasculatura ¡napropiada" como se usa aquí incluye, pero no se limita a enfermedades que se caracterizan por hemangiomas y enfermedades oculares. El término "angiogénesis ¡napropiada" como se usa aquí, incluye pero no se limita a enfermedades que se caracterizan por proliferación vesicular con proliferación de tejido acompañante, tal como ocurre en cáncer, metástasis, artritis y aterosclerosis. Esta invención también comprende métodos para tratar o prevenir enfermedades que se pueden tratar o prevenir mediante la inhibición de ERK/ AP en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que consiste en ·* administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. ¾ De acuerdo con la presente invención, se provee un método para tratar una enfermedad mediada por p38 cinasa en un mamífero que necesita el mismo, preferiblemente un ser humano, que consiste en administrar a dicho ¾ mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 Las enfermedades mediadas por p38 para tratamiento incluyen, -pero no se limitan a artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubéola y sinovitis aguda, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por organismos gram negativos, síndrome de choque tóxico, enfermedad de Alzheimer, accidente vascular cerebral, accidente vascular cerebral isquémico y hemorrágico, neurotrauma/daño cerrado en la cabeza, asma, síndrome de sufrimiento ^ respiratorio en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, malaria cerebral, meningitis, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de reabsorción de hueso, osteoporosis, réstenoste, daño por reperfusión cardiaca, daño por reperfusión cerebral y renal, insuficiencia renal crónica, trombosis, glomerulonefritis, diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, rechazo de injerto vs. hospedero, rechazo de aloinjertos, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad neurodegenerativa, esclerosis múltiple, degeneración de músculo, retinopatía diabética, degeneración macular, crecimiento tumoral y metástasis, enfermedad angiogénica, infección por rinovirus, enfermedad peroral, tal como gingivitis y periodontitis, eczema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemadura por rayos solares y conjuntivitis. El término "tratamiento" como se usa aquí, se refiere a la reversificación, alivio, inhibición del progreso de o prevención del trastorno o condición al cual se aplica el término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o condición. El término "tratamiento", como se usa aquí, se refiere al acto de tratar, como el término "tratamiento'' que se definió anteriormente. Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de artritis, artritis psoriática, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola y sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por organismos gram negativos, síndrome de choque tóxico, enfermedad de Alzheimer, accidente vascular cerebral, neurotrauma, asma, síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de reabsorción de hueso, osteoporosis, réstenoste, daño por reperfusión cardiaca y renal, trombosis, glomerulonefritis, diabetes, reacción de injerto vs. hospedero, rechazo de aloinjerto, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eczema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemadura por rayos solares o choque por conjuntivitis en un mamífero, incluyendo un ser humano, que consiste en una cantidad de un compuesto de la fórmula I efectiva para dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una condición que puede ser tratada mediante la inhibición de ERK/MAP cinasa en un mamífero, incluyendo un ser humano, que consiste en una cantidad de un compuesto de la fórmula I efectiva en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una condición que puede ser tratada mediante la inhibición de p38 cinasa en un mamífero, incluyendo un ser humano, que consiste en una cantidad de un compuesto de la fórmula I efectiva en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se pueden convertir a profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, .¿4.1 dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos que están covalentemente unidos a través de enlaces peptídicos a grupos amino, hidroxi o ácido carboxíiico de compuestos de la fórmula I. Los residuos de aminoácido incluyen los 20 aminoácidos naturales comúnmente designados por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanína, ácido gamaaminobutírico, citrulina, h'omocisteína, homoserina, ornitina y sulfona de metionina. Los profármacos también incluyen compuestos en donde los carbonatós, carbamatos, amidas y ésteres alquílicos que están covalentemente unidos a los sustituyentes anteriores de la fórmula I a través de la cadena lateral de profármaco de carbono del carbonilo. La presente invención también abarca composiciones de liberación sostenida. La presente invención también se refiere a procedimientos para preparar los compuestos de la fórmula I e intermediarios usados en dichos procedimientos. Un experto en la técnica apreciará que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una disposición diversa de enfermedades. Un experto en la técnica también apreciará que cuando se usan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, que los compuestos de la invención se pueden combinar con varios agentes terapéuticos existentes usados para esa enfermedad. Para el tratamiento de artritis reumatoide, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes tales como inhibidores de FNT-a tales como anticuerpos monoclonales anti-FNT (tales como Remicade, CDP-870 y D2E7) y moléculas de inmunoglobulina receptoras de FNT (tales como Enbrel®) inhibidores de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, y etoricoxib) metotrexato de dosis baja, leflunomida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofin o parenteral u oro oral. Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de osteoartritis. Los agentes adecuados para usarse en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esferoidales estándares (de aquí en adelante NSAID) tales como piroxicam, diclofenac, ácido propiónicos tales como naproxen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen e ibuprofen, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias intrarticulares tales como corticoesteroides y ácido hialurónicos tales como hyalgan y synvisc. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes anticancerosos tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamycin, daunomycin, cis-platino, etopósido, taxol, taxotere y alcaloides, tales como vincristina, inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de VegF y antimetabolitos tales como metotrexato.
Los compuestos de la invención también se pueden usar én combinación con agentes antivirales tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisépsis tales como Zovant, tifacogin, NOX-100 y GR270773. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes cardiovasculares tales como bloqueadores de canales de calcio, agentes reductores de lípidos tales como estatinas, fibratos beta-bloqueadores, inhibidores de Ace, antagonistas de receptor de angiotensina-2 e inhibidores de agregación de plaquetas. Los compuestos de la presente invención también se pueden usarse en combinación con agentes del sistema nervioso central tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-Parkinson (tales como deprenyl, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegine y rasagiline, inhibidores de comp. tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de reabsorción de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de óxido nítrico neuronal cintaza), y fármacos anti-Alzherimer tales como donepezil, tacrine, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes de osteoporosis tales como roloxifene, droloxifene, lasofoxifene o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506 y rapamycin.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y discusión. A menos que se indique de otra manera, m, n, p, s, B, R2 a R16 y Het y la fórmula estructural I en los esquemas de reacción y discusión siguientes son como se definió antes. ? 20 ESQUEMA 8 III El esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de la fórmula 1. Haciendo referencia al esquema 1 , un compuesto de la fórmula J, en donde (R3)s-fenil-Het es (c) o (f), se puede preparar a partir de compuestos de la fórmula II mediante reacción con un reactivo de aminación. Los reactivos de aminación adecuados incluyen hidrazinas de la fórmula H2-N-NR-R7, en un solvente polar. Solventes adecuados incluyen alcoholes tales como etanol, propanol o butanol o mezclas de alcoholes y ácido acético, preferiblemente etanol. La reacción antes mencionada se conduce a una temperatura de alrededor de 10°C a aproximadamente 30°C, preferiblemente a aproximadamente 22°C, durante un periodo de alrededor de 1 hora a aproximadamente 7 horas, preferiblemente de aproximadamente 3 horas. El compuesto de la fórmula II se prepara a partir de un compuesto de la fórmula VI mediante reacción con un acetal, tal como dimetilformamida-dimetilacetal, a una temperatura de alrededor de 60°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente de aproximadamente 80°C durante un periodo de alrededor de 1 hora a aproximadamente 6 horas, preferiblemente de aproximadamente 3 horas. Alternativamente, los compuestos de la fórmula I, en donde (R3)s-fenil-Het es (c) o (f), se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula III mediante reacción con un reactivo de aminación tal como H2N-NH-R de acuerdo con los métodos análogos de compuestos de la fórmula II a la fórmula I, anterior. El compuesto de la fórmula III se prepara a partir de un compuesto de la fórmula VI mediante reacción con un isotiocianato. Los isotiocíanatos adecuados incluyen compuestos de la fórmula R4-N=C=S. Las reacciones con isotiocianatos son facilitadas por la adición de una base, tal como hidruro de sodio, diisopropilamida de litio u otras bases fuertes adecuadas. Los solventes adecuados para la reacción antes mencionada incluyen piridina, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, preferiblemente piridina. La reacción antes mencionada se realiza a partir de un periodo de alrededor de 0.5 horas a aproximadamente 4 horas a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 30°C. La reacción de desprotonación con las bases anteriores es seguida por la adición de un isotiocianato adecuado y se realiza durante un periodo de alrededor de 10 minutos a aproximadamente 20 horas, a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 30°C, preferiblemente de alrededor de 22°C durante un periodo de alrededor de 0.5 horas a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de la fórmula I, en donde (R3)s-fenil-Het es (b), se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula IV, mediante reacción con un aldehido de la fórmula (R6-(C=0)H en presencia de una fuente de amoniaco y acetato cuproso y un solvente polar. Las fuentes de amoniaco adecuadas incluyen trifluoroacetato de amonio, amoniaco y acetato de amonio, preferiblemente acetato de amonio. La reacción antes mencionada se puede llevar a cabo como tal o en presencia de un solvente tal como alcoholes (metanol, etanol o butanol) y ácido acético. La reacción antes mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de alrededor de 20°C a aproximadamente 80°C durante un periodo de alrededor de 15 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente condiciones netas a alrededor de 60°C a aproximadamente 2 horas. Los compuestos de la fórmula I, en donde (R3)s-fenil-Het es (d) se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula IV, mediante reacción con un reactivo de acilación de la fórmula R6(C=0)-L, en donde L es grupo residual tal como halógeno o anhídrido, usando un método bien conocido por los expertos en la técnica. El derivado de acilo así formado es convertido al compuesto de la fórmula I mediante diclodeshídratación en presencia de una fuente de amoniaco. Los solventes adecuados incluyen ácido acético y tetrahidrofurano. La reacción antes mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de alrededor de 22°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente de 50°C durante un periodo de alrededor de 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente 2 horas. El compuesto de la fórmula IV se preparara a partir de un compuesto de la fórmula V mediante reacción con metóxido de sodio, o etóxido de sodio, o terbutóxido de sodio, preferiblemente metóxido de sodio, en un solvente de alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol, preferiblemente metanol. La reacción anterior se puede conducir a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 30°C, preferiblemente a aproximadamente 22°C, durante un periodo de 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos. La reacción antes mencionada es seguida por un tratamiento ácido acuoso. El compuesto de la fórmula V se prepara a partir de un compuesto de la fórmula VI mediante reacción con bromo (Br2) en un solvente polar. Los solventes adecuados incluyen ácido acético, cloroformo o cloruro de metileno, preferiblemente ácido acético. La reacción antes mencionada se conduce a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 30°C, preferiblemente a aproximadamente 22°C (temperatura ambiente) durante un periodo de alrededor de 10 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos. Los compuestos de la fórmula I, en donde ( 3)s-fenil-Het es (a), se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula VII, mediante reacción con una fuente de amoniaco y acetato cuproso y un solvente polar. Las fuentes de amoniaco adecuadas incluyen trifluoroacetato de amonio, amoniaco y acetato de amonio, preferiblemente acetato de amonio. La reacción antes mencionada se puede llevar a cabo como tal o en presencia de un solvente tal como alcoholes (metanol, etanol u butanol) y ácido acético. La reacción antes mencionada se puede llevar a cabo a temperatura de alrededor de 20°C a aproximadamente 80°C durante un periodo de alrededor de15 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente condiciones netas a alrededor de 60°C durante aproximadamente 2 horas. Alternativamente, compuestos de la fórmula (g) y (h) se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula VI de acuerdo con los métodos descritos en la literatura (Gauthier, J. Y.; Leblanc, Y.; Black, C; Chan, C.-C; Cromlish, W.A.; Gordon, R.; Kennedey, B. P.; Lau, C. K.; Léger, S.; Wang, Z.; Ethier, D.; Guay, J.; Manzini, J.; Riendeau, D.; Tagari, P.; Vickers, P.; Wong, E.; Xu, L.; Prasit, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 87-92).
El compuesto de la fórmula VII se prepara a partir de un compuesto de la fórmula VI mediante reacción con un reactivo de la fórmula en donde L es un grupo residual tal como cloro, bromo, yodo o mesilato en presencia de una base y un solvente. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio (NaH) y n-butil-litio. Los solventes adecuados incluyen tetrahidrofurano (THF) y dimetllformamida (DMF). La reacción antes mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de alrededor de -30°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente, durante un periodo de alrededor de 5 minutos a aproximadamente 24 horas. El compuesto de la fórmula VI se prepara de acuerdo con los métodos de Davies, I. W.; Marcoux, J.-F.; Corley, E.G.; Journet, M.; Cai, D.-W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R.D.; Rossen, K.; Pye, P.J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P.J.; J. Ora. Chem.. Vol. 65, pp. 8415-8420 (2000). El compuesto de la fórmula VIII se prepara por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. El esquema 2 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de la fórmula I, en donde (R3)s-fenil-Het es (b), a partir de compuestos de la fórmula XIV. Los compuestos de la fórmula XIV se pueden preparar por los métodos del esquema 4. Haciendo referencia al esquema 2, un compuesto de la fórmula 1, en donde (R3)s-fenil-Het es un grupo de la fórmula (b), se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula X mediante reacción con un compuesto de la fórmula XI en donde R5 es hidrógeno, en presencia de un solvente polar. Solventes adecuados incluyen dimetilformamida, cloroformo, D SO, THF y etanol, preferiblemente dimetilformamida. La reacción antes mencionada se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 15°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente de alrededor de 60°C, durante un periodo de alrededor de 4 horas a aproximadamente 4 días, preferiblemente 4 horas. Alternativamente, un compuesto de la fórmula I, en donde fenil-Het es un grupo de la fórmula (b), se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula XII mediante reacción R6-(C=0)H en presencia de una fuente de amoniaco. Las fuentes de amoniaco adecuadas incluyen trifluoroacetato de amonio, amoniaco y acetato de amonio, preferiblemente acetato de amonio. La reacción antes mencionada se puede llevar a cabo como tal o en presencia de un solvente tal como alcoholes (metanol, etanol o butanol) y ácido acético. La reacción antes mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de alrededor de 20°C a aproximadamente 80°C durante un periodo de alrededor de 15 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente condiciones netas a alrededor de 60°C durante aproximadamente 2 horas. El compuesto de la fórmula XII se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XIII mediante reacción con un reactivo oxidante en un solvente prótico polar. Los reactivos oxidantes adecuados incluyen acetato de cobre, clorocromato de piridinio (PCC) y perutenato de tetrapropilamonio/N-óxido de N-metil morfolina (TPAP/N O), preferiblemente acetato cuproso. Los solventes adecuados incluyen ácido acético. La reacción antes mencionada se puede llevar a cabo como tal o en presencia de un solvente tal como alcoholes (metanol, etanol o butanol) y ácido acético. La reacción antes mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de alrededor de 20°C a aproximadamente 80°C durante un periodo de alrededor de 15 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente condiciones netas de alrededor de 60°C durante aproximadamente 2 horas. Alternativamente, un compuesto de la fórmula I, en donde (R3)s-fenil-Het es un grupo de la fórmula (b), se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula XIII, mediante reacción con un aldehido de la fórmula R6-(C=0)-H en presencia de acetato cuproso y una fuente de amoniaco de acuerdo con los métodos análogos a aquellos para la conversión de compuestos IV a la fórmula I en el esquema 1. El compuesto de la fórmula XIII se prepara a partir de un compuesto de la fórmula X mediante reacción con metóxido tal como se describe en el esquema 1 para la preparación de compuesto de la fórmula IV a partir de compuestos de la fórmula V. El compuesto de la fórmula X se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XIV mediante reacción con bromo (Br2) en un solvente polar. Los solventes adecuados incluyen ácido acético, cloroformo o cloruro de metileno, preferiblemente ácido acético. La reacción antes mencionada se conduce a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 30°C, preferiblemente a aproximadamente 22°C (temperatura ambiente) durante un periodo de alrededor de 10 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos. El esquema 3 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de la fórmula I, en donde (R3)s-fenil-Het es un grupo de la fórmula (b) o (d) y R6 es hidrógeno. Haciendo referencia al esquema III, un compuesto de la fórmula I, en donde (R3)s-fenil-Het es de la fórmula (d) y R6 es hidrógeno, se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XVII mediante reacción con un isocianuro de la fórmula en presencia de una base. Bases adecuadas incluyen carbonato de potasio, trietilamina y piperazina, preferiblemente carbonato de potasio. Solventes adecuados incluyen solventes polares tales como tetrahidrofurano o N,N-diemetilformamida, preferiblemente N.N-dimetilformamida. La reacción antes mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura entre alrededor de 22°C y aproximadamente 70°C, preferiblemente de alrededor de 22°C durante un periodo de alrededor de 2 horas a aproximadamente 4 horas, seguido por alrededor de 6 horas a aproximadamente 10 horas a una temperatura de aproximadamente 70°C. Los compuestos de la fórmula I, en donde (R3)s-fenil-Het es de la fórmula (b) y R6 es hidrógeno, se pueden preparar de una manera análoga preparando primero el intermediario imina de la fórmula XV mediante reacción de compuestos de la fórmula XVII con una amina adecuada de la fórmula NH2R5 bajo condiciones de deshidratación. Dichas condiciones incluyen el tratamiento de compuestos de la fórmula XVII y la amina NH2R5 en un solvente tal como tetrahidrofurano o diclorometano con un agente deshidratador tal como sulfato de magnesio anhidro o tamices moleculares. Alternativamente, la imina de la fórmula XI se puede preparar y subsecuentemente se puede hacer reaccionar en un medio acuoso como se describe en la temperatura (Sisko, J.; Kassik, A.J.; Mellinger, M.; Filan, J.J.; Alien, A.; Olsen, M. A.; J. Oro. Chem.. 65, 1516-15124 (2000)). Las reacciones de las ¡minas de la fórmula XV con isocianuros adecuados e la fórmula XVI se conducen a aproximadamente 22°C durante un periodo de aproximadamente 1 día aproximadamente 21 días, preferiblemente de aproximadamente 1 día. Un compuesto de la fórmula XVII se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XXIII en el esquema IV. El esquema 4 se refiere a una composición alternativa de compuestos de la fórmula I, en donde (R3)s-fenil-Het es un grupo de la fórmula (b). Haciendo referencia al esquema 4, los compuestos de la fórmula I se preparan a partir de compuestos de la fórmula XVIII mediante reacción con una fuente de amoniaco. Las fuentes de amoniaco adecuadas incluyen trifluoroacetato de amonio, amoniaco y acetato de amonio, preferiblemente trifluoroacetato de amonio. La reacción antes mencionada se puede llevar a cabo como tal o en presencia de un solvente tal como alcoholes (metanol, etanol, o butanol) y ácido acético. La reacción antes mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de alrededor de 60°C a aproximadamente 150°C durante un periodo de alrededor de 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente condiciones netas a aproximadamente 150°C durante aproximadamente 1 hora. El compuesto de la fórmula XVIII se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XIV mediante reacción con un reactivo oxidante tal como N-óxido de N-metilmorfolina/TPAP, reactivo de Dess-Martin, PCC o cloruro de oxalilo-DMSO, preferiblemente N-óxido de N-metilmorfolina/TPAP. Solventes adecuados para la reacción antes mencionada incluyen cloruro de metileno, cloroformo, THF o diclorometano. La reacción antes mencionada se conduce a una temperatura de alrededor de 10°C a aproximadamente 30°C durante un tiempo de alrededor 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente de alrededor de 1 hora. Los compuestos de la fórmula XIX se preparan a partir de un compuesto de la fórmula XX mediante reacción con un reactivo de acilación de la fórmula en donde L es un grupo residual y una base. Las bases adecuadas incluyen trietilamina, base de Hunig o DBU, preferiblemente trietilamina. Los grupos residuales adecuados incluyen Cl, Br o ácidos activados. Los solventes adecuados para dicha reacción incluyen cloruro de metileno, dfmetilformamida, THF o DMF, y mezclas de los mismos, preferiblemente cloruro de metileno. La reacción antes mencionada se conduce a una temperatura de alrededor de 10°C a aproximadamente 30°C, preferiblemente de aproximadamente 22°C (temperatura ambiente) durante un periodo de alrededor de 1 hora a aproximadamente 6 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora. El compuesto de la fórmula XX se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XXII mediante reacción con un agente reductor. Los agentes reductores son bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la reducción del doble enlace se puede efectuar con hidrógeno gaseoso (H2), usando catalizadores tales como paladio sobre carbón (Pd/C), paladio sobre sulfato de bario (Pd/BaS04), platino sobre carbón (Pt/C) o cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (catalizador de Wilkinson), en un solvente apropiado tal como metanol, etanol, THF, dioxano o acetato de etilo, a una presión de alrededor de 1 a aproximadamente 5 atmósferas y a una temperatura de alrededor de 10°C a aproximadamente 60°C, como se describe en Catal tic Hvdroqenation in Orqanic Svnthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 31-63 (1979). Las siguientes condiciones son preferidas: Pd sobre carbón, metanol a 25°C y 3.5 kg/cm2 de presión de hidrógeno gaseoso. El compuesto de la fórmula XXII se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XIV mediante reacción con una base o un ácido y un nitrito de alquilo. Los nitritos adecuados incluyen nitrito de n-butilo, de t-butilo, o ¦ si de ¡so-am¡lo, preferiblemente nitrito de n-butilo. Las bases adecuadas incluyen etóxido de sodio, metóxido de sodio o t-butóxido de potasio, preferiblemente etóxido de sodio. Los solventes adecuados para la reacción antes mencionada incluyen alcoholes (tales como metanol, etanol, propanol o butanol) o DMSO, preferiblemente etanol. La reacción antes mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamente 5°C, preferiblemente 0°C, durante un periodo de alrededor de 1 hora a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de alrededor de 24 horas. El compuesto de la fórmula XIV se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XXIII mediante reacción con un reactivo de Grignard de la fórmula (R3)s-fenil-CH2-M, en donde M es cloruro de magnesio o bromuro de magnesio. Los solventes adecuados para la reacción antes mencionada son éteres (tales como éter dimetílico, THF, D E o dioxano), preferiblemente THF. La reacción antes mencionada se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 30°C, preferiblemente de aproximadamente 22°C (temperatura ambiente), durante un periodo de alrededor de 1 hora a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 6 horas. Los compuestos de la fórmula XXIII se pueden hacer de acuerdo con los métodos del esquema 6. El esquema 5 se refiere a la preparación de compuestos de la fórmula I, en donde (R3)s-fenil-Het es un grupo de la fórmula (e). Haciendo referencia al esquema 5, un compuesto de la fórmula I se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula XXIV mediante reacción con una hidroxilamina (preferiblemente una sal del mismo tal como sal de clorhidrato), y una base. Las bases adecuadas incluyen piridina o trialquilamina, preferiblemente piridina. Los solventes adecuados incluyen ?,?-dimetilformamida, tetrahidrofurano o piridina, preferiblemente piridina. La reacción antes mencionada se lleva a cabo a temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente de alrededor de 60°C, durante un periodo de alrededor de 1 hora a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 20 horas. El compuesto de la fórmula XXIV se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula XXV mediante reacción con un éster de la fórmula (R3)s-fenil-C02P1, en donde P1 es metilo o etilo, en presencia de una base y un solvente. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio, diisopropilamida de litio o alcóxidos de sodio, preferiblemente etóxido de sodio. Los solventes adecuados incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol o tetrahidrufurano, preferiblemente etanol. La reacción antes mencionada se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 23°C a aproximadamente 65°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C, durante un periodo de alrededor de 2 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 20 horas. El compuesto de la fórmula XXV se puede hacer por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica y en el esquema 7 a partir de compuesto de la fórmula XXXI mediante reacción con un reactivo halogenante seguido por reacción con un nitrilo de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
El esquema 6 se refiere a la preparación de compuestos de la fórmula XVII y XXIII que son intermediarios para la preparación de compuestos de la fórmula I en los esquemas 3 y 4 respectivamente. Haciendo referencia al esquema 6, un compuesto de la fórmula XVII se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XXIII mediante reacción con un agente reductor, tal como hidruro de diisobutilaluminio (DiBAI) en tolueno, en un solvente, tal como tetrahidrofurano (THF). La reacción antes mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de alrededor de -78°C hasta temperatura ambiente durante un periodo de alrededor de una a aproximadamente cinco horas. El compuesto de la fórmula XXIII se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XXVI mediante reacción con un agente de activación adecuado y un compuesto de la fórmula XXVII y una base. Agentes de activación adecuados incluyen cloruro de tionilo, EDCI y DCC, preferiblemente cloruro de oxalilo. Las bases adecuadas incluyen trietilamina, base de Hunig o DBU, preferiblemente trietilamina. Los solventes adecuados para la reacción antes mencionada incluyen cloruro de metileno, dimetilformamida, THF o DMF, y mezclas de los mismos, preferiblemente cloruro de metileno. La reacción antes mencionada se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 0o a aproximadamente 30°C, preferiblemente de aproximadamente 22°C (temperatura ambiente) durante un periodo de alrededor de 6 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas. El compuesto de la fórmula XXVI se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XXVIII mediante reacción con nitrito de sodio bajo condiciones ácidas. Los ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico. La reacción antes mencionada se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente de aproximadamente 22°C, durante un periodo de alrededor de 1 hora a aproximadamente 3 horas, preferiblemente de alrededor de 2 horas. El compuesto de la fórmula XXVIII se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XXIX mediante reacción con un agente reductor. Los agentes reductores son bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la reducción del doble enlace se puede efectuar con hidrógeno gaseoso (H2), usando catalizadores como paladio sobre carbón (Pt/C), paladio sobre sulfato de bario (Pd/BaS04), platino sobre carbón (Pt/C) o cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (catalizador de Wilkinson), en un solvente apropiado tal como metanol, etanol, THF, dioxano o acetato de etilo, a una presión de alrededor de 1 a aproximadamente 5 atmósferas y una temperatura de alrededor de 10°C a aproximadamente 60°C, como se describe en Catalvtic Hydroqenation in Orqanic Svnthesis. Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 31-63 (1979). Las siguientes condiciones son preferidas: Pd sobre carbón, metanol a 25°C y 3.5 kg/cm2 de presión de hidrógeno gaseoso. El compuesto de la fórmula XXIX se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula XXX mediante reacción con una amina de la fórmula R2NH2. Los solventes adecuados incluyen un exceso del reactivo de amina (neto), glima y tolueno, preferiblemente en forma neta. La reacción antes mencionada se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 70°C a aproximadamente 120°C, preferiblemente 100°C, durante un periodo de alrededor de 10 minutos a aproximadamente 1 hora, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos. El compuesto de la fórmula XXX está comercialmente disponible o se puede preparar por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. El esquema 7 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de la fórmula XVII que son intermediarios útiles en la preparación de compuestos de la fórmula I en el esquema 3. Haciendo referencia al esquema 7, un compuesto de la fórmula XVII se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XXXI mediante reacción con un agente oxidante tal como N-óxido de N-metilmorfolina/TPAP, reactivo de Dess-Martin, PCC o cloruro de oxalilo-DMSO, preferiblemente cloruro de oxalilo-DMSO. Los solventes adecuados para la reacción antes mencionada incluyen cloruro de metileno, cloroformo, THF o diclorometano. La reacción antes mencionada se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de -78°C a aproximadamente 22°C durante un tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora. El compuesto de la fórmula XXXI se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XXXII mediante reacción con un reactivo reductor. Los agentes reductores adecuados incluyen borhidruro de litio, borhidruro de spdio (NaBhU), cianoborhidruro de sodio (NaCNBH ), hidruro de litio-aluminio (LiAIH4) y borano en THF (BH3 THF). Los solventes adecuados incluyen metanol, etanol, THF, éter dietílico, dioxano y tetrahidrofurano. La reacción antes mencionada se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 70°C, preferiblemente 65°C, durante un periodo de alrededor de 10 minutos a aproximadamente 1 hora, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos. El compuesto de la fórmula XXXII se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XXXIII mediante reacción con un reactivo de alquilación de la fórmula R2L', en donde L' es halógeno u otro grupo residual tal como mesilo, en presencia de una base y un solvente. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio y carbonato de cesio. Los solventes adecuados incluyen sulfóxido de dimetilo, ?,?-dimetilformamida. La reacción antes mencionada se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 30°C, preferiblemente de alrededor de 22°C, durante un periodo de alrededor de 10 minutos a aproximadamente 2 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora. Los compuestos de la fórmula XXXIII están comercialmente disponibles o se pueden hacer por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. El esquema 8 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de la fórmula (XXVI, en donde R2 es alquilo (C C6), cicloalquilo (C3.Cio) y heterocíclico (Ci.C-io) opcionalmente sustituidos; que son intermediarios en el esquema 6 útil en la preparación de compuestos de la fórmula I, en donde R2 es alquilo cicloalquilo (C3-Ci0) y heterocídico (Ci.Cio) opcionalmente sustituidos. Haciendo referencia al esquema 8, un compuesto de la fórmula XXVI se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XXVIII mediante reacción con nitruro de sodio bajo condiciones ácidas. Acidos adecuados incluyen ácido clorhídrico. La reacción antes mencionada se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente de alrededor de 22°C, durante un periodo de alrededor de 1 hora a aproximadamente 3 hora, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. El compuesto de la fórmula XXVIII, en donde R2 es alquilo (Ci.Ce), cicloalquilo (C3.C10), o heterocídico . (C1-C10) opcionalmente sustituidos; se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XXXI mediante alquilación reductiva con un compuesto de la fórmula R1(C=0)R1, en donde cada R1 es independientemente seleccionado. Un experto en la técnica entenderá que R1(C=0)R1 es el precursor para R2 que se forma mediante reducción en presencia de un agente reductor y un solvente. Los agentes reductores adecuados incluyen borhidruro de sodio, cianoborhidruro de sodio, y triacetoxiborhidruro de sodio, preferiblemente triacetoxiborhidruro. Los solventes adecuados incluyen ácido acético, THF, DMF y sulfóxido de dimetilo, preferiblemente una mezcla de ácido acético, THF y DMF. La reacción antes mencionada se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 30°C, preferiblemente de alrededor de 22°C, durante un periodo de alrededor de 10 minutos a aproximadamente 2 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora. El compuesto de la fórmula XXXI está comercialmente disponible o se puede hacer por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administrarse a animales, a menudo es conveniente poner en práctica para aislar inicialmente un compuesto de la fórmula I a partir de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir esta última de nuevo a compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y subsecuentemente convertir la base libre a una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable. Las sales ácidas de adición de los compuestos de base de esta invención se preparan fácilmente mediante tratamiento del compuesto de base con una cantidad sustancialmente equivalente del mineral escogido u ácido orgánico en un medio de solvente acuoso o en un solvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Bajo evaporación cuidadosa del solvente se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de base de esta invención son aquellas que forman sales ácidas de adición no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinado, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato y palmoato [es decir, 1 ,1'-metilen-bis(2-hidroxi-3-naftoato)]. Aquellos compuestos de la fórmula I que son de naturaleza ácida, por ejemplo, en donde R2, R3, R4, R5, R6 o R7 incluye una porción COOH o tetrazol, son capaces de formar sales básicas con varios cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo y particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos descritos de la fórmula I. Estas sales básicas no tóxicas incluyen aquellas derivadas de dichos cationes farmacológicamente aceptables como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que tenga los cationes farmacológicamente aceptables deseado, y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Alternativamente, también se pueden preparar mezclando soluciones alcanoicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado entre sí, y después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma manera como se hizo antes. En cualquier caso, cantidades estequiométricas de reactivos se emplean preferiblemente para asegurar que se complete la reacción y rendimientos de producción máximos.
La actividad de los compuestos de la invención para los diversos trastornos anteriormente descritos se pueden determinar con una o más de las siguientes pruebas. Todos los compuestos de la invención que se probaron, tuvieron un CI50 de menos de 10 µ? en las pruebas de FNT-a y MAP AP in vitro o un DE50 de menos de 50 mg/kg en la prueba de FNT-a in vivo. Los compuestos de la presente invención también poseen actividad diferencial (es decir son selectivos) para una o más p38 cinasas (es decir, a, ß, ? y d). Ciertos compuestos son selectivos para p38a sobre ?38ß, ? y d, otros compuestos son selectivos para ?38ß sobre ?38 , ? y d, otros compuestos son selectivos para p38 a y ß sobre p38 ? y d. La selectividad se mide en pruebas estándares como una relación de Cl50 de inhibición en cada prueba.
Inhibición de producción de FNT-alfa por monocitos tratados con LPS humanos Se aislan células mononucleares de sangre heparinizada (1.5 mi de 1000 unidades/ml de heparina para inyección, Elkins-Sinn, Inc., añadidas a cada muestra de 50 mi) usando tubos Accuspin System-Histopaque-1077 tubes® (Sigma A-7054). Treinta y cinco mi de sangre entera se añaden a cada tubo y los tubos se centrifugan a 2100 rpm durante 20 minutos en una centrífuga Beckman GS-6KR que se apaga a temperatura ambiente. Las células mononucleares que se recogen en la interfaz son removidas, diluidas con medio libre de suero de macrófagos (Gibco-BRL) (Medio) para lograr un volumen final de 50 mi y recogidos por centrifugación durante 10 minutos. El sobrenadante se ·½ .*·'*-*?·«¾?-? desecha y la pasilla de células se lava 2 veces con 50 mi de Medio. Una muestra de las células suspendidas se recoge antes del segundo lavado para conteo. Con base en este conteo, las células lavadas se diluyen con Medio que contiene FBS al 1% a una concentración final de 2.7 X 106 células/ml y 75 µ? de la suspensión se añade a cada pozo de una placa de 96 pozos.
Preparación del compuesto Los compuestos son rutinariamente probados a concentraciones finales de 2 µ? a 0.016 µ?, pero se pueden probar a otras concentraciones, dependiendo de la actividad. Los agentes de prueba se diluyen con DMSO a una concentración final de 2mM. A partir de esta solución de abastecimiento, los compuestos primero se diluyen 1:25 (5 µ? de 2 mM de abastecimiento + 120 µ? de Medio que contiene 400 ng/ml LPS y FBS al 1% y después 40 µ? de esta dilución se diluye con 360 µ? de medio con LPS. Se realizan diluciones en serie (1/5) transfiriendo 20 µ? de esta dilución a 80 µ? de Medio que contiene tanto LPS como DMSO al 0.4%, dando por resultado soluciones que contienen 8 µ?, 1.6 µ?, 0.32 µ? y 0.064 µ? agente de prueba.
Prueba La prueba se inicia añadiendo 25 µ? de los compuestos diluidos a la suspensión de células mononucleares e incubando las células a 37°C y C02 al 5% durante 4 horas.
Las placas de 96 pozos se centrifugan después durante 10 minutos a 2000 rpm a 4°C en una centrífuga Beckman GS-6KR para remover células y residuos celulares. Una alícuota de 90 µ? de cada sobrenadante es removida y transferida a una placa de fondo redondo de 96 pozos, y esta placa se centrifuga una segunda vez para asegurar que se remueven todos los residuos celulares. 80 µ? del sobrenadante se remueve y se transfiere a una nueva placa de fondo redondo. Los sobrenadantes se analizan para contenido de FNT-a usando R&D ELISA. 25 µ? de cada muestra se añade a un pozo de ELISA que contiene 25 µ? de diluyente de prueba RD1 F y 75 µ? de diluyente de prueba RD5. la prueba se realiza siguiendo las instrucciones del equipo excepto que se usan 10 µ? de soluciones de conjugado y sustrato.
Interpretación La cantidad de inmunorreactividad de FNT-a en las muestras se calcula de la siguiente manera: % de control = (XB) / (TOT-B)X 100 en donde X= D045onm del pozo de compuesto de prueba B = D045o de los pozos con muestra de reactivo sobre ELISA Total = D045o de células que se tratan únicamente con DMOS al 0.1%.
Prueba de MAPKAP cinasa-2 Preparación de monocitos Las células mononucleares se recogen de sangre humana heparinizada como se detalló anteriormente. Las células lavadas se sembraron en placas de agrupaciones de 6 pozos a una densidad de 1x107 células/pozo (en 2 mi de Medio). Las placas se incuban a 37°C en un ambiente de CO2 al 5% durante 2 horas para permitir la adherencia de los monocitos, tiempo después del cual los sobrenadantes de Medio que contienen células no adherentes son removidos por aspiración y 2 mi de medio fresco se añaden a cada pozo. Las placas se incuban durante la noche a 37°C en un ambiente de C02 al 5%.
Activación de células Los medios son removidos por aspiración. Las células unidas se enjuagan dos veces con Medio fresco, después 2 mi de Medio D-MEM que contienen FBS al 10% inactivado con calor se añaden a cada pozo. Los compuestos de prueba se preparan como soluciones de abastecimiento 30 mM en DMSO y se diluyen a 1250, 250, 50, 10, 2 y 0.4 µ? en D-MEM que contiene DMSO al 1% y FBS al 10%. A los pozos individuales de los cultivos de monocitos se añaden 20 µ? de estas diluciones de agente prueba dando por resultado concentraciones de agente de prueba finales de 12.5, 2.5, 0.5, 0.1 , 0.02 y 0.004 µ?. Después de un periodo de preincubación de 10 minutos, se añaden 20 µ? de 10 µ? /mi de solución de LPS a cada pozo y las placas se incuban a 37°C durante 30 minutos. Los medios se remueven subsecuentemente por aspiración, los monocitos fijados se enjuagan dos veces con solución salina regulada en su pH con fosfato, después 1 mi de solución salina regulada en su pH con fosfato que contiene Tritón X-100 (regulador de pH de lisis; también conteniendo una tableta Complete™ [Boehringer # 1697498] por 10 mi de regulador de pH) se añade a cada pozo. Las placas se incuban en hielo durante 10 minutos, después de lo cual los lisados se cosechan y se transfieren a tubos de centrifugación. Después de que se han cosechado todas las muestras, se clarifican por centrifugación (45,000 rpm durante 20 minutos) y los sobrenadantes se recuperan.
Inmunoprecipitación de MAPKAP cinasa-2 5 µ? de antisuero de anti-MAPKAP cinasa (Upstate Biotechnology #06-534) se añade a un tubo de microcentrífuga (1 tubo para cada uno de los lisados de células anteriores) que contiene 1 mi de suspensión al 5% de proteína G-Sepharose (Sigma #3296) en PBS. Estas mezclas se incuban durante 1 hora a 4°C (con basculación) después de lo cual las esferas, que contienen IgG ligado, se recuperan por centrifugación y se lavan dos veces con 1 mi de Tris 50 mM, pH de 7.5, EDTA 1 mM, EGTA 1mM, ortovanadato 0.5 mM, 2-mercaptoetanol a 0.1 %, Tritón X-100 al 1 %, pirofosfato de sodio 5 mM, ß-glicerofosfato de sodio 10 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0.1 mM, leopeptina µ9/???, pepstatina 1 µg/ml y fluoruro de sodio 50 mM (regulador de pH A) por centrifugación repetida). Un extracto de células de monocitos individuales (anteriormente preparados) se transfiere después a cada tubo que contiene una pastilla de proteína G-Sepharose revestida con IgG, y estas mezclas se incuban durante 2 horas a 4°C (con basculación). Las esferas subsecuentemente se cosechan por centrifugación, y las pastillas de esferas resultantes se lavan una vez con 0.5 mi de regulador de pH que contiene NaCI 0.5 M, una vez con 0.5 mi de regulador de pH A, y una vez con 01 mi de un regulador de pH compuesto de MOPS 20 mM, pH de 7.2, ß-glicerofosfato de sodio 25 mM, EGTA 5m , ortovanadato 1 mM y ditiotreitol 1 mM (regulador de pH B).
Evaluación de actividad de MAPKAP cinasa-2 Una mezcla de reacción de cinasa se prepara de la siguiente manera: 2.2 µ? de 10 mCI/ml ?[32?]???, 88 µ? de 1.3 µg/ml solución de péptido de sustrato de MAPKAP cinasa-2 (Upstate Biotechnology #12-240), 11 µ? de ATP 10 mM, 8.8 µ? de MgCI2 1 M y 770 µ? de regulador de pH B. A cada una de las pastillas de complejo inmune-proteína G, se añaden 40 µ? de mezcla de reacción de cinasa y los tubos se incuban durante 30 minutos a 30°C. Los tubos después se clarifican por centrifugación y 25 µ? de cada sobrenadante se aplica sobre un disco de papel filtro P81 (Whatman # 3698-023). Después de dejar que todo el fluido remoje el filtro, cada disco se coloca en un pozo individual de placas de agrupaciones de 6 pozos y los filtros se lavan secuencialmente con 2 mi de ácido fosfórico 0.75% (3 lavados/15 minutos cada uno) y una vez con acetona (10 min). Los filtros después se secaron con aire y se transfirieron a frascos escintilación de líquido que contenían 5 mi de fluido de escintilación. La radioactividad se determina en un contador de escintilación de líquido. La cantidad de radioactividad ligada al filtro en cada concentración de agente de prueba se expresa como un porcentaje del observado a partir de las células estimuladas con LPS en ausencia de un agente de prueba.
Inhibición in vivo de FNTa Se pesaron ratas y se dosificaron con vehículo (metilcelulosa al 0.5%, Sigma) o con fármaco. Una hora más tarde, se inyectó a los animales por vía intraperitoneal LPS (50 ug/rata, Sigma L-4130). Noventa minutos más tarde, los animales fueron sacrificados mediante asfixia con CO2 y se les extrajo sangre por punción cardiaca. La sangre se recogió en tubos Vaccutainer y éstos se hicieron girar durante 20 minutos a 3000 rpm. El suero se sometió a prueba para niveles de FNTa usando ELISA (R&D Systems). Las composiciones de la presente invención se puede formular de una manera que utilice uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica o rectal o en una forma adecuada para administrarse por inhalación o insuflación. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma, por ejemplo, de tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); llenadores (por .ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegradores (por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Las tabletas se pueden revestir por métodos bien conocidos en la técnica. Preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes o suspensiones o pueden estar presentes como un producto seco para reconstituirse con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Dichas preparaciones líquidas se pueden hacer por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservadores (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Para administración bucal, la composición puede adoptar la forma de tabletas o pastillas formuladas de una manera convencional. Los compuestos de la fórmula I se pueden formular para administración sostenida de acuerdo con métodos bien conocidos por os expertos en la técnica. Ejemplos de dichas formulaciones se pueden encontrar en las patentes de los Estados Unidos 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742 y 3,492,397, que se incorporan aquí por referencia en su totalidad.
Los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración parenteral mediante inyección, incluyendo técnicas de cateterización convencionales o infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en contenedores de dos múltiples, con un conservador añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos estéril, antes de usarse. Los compuestos activos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se administran convenientemente en forma de una solución o suspensión a partir de un contenedor de aspersión de bomba que es aplastado o bombeado por el paciente o como una presentación de aspersión en aerosol a partir de un contenedor presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la dosis unitaria se puede íls» '· « .·: determinar proveyendo una válvula para suministrar una cantidad dosificada. El contenedor presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechos por ejemplo de gelatina) para usarse en un inhalador o ¡nsuflador se pueden formular de manera que contenga una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto promedio para el tratamiento de las condiciones anteriormente referidas (inflamación) es de 0.1 a 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que sería administrada, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las condiciones a las que se hizo referencia anteriormente en el ser humano adulto promedio están preferiblemente dispuestas de tal manera que la dosis medida o "bocanada" de aerosol contiene 20 µg a 1000 µg de compuesto de la invención. La dosis diaria general con un aerosol estará en el intervalo de 100 µg a 10 mg. La administración puede ser de varias veces al día, por ejemplo, 2, 3 4 u 8 veces, dando por ejemplo 1 , 2, ó 3 dosis cada vez. Las formulaciones de combinación de aerosol para el tratamiento de las condiciones a las que se hizo referencia anteriormente (por ejemplo, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos) en el ser humano adulto promedio están preferiblemente dispuestas de tal manera que la dosis medida o "bocanada" de aerosol contiene de alrededor de 1 µg a 1000 µg del compuesto de la invención. La dosis diaria general con un aerosol estará dentro det intervalo de 100 µ9 a 10 mg. La administración puede ser de varias veces al día, por ejemplo 2, 3 4 u 8 veces, dando por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las condiciones a las que se hizo referencia anteriormente (por ejemplo, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos) en el ser humano adulto promedio están dispuestas preferiblemente de tal manera que cada dos medida o "bocanada" de aerosol contenga de alrededor de 20 µ9 a 1000 µ9 del compuesto de la invención. La dosis diaria general con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 µ? a 10 mg del inhibidor de p38 cinasa. La administración puede ser de varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen y métodos de tratamiento o prevención que comprenden la administración de fármacos de compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se pueden convertir a profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos están covalentemente unidos mediante enlaces peptídicos a grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos de la fórmula I. Los residuos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales designados por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, homoclsteína, homoserina, omitina y metinina sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en donde carbonatos, carbamatos, imidas y ésteres alquílicos que están covalentemente unidos a los sustituyentes anteriores de la fórmula I a través de la cadena lateral de profármaco de carbono del carbonilo. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión son no corregidos. Los datos RMN se reportan en partes por millón (d) y se referencian a la señal de cierre de deuterio a partir del solvente de muestra (deuteriocloroformo a menos que se especifique de otra manera). Los datos de espectro de masa se obtienen usando un espectómetro de masa Micromass ZMD APCI equipado con un gradiente de Gilson de un cromatógrafo de líquidos de alto rendimiento. Los siguientes solventes y gradientes se usaron para el análisis. Solvente A; 98% de agua/2% de acetonitrilo/0.01% de ácido fórmico y solvente B; acetonitrilo que contenía 0.005% de ácido fórmico. Típicamente, se llevó a cabo un gradiente durante un periodo de aproximadamente 4 minutos empezando en el solvente A a 95% y terminando con solvente B al 100%. El espectro de masa del componente eluyente principal se obtuvo posteriormente en un modo de ión positivo o negativo escudriñando un intervalo de peso molecular de 165 AMU a 1100 AMU. Las rotaciones específicas se midieron a temperatura ambiente usando la línea de sodio D (589 nm). Los reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. La cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada usando 32-63 mm de gel de sílice y ejecutada bajo condiciones dé presión de nitrógeno (cromatografía instantánea). La temperatura ambiente o de habitación se refiere a 20-25°C. Todas las reacciones no acuosas se realizaron bajo una atmósfera de nitrógeno para conveniencia y para aumentar al máximo los rendimientos. La concentración a presión reducida significa que se usó un evaporador giratorio. Un experto en la técnica apreciará que en algunos casos se pueden requerir grupos protectores durante la preparación. Después de que se hace la molécula objetivo, el grupo protector puede ser removido por medios bien conocidos por los expertos en la técnica como se describe en Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (2a. Ed, John Wiley & Sons 1991 ). EJEMPLO 1 6-f5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazol-4-il1-1-isopropit-1H«benzotriazol A una solución agitada de 3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carbaldehído (150 mg) en 15 mi de THF se añadieron 0.16 mi de hidróxido de amonio concentrado. El matraz se selló con una tapa de plástico y se agitó durante la noche. Se añadió piperazina (75 mg) seguida por isocianuro de 4- fluoro-3-metilfenil-toilsulfonometilo (312 mg), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con 4:1 de acetato de etilo/hexanos para da 130 mg del compuesto del título. Espectro de masa 336 M+1.
EJEMPLO 2 6-f4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-¡n-1 -isopropil-1 H-benzotriazol Una solución de 3-isopropíl-3H-benzotriazol-5-carbaldehído (60 mg), carbonato de potasio (49 mg) e isocianuro de 4-fluorofenil-toilsulfonometilo (101 mg) en 7.5 mi de dimetilformamida se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a 1 mi de volumen y se calentó a 75°C durante 2 horas.
La mezcla se enfrió a 22°C, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo.
El extracto se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio), se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con 2:3 de acetato de etilo/hexanos) para dar 80 mg de 6-[4-(4-flurofenil)-oxazol-5-il}«1-isopropil-1 H-benzotriazol; Espectro de masa: 323 (M +1 ).
Los siguientes ejemplos se hicieron de una manera análoga a los, métodos descritos en los ejemplos 1 ó 2.
EJEMPLO 3 6-r5-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-iH-1 -isopropil-1 H-benzotriazol Espectro de masa 322 (M+1).
EJEMPLO 4 6-r4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-oxazol-5- ¡U-1 -isopropil-1 H-benzotriazol Espectro de masa 337 (M+1).
EJEMPLO 5 -r5-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-ill-1 -metil-1 H-benzotriazol Espectro de masa 294 (M+1 ).
EJEMPLO 6 1 -metil-6-(5-M-tolil-3H-imidazol-4-il)-1 H-benzotriazol Espectro de masa 290 (M+1 ).
EJEMPLO 7 1 -metil-6-(5-fenil-3H-imidazol-4-¡n-1 H-benzotriazol Espectro de masa 276 (M+1 ).
EJEMPLO 8 -(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il1-1 -isopropil-1 H-benzotriazoi Espectro de masa 323 (M+1 ).
EJEMPLO 9 -isopropil-6-(5-fenil-3H-imidazol-4-il)-1 H-benzotriazol Espectro de masa 304 (M+1 ).
EJEMPLO 10 1 -isopropil-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-1 H-benzotriazol Espectro de masa 305 (M+1 ).
EJEMPLO 11 -r5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazol-4-ill-1 -metil-1 H-benzotriazol Espectro de masa 308 (M+1 ).
EJEMPLO 12 1 -etil-6-(4-M-toHl-oxazol-5-il)-1 H-benzotriazol Espectro de masa 305(M+1 ).
EJEMPLO 13 1 -etil-6-(5-M-tolil-3H-imidazol-4-il)-1 H-benzotriazol Espectro de masa 304 (M+1 ).
EJEMPLO 14 -etil-6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-¡n-1 H-benzotriazol Espectro de masa 309 (M+1 ).
EJEMPLO 15 1 -etil-6-r5-4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-in-1 H-benzotriazol Espectro de masa 308 (M+1 ).
EJEMPLO 16 -r3-benzil-5-(4-fluoro-3-met¡l-fenil)-3H-imidazol-4-¡n-1 -isopropil-1H- benzotriazol Espectro de masa 426 (M+1 ).
EJEMPLO 17 Sal de monocitrato de 6-r5-(4-fluoro-fenil)-3S-pirrol¡din-3-il-3H-imidazol-4-il1- 1 -isopropil-1 H-benzotriazol Espectro de masa 391 (M+1 ).
EJEMPLO 18 6-f5-(4-fluoro-fenil)-3R-p¡rrolidin-3-il-3H-im¡dazol-4-in-1 -isopropil-1 H- benzotriazol Espectro de masa 391 (M+1 ).
EJEMPLO 19 6-r5-(4-fluoro-fenin-2-piridin-3-il-3H-imidazol-4-ill-1-isopropil-1H- benzotriazol Paso (A) 2-(4-fluoro-fenil)-1 -(3-isopropil-3H-benzotriazol-5-in-etanona A una mezcla fría (-10°C9 agitada de 519 mg de metoximetilamida de ácido 3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carboxílico en 2 mi de tetrahidrofurano se añadieron 17 mi de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (0.25 M en éter dietílico). La suspensión resultante se agitó durante 1 hora antes de que lámese concentrara hasta casi sequedad. El residuo se recogió en 20 mi de tetrahidrofurano y se añadieron 6 mi más de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (0.25 M en éter dietílico). La solución resultante se agitó durante 15 minutos antes de diluirse con agua y el pH de la mezcla se ajustó a 7 usando ácido clorhídrico 1 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x) y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulato de sodio), se filtraron y el filtrado se concentró para dar aproximadamente 1 g de un aceite amarillo. Este aceite se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con 3:1 de hexanos/acetato de etilo) para dar 467 mg de 2-(4-ftuoro-feníl)-1-(3-isopropil-3H-benzotriazol-5- il)-etanona como un aceite claro.
Paso (B) 2-bromo-2-(4-fluoro-fenil)-1 -(3-isopropil-3H-benzotriazol-5-il)-etanona A una solución agitada de 191 mg de 2-(4-fluoro-fenil)-1-(3-isopropil-3H-benzotriazol-5-il)-etanona en 2 mi de ácido acético se añadieron 0.64 mi de bromo (1 M en ácido acético). La mezcla se calentó a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 22°C y se concentró a sequedad. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera; la capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y el filtrado se concentró para dar 222 mg de 2-bromo-2-(4-fluoro-fenil)-1 -(3-isopropil-3H-benzotriazol-5-il)-etanona como un aceite amarillo claro. Este material se uso sin purificación adicional.
Paso (C) 6-f5-(4-fluoro-fenil)-2-piridin-3-il-3H-imidazol-4-in-1-isopropil-1 H-benzotriazol A una solución agitada de 29 mg de 2-bromo-2-(4-fluoro-fenil)-1-(3-isopropil-3H-benzotriazol-5-il)-etanona en 0.38 mi ?,?-dimetilformamida se añadieron 75 mg de carbonato de cesio y 24 mg de clorhidrato de 3-aminopiridina. La mezcla se calentó a 50°C durante 30 minutos. La mezcla anaranjada-café se enfrió hasta 22°C, se transfirió a un embudo de separación con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y el filtrado se concentró hasta un aceite anaranjado. Este aceite se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con acetato de etilo) para dar 12 mg de 6-[5-(4-fluoro-fenil)-2-piridin-3-il-3H-¡midazol-4-il]-1-¡sopropil-1H-benzotriazol como un sólido blanco. EMCL m/z 399 (M+1). Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con los métodos análogos a los del ejemplo 19.
EJEMPLO 20 1-metil-6-(2-pirazin-2-il-5-M-tolil-3H-¡mida2ol-4-il)-1H-benzotriazol Espectro de masa 368 (M+ ).
EJEMPLO 21 ; N-r5-(3-metil-3H-benzotria2ol-5-il)-4-M-tolil-1 H-imidazol-2-in-acetamida Espectro de masa 347 (M+1 ).
EJEMPLO 22 1 -metil-6-(2-piridin-3-il-5-M- tolil-3H-¡midazol-4-il -1 H-benzotriazol Espectro de masa 367(M+1 ) EJEMPLO 23 -isopropil-6-(2-piridin-3-il-5-M-tolil-3H-imidazol^-ih-1H-ben2otriazo> Espectro de masa 395 (M+1 ).
EJEMPLO 24 6-[5-(4-fluoro-fenil 2-pirazin-2-il-3H-¡midazol-4-ill-1-isopropil-1 H- benzotriazol Espectro de masa 400 (M+1 ) PREPARACION 1 1 -metil-1 H-benzotriazol-5-carbaldehido Ester metílico de ácido 3-metil-3H-benzotriazol-5-carboxíHco A una solución fría (0°C), agitada de éster metílico de ácido 1 ,2,3-benzotriazol-5-carboxílico (2.51 g) en dimetilformamida se añadió en porciones hidruro de sodio al 60% (370 mg). Después de 20 minutos, se añadió yoduro de metilo (0.87 mi). La reacción se extinguió mediante la adiciónd e agua después de 30 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo; los extractos se lavaron con agua y salmuera y se secaron (sulfato de sodio). La filtración y concentración del filtrado dieron un residuo del cual se cristalizaron 716 mg de éster metílico de ácido 1 -metil-1 H-benzotriazol-5-carboxílíco (con acetato de etilo caliente). La solución madre se purificó mediante cromatografía instantánea (eluyendo con 3:2 de hexanos/acetato de etilo) para dar 890 mg de éster metílico de ácido 2-metil-2H-benzotriazol-5-carboxílíco y 490 mg de éster metílico de ácido 3-metil-3H-benzotriazol-5-carboxílico. Se hicieron asignaciones estructurales sobre la base de RMN de protones y experimentos de nOe. 1 -metil-1 H-benzotriazol-5-carbaldehído Ester metílico de ácido 3-met¡l-3H-benzotriazol-5-carboxílico se recogió por separado de los aldehidos correspondientes mediante reducción con hidruro de litio-aluminio (1 equivalente) en dimetoxietano anhidro. Los alcoholes resultantes se oxidaron usando radicales libres de 2,2,6,6-tetrametil-1- piperidiniloxi (1 equivalente), cloruro de tetrabultilamonio (1 equivalente) y N-clorosuccinimida (1.3 equivalentes) en cloruro de metileno y un regulador dé pH de bicarbonato de sodio/carbonato de potasio a un pH de 8.6 para dar 3-metil-3H-benzotriazol-5-carbaldehído.
PREPARACION 2 3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carbaldehído Acido 3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carboxílico A una mezcla agitada de ácido 3,4-diaminobenzoico (15.2 g) en 200 mi de tetrahidrofurano, 30 mi de dimetilformamida, 7.3 mi de acetona y 5.7 mi de ácido acético, se añadieron 31.8 g de triacetoxiborhidruro de sodio en porciones. Después de 3 horas la mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado se concentró a sequedad. La cristalización del residuo con acetato de etilo/hexanos dio 11 g de ácido 4-amino-3-isopropilamino-benzoico. A una mezcla fría (0°C), agitada de ácido 4-amino-3-isopropilamino-benzoico (11 g) en 120 mi de ácido clorhídrico 6 N se añadió gota a gotauna solución de 5.9 g de nitrito de sodio en 40 mi de agua. Después de 2 horas los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con agua ys e secaron para dar 9 gramos de ácido 3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carboxílico.
Metoximetilamida de ácido 3-isopropil-3H»benzotrrazol-5'carboxffico A una mezcla agitada de ácido 3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carboxílico (9 g) en 150 mi de cloruro de metileno y 0.15 mi de DMF se añadieron 5.0 mi de cloruro de oxalilo. La solución se agitó durante la noche antes de añadirse 27 mi de ?,?-diisopropilamina y 5.6 g de clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina. La mezcla se agitó durante 3 días antes de que se lavara la mezcla con una solución de fosfato diácido de sodio, bicarbonato acuoso, ácido clorhídrico diluido, salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y el filtrado se concentró hasta un aceite oscuro. El aceite se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con 3:2 de acetato de etilo/hexanos) para dar 10.4 g de metoximetilamida de ácido 3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carboxílico como un aceite café. 3-¡sopropil-3H-benzotriazol-5-carbaldehído A una solución fría (-78°C) agitada de metoximetilamida de ácido 3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carboxíl¡co (4.26 g) en 20 mi de tolueno se añadieron gota a gota 17.2 mi de DIBAL en tolueno (1 M). La mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C antes de calentarse a 0°C. La reacción se extinguió con ácido clorhídrico 1 N acuoso, se diluyó con agua ys e extrajo con acetato de etilo (3 veces). Los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y el filtrado se concentró para dar un aceite amarillo. Este aceite se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con 2:1 de hexanos/acetato de etilo) para dar 2.24 g de 3-¡sopropil-3H-benzotriazol-5-carbaldehído como un aceite amarillo que se cristalizó bajo reposo; EM 190 M+1.
PREPARACION 3 3-etil-3H-benzotriazol-5-carbaldehído 3-cloro-4-nitro-benzonitrilo Se añadió lentamente nitrito de sodio (6.78 g en agua (40 mi) a 0°C) a una solución de 4-amino-3-cloro-benzonitrilo (10.5 g) en agua (30 mi) y ácido clorhídrico concentrado (30 mi) también a 0°C. Después de 10 minutos, la solución se vació sobre una suspensión de óxido cuproso (3.48 g) y nitrito de sodio (31.69 mg) en agua (100 mi) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora y después a 23°C durante 1 hora. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio y después se concentró para dar 3-cloro-4-nitro-benzonitrilo (11.31 g). 3-et¡lamino-4-nitro-benzonitrilo Se hizo burbujear monoetilamina a través de una solución de 3-cloro-4-nitro-benzonitrilo (0.49 g) en tetrahidrofurano (1 mi). El frasco de reacción se selló y se dejó reposar durante 18 horas a 23°C. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado y se extrajo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. La cromatógrafíá sobre gel de sílice usando 5% de acetato de etilo en hexanos como eluyente dio 3-etilamino-4-nitro-benzonitrilo (0.3 g). 4-amino-3-etilamino-benzonitrilo 3-etilamino-4-benzonitrilo (0.3 g) se diluyó con etanol (5 mi) y se trató con 10% de paladio sobre carbón (Pd/C)(0.070 g). La mezcla se agitó después en un agitador de hidrogenación bajo una atmósfera de hidrógeno (2.8 kg/cm2) durante 30 minutos. La mezcla resultante se filtró a través de tierra diatomácea y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice usando 20% de acetato de etilo en hexanos como eluyente dio 4-amino-3-etilamino-benzonitrilo (0.08 g). 3-etil-3H-benzotriazol-5-carbonitrilo 3-etil-3H-benzotriazol-5-carbon¡trilo se preparó usando los procedimientos anteriormente descritos para la síntesis de éster etílico de ácido 3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carboxílico.
Acido 3-etil-3H-benzotriazol-5-carboxílico 3-etil-3H-benzotriazol-5-carbonitrilo (0.065 g) se diluyó con hidróxido de litio (2 M en agua) después se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió después a 23°C, se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró para dar ácido 3-etil-3H-benzotriazol-5-carboxílico (0.059 g).
Ester metílico de ácido 3-etil-3H-benzotriazol-5-carboxílico Acido 3-etil-3H-benzotriazol-5-carboxílico (0.15 g) se diluyó con metanol y se trató con con HCI (gas). La reacción se calentó después a 65°*C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a 23°C y se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró para dar éster metílico de ácido 3-etil-3H-benzotriazol-5-carboxílico (0.143 g). (3-etil-3H-benzotriazol-5-il)-metanol Ester metílico de ácido 3-etil-3H-benzotriazol-5-carboxílico (0.143 g) se diluyó con tetrahidrofurano (2 mi) y metanol (0.06 mi). Se añadió borhidruro de litio (0.023 g) y la solución se dejó reposar a 23°C durante 30 minutos. La reacción se vació después sobre cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró para dar (3-etil-3H-benzotriazol-5-il)-metanol (0.13 g). 3-etil-3H-benzotriazol-5-carbaldehído 3-etil-3H-benzotriazol-5-carbaldehído se preparó a partir de (3-etil-3H-benzotriazol-5-il)-metanol por oxidación de Swern.

Claims (14)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION
  2. REIVINDICACIONES
  3. R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-Cio), fenilo, heteroarilo(CrCio) y heterocíclico(CrCio); en donde cada uno de los sustituyentes alquilo(CrC6), cicloalquilo(C3-C1o), fenilo, heteroarilo(CrCio) y heterociclo(Ci-Cio) antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos en forma independiente por una a cuatro porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(CrC6), fenilo, cicloalquilo(C3-Ci0), heteroarilo(Ci-Ci0), heterocíclico(CrCio), formilo, -CN, alquilo(CrC6)-(C=0)-, fenilo-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-, alquilo(C C6)-NH-(C=0)-, [alquiloíd-Ce^-N-^O)-, fenilo-NH-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(C C6))-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquilamino(CrC6), [alquilo(Ci-C6)]2-amino, alquilo(CrC6)-(C=0)-NH-, alquilo(CrC6HC=0)-[(alquilo(CrC6))-N]-, fenilo-(C=0)-NH-, fenilo-(C=0)-[(alquilo(C1-C6))-N]-) H2N-(C=0)-NH-, alquilo(Ci-C6)-HN-(C=0)-NH-, [alquilo(CrC6)-]2N-(C=0)-NH-, alquilo(C C6)-HN-(C=0)-[(alquilo(C C6))-N]-, [alquilo(C -C6)-]2N-(C=0)-[(alquilo(C1-C6))-N]-, fen¡lo-HN-(C=0)-NH-, (fenilo-)2N-(C=0)-NH-, fenilo-HN-(C=0)-[alquilo(C1-C6))-N]-) (fenilo-)2 N-(C=0)-[(alquilo(C C6))-N]-, alquilo(CrC6)-0-(C=0)-NH-, alquilo(C C6)-0- i- í:
  4. N]-, alquilo(CrC6)-S02NH-, fenilo-S02NH-, alquilo(C C6)-S02-, fenilo-S02-, hidroxi, alcox¡(CrC6), perhalogenoalcox¡(CrC6), fenoxi, alquilo(CrC6)-(C*0)-0-, fenilo-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquilofC CeJ-HN-^C -O-, [alquilo(CrC6H2N-(C=0)-0-, fen¡lo-HN-(C=0)-0-, y (fenilo-)2N-(C=0)-0-; en donde dos sustituyentes R2 adyacentes en dicho cicloalquilo(C3-Cio), fenilo, heteroarilo(Ci-C10) o heterocíclico(CrCio) pueden tomarse junto con el carbono o heteroátomo al cual están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en donde cada una de dichas porciones que contienen una alternativa de fenilo puede ser opcionalmente sustituida por uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo^-Ce), halógeno, alcoxi(CrC6), alquilo(CrC6)alkyl y perhalogenoalcoxi(CrC6); cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(CrC6), fenilo, heteroarilo(Ci-Cio), heterocíclico(Ci-Ci0), cicloalquilo(C3-Ci0), hidroxi, alcoxi(Ci-C6), perhalogenoalcoxi(C C6), fenoxi, heteroarilo(Ci-Ci0)-O-, heterocícl¡co(CrCio)-0-, cicloalquilo(C3-C10)-O-, alqu¡lo(Ci-Ce)-S, alquilo(Ci-C6)-S02-, alquiloíd-CeJ-NH-SOr, -N02, amino, alquilamino(CrC6)P [alquilo(C C6)]2-amino, alquilo(CrC6)-S02-NH-, alquilo(Ci-C6)-(C=0)-NH-, alquilo(C C6)-(C=0)-[(alquilo(Ci-C6))-N]-, fenilo-(C=0)-NH-, fenilo-(C=0)-[(alquilo(C C6))-N]-, -CN, heterocíclico(C C10)-(C=O)-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-. H2N(C=0)-, alquilo(CrC6)-NH-(C=0)-, [alquilo(C C6)]2-N-(C=0)-, fenilo-NH-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(C1-C6))-N]-(C=0)-> heteroarilo(C1-C10)-NH-(C=O)-, heterocíclico(C Cio)-NH-(C=0)-, cicloalquilo(C3-C10)-NH-(C=O)- y alquilo(C C6)-(C=0)-0-; en donde dos sustituyentes R3 adyacentes pueden tomarse opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a seis miembros; s es un entero de cero a cinco; R4 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y R9-B-(CH2)n-; n es un entero de cero a seis; cada B es independientemente un enlace, -(CHR10)-, -O-, -S-, -(S02)-. -(C=0)-, -0(C=0)-, -(C=0)-0-, -(C=0)-NR10-, -(R10-N)-, -(R10-N)-SO2-, -(R10-N)-(C=O)-, -S02-(NR10)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR11)-, -(0)-(C=0)-(NR10)- o -(R10-N)-(C=O)-O-; R5 y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, R14-(CR15H)P-, fenilo, heteroarilo(CrCio), heterocíclico(CrCio), cicloalquilo(C3-Cio), alquilo(C C6)-(S02)-, fenilo-(S02)-, H2N-(S02)-, alqu¡lo(d-C6)-NH-(S02)-, [alquilo(C1-C6)-]2N-(S02)-> fenilo-NH-(S02)-, (fenilo-)2N-(S02)-, R16-alquilo(C C6)-(C=0)-, fenilo-(C=0)-, heteroar¡lo(C1-C10)-(C=O)-I heterocíclico(Ci-Ci0)-(C=O)-, c¡cloalqu¡lo(C3-C10)-(C=O)-, alquilo(C C6)-0-(C=0)-, heterocíclico(CrCio)-0-(C=0)-, cicloalquilo(C3-Cio)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, alquilo(C C6)-NH-(C=0)-, fenilo-NH-(C=0)-, heteroarilo(C C10)-NH-(C=0)-, heterocíclico(Ci-Cio)-NH-(C=0)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-NH-(C=O)-, [alquilo(C C6)-]2N-(C=0)-, (fenilo-)2N-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(C C6))-N]-(C=0)-, heteroarilo(CrCio)-[(alquilo(C -C6))-N]-(C=0)-, heterocíclico(Ci-Ci0)-[(alquilo(Cr C6))-N]-(C=0)-, y cicloalquilo(C3-C10)-[alquilo(Ci-C6))-N]-(C=O)-, en donde cada una de dichas alternativas de R5 y R7 de fenilo, heterocíclico, heteroarilo o cilcoalquilo antes mencionadas pueden ser opcionalmente sustituidas independientemente por una a cuatro porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, R16-alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalqu¡lo(d-C6), cicloalqu¡lo(C3-Cio), fenilo, bencilo, heterocíclico(CrC10), heteroarilo(C Cio), alquilo(Ci-C6)-S02, formilo, -CN, alquilo(Ci-C6)-(C=0)-, cicloalquilo(C3-Cio)-(C=0)-, fenilo-(C*0)-, HO-(C=0)-, alquilo(d-C6)-0-(C=0)-, cicloalquilo(C3-Cio)-0-(C=0)-, heterocícl¡co(CrC 0)-O-(C=O)-, alquilo(CrC6)-NH-(C=0)-, cicloalquilo(C3-C10)-NH-(C=O)-, fenilo-NH-(C=0)-, heterocíclico(Ci-Ci0)-NH-(C=O)-, heteroarilo(C Cio)-NH-(C=0)-, [alquilq(C C6)]2-N-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(CrC6))-N]-(C=0)-, hidroxi, alcoxi(C C6), perhalogenoalcoxi(C C6), cicloalquilo(C3-Cio)-0-, fenoxi, heterocíclico(Ci-Cio)-O-, heteroarilo(Ci-C10)-O-, alquilo(C C6)-(C=0)-0-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-O-, fenilo-(C=0)-0-, heterocíclico(C1-C10)-(C=O)-O-, heteroariloíd-CioMCsO)-O-, -NO2, amino, alquilamino(Ci-C6), [alquilo(CrC6)]2-amino, formamidilo, alquilo(CrC6HC=0)-NH-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-NH-, fenilo-(C=0)-NH-, alquiio(Ci-C6)-(C=0)-[(alquilo(C C6))-N]-, fenilo-(C=0)-[alquilo(Ci-C6)-N]-, alquilo(CrC6)-SO2NH-, cicloalquilo(C3-Cio)-S02NH-, fenilo-S02NH-, heterocícliclo(CrCi0)-S02NH- y heteroarilo(CrC1o)-S02NH-; en donde cada una de dichas alternativas de porciones fenilo y heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidas por uno o dos radicales independientemente seleccionados de halógeno, alquilo(CrC6), alcoxi(Ci-C6), perfluoroalquilo(CrC6) y perfluoroalcoxi(CrC6); p es un entero de uno a seis; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -CF3, -C=N, R13-(R12CH)m-, fenilo, heteroarilo(Ci-Ci0), eterocíclico(Ci-Ci0) y cicloalquilo(C3-C10); en donde cada uno de los sustituyentes fenilo, heteroarik^CrC™), heterocíclico(CrCio) y cicloalquilo(C3-Cio) de R9 antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos por una a cuatro porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquiloíC Ce), fenilo, heteroarilo(Ci-C10), h'eterocíclico(CrCio), cicloalquilo(C3-Cio), hidroxi, alcoxi(CrC6), perhalogenoalcoxi(Ci-C6), fenoxi, heteroarilo(Ci-Ci0)-O-, heterocíclico(Ci-C10)-O-, cicloalqu¡lo(C3-Cio)-0-, alquilo(Ci-C6)-S-, alquilo(CrC6)-S02-, alquilo(CrC6)-NH-SO2-, -NO2, amino, alquilamino(Ci-C6), [alquilo(Ci-C6)]2-amino, alquilo(Ci-C6)-S02-NH-, alquilo(C C6)-(C=0)-NH-, alquilo(C C6)-(C=0)-[(alquilo(C1-C6))-N]-, fenilo-(C=0)-NH-, fenilo-(C=0)-[(alquilo(CrC6))-N]-, -CN, alquilo(C C6). alquilo(C1-C6)-NH-(C=0)-, [alquilo(C1-C6)]2N-(C=0)-, fenilo-NH-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(CrC6))-NHC=0)-, heteroarilo(C Cio)-NH-(C=0)-, heterocíclico(C Ci0)-NH-(C=0)-, cicloalquilo(C3-C10)-NH-(C=O)-, alquilo(C1-C6)-(C=0)-0- y fentlo-(C=0)-0-; en donde dos porciones adyacentes en dichos sustituyentes fenilo, heterocíclico(CrCio) o cicloalqu¡lo(C3-Ci0) de R9 se pueden tomar junto con el carbono o heteroátomo al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de cinco a seis miembros; m es un entero de uno a seis; R 0 es hidrógeno, alquilo(CrC6)-S02- o alquilo(CrC6); R11 es hidrógeno o alquilo(d-C6); cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alcoxi(CrC6) o alquiloíd-Ce); R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquin»lo(C2-C6), fenilo, heteroarilo(CrCio), heterocíclico(CrCio), cicloalquilo(C3-Ci0), hrdroxi, alcoxi(Ci-C6), perhalogenoalcoxi(CrC6), fenoxi, heteroarilo(CrC 0)-O-, heterocíclico(Cr Ci0)-O-, cicloalquilo(C3-Ci0)-O-, alquilo(C C6)-S-, alquilo(CrC6)-S02-, alquilo(d-C6)-NH-S02-, -N02, amino, alquilamino(C C6), [alquilo(CrC6)]2-amino, alquilo(C C6)-S02-NH-, fenilo-S02-NH-, alquilo(Ci-C6)-S02-[(alquilo(Ci-C6))-N]-, fenilo-S02-[(alquilo(C C6))-N]-, alquilo(C C6)-(C=0)-NH-, alquilo(C C6HC=0)-[(alquilo(C C6))-N]-, fenilo-(C=0)-NH-, fenilo-(C=0)-[(alquilo(C C6))-N]-, -CN, alquilo(C1-C6)-(C=0)-, fenilo-(C=0)-, heteroarilo(C1-C10)-(C=O)-) heterocíclico(C C10)-(C=O)-, H2N(C=0)-, alquilo(C C6)-NH-(C=0)-, [alquilo(C1-C6)]2-N-(C=0)-) fenilo-NH-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(C C6))-N]-(C=0)-, heteroarilo(C Ci0)-NH-(C=O)-. heterocíclico(Ci-C10)-NH-(C=O)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-NH-(C=O)-, alquilo(C C6)-(C=0)-0- y fenilo-(C=0)-0-; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(CrC6), cicloalquilo(C3-Cio), fenilo, heterocíclico(C Cio), heteroarilo(Ci-Cio), fenilo-(S=0)-, alquilo(Ci-C6)-S02-, fenilo-S02-, H2N-S02-, alquilo(CrC6)-NH-S02-, fen¡lo-NH-S02) [alquilo(Ci-C6)-]2N-S02-, (fenilo-)2N-S02-, formilo, -CN, alquilo(C C6)-0-(C=0)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-O-(C=O)-, heteroctclico(CrC10)-O-(C=0)-, H2N-(C=0)-, R16-alquilo(C1-C6)-NH-(C=0)-, cicloalquilo(C3-C10)-NH- (C=0)-, fenilo-NH-(C=0)-, eterociclico(CrC10)-NH-(C=O)-, heteroarilo(CrC10)-NH-(C=0)-, [alquilo(C C6)]2-N-(C=0)-, fenilo-[(alquilo(CrC6))-NMC=0)-, heteroarilo(Ci-Ci0)-[(alquilo(Ci-C6))-N]-(C=O)-, heterociclico(CrCio)-[(alquilo(C C6))-N]-(C=0)-, cicloalquilo(C3-C10)[(alquilo(CrC6))-N]-(C=O)-, hidroxi, R16-alcoxi(d-C6), perhalogenoalcoxi(CrC6), cicloalquilo(C3-Ci0)-O-, fenoxi, heterocíclico(Ci-C 0)-O-, heteroariloíCrCioJ-O-, R16-alquilo(CrC6HC=0)-0-, c¡cloalqu¡lo(C3-Ci0)-(C=O)-O-, fenilo-(C=0)-0-, heterocíclico(C C10)-(C=O)-O-, -N02, amino, R16-alqu¡lamino(C C6), [alquilo(C C6)]2-amino, formamidi'lo, R 6-alqu¡lo(CrC6)-(C=0)-NH-, cicloalquilo(C3-Ci0)-(C=0)-NH-, fen¡lo-(C=0)-NH-, heterocíclico(C Ci0)-(C=O)-NH-, heteroarilotd-C10)-(C=O)-NH-, R16-alquilo(CrC6HC=OH(alqu¡lo(CrC6))-N]-, fenilo-(C=0)-[(alquilo(C C6))-N]-, R^-alquiloíd-CeJ-SOzNH-, cicloalqu¡lo(C3-C10)-SO2NH-, fen¡lo-S02NH-, heterocíclico(Ci-C10)-SO2NH- y heteroarilo(C Cio)-S02NH-; en donde cada una de las alternativas de R14 de fenilo, heterocíclico, heteroarilo o cicloalquilo antes mencionadas pueden ser opcionalmente sustituidas independientemente por una a cuatro porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, R 6-alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C10), fenilo, bencilo, heterociclico(C Cio), heteroarilo(C Cio), alqüilo(CrC6)-S02> (C3-C10)-(C=O)-, fenilo- 10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, heterocíclico(Ci-Ci0)-O-(C=0)-, heteroarilo(Ci-Cio)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, R16-alquilo(C C6)-NH- (C=0)-, c¡cloalquilo(C3-Ci0)-NH-(C=O)-, fen¡lo-NH-(C=0)-, heterocíclico(C Ci0)-NH-(C=0)-, fenilo-[alquilo(CrC6))-N]-(C=0)-, hidroxi, R16-alcoxi(Ci-C6), perhalogenoalcoxi(C C6), cicloalqu¡lo(C3-Ci0)-O-, fenoxi, heterocíclico(C Cio)-0-, heteroarilo(Ci-Ci0)-O-, R16-alquilo(C1-C6)-(C=0)-0-, cicloalquilo(C3-Ci0)-(C=O)-O-, fenilo-(C=0)-0-, heterocíclico(C C10)-(C=O)-O-, heteroarilo(CrC10)-(C=O)-O-, -N02, amino, R16-álquilam¡no(C C6), [alquilo(CrC6)]2-amino, formamidilo, R16-alquilo(C C6)-(C=0)-NH-, c¡cloalqu¡lo(C3-Ci0)-(C=O)-NH-, fen¡lo-(C=0)-NH-, heterocícüco(C [(alquilo(C C6))-N]-, fenilo-(C=OH(alqu¡lo(C C6))-N]-, R16-alquilo(C C6)-S02 NH-, cicloalquilo(C3-Cio)-S02NH-, fenilo-S02NH-, heterocíclico(Ci-Ci0)-SO2NH- y heteroar¡lo(C1-Cio)-S02NH-; en donde cada una de dichas alternativas de porciones fenilo y heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidas por uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo(CrC6), alcoxi(CrC6), perfluoroalquilo(CrC6) y perfluoroalcox^d-Ce); cada R 5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(C C6), HO-(C=0)-, alquiloíd-Ce HCO)-, H2N-(C=0)-, alquilo(CrC6)-NH-(C=0)-, [alquilo(Ci-C6)]2-N-(C=0)-, hidroxi, afcox¡(CrC6), amino, alquilamino(CrC6), [alquilo(Ci-C6)]2-amino, formamidilo y alquilo(CrC6)-(C=0)-NH-; cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo(Cr C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(CrC6), heterociclico(CrCio), HO-(C=O)-, alquilo(CrC6)-0-(C=0)-, H2N-(CO)-, alquilo(C C6)-NH-(C=0)-, [alquilo(C1-C6)]2-N-(C=0)-l hidroxi, aicoxi(CrC6), perhalogenoalcoxiíd-Ce), alquilo(C C6)-(C=0)-0-, -N02, amino, alquilamino(Cr C6), [alquiloíCrCeJh-amino, formamidilo y alquilo(CrC6)-(C=O)-NH-; en donde dicho heterocíclico(CrCio) puede ser opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo(CrC6), alcoxi(Ci-C6), amino, alquilamino(CrC6) y [alquilo(Cr C6)]2-amino; o R4 y R6 o R4 y R7 o R5 y R6 pueden tomarse junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo opcionalmente sustituido de cinco a diez miembros saturado, insaturado o aromático que contiene opcionalmente dos a tres heteroátomos independientemente seleccionados de NH, N, O, S, SO o SO2; en donde dicho anillo puede ser opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo(C-i-C6), fenilo, heteroarilo(C-i-Cio), heterocíclico(CrC10), cicloalquilo(C3-Cio), hidroxi, alcoxi(C-i-C6), fenoxi, heteroarilo(CrCio)-0-, heterocíclico(CrCio)-O-, cicloalquilo(C3-Cio)-O-, alquilo(Ci-C6)-S-, alquilo(CrC6)-SO2-, fenilo-S-, fenilo-(S=0)-, fenilo-SO2-, alquilo(Ct-C6)-NH-SO2-, [alquilo(C C6)]2-N-SO2-, fenilo-NH-SO2-, (fenilo)2-N-SO2-, fenilo-[N-alquilo(C1-C6)]-SO2-, formilo, alquilo(CrC6)-(C=O)-, fenilo-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquilo(Ci-C6)-O-(C=O)-, heterocíclico(C Cio)-0-(C=O)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, fenilo-NH-(C=0)-, fenilo-[alquilo(CrC6))-N]-(C=0)-, heteroarilo(C1-C10)-NH-(C=O)-, heteroarilo(Ci-CioHalquilo(Ci-C6))-N]-(C*aO)-, heterocíclico(C Cio)-NH-(C=sO)-, heterocíclicoíC doJ-KalquiloíCi-CeJ^Nl-ÍCsO)-, cicloalquilo(C3-Ci0)-NH-(C-O)-, c¡cloalquilo(C3-Cio)-[(alqu¡lo(Ci-C6))-N]-(C=O)-, amino, alquHamino(CrCe), [alqu¡lo(CrC6)]2am¡no, alqu¡lo(CrC6)-SO2-NH-, fen¡lo-SO2-NH-, alquiIo(C C6)-S02-[(alquilo(CrC6))-N]-, fenilo-S02-[(alqu¡lo(Ci-C6))-N]-, formamídilo, alquilo(C C6)-(C=O)-NH-, alquilo(Ci-C6)-(C=0)-[(alquilo(Ci-C6))-N]-t fenilo-(C=O)-NH-, fenilo-(C=O)-[(alquilo(Ci-C6))-N]-, heteroarilo(Ci-Ci0)-(C=O)-NH-, heteroarilo(C C10)-(C=O)-[(alquilo(C1-C6))-N]-. heterocíclico(C1-C10)-(C=O)-NH-, heterocíclicoíC Cioí-^OJ-fíalquiloíC Ce))-^-, c¡cloalqu¡lo(C3-C10)-(C=O)-NH-, cicloalqu¡lo(C3-C1o)-(C=O)-[(alquilo(C1-C6))-N]-, H2N(C=O)-NH-, alquilo(C C6)-HN-(C=O)-NH-, a!quilo(CrC6)-HN-(C=O)-[(alqu¡lo(CrC6))-N]-, [alquilo(C C6)-N-(C=O)-NH-, [alquilo(CrC6)]2N-(C=O)-[(alquilo(CrC6))-N]-, fenilo-HN-(C=O)-NH-, fenilo-HN-(C=O)-[(alquilo(CrC6))-N]-, (fen¡lo)2-N-(C=O)-NH-, (fenilo)2-N-(C=O)-[(alquilo(Ci-C6))-N]-, heteroarilo(C1-C10)-HN-(C=O)-NH-, heteroarilo(C C10)-HN-(C=O)-[(alqu¡lo(C1-C6))-N]-l [heteroariloíd-do^-N-ÍC^J-KalquiloíC Ce))-^-, [heteroarilo(CrCi0)]2-N-(C=O)-NH-, heterocíclico(Ci-C10)-HN-(C=O)-NH-, heterocícl¡co(C -C10)-HN-(C=O)-[(alquilo(Ci-C6))-N]-, [heterocícl¡co(C C10)]2N-(C=0)-[(alquilo(CrC6))-N]-, [heterocícl¡co(C Ci0)]2N-(C=O)-NH-. cicloalquilo(C3-C10)-HN-(C=O)-NH-, c¡cloalquilo(C3-C10)-HN-(C=O)-[(alquilo(C1-C6))-N]-I [cicloalqu¡lo(C3-Cio)]2-N-(C=O)-[(alqu¡lo(CrC6))-N]-, [cicloalquilo(C3-Cio)]2-N-(C=O )-NH-, alquilo(C1-C6)-(C=O)-O-, fenilo-(C=O)-O-, heteroarilo(C C10)-(C=O)-O-, heterocíclico(CrC10)-(C=O)-O-, cicloalquilo(C3-Ci0)-(C=O)-O-, alqu¡lo(C C6)-NH-(C=0)-0-, [alquiloíd-Ce^-N-ÍC^ O-, fen¡lo-NH-(C=0)-0-, heteroarilo(C Cio)-NH-(C=0)-0-, heterocíclico(C Cio)-NH-(C=0)-0- y cicloalquilo(C3-C 0)-NH-(C=0)-0-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R2 es alquilo(CrC6) opcionalmente sustituido, fenilo, cicloalquilo(C3-Ci0), heteroar¡lo(Ci-Cio) o heterocíclico(CrC10). 3. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es alquilo(Ci-C6), opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo(d-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), alcoxi(CrC6), perhalogenoalquilo(CrC6), perhalogenoalcoxi(CrC6), -CN , -NO2, amino, alquilamino(Ci-C6), [alquilo(Cr C6)]2-amino, HO(C=0)-, alquilo(C C6)-(C=0)-, alquiloíd-Ce HCsO)-, alquilo(CrC6)-C02-, alquilo(C1-C6)-(C=0)-NH-l alquilo(C C6)-NH-(C=0)-, alquilo(Ci-C6)-(C=0)-[(alquilo(CrC6)-N]-, alquilo(C CB)-[ (alquilo(CrC6)-N]-(C=0)-, alquilo(Ci-C6)-S02NH-, alquilo(Ci-C6)-S02, fenilo opcionalmente sustituido-(C=0)-, fenilo opcionalmente sustituido-(C=0)-0-, fenoxi opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido-NH-(C-O)-, fenilo opcionalmente sustituido-[(alquilo(Ci-C6)-N]-(C=0)-, fenilo opcionalmente sustituido-(C=0)-NH-, y fenilo opcionalmente sustitu¡do-(C=0)-[(alquilo(CrC6)-N]-. 4. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula
  5. 5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula
  6. 6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque tiene la fórmula 1(d)
  7. 7.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula
  8. 8.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque tiene la fórmula
  9. 9. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R4 es hidrógeno.
  10. 10. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo(Ci-Ci0), heterocíclico(Cr C10) y cicloalquilo(C3-Cio).
  11. 11. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque s es un entero de cero a cuatro y cada R3 se selecciona Independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilón-Ce), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), perhalogenoalquilo(CrC6).
  12. 12. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 6-[5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1 H-benzotriazol; 6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1 H-benzotriazol; 6-[5-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1 -isopropil-1 H-benzotriazol; 6-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-oxazol-5-il]-1 -isopropil-1 H-benzotriazol; 6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1 H-benzotriazol; 1 -isopropil-6-(5-fenil-3H-imidazol-4-il)-1 H-benzotriazol; 1 -isopropil-6-( 4-fenil-oxazol-5-il)-1 H-benzotriazol; 6-[5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1 -metil -1 H-benzotriazol; 6-[5-(4-fluoro-fenil)-2-piridin-3-il-3H-imidazol-4-il]-1 -isopropil-1 H-benzotriazol; y 6-[5-(4-fluoro-fenil)-2-pirazin-2-il-3H-imidazol-4-il]-1 -isopropil-1 H-benzotriazol.
  13. 13. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por ERK/MAP cinasa en un mamífero.
  14. 14. - Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad mediada por ERK/MAP cinasa en un mamífero que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
MXPA02003454A 2001-04-04 2002-04-04 Compuestos antiinflamatorios de benzotriazoles novedosos. MXPA02003454A (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28133101P 2001-04-04 2001-04-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA02003454A true MXPA02003454A (es) 2004-07-16

Family

ID=23076827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA02003454A MXPA02003454A (es) 2001-04-04 2002-04-04 Compuestos antiinflamatorios de benzotriazoles novedosos.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6664395B2 (es)
EP (1) EP1247810B1 (es)
JP (1) JP3832646B2 (es)
AT (1) ATE304009T1 (es)
BR (1) BR0201087A (es)
CA (1) CA2379903C (es)
DE (1) DE60205974T2 (es)
ES (1) ES2247271T3 (es)
MX (1) MXPA02003454A (es)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
ES2310202T3 (es) * 2001-04-26 2009-01-01 EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. Compuesto ciclico condensado que contiene nitrogeno que tiene un grupo pirazolilo como grupo sustituyente y composicion farmaceutica del mismo.
US7037923B2 (en) 2002-08-30 2006-05-02 Pfizer, Inc. Alkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
US7005523B2 (en) 2002-08-30 2006-02-28 Pfizer Inc. Cycloalkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5yl]-triazolo-pyridines
PA8579601A1 (es) 2002-08-30 2004-05-07 Pfizer Prod Inc Compuestos antiinflamatorios de di y trifloruro-triazolo-piridinas
US6949652B2 (en) 2002-08-30 2005-09-27 Pfizer, Inc. Crystalline forms of 3-isopropyl-6-[4-(2,5-difluoro-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]pyridine
US7012143B2 (en) 2002-08-30 2006-03-14 Dombroski Mark A Cycloalkyl-[4-(difluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
WO2004041274A1 (en) * 2002-11-05 2004-05-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzotriazoles and methods of prophylaxis or treatment of metabolic-related disorders thereof
BRPI0407384A (pt) 2003-02-14 2006-02-21 Pfizer Prod Inc piridinas-triazóis como compostos antiinflamatórios
PA8595001A1 (es) * 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
WO2004099127A1 (en) * 2003-05-07 2004-11-18 Novo Nordisk A/S Novel compounds as kinase inhibitors
CA2526285A1 (en) 2003-05-15 2004-12-23 Arqule, Inc. Inhibitors of p38 and methods of using the same
EP1708709A1 (en) * 2003-12-18 2006-10-11 Pfizer Products Incorporated METHODS OF TREATING ACUTE INFLAMMATION IN ANIMALS WITH p38 MAP KINASE INHIBITORS
WO2006010082A1 (en) * 2004-07-08 2006-01-26 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphtalenes as inhibitors of p38 map kinase
EP2258704A1 (en) * 2004-10-19 2010-12-08 ArQule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase
PE20070404A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-10 Wyeth Corp Compuestos derivados de cianopirrol-sulfonamida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona
AR070986A1 (es) 2008-04-04 2010-05-19 Lilly Co Eli Compuesto de 3-indazoil-4 -piridilisotiazoles, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para tratar la ansiedad
EP2307411B1 (en) * 2008-06-20 2014-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine compounds useful as kinase inhibitors
BRPI0921862A2 (pt) * 2008-12-05 2015-12-29 Arqule Inc inibidores de raf e seus usos
WO2010141360A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
EP2931883B1 (en) * 2012-12-17 2017-02-01 Allinky Biopharma P38 mapk inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
EP3015451B1 (en) * 2013-06-25 2018-01-17 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Method for producing nitrobenzene compound
CN105481863B (zh) * 2015-12-09 2018-11-02 科贝源(北京)生物医药科技有限公司 2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂*的合成方法
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
AU2018282747B2 (en) * 2017-06-14 2024-01-18 Trevena, Inc. Compounds for modulating S1P1 activity and methods of using the same
US11479770B2 (en) 2017-10-05 2022-10-25 Fulcrum Therapeutics, Inc. Use of p38 inhibitors to reduce expression of DUX4
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
WO2021101854A1 (en) 2019-11-19 2021-05-27 Trevena, Inc. Compounds and methods of preparing compounds s1p1 modulators
CN115490646A (zh) * 2022-10-10 2022-12-20 安徽昊帆生物有限公司 3-硝基-1，2，4-三氮唑的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5283753A (en) * 1976-01-01 1977-07-12 Fuji Photo Film Co Ltd Benzotriazole
US5716972A (en) 1993-01-13 1998-02-10 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
NZ274063A (en) 1993-09-17 1997-11-24 Smithkline Beecham Corp Cytokine suppressive anti-inflammatory drug binding protein (csbp) and its use
US5717100A (en) 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
PL187516B1 (pl) * 1996-01-11 2004-07-30 Smithkline Beecham Corp Nowe podstawione pochodne imidazolu, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
JP2002516325A (ja) 1998-05-26 2002-06-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換イミダゾール化合物
US6207687B1 (en) 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
US6350744B1 (en) 1998-11-20 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
DE69903976T2 (de) 1998-12-16 2003-07-24 Aventis Pharma Ltd Heteroaryl-zyklische acetale
WO2000040243A1 (en) 1999-01-08 2000-07-13 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
IL144144A0 (en) 1999-01-13 2002-05-23 Bayer Ag Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
CO5170501A1 (es) 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO

Also Published As

Publication number Publication date
CA2379903C (en) 2006-08-01
ATE304009T1 (de) 2005-09-15
EP1247810B1 (en) 2005-09-07
DE60205974T2 (de) 2006-06-29
US20030078432A1 (en) 2003-04-24
ES2247271T3 (es) 2006-03-01
JP2002308872A (ja) 2002-10-23
DE60205974D1 (de) 2005-10-13
US6664395B2 (en) 2003-12-16
CA2379903A1 (en) 2002-10-04
JP3832646B2 (ja) 2006-10-11
BR0201087A (pt) 2003-05-27
EP1247810A1 (en) 2002-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA02003454A (es) Compuestos antiinflamatorios de benzotriazoles novedosos.
CA2440222C (en) Triazolopyridines as anti-inflammatory agents
US7056918B2 (en) Benzimidazole anti-inflammatory compounds
US7321040B2 (en) Triazolo-pyridines as anti-inflammatory compounds
EP1542990B1 (en) Novel imidazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
CA2557166A1 (en) Compounds, compositions, processes of making, and methods of use related to inhibiting macrophage migration inhibitory factor
US7005523B2 (en) Cycloalkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5yl]-triazolo-pyridines
US7012143B2 (en) Cycloalkyl-[4-(difluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
US7037923B2 (en) Alkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
US20040092547A1 (en) Alkyl-[4-(difluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
AU2002228298A1 (en) Triazolopyridines as anti-inflammatory agents

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration