HRP20020943A2

HRP20020943A2 - Imidazopyrimidine derivatives and triazolopyrimidine derivatives

Info

Publication number: HRP20020943A2
Application number: HR20020943A
Authority: HR
Inventors: Yura Takeshi; B. Concepcion Arnel; Han Gyoonhee; Makiko Marumo; Katsumata Hiroko; Kawamura Norihiro; Kokubo Toshio; Komura Hiroshi; Li Yingfu; B. Lowinger Timothy; Mogi Muneto; Yamamoto Noriyuki; Yoshida Nagahiro; Miller Scott; A. Popp Margaret; M. Redmann Aniko; E. Rodriguez Martha; J. Scott William; Wang Ming
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 2000-04-28
Filing date: 2002-11-28
Publication date: 2005-02-28
Also published as: MA25746A1; BG107166A; CZ20023551A3; AU783043B2; KR20030009456A; NZ522241A; EE200200606A; JP2003535067A; SV2001000416A; MY141578A; US20040054179A1; DK1278750T3; BR0110404A; SK15332002A3; NZ526221A; EP1278750B1; PL358106A1; PE20011287A1; TWI222974B; JP2001302667A

Description

Tehničko područje

Prezentirani izum se odnosi na derivate imidazopirimidina i derivate triazolopirimidina, postupak za proizvodnju derivata i farmaceutskih preparata koji sadržavaju derivate. Derivati imidazopirimidina i derivati triazolopirimidina prezentiranog izuma inhibiraju aktivnost Syk tirozin kinaze.

Pozadina izuma

Dobro je poznato da mastociti i bazofili su inicijalni igraći u patogenezi alergijskih bolesti, kao što je astma, alergijski rinitis i atopički dermatititis.

Slijedeći tip-I alergijske reakcije, kao što je bronhokonstrikcija u astmi, kihanje kod alergijskog rinitisa i svrbež kod atopičkog dermatitisa, uzrokovani su interakcijom antigena, kao što je pelud ili kućna prašina, s njihovim specifičnim IgE hvatanjem na mastocite i bazofile. Specifičnije, visoki afinitet IgE, receptora (FceRI) na površinu mastocita i bazofila uhvati IgE koji potom prepoznaje antigen. Interakcija vezivanja antigena-IgE i FceRI, rezultira elicitacijom celularnog odgovora kao što je, otpuštanja histamina i PGD2 što odmah uzrokuje alergijsku reakciju. Aktivacija stanica također odmah uzrokuje produkciju leukotriena i citokina koji uzrokuju kasni upalni odgovor, takav kao eozinofilija tkiva.

takav celularni odgovor. Costello, P.S. et al sugeriraju da je Syk tirozin kinaza prijeko potrebna u 3 celularna odgovora; degranulaciji, medijator u sintezi masti i produkciji citokina s korištenjem mastocita deriviranih iz syk knockout miševa (Oncogene 13: 2595-2605 (1996)). Stenton, G.R: et al pokazuju da Syk antisens oligo DNA inhalacijom suprimira antigenom parazita-induciranu upalu pluća u štakora (J.Immunol.; 164: 3790-3797 (200)). Zbog toga, inhibitori Syk tirozin kinaze očekivano su suprimirali i neposrednu alergijsku reakciju i kasni upalni odgovor.

Dalje, različite genetičke i farmakološke studije upućuju da Syk tirozin kinaza igra značajnu ulogu u drugim tipovima stanica. Za Syk je navedeno da je esencijalan za FcyRs-posredovanu fagdcitozu u monocitima/makrofagimai (Matsuda, M. et al., Mol.Biol.Celi 7: 1095-1106 (1996)), dozrijevanje pre BCR-posredovanih B stanica (Cornall, R. J. et al., Proc.Natl.Acad.Sci USA 97: 1713-1718 (2000)), preživljavanju GM-CSF/IL-5-inducirane eozinofile (Tousefi, S. et al., J.Exp. Med.,183: 1407-1414 (1996)), kolagenom-induciranom aktivacijom trombocita, (Poole, A. et al., EMBO J. 16: 2333-2341 (1997)), diferencijacijom fibroblasta u adipocite (Wang, H. i Malbon, C.C., J.Biol. Chem. 274: 32159-32166 (1999)) i p-amiloid peptida-/prion peptidom inducirana generacija neurotoksičnog produkta u mikroglijama (Combs, C.K. et al., J.Neurosci. 19: 928-939 (1999)).

Zbog toga, inhibitori Syk tirozin kinaza imaju mogućnost sprečavanja potrebnih protutijela stanične citotoksičnosti (ADDCC), bolesti povezane s protutijelima, eozinofilične upale, aglutinacija trombocita, pretilost i Alzeheimer/prionsku bolest.

Tako učinkovito sredstvo za Syk inhibitor, pirimidin-5-karboksiamid derivati predstavljeni općom formulom

[image]

gdje Xd predstavlja O, S, NR1d, CO, NRldCO, CONRld, C=N-ORld ili veza; Yd predstavlja niske alkilene po izboru supstituirane s ORld ili NHRld ili a veza; Zd predstavlja O, NR2d ili dodatak; Ad predstavlja H, po izboru supstituiran niski alkil, niski alkil po izboru supstituiran s CO, po izboru supstituiran aril, po izboru supstituiran heteroaril, po izboru supstituiran cikloalkil ili po izboru supstituiran zasićeni heterocikl uključujući N; B predstavlja po izboru supstituiran aril ili po izboru supstituiran heteroaril; Rld i R2d predstavljaju H, niski alkil, ili -CO-niski alkil, a prikazani su u WO99/310773.

Kao učinkovito sredstvo kod mnogih bolesti, ispitani su različiti derivati imidazopirimidina i derivati triazolopirimidina su. Na primjer, Abignente Enrico et. al., (Farmaco (1991), 46(10), 1099-100) pokazuju spoj sljedeće formule:

[image]

(gdje Rld presdtavlja CO2H, CO2Et, CONH2/ CH2CO2H; R2d predstavlja Me, OMe; a R3d predstavlja OMe, Me, Cl) ima protuupalno djelovanje.

Danagulyan, G.G. et al., (Khim. Gerterosikl. Soedin. (1992), (2), 225-7) prikazuju spojeve sljedeće formule:

[image]

U.S. Patent No.4639445 prikazuje spojeve sljedeće formule

[image]

gdje Re je OH a n je 1 ili 2, koristan kao bronhodilatator.

U.S. Patent No. 4591588 prikazuje spojeve sljedeće formule

[image]

gdje je n 1 ili 2, koji pokazuju bronhodilatatorsko djelovanje.

Međutim, nijedna od referencija koje se odnose na derivate imidazopirimidina i derivate triazolopirimidina nema aromatsku skupinu na C-7 poziciji ni ne navodi inhibtornu aktivnost Syk tirozin kinaza.

Sažetak izuma

Kao rezultat ekstenzivne studije kemijskih modifikacija derivata imidazopirimidina i derivata triazolpirimidinaf prezentirani inovataor našao je da spojevi nove kemijske strukture odnose se na prezentirani izum koji ima neočekivano ekscelentno Syk inhibitorno djelovanje. Prezentirani izum potpuno se bazira na tom nalazu.

Ovaj izum osigurava nove spojeve koji su prikazani sljedećom općom formulom (I) i njegove soli

[image]

gdje R1 predstavlja -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -NHR11, -NR12R13 ili -CR14R15R11,

R11 predstavlja H, fenil karbonil, tienil po izboru supstituiran s COOR111, (R111 je H ili C1-C6 alkil), pirimidil, C2-C6 alkenil, imidazolil po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, triazolil po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, tetrazolil po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, tiadiazolil po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, pirolidinil po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, cikloheksenil, C1-C10 ravan- ili razgranati alkil po izboru supstituiran s R112, R113 i/ili R114, C3-Ci0 cikloalkil po izboru supstituiran s R112, R113 i/ili R114, fenil po izboru supstituiran s R115, R116 i/ili R117, piridil po izboru supstituiran s R115, R116 i/ili R117, ili 9-10-člani nezasićeni kondenzirani prsten koji po izboru sadržava sve do 3 hetero atoma odabrana iz skupine koja se sastoji od N, O i S i po izboru supstituirana s R118,

R112 predstavlja halogen, amino, -COOR112a (R112a predstavlja H ili C1-C6 alkil) -CO-NH-CH3, -CO-NH-(CH2)PCN (gdje p predstavlja cjeli od 0-6), -NH-COOR112a, pirazinil, tetrazolil, dihidrotiofenil, morfolino, piperidino, di(C1-C6 alkil)amino, indolil, piridinil, tiofenil, ili fenil po izboru supstituiran s jednim do tri supstituenta iz skupine koja sadržava halogen, C1-C6 alkil, hidroksi, C1-C6 alkoksi, i trihalogen supstituiran C1-C6 alkil, R113 predstavlja halogen, hidroksi, ili C1-C6 alkoksi-karbonil, R114 predstavlja halogen,

R115 predstavlja H, halogen, amino, hidroksi, nitro, ciano, C1-C6 alkoksi, karboksi, C1-C6 alkoksi karbonil, C1-C6 alkil karbonil, morfolino-C1-C6 alkil-oksi, karboksi-C1-C6 alkil-oksi, trihalogen supstituiran metil, trihalogen supstituiran metoksi, C1-C10 ravni-ili razgranati- alkil po izboru supstituiran s R115a, C3-C10 ciklo-alkil po izboru supstituiran s R115a, tetrazolil, amido, -GON (R115b) R115c, -SO2N (R115b) R115c, -N(R115b)R115c, SO2R115d, SOR115d, SR115d ili C2-C6 alkenil po izboru supstituirtan s COOR115e,

R115a predstavlja jedan ili dva odabrana iz skupine koja sadržava karboksi, morfolino, morfolino-karbonil, amino, hidroksi, ciano, C1-C6 alkoksi karbonil, karbamoil po izboru supstituiran s ciano- C1-C6 alkil, metilamino-karbonil, dimetilamino-karbonil, -NH-SO2-CH3, tetrazolil, dihidrooksazolil po izboru susptituiran s C1-C6 alkil, i 9-10 člani nezasićeni kondenzirani prsten koji sadržava jedan N atom po izboru supstituiran s =O,

R115b predstavlja H ili C1-C6 alkil,

R115c predstavlja H, amino, C1-C6 alkilamino, di (C1-C6 alkil) amino, amidino, morfolino-d-C6 alkil karbonil, karboksi-C1-C6 alkil karbonil, ili ravni- ili razgranati C1-C6 alkil po izboru supstituirani s jednim ili dva iz skupine koja sadržava hidroksi, fenil, morfolino, di(C1-C6 alkil) amino, C1-C6 alkil i hidroksi C1-C6 alkil supstituiran amino, C1-C6 alkoksi-karbonil, i karbonil.

Ili R115b i R115c zajedno sa susjednim N oblikom 5 ili 6 članog zasićenog hetero cikličnog prestena koji po izboru ima jedan N ili O atom različito od susjednog N i po izboru supstituiranog C1-C6 alkila,

R115d predstavlja hidroksi, hidroksi C1-C6 alkil, C1-C6 alkil, hidroksi-karbonil-C1-C6 alkil ili C1-C6 alkoksi karbonil C1-C6 alkil, R115e predstavlja vodik ili C1-C6 alkil, R116 predstavlja H, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkil, halogen, ili karbamonil,

R117 predstavlja H, halogen, ili C1-C6 alkoksi, R118 predstavlja jedan od tri supstituenta odabrana iz skupine koja sadržava C1-C6 alkil, amino, C1-C6 alkoksi, -COOR118a (H ili C1-C6 alkil), i =O, R12 predstavlja C1-C6 alkil, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-CN (n=0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6), -CO-C1-C6 alkil, ili -C2-C6 alkenil, R13 je identičan R11,

ili R12 i R13 zajedno sa susjednim oblikom N atomom 4-6 čalnim zasićenim heterocikličkim prstenom koji može ili nemora sadržavati l hetero atom različit od susjednog N atoma odabranog iz skupine koja sadržava O, N, i S 4-6 člani heterociklički prsten po izboru spiralnog oblika s dioksaciklopentanom, ili je po izboru spojen s benzenom, i/ili je po izboru supstituiran s jednim ili dva supstituenta izabrana iz skupine koja sadržava C1-C6 alkil karbonil, C1-C6 alkil, hidroksi, hidroksi

C1-C6 alkil, karboksil, C1-C6 alkoksi karbonil, karbamoil, fenil, halogen supstituiran fenilom, C1-C6 alkoksi supstituiran fenilom, C1-C6 alkil supstituiran fenil, nitro fenil, hidroksi fenil, C1-C6 alkil karbonil fenil, C1-C6 alkoksi karbonil fenil, piridil po izboru supstituiran s CF3, pirimidil, C3-7 cikloalkil, dioksolanil, piperidino, halogen supstituiran fenil karbonil, furil karbonil, ciano, dimetilamino, benzil, okso ostaci, piperonil metil, halogen supstituiran difenil metil, i trifluorkarbonil amino,

R14 i R15 su identični ili različiti i predstavljaju H, C1-C10 alkil, hidroksi, hidroksi C1-C6 alkil, ciano C1-C6 alkil, C3-C10 cikloalkil, C2-C10 alkenil, ili C1-C6 alkil karbonil; Y je CH ili N; R2 je H, C1-C6 alkil, karbamoil, ili -COOR21

gdje R21 je H ili C1-C6 alkil;

R3 je tienil, piridil po izboru supstituiran s halogenom ili C1-C6 alkoksi, naftil po izboru supstituiran s C1-C6 alkoksi, dioksan spojen fenilom, dioksciklopentan spojen fenilom, ili fenil po izboru supstituiran s jednim do tri supstituenta odabrana iz skupine koja sadržava halogen, C1-C6 alkil, nitro, amino, hidroksi, C1-C6 alkiltio, -OR31, -OR32, -NR33R34, i -SO2R35,

gdje R31 i R32 su identični ili različiti i predstavljaju C1-C6 alkil karbonil, C1-C6 alkoksi karbonil, C2-C6 alkenil, di (C1-C6 alkil) amino karbonil, C1-C6 alkil amino karbonil, -SO2-R311, ili ravni- ili razgranati- C1-C6 alkil po izboru supstituiran s R312, ciklo- C3-C7 alkil po izboru supstituiran s R312,

R311 predstavlja C1-C6 alkil, amino, di (C1-C6 alkil) amino C1-C6 alkil amino, C1-C6 alkoksi, karbonil C1-C6 alkil amino, ili 5-6 elani zasićeni heterociklični prsten koji sadržava sve do 2 heteroatoraa N, S, i/ili O i po izboru supstituirani s C1-C6 alkil ili karboksi,

R312 predstavlja C1-C6 alkoksi, halogen, fenil, po izboru supstituiran s C1-C6 alkoksi, di (C1-C6 alkil)amino, C1-C6 alkil i hidroksi C1-C6 alkil supstituirani aminom, ili 5-6 člani zasićeni hetrociklicki prsten koji sadržava sve do 2 heteroatoma N, S, i/ili O po izboru supstituirane s jednim ili tri supstituenata odabranih iz skupine koja sadržava C1-C6 alkil, karbamoil, i di (C1-C6 alkil)amino,

R33 predstavlja H ili C1-C6 alkil,

R34 predstavlja karboksi C1-C6 alkil karbonil, C1-C6 alkil karbonil, ili C1-C6 alkil po izboru supstituiran s R341,

gdje R341 predstavlja dimetilamino, C1-C6 alkoksi, morfolino, fenil, C1-C6 alkil supstituiran piperazino, oksopirolidino ili imidazolil,

ili -NR33R34 oblici 5-6-članog zasićenog cikličnog prstena koji po izboru sadržava jedan ili više hetero atoma odabranih iz skupine koja sadržava N, S, i O i po izboru supstituiran s C1-C6 alkil,

R35 predstavlja amino, di (C1-C6 alkilamino C1-C6 alkil amino, piperazino po izboru supstituiran s hidroksi C1-C6 alkil ili C1-C6 alkil, C1-C6 alkil karbonil C1-C6 alkil amino, morfolino, piperidino po izboru supstituiran karboksi ili C1-C6 alkil, ili hidroksi C1-C6 alkil amino, ili njegovi tautomerički ili stereoizomerički oblik, ili njegove fiziološki prihvatljive soli.

Spoj prezentiranog izuma iznenađujuće pokazuje ekscelentno inhibitorno djelovanje Syk tirozin kinaze. On je zbog toga prikladan osobito kao Syk tirozin kinaza inhibitor i napose za proizvodnju lijekova ili ljekovitih kompozicija, koje se mogu koristiti za tretiranje bolesti ovisnih o Syk tirozin kinazi.

Detaljnije, od spojeva prezentiranog izuma inhibicija aktivnosti Syk tirozin kinaze, koristi se za tretiranje i prevenciju bolesti koje uključuju aktivnost Syk tyrozin kinaze kao što slijedi: one uzrokovane alergijskim ili imflamatornim reakcijama koje uključuju alergijske bolesti, kao što je astma, alergijski rinitis, atopički dermatitis, alergije na hranu, kontaktnu alergiju, osip, konjuktzivitis, i proljetni katar; autoimune bolesti, kao što je kronični artroreumatizam, sistemski lupus eritromatozus, i psorijaza; ulcerozne bolesti uključujući ulcerozni kolitis; fibrozne bolesti, tumor i slično.

Spojevi prezentiranog izuma su isto korisni za tretiranje i prevenciju bolesti: onih uzrokovanih imunom reakcijom uključujući odbacivanje ili tlansplanciju protiv bolesti domaćina kod transplantacije organa; što je uzrokovano staničnom citotoksičnosti uzrokovanom protutjelima, kao što je autoimuna hemolitička anemija, miastenija gravis; tromboza uzrokovana aglutinacijom trombocita; gojaznost; i Alzheimerova bolest, sve do svih bolesti opisanih koje se isto odnose na aktivnost Syk tirosine kinaze.

Preferirani spoj formule (I) je onaj gdje:

R1 je -OR11, -SR11, -NHR11, ili -NR12R13,

R11 predstavlja H, fenil karbonil, tienil po želji supstituiran s COOR111 (R111 je H ili C1-C6 alkil), pirimidil, C2-C6 alkenil, imidazolil po želji supstituiran s C1-C6 alkil, triazolil po želji supstituiran s C1-C6 alkil, tetrazolil po želji supstituiran s C1-C6 alkil, thiadiazolil po želji supstituiran s C1-C6 alkil, pirolidinil po želji supstituiran s C1-C6 alkil, cikloheksenil, C1-C10 ravni- ili razgranati- alkil po izboru sustituiran s R112, R113, i/ili R114, C3-C10 ciklo-alkil po izboru supstituiran s R112, R113, i/ili R114, fenil po izboru supstituiran s R115, R116, i/ili R117, piridil po izboru supstituiran s R115, R116, i/ili R117, ili 9-10 člani nezasićeni kondenzirani prsten koji po izboru sadržava sve do 3 hetero atoma odabrana iz skupine koja sadržava N i S i po izboru supstituiran s R118,

R112 predstavlja halogen, amino, -COOR112a (R112a predstavlja H ili C1-C6 alkil) -CO-NH-CH3, -CO-NH-(CH2)PCN, -NH-COOR1123, pirazinil, tetrazolil, dihidrotiofenil, morfolino, piperidino, di(C1-C6 alkil)amino, indolil, piridinil, tiofenil, ili fenil po izboru supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koja sadržava halogen, hidroksi, C1-C6 alkoksi, i trihalogen supstituiran metil, R113 predstavlja halogen, hidroksi, ili C1-C6 alkoksi-karbonil

R114 predstavlja halogen,

R115 predstavlja H, halogen, amino, hidroksi, nitro, ciano, karboksi, C1-C6 alkoksikarbonil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkil karbonil, morfolino-C1-C6 alkoksi-oksi, karboksi-C1-C6 alkil-oksi, trihalogen supstituiran metilom, trihalogen supstituiran s metoksi, C1-C10 ravni- ili razgranati- alkil po izboru supstituiran s R115a, C3-C10 ciklo- alkil po izboru supstituiran s R115a, tetrazolil, amidino, -CON (R115b) R115c, -SO2N (R115b) R115c, N(R115b)R115c, -SO2R115d, -SOR115d, -SR115d, ili C2-C6 alkenil po izboru supstituiran s COOR115e,

R115a predstavlja jedan ili dva odabrana iz skupine koja sadržava karboksi, morfolino, morfolino-karbonil, amino, hidroksi, ciano, C1-C6 alkoksi karbonil, karbamoil po izboru supstituiran s ciano- C1-C6 alkil, metilamino-karbonil, dimetilamino-karbonil, -NH-SO2-CH3, tetrazolil, dihidrooksazolil po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, i 9-10 članim nezasićenim kondenziranim prstenom koji sadržava jedan N atom po izboru zasićen s =0,

R115b predstavlja H ili C1-C6 alkil,

R115c predstavlja H, amino, C1-C6 alkil amino di(C1-C6 alkil, )amino, amidino, morfolino-C1-C6 alkil karbonil, karboksi-C1-C6 alkil karbonil, ili ravni-ili razgranati C1-C6 alkil po izboru supstituiran s jednim ili dva odabrana iz skupine koja sadržava hidroksi, fenil, morfolino, di(C1-C6 alkil) amino, C1-C6 alkil i hidroksi C1-C6 alkil supstituiran s amino, C1-C6 alkoksi-karbonil, i karboksi,

ili R115b i R115c zajedno sa susjednim N oblikom 5 ili 6 članog zasićenog heterocikličnog prstena po izboru imaju jedan N ili O atom različit od susjednog N i po izboru supstituiranog s C1-C6 alkil,

R115d predstavlja hidroksi, hidroksi C1-C6 alkil, C1-C6 alkil, hidroksi-karbonil- C1-C6 alkil ili C1-C6 alkoksi karbonil C1-C6 alkil, R115e predstavlja vodik ili C1-C6 alkil,

R116 predstavlja H, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkil, halogen, ili karbamoil,

R117 predstavlja H, halogen ili C1-C6 alkoksi,

R118 predstavlja jedan do tri supstituenta odabrana iz skupine koja sadržava C1-C6 alkil, amino, C1-C6 alkoksi, COOR118a (H ili C1-C6 alkil), i =0

R12 predstavlja C1-C6 alkil, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-CH (q=0, l, 2, 3, 4, 5 ili 6), -CO-C1-C6 alkil, ili -C2-C6 alkenil, R13 je identičan s R11,

ili R12 i R13 zajedno sa susjednim oblikom N atoma 4-6 članim zasićenim heterocikličnim prstenom koji može ili nemora sadržavati l heteroatom različit od susjednog N atoma odabranog iz skupine koja sadržava O, N, i S,

4-6 člani heterociklični prsten po izboru formira spiro s diokasciklopentan, ili je po izboru spojen s benzenom, i/ili je po izboru supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabranim iz skupine koja sdražava C1-C6 alkil, C1-C6 alkil karbonil, hidroksi, hidroksi C1-C6 alkil, karboksil, C1-C6 alkoksi karbonil, karbamoil, fenil, halogen supstituiran fenilom, C1-C6 alkoksi supstituiran fenil, C1-C6 alkil supstituiran fenil, nitro fenil, hidroksi fenil, C1-C6 alkil karbonil fenil, C1-C6 alkoksi karbonil fenil, piridil po izboru supstituiran s CF3, pirimidil, C3-7 cikloalkil, dioksolanil, piperidino, halogen supstituiran fenil karbonil, furil karbonil, ciano, dimetilamino, benzil, okso ostaci, piperonil metil, halogen supstituiran difenil metil, i trifluorkarbonil amin,

Y je CH ili N;

R2 je H, C1-C6 alkil, ili karbamoil;

R3 je tienil, piridil po izboru supstituiran s halogenom ili C1-C6 alkoksi, dioksan spojeni fenil, dioksaciklopentanom spojeni fenil, ili fenil po izboru supstituiran s jednim do tri supstituenta odabranim iz skupine koja sadržava halogen, C1-C6 alkil, nitro, amino, hidroksi, C1-C6 alkiltio, -OR31, -OR32, -NR33R34, i -SO2R35,

gdje su R31 i R32 identični ili različiti i predstavljaju nitro, C1-C6 alkil karbonil, C1-C6 alkokosi karbonil, C2-C6 alkenil, di (C1-C6 alkil) amino karbonil, C1-C6 alkil amino karbonil, -SO2-R311, ili ravni- ili razgranati- C1-C6 alkil po izboru supstituiran s R312, ciklo- C1-C6 alkil po izboru supstituiran s R312,

R311 predstavlja C1-C6 alkil, amino, di (C1-C6 alkil) amino C1-C6 alkilamino, C1-C6 alkoksi karbonil C1-C6 alkil amino, 5-6 člani prsten zasićen heterociklički prsten koji sadržava sve do 2 hetero atoma od N, S i/ili O i po izboru supstituiran s C1-C6 alkil ili karboksi,

R312 predstvlja jedan selektirani iz skupine koja sadržava C1-C6 alkoksi, halogen, fenil po izboru supstituiran s C1-C6 alkoksi, di(C1-C6 alkil) amino, C1-C6 alkil i hidroksi C1-C6 alkil supstituiran amino, ili 5-6 člani zasićeni hetero ciklični prsten sve do 2 heteroatoma od N, S, i/ili O i po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, karbamoil, ili di (C1-C6 alkil) amino,

R33 predstavlja H ili C1-C6 alkil,

R34 predstavlja karboksi C1-C6 alkil karbonil, C1-C6 alkil karbonil, C1-C6 alkil po izboru supstituiran s R341,

gdje R341 predstavlja dimetilamino, C1-C6 alkoksi, morfolino, fenil, C1-C6 alkil supstituiran s piperazino, oksopirolidino, imidazolil,

ili -NR33R34 oblik morfolino po izboru supstituirani s C1-C6 alkil, tiazinano po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, piperidino po izboru supstituitan s C1-C6 alkil, ili pirolidino po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, R35 predstavlja amino, di (C1-C6 alkil) amino C1-C6 alkil amino, hidroksi C1-C6 alkil amino, C1-C6 alkoksi karbonil, C1-C6 alkil amino, morfolino, piperazino po izboru supstituitan s hidroksi C1-C6 alkil ili C1-C6 alkil ili piperidino po izboru supstituiran s karboksi,

ili njegov tautomerički ili stereoizomerički oblik, ili njegova fiziološki perihvatljiva sol.

Više se preferira spojeve formule (I) u kojoj:

R1 predstavlja -OR11, -SR11, ili -NHR11,

R11 predstavlja fenil po izboru supstituiran s R115, R116, i/ili R117, piridil po izboru supstituiran s R115, R116, i/ili R117, ili 9-10-člani nezasićeni kondenzirani prsten koji po izboru sadržava sve do 3 N atoma i po izboru supstituiran s R118,

R115 predstavlja H, halogen, amino, hidroksi, nitro, ciano, karboksi, C1-C6 alkoksikarbonil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkil karbonil, morfolino- C1-C6 alkil-oksi, karboksi- C1-C6 alkil-oksi, trihalogen supstituiran s metil, trihalogen supstituiran s metoksi, C1-Ci0 ravni-ili razgranati- alkil po izboru supstituiran s R115a, ili C3-C10 ciklo- alkil po izboru supstituiran s R115a, tetrazolil, amidino, -CON(R115b)R115c, -SO2N(R115b) R115c, -N(R115b)R115c, -SO2R115d, -SOR115d, -SR115d, ili C2-C6 alkenil po izboru supstituiran s -COOR115e,

R115a predstavlja jedan ili dva odabrana iz skupine koja sadržava morfolino, morfolino-karbonil, amino, hidroksi, ciano, C1-C6 alkoksi karbonil, karbamoil, metilamino-karbonil, dimetilamino-karbonil, -NH-SO2-CH3, dihidrooksazolil po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, i 9-10 člani nezasićeni kondenzirani prsten koji sadržava jedan N atom po izboru supstituiran s =O,

R115b predstavlja H ili C1-C6 alkil,

R115c predstavlja H, amino, amidino, morfolino-C1-C6 alkil karbonil, karboksi-C1-C6 alkil karbonil, ili ravni-ili razgranati C1-C6 alkil po izboru supstituiran s jednim ili dva odabrana iz skupine koja sadržava hidroksi, fenil, morfolino, di(C1-C6 alkil) amino, C1-C6 alkil i hidroksi C1-C6 alkil supstituiran s amino, C1-C6 alkoksi-karbonil, i karboksi,

ili R115b i R115c zajedno sa susjednim N oblikom 5 ili 6 člani zasićeni heterociklični prsten po izboru imaju jedan N ili O atom različit od susjednog N i po izboru supstituirani s C1-C6 alkil,

R115d predstavlja C1-C6 alkil, hidroksi, hidroksi C1-C6 alkil, hidroksi-karbonil-C1-C6 alkil ili C1-C6 alkoksi karbonil C1-C6 alkil, R115e predstavlja vodik ili C1-C6 alkil,

R116 predstavlja H, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkil, halogen, ili karbamoil,

R117 predstavlja H, halogen ili C1-C6 alkoksi, R118 predstavlja jedan C1-C6 alkil, amino, C1-C6 alkoksi, COOR118a (R118a je H ili C1-C6 alkil), ili =0 (mono ili di)

Y je CH ili N;

R2 je H;

R3 je fenil po izboru supstituiran s dva supstituenta odabrana iz skupine koja sdražava -OR31, -OR32, i -NR33R34,

gdje su R31 i R32 identični ili različiti i predstavljaju ravni- ili razgranati- C1-C6 alkil po izboru supstituiran s R312, ciklo- C3-C7 alkil po izboru supstituiran s R312,

R312 predstvalja jedan odabrani iz skupine koja sadržava C1-C6 alkoksi, halogen, fenil po izboru supstituiran s C1-C6 alkoksi, di C1-C6 alkil) amino, C1-C6 alkil i hidroksi C1-C6 alkil supstituiran amino, ili 5-6 člani zasićeni hetero ciklični prsten sve do 2 heteroatoma od N, S, i/ili O i po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, karbamoil, ili di (C1-C6 alkil) amino,

R33 predstavlja H ili C1-C6 alkil,

R34 predstavlja C1-C6 alkil po izboru supstituiran s C1-C6 alkoksi, ili -NR33R34 oblik morfolino po izboru supstituirani s C1-C6 alkil,

njegov tautomerički ili stereoizomerički oblik, ili njegovu fiziološki prihvatljivu sol.

Najpoželjniji spojevi prezentiranog izuma su kao što slijedi:

[7-(3,4-dimetoksi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-(1H-indazol-6-il)-amin;

2-[7-(3,4-dimetoksi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-benzamid;

2-[7-(3,4-dimetoksi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-5-metoksi-benzamid;

2-[7-(3,4-dimetoksi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-benzensul f onamid/

[7-(3,4-dimetoksi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-il]-(1H-indazol-6-il)amid;

4-amino-2-[7-(3,4-dimetoksi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-benzamid;

(7-(3-metoksi-4-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-fenil)-imidazo [1,2-c]pirimidin-5-il)-(4-metoksi-fenil) amin;

[7-(3-metoksi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-p-tolil-amin;

(2-metansulfonil-fenil)-(7-(3-metoksi-4-[ (2-metoksi-etil)-metil-amino]fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)-amin;

2-[7-(3-metoksi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-nikotinamid;

2-[7-(3-metoksi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-benzamid;

2-metansulfonil-fenil) [7-(3-metoksi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-amin;

4-[7-(3-metoksi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-fenol;

[7-(3-metoksi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-(4-metoksi-fenil)-amin; i

2-[7-(3,4-dimetoksi-fenil)-iraidazoll, 2-c]pirimidin-5-ilamino]-nikotinamid

ili njihovi tautomerički ili stereoizomerički oblik, ili njihove fiziološki prihvatljive soli.

Spojevi formule (I) ili njezine soli prezentiranog izuma mogu biti, ali nije time limitirano, proizvedene dolje navedenim metodama [A] - [F].

[A] Spoj (Ia) :

[image]

gdje R2 je isti kao što je definirano gore; i predstavlja 0, 1, ili 2; R11 predstavlja C1-C6 alkil; a R30 predstavlja po izboru supstituente na l, 2, i/ili 3 poziciji fenila uključujući vodik, OMe, metil, halogen, i/ili morfolino, ili soli koje se može dobiti, na primjer, sljedećim procesom

[image]

Spoj 1, po izboru supstituiran benzonitril, je komercijalno dostupan ili se može sintetizirati uobičajenim metodama iz uobičajenih kemijskih reagensa.

Spoj 1 može se zamjeniti s tienil nitrilom, po izboru supstituirati naftil nitril, po izboru supstituirati piridil nitril, dioksan spojeni fenil nitril, ili dioksaciklopentan spojeni fenil nitril, ili za proizvodnju različitih na C-7 poziciji iz oblika formule (Iia).

Spoj 2 može se pripremiti reakcijom aniona CH3CN, koji je proizveden tretiranjem acetonitrila s bazom npr., LDA, sa spojem 1. Reakcija se može izvesti u eter otapalima, kao što je dietileter ili THF na -78 °C do sobne temperature preko noći.

Spoj 3 može se proizvesti reakcijom spoja 2 s tioureom u prisustvu baze, npr. grijanjem natrij alkoksida u alkoholnom otapalu preko noći.

Spoj 4, gdje R11 predstavlja C1-C6 alkil može se pripremiti alkilacijom spoja 3. Alkilacija se može izvesti tretiranjem

spoja 3 u odgovarajućem otapalu s alkil halidima, kao što su C2H5I, CH3I, C2H6Br, i CH3Br u prisutnosti baze, npr. anorganske baze kao što su NaHCO3 i Na2CO3, ili organske baze kao što je trietilamin na sobnoj temperaturi kroz sata do preko noći.

Spoj 5 može se pripremiti tretiranjem spoja 4 s 2-5 ekvivalenata halogen acetaldehida npr., bromacetaldehida, ili halogen acetala, npr, bromacetal, ili njegovih ekvivalenata. Reakcija se može izvesti na primjer u THF-voda grijanjem kroz 3 sata do preko noći.

Alternativno, spoj 4 može se tretirati s alfa-halogen supstituiranim ketonom ili njegovim ekvivalentom za osnovnu produkciju 2' supstituiranog spoja formule (I) prezentiranog izuma.

Spoj 6 se priprema oksidacijom spoja 5 konvencionalnim metodama.

[B] Spoj formule (Ib) dolje:

[image]

gdje R30> predstavlja po izboru supstituente na l, 2, i/ili 3 poziciji fenila uključujući, ali ne limitirajući, SO2R35 (gdje R je jednako definiran) može se pripremiti konvencionalnim metodama modifikacije R30 gore navedene formule (Ia) upotrebom uobičajenih kemijskih reagensa.

[C] Intermedijeri za daljnje varijacije

Gore navedeni spojevi (Ia) i (Ib) mogu se hidrolizirati za sintezu intermedijera spoja 7, navedenog dolje:

[image]

gdje R30 i R30' su isti kao što je definirano gore.

Reakcija se može izvesti tretiranjem spoja (Ia) ili (Ib) vodenom otopinom baze s 2-5 ekvivalenata na mol baze (na primjer NaOH ili KOH) i metanolu ili etanolu grijanjem kroz 5-6 sati.

Spoj (Iia)

[image]

(gdje je L ostatna skupina i može predstavljati, na primjer, atom halogena npr., atom klora, broma ili joda; skupinu C6-C10 arilsulfoniloksi npr., benzensulfoniloksi, polisulfoniloksi, ili p-toluensulfoniloksi; i skupinu C1-C4 alkilsulfoniloksi npr., metansulfoniloksi, i slične halogene) može se pripremiti reakcijom komponente 7 s prikladnim reagensom za halogenaciju (npr POCl3, PCl5, SOCl2 itd.) ili prikladnim sulfonil kloridom ili slično u prisutnosti baze.

[D] Opća metoda proizvodnje intermedijera prikazana je formulom (IIb) ili njegovih soli koje se koriste u proizvodnji spoja formule (I) ili njegovih soli je navedena dolje.

[image]

gdje R30 i L su isto kao što je gore definirano.

Spojevi formule (IIb) mogu se sintetizirati na sljedeći način;

[image]

Spoj 10 može se pripremiti reakcijom 2,4-diklorpirimidina (Spoj 9) s aril litijevim reagensom, koji se proizvodi in situ tretiranjem aromatskog halogena(na primjer, Cl, Br, I) s n-butil litijem. Reakcija se može izvesti u eter otapalu (kao što je dietil eter ili THF) na -78 °C do 50 °C kroz 5 do 24 sata. (Aromatski halogeni su komercijalno dostupni ili se mogu sintetizirati iz uobičajenih reagensa konvencionalnim metodama.)

Spoj 11 može se pripremiti tretiranjem spoja 10 s hidrazin hidratom ili bezvodnim hidrazinom u prikladnom otapalu (na primjer, CHCl3, THF itd.). Reakcija se može izvesti tretiranjem spoja 10 s 5-30 ekvivalenata hidrazin hidrata ili bezvodnog hidrazina u CHCl3 ili THF na 0°C do 100 °C kroz 5-24 sata.

Spoj 12 može se proizvesti reakcijom spoja 11 s karboksilnom kiselinom ili ort-kiseli ester. Reakcija može se izvesti upotrebom karboksilne kiseline, ili ort-kiseli esterom kao otapalom na 50 °C do 200 °C kroz 3 do 20 sati.

Spoj 13 (gdje je L = aril ili alkil suklfoniloksi) može se proizvesti reakcijom spoja 12 s odgovarajućim sulfonil kloridom u prisutnosti baze.

Spoj 13 (gdje je L - halogen) može se proizvesti reakcijom spoja 12 s prikladnim halogeniranim reagensom (na primjer, POCl3, PCl5, SOCl2, itd.) u prisutnosti baze. Reakcija se može tipično izvesti, bez ograničenja, upotrebom halogeniranog reagensa kao otapala pod uvjetima refluksa kroz 3 do 5 sati.

[E] Spoj (Ie) :

[image]

gdje R2, R3 i Y su isto kao što je definirano gore, a R1' predstavlja -OR11, -NHR11, -SR11", -SO2R11", -SOR11", ili -NR11R13, (gdje -R11, -R12, i -OR13, su isto kao što je definirano gore; R11" je identičan R11 ali C1-C4 alkil) ili može se dobiti njegova sol, na primjer, reakcijom spoja pokazanog općom formulom (II):

[image]

gdje Y, R2, R3, i L su isto definirani kao što je definirano gore, ili njegova sol, sa spojem pokazanim općom formulom (III) :

HR1' (III)

ili njegovom soli.

Ova reakcija može se izvesti bez otapala ili u otapalu uključujući, na primjer, alkohole kao što je metanol i etanol; etere, kao što je dioksan, dietil eter, i tetrahidrofuran (THF)/ aromatske ugljikovodike kao što je benzen, toluen i ksilen; nitrile kao što je acetonitril; amide kao što je dimetilformamid (DMF) i dimetilacetamid; sulfokside kao što je dimetil sulfoksid, i druge.

Količina spoja prikazanog formulom (III) ili njegovih soli per mol spoja prikazanog formulom (II) ili njegove soli što se koristi u reakciji, uobičajeno je 1/5 do 5 molova, a preferira se 1/2 do 2 mola.

Reakcijska temperatura može se po izboru podesi ovisno o spojevima koji reagiranju. Reakcijska temperatura je uobičajeno, ali nije limitirana time, oko 10 °C do 200 °C, a preferira se oko 20 °C do 100 °C, . Reakcija se može izvesti kroz, uobičajeno 30 minuta do 48 sati, a preferira se l do 24 sata.

Ista reakcija se može prednostno izvesti u prisutnosti baze. Primjeri baza uključuju alkali metal hiđrid kao što je natrij hidrid ili kalij hiđrid; alkali metal alkoksid kao što je natrij metoksid ili natrij etoksid; alkali metal hidroksid kao što je natrij hidroksid ili kalij hidroksid; karbonate kao što je natrij karbonat ili kalij karbonat, i vodikove karbonate kao što je natrij hidrogen karbonat i kalij hidrogen karboonat; organske amine kao što je trietilamin.

[F] Alternativno, spoj formule (If) dolje:

[image]

gdje R2, R3, R11, R14, i R15 su jednaki kao što je gore definirano, mogu se proizvesti reakcijom spoja prikazanog spojem formule (II) s Grignard reagensom ili u skladu s poznatim konvencionalnim metodama.

Kada spoj pokazan formulom (I) ili njegova sol ima tautomeričke izomere i/ili stereoizomere (npr. geometrijske izomere i konformacionalne izomere, svaki njegov odvojeni izomer i smjesa su isto uključeni u cilj prezentiranog izuma.

Kada spoj prikazan formulom (I) ili njegova sol ima asimetrični ugljik u strukturi, njegovi optički aktivni spojevi i smjese racemata su isto uključeni u cilj prezentiranog izuma.

Tipične soli spoja pokazanog formulom (I) uključuju soli proizvedene reakcijom spojeva prezentiranog izuma s mineralnim ili organskim kiselinama, ili organskim ili anorganskim bazama. Takve soli poznate su kao kiselini dodane ili bazi dodane soli.

Kiseline za oblik kiselini dodanih soli uključuju anorganske kiseline kao što su, bez ograničavanja, sumporna kiselina, fosforna kiselina, klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, jodovodična kiselina i slično, i organske kiseline, kao što su, bez ograničavanja, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, oksalna kiselina, p-bromfenilsulfonska kiselina, karbonska kiselina, sukcininska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, octena kiselina i slično.

Bazama dodane soli uključuju one derivirane iz anorganskih baza, kao što su, bez ograničavanja, amonijev hidroksid, hidrokside alkalnih metala, hidrokside alkalnih zemljanih metala, karbonate, bikarbonate, i slično, i organske baze, kao što su, bez ograničavanja, etanolamin, trietilamin, tris(hidroksimetil)aminometan, i slično. Primjeri anorganskih baza uključuju, natrij hidroksid, kalijev hidroksid, kalijev karbonat, natrij karbonat, kalij bikarbonat, kalijev bikarbonat, kalcij hidroksid, kalcij karbonat, i slično.

Spoj prezentiranog izuma ili njegove soli, ovisno o njegovim supstituentima, možu biti modificiran u oblik niskih alkilestera ili drugih poznatih estera; i/ili hidrata ili drugih solvata. Takvi esteri, hidrati, i solvati su uključeni u cilj prezentiranog izuma.

Spoj prezentiranog izuma može se aplicirati u oralnom obliku, kao što su, bez ograničavanja normalnih i enteričnih obloženih tableta, kapsula, pilula, praškova, granula, eliksira, tinktura, otopina, suspenzija, sirupa, krutina i tekućih aerosola i emulzija. Isto se mogu aplicirati u parenteralnim oblicima, kao što su, bez ograničavanja, intravenozno, intraperitonealno, subkutano, intramuskularno, i sličnim oblicima, dobro poznatim stručnjacima u farmaceutskoj proizvodnji. Spojevi prezentiranog izuma mogu se aplicirati u intranazalnom obliku topičkim putem upotrebom prikladnih intranazalnih nosača, ili transdermalnim putem, upotrebom stručnjacima poznatih transdermalnih sustava oslobađanja.

Režimi doziranja upotrebe spojeva prezentiranog izuma su odabrani od običnih stručnjaka, u smislu različitih faktora, uključujući, bez ograničavanja, starost, tjelesnu masu, spol, i medicinske uvjete recipijenta, točne uvjete tretiranja, put aplikacije, nivo metaboličkih i ekskretornih funkcija recipijenta, upotrebljeni oblik doziranja, upotrebljeni određeni spoj i njegovu sol.

Spojevi prezentiranog izuma su preferirano formulirani za aplikaciju zajedno s jednom ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih tvari. Pomoćne tvari su tvari kao što su, bez ograničavanja nosača, otapala, arome, zasladivaći, lubrikanati, solubilizatori, sredstva za suspendiranje, veziva, sredstva za dezintegraciju tableta i materijala za enkapsulaciju.

Još jedno ostvarenje prezentiranog izuma je farmaceutska formulacija koja obuhvaća spoj izuma i jedne ili više feramaceutski prihvatljivih pomoćnih tvari koje su kompatibilne s drugim sastojcima formulacije i nisu škodljive za recipijenta. Farmaceutske formulacije izuma su pripremljene kombinacijom terapijski učinkovite količine spojeva izuma zajedno s jednom ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih tvari. U izradi sastava prezentiranog izuma, aktivni sastojak može se miješati s diluentom, ili obuhvatiti unutar nosača, koji može biti u obliku kapsule, vrećice, obložene, ili drugi kontejner. Nosač može služiti kao diluent, koji može biti kruti, polu-kruti, ili tekući materijal koji ima ulogu nosača, ili može biti u obliku tableta, praškastih pilula, rombova, eliksira, suspenzija, emulzija, otopina, sirupa, aerosola, masti, sadržavaju, na primjer sve do 10 % težine aktivnog spoja, mekane ili tvrde želatinske kapsule, supozitorije, sterilne injekcijske otopine i sterilno pakirani prašci.

Za oralnu aplikaciju, aktivni sastojak može biti kombiniran s oralnim, i netoksičnim, fatmaceutski prihvatljivim nosačem, kao što je, bez ograničavanja, laktoza, škrob, saharoza, glukoza, natrij karbonat, manitol, sorbitol, kalcij karbonat, kalcij fosfat, kalcij sulfat, metil celuloza, i slično; zajedno s, po izboru, sredsva za dezintegraciju, kao što su, bez ograničavanja, kukuruzni škrob, metil celuloza, agar bentonit, ksantan guma, algininska kiselina, i slično; i po izboru, veziva, na primjer, bez ograničavanja, želatina, bagrem, prirodni šećeri, beta-laktoza, zaslađivaći iz žitarica, prirodne i sintetičke gume, akacija, tragakant, natrij alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi, i slično; i po izboru, lubrikanti, na primjer, bez ograničavanja, magnezij stearat, natrij, stearat, stearinska kiselian, natrij oleat, natrij benzoat, natrij acetat, natrij klorid, talk, i slično.

U praškastim oblicima, nosač može biti fino usitnjen koji je u smjesi s fino usitnjenim aktivnim sastojkom. Aktivni sastojak može se miješati s nosačem koji ima svojstva veziva u prikladnom omjeru i stisnute u oblik i veličinu odabranih tableta. Prašci i tablete preferirano sadržavaju od oko l do 99 težinskih posto aktivnog sastojka koji je novi sastav prezentiranog izuma. Prikladni čvrsti nosači su magnezij karbometil celuloza, voskovi niskog tališta, i kakao maslac.

Sterilne tekuće formulacije uključuju suspenzije, emulzije, sirupe i eliksire. Aktivni sastojak može se rastopiti i suspendirati u farmaceutski prihvatljivom nosaču, kao što je sterilna voda, sterilno organsko otapalo, ili smjesa sterilne vode i sterilnog organskog otapala.

Aktivni sastojak isto se može rastopiti u prikladnom organskom otapalu, na primjer, vodeni propilen glikol. Drugi sastavi mogu se izraditi disperzijom fino usitnjenog aktivnog sastojka u vodenom škrobu ili otopini natrij karboksimetil celuloze ili u prikladnom ulju.

Formulacija može biti u obliku jedinice doziranja, koja je fizički odjeljena jedinica koja sadržava jedinicu doze, prikladne za aplikaciju ljudima ili drugim sisavcima. Oblik jedinice doze mogu biti kapsule ili tablete, ili kapsule ili tablete označene brojem. "Jedinica doze" je unaprijed određena količina aktivnog spoja prezentiranog izuma, izračunata za proizvodnju terapijskog učinka, spojena s jednom ili više pomoćnih tvari. Količina aktivnog sastojka u jedinici doze može varirati ili biti podešena na oko 0.1 do oko 1000 miligrama ili više u skladu s određenim tretmanom u koji je uključena.

Tipično oralno doziranje prezentiranog izuma, kada se koristi za navedeni učinak, je u granici od oko 0.01 mg/kg/dan do oko 100 mg/kg/dan, preferira se od 0.1 mg/kg/dan do 30 mg/kg/dan, a još više se preferira od oko 0.5 mg/kg/dan do oko 10 mg/kg/dan. U slučaju parenteralne aplikacije, ima općenito prednost za aplikaciju količina od oko 0.001 do 100 mg/kg/dan, preferira se od 0.01 mg/kg/dan do l mg/kg/dan.

Spojevi prezentiranog izuma mogu se aplicirati u jednoj dnevnoj dozi, ili se može ukupna dnevna doza aplicirati u podjeljenim dozama, dva, tri, ili više puta dnevno. Kada je oslobađanje preko transdermalnih oblika, naravno aplikacija je kontinuirana.

Učinak prezentiranog spoja ispitan je sljedećim ispitivanjima i farmakološkim testovima.

[Ispitivanje inhibicije Syk tirozin kinaze]

(1) Priprema Syk proteina

cDNA fragment enkodiran humanim Syk openreading oblik kloniran je iz cijele RNA linjskih stanica humanog Burkitt-limfoma B, Raji (American Type Culture Collection), upotrebom RT-PRC metode. cDNA fragment je inseriran u pAcG2T (Pharmingen, San Diego, ČA) za konstrukciju bakulovirus transfer vektora. Potom vektor, zajedno s lineariziranim bacilovirus-om (BaculoGoldTM, Pharmingen), se koristi za transfekciju Sf21 stanica (Invitrogen, San Diego, CA).

Stvoreni rekombinirani baculovirus se klonira i proširi u Sf21 satnice. Sf21 stanice se inficiraju tim proširenim virusom visokog titra za produkciju kimeričnog proteina Syk kinaze spojene s glutation-S-transferazom (GST).

Nastala GST-Syk purificira se upotrebom glutation kolone (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden) u skladu s uputom proizvođača. Potvrđeno da je čistoća proteina više od 90 % SDS-PAGE.

(2) Sinteza proteina

Sljedeće, fragment peptida od 30 ostataka uključujući dva ostatka tirozina, KSIDFGLSKALRADENYYKAQTHGKWPVKW, sintetizira se peptidnim sintetizerom. Terminalni N fragment je biotiniliran da se dobije biotinilirana aktivacija petlje peptida (AL).

(3) Mjerenje aktiviteta Syk tirozin kinaze

Svi reagensi se razrijede s buferom za ispitivanje Syk kinaze (50 ml Tris-HCl (pH 8.0), 10 mM MgCl2, 0.1 mM Na3VO4, 0.1 % BSA; l mM DTT). Prvo, smjesa (35 μl) uključujući 3.2 μl GST-Syk i 0.5 μg AL stavi se u svaku jažicu ploče s 96 jažica. Potom 5 μl ispitivanog spoja u prisutnosti 2.5 % dimetilsulfoksida (DMSO) doda se u svaku jažicu. U tu smjesu doda se 300 |4M ATP (10 jal) za pokretanje reakcije kinaze. Finalna reakcijska smjesa (50 μl) sadržava 0.65 nM GST-Syk, 3 μM ATP, ispitivani spoj, 0.25 % DMS, i pufer za ispitivanje Syk kinaze.

Smjesa se inkubira kroz 1 sat na sobnoj temperaturi, a reakcija se okonča dodavanjem 120 μl pufera za okončavanje reakcije (50 μm Tris-HCl (pH 8.0), 10 mMEDTA, 500 mM Nacl, 0.1 % BSA). Smjesa se prenese u ploče obložene strepravidinom i inkubira 30 min. na sobnoj temeparturi da se spoji biotin-AL na ploče. Nakon ispiranja ploča s Tris-puferiranom slanom otopinom (TBS) (50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 138 mM NaCl, 2.7 mM KCl) sadržava 0.05 % Tveen-20 za 3 puta, 100 μl otopine protutijela sadržava 50 m Tris-HCl (pH 8.0), 138 mM NaCl, 2.7 mM Kcl, l % BSA; 60 ng/ml anti-fosfotirozin monoklonalnih protutijela, 4G10 (Upstate Biotechnology), koja su unaprijed označena s europijem u Amersham Pharmacia kitu, dodana su i inkubirana na sobnoj temeparturi kroz 60 min. Nakon ispiranja, 100 μl prikazane otopine (Amersham pharmacia Biotech) doda se i potom vrijeme ponovnog otapanja mjeri se fluorescencijom s multi-label counter ARVO(Wallac Oy, Finska) na 340 nm za ekscitaciju i 615 nm za emisiju s 400 msec odgode i 400 msec prozora.

[Src kinaza inhibicijsko ispitivanje]

(1) Pripravljanje Src i njezinih substrata

Humana SRC kinaza se dobavlja od Upsate Biotechnologv (1ake Placid, NY)

cDNA fragment enkodirane T stanica receptor zeta-lanac (Zeta) dobije se od Jurkat cDNA library. Potom Zeta se ekspresira kao fusuion protein s poli histidin-tag (His-Zeta) u E.coli i purificira s niklom pripravljenim kao što je opisano u uputi His-tag kita za purifikaciju (Novagen, Madison, WI).

His-Zeta se razrijedi s TBS da se pripravi otopina koncentracije 10 μg/ml. Nastala otopina (100 μl) stavi se u svaku jažicu poniklovane ploče. Ploče se inkubiraju preko noći na 4°C da se obloži površina jaživa s His-Zeta.

Nakon ispiranja ploče s 0.05 % Tveen-20 koji sadržava TBS za 3 puta, 35 μ1 reakcijske smjese sadržava 0.1 ng Src što se stavi u svaku jažicu His-Zeta nilkom obložene ploče. Potom, 5 |il ispitivanog spoja u prisutnosti 2.5 % DMSO doda se u svaku jažicu. U tu smjesu doda se 10 μl do 100 nM ATP za pokretanje kinaza reakcije. Finalna smjesa sadržava 0.1 ng Src, testirani spoj, 0.25 % DMSO, 10 MM ATP u puferu za ispitivanje Src kinaze (50 mM Hepes (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 0.125 % BSA). Smjesa se inkubira kroz 45 min na sobnoj temperaturi uz nježno miješanje, a reakcija se prekida ispiranjem jažica. Za određivanje fosforilacije His-Zeta, 100 μl otopine protutijela s europij-označenim 4G10 doda se i mjeri se vrijeme-reotapanja fluorescencijom kao što je navedeno gore.

[Mjerenje otpuštene heksosaminidaze od RBL-2H3 stanica]

RBL-2H3 stanice su održavane u esencijalnom mediju zamjenjenom s minimalno 15 % FCS, natrij penicilin G (100 jedinica/ml), i streptomicin sulfat (100 jedinica/ml). Trideset dvije tisuće (3.2 x 104) stanica je stavljeno u svaku jažicu ploče s 96 jažica i kulitvirano više od 24 sata u prisutnosit 0.3 μg/ml monoklonalnog mišjeg IgE anti-dinitrofenola(DNP) (SPE-7: Sigma-Aldrich Corp., St.Louis, MO). Nakon nježnog ispiranja jažica s PIPES puferom (25 mM PIPES; 125 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 5.6 mM glukoze, l mM CaCl2, 0.1 % BSA, pH 7.4), stanice se tretiraju s ispitivanim spojem (45 μl) u prisutnosti 0.3 % DMSO kroz 15 min na 37 °C i potom stimuliraju s 5 μl DNP-konjugiranog albumina telećeg seruma (DNP-BSA; Sigam-Aldrich) s koncentracijom od 0.1 μg/ml kroz daljnjih 45 min na 37 °C. Supernatant (20 μl) se sakupi i inkubira s jednakim volumenom l mM p-nitrofenil-p-D-glukozamidaze u 0.1 M natrij citrata (pH 4.5) kroz l sat na 37 °C za detekciju količine otpuštene heksaminidaze. Reakcija heksaminidaze se završi dodavanjem 200 μl 0.1 M Na2CO3/0.1 M NaHCO3 (pH 10) i absorbancija na OD410 mjerena je za određivanje količine otpuštene heksaminidaze.

[Test pasivne kutane anafilaksije (PCA) u štakora]

6 tjedana stari mužjaci Wistar štakora su intradermalno senzibilizirani (i.d.) na obrijanim leđima s 50 μl 0.1 μg/ml mišjeg anti-DNP IgE monoklonalnih protutijela (SPE-7) pod laganom anestezijom. Nakon 24 sata, štakorima je aplicirano intravenozno l ml fiziološke otopine koja sadržava 0.6 mg DNP-BSA (30) (1SL CO., LTD) i 0.005 g Evans plavila. Spojevi su injektirani intraperitonealno (i.p.) 0.5 sata prije injekcije protutijela. Štakori koji nisu senzibilizirani, kojima nije aplicirano intravenozno l ml fiziološke otopine koja sadržava 0.6 mg DNP-BSA (30) (1SL CO., LTD) i 0.005 g Evans plavila, a tretirani su spojevi korišteni kao slijepa proba (kontrola) i senzibilizirani štakori, kojima je aplicirano intravenozno l ml fiziološke otopine koja sadržava 0.6 mg DNP-BSA (30) (1SL CO., LTD) i 0.005 g Evans plavila i posrednim tretmanom korištenim za određivanje vrijednosti bez inhibicije. Trideset minuta nakon intravenozne aplikacije l ml fiziološke otopine koja sadržava 0.6 mg DNP-BSA (30) (1SL CO., LTD) i 0.005 g Evans plavila, štakori su žrtvovani, a koža leđa se odstranjena. Evans plavilo boja u koži ekstrahira se u formamidu preko noći na 63 °C. Potom je mjerena absorbancija na 620 nm da se dobije optička gustoća propuštene boje.

Postotak inhibicije PCA sa spojem je izračunat kao što slijedi:

% inhibicije = {(srednja vrijednost nosača - vrijednost uzorka)/(srednja vrijednost nosača - srednja vrijednost kontrole)} x 100

[Anafilaktička bronhokonstrikcija u štakora]

6 tjedana stari mužjaci Wistar štakora su intravenozno senzibilizirani (i.v.) s 10 μg mišjeg anti-DNP IgE; SPE-7, i dan kasnije, štakorima je intravenozno aplicirano 0.3 ml fiziološke otopine koja sadržava 1.5 mg DNP-BSA (30) pod anestezijom s uretanom (1000 mg/kg, i.p.) i galamina (50 mg/kg, i.v.). Traheja je kanulirana radi artificijelne respiracije (2 ml/otkucaj, 70 otkucaja/min). Pulmonalni tlak inflacije (PIP) je bilježen preko postrane kanile povezane na transduktor tlaka. Promjene u PIP reflektiraju promjene i na otpornost i popustljivost pluća. Evaluacija lijekova, svaki lijek je dat i.v. 5 minuta prije intravenozne aplikacije 0.3 ml fiziološke otopine koja sadržava 1.5 mg DNP-BSA (30) pod anestezijom s uretanom (1000 mg/kg, i.p.) i galaminom (50 mg/kg, i.v.).

In vitro rezultati testa su pokazani u tablici Primjera. Podaci korespondiraju sa spojevima dobivenim krutom fazom sinteze i nivoa čistoće od oko 40 do 90%. Iz praktičnih razloga, spojevi su grupirani u četiri klase aktiviteta ako što slijedi:

IC50 =A ≤ 0.5 μM <B ≤ 2 μM < C ≤ 10 μM < D

Spojevi prezentiranog izuma isto pokazuju ekcelentnu seletivnost, i jaki aktivitet u in vivo ispitivanjeima.

PRIMJERI

Prezentirani izum će biti dolje detaljno opisan u obliku primjera, ali ne treba misliti da konstrukcijom kao što je definirano mjerenje i vezanje prezentiranog izuma.

U dolje navedenim primjerima, svi kavntitativni podaci, ako nije drugačije navedeno, odnose se na postotke težine. Veličina determinacija izvodi se s MAT95 (Finnigan MAT).

(Primjer 1)

[image]

U otopinu diizopropilamina (52.7 g, 521 mmol) u THF (1L) na -78 °C doda se n-BuLi (1.6 M u heksanu; 272 ml, 435 mmol)) preko 15 min. Acetonitril (18.8 g, 460 mmol) u THF (200 m) doda se u LDA (1itij diizopropilamid) otopinu preko 15 min. za stvaranje bijelog precipitata. Nastala smjesa se miješa kroz 30 min na -78°C i potom se tretira s otopinom 3,4-dimetoksibenzonitrila (50 g, 306 mmol) u THF (200 ml). Nastalu smjesu se miješa na -78 °C kroz 20 min., i potom stavi polako grijati na sobnoj temperaturi da se dobije bistra narančasta otopina. Otopina se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcijsku smjesu doda se voda (300 ml). Otopina se parcijalno koncentrira pod reduciranim tlakom, i potom odvoji između vode i CH2Cl2. Organska faza se ispere slanom vodom i osuši iznad Na2SO4. Koncentracija pod reduciranim tlakom daje sirovi produkt koji se purificira rekristalizacijom iz MeOH. Dobiju se dva prinosa. (ukupno 50.0 g, 80% prinos).

[image]

U otopinu natrij etoksida i etanola [pripremljen iz natrija (11.3 g, i 490 mmol) i etanola (240 ml)] doda se tiourea (28.0 g, 367 mmol) i alfa cinnamonitril (50 g, 245 mmol). Nastala smjesa zagrije se do refluksa preko noći. Smjesa se ohladi na sobnu temperaturu i razrijedi vodom (300 ml), a potom neutralizira s 1N HCl. Nastali precipitat se filtrira i ispere s vodom i zatim THF. (64 g, kvant.)

[image]

U otopinu jodetana (75.6 g, 485 mmol) i 4-amino-6-(3,4-dimetoksifenil)-2-merkapto-pirimidina (63.8 g, 242 mmol) u DMSO (560 ml) doda se zasićena otopina vodenog NaHCO3 (270 ml). Reakcijska smjesa se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesa se razrijedi s vodom (400 ml), a precipitat se filtrira da se dobije odabrani produkt. (51.3 g, 73 %)

[image]

Otopini od 4-amino-6-(3,4-dimetoksifenil)-2-(etiltio) pirimidina (25.7 g, 880 mmol) i bromacetaldehid dimetil acetala (29.8 g, 1760 mmol) u vodi (500 ml) i THF-a (35 ml) se zagrije do refluksa preko noći. Smjesa se ohladi na sobnu temperaturu. Precipitat se filtrira i ispere s vodom i MeOH. Produkt se izolira kao Hbr sol i koristi se za sljedeću reakciju bez neutralizacije. (25.0 g, 78 %, molekularna masa: 315.3968)

Upotrebom drugih komercijalno dostupnih benzonitrila kao supstituenata za 3,4-dimetoksibenzonitril, u skladu s procedurom koja je ista kao za one opisane gore, pripravljeni su sljedeći spojevi prikazani u Tablici 1. IC50 klase definirane gore su pobrojane u tablicama.

Tablica 1

[image]

(Primjer 2)

Upotrebom 3-metoksibenzonitrila, a u skladu s istom procedurom kao ona u Primjeru l, pripremi se 5-etilsulfanil-7-(3-metoksifenil)-imidazo[1,2-c])pirimidin.

[image]

Potom se na 5 ml klorsulfonske kiseline doda 5-etilsulfanil-7-(3-metoksifenil)-imidazo[1,2-c])pirimidina (200 mg, 0.70 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa se doda polako na ledenu vodu. Ekstrakcija se izvodi s CH2Cl2. Organski sloj se ispere slanom vodom i osuši iznad MgSO4. Organski sloj se potom koncentrira da se dobije 4-(5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidin-7il)2-metoksi-benzensulfonil klorid (201 mg, 75 %).

[image]

Otopina 4-(5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidin-7il)2-metoksi-benzensulfonil klorida (200 mg, 0.52 mmol) i piperidina (89 mg, 1.04 mmol) u CH2Cl2 : MeOH (2:1, 5ml) miješa se preko noći na sobnoj temperaturi. Voda se doda u reakcijsku amjesu a ekstrakcija se izvede s CH2Cl2. Spojeni organski sloj se ispere slanom vodom i osuši iznad Na2SO4. Organski sloj se koncentrira da se dobije sirovi produkt 5-etilsulfanil-7-[3-metoksi-4-(piperidin-1-sulfonil)fenil]imidazo[1,2-c]pirimidin koji se purificira tankoslojnom kromatografijom (45 mg, 20 %).

Molekularna težina: 432.5667 Stupanj aktiviteta: C-D

1H-NMR (DMSO d-6) 1.21-1.40 (6H, m), 1.39 (3H,t,J=7.2 Hz), 2.80-2.83 (4H,m), 3,37 (2H,q,J=7.2 Hz), 3.88 (3H,s), 7.13 (1H,d,J=2.6 Hz), 7.21 (1H,dd), 7.50 (IH,s),7.75 (1H,d,J=l.1 Hz), 7.88-7.91 (2H, m)

U skladu s postupkom koji je isti kao onaj gore opisani, pripremljeni su sljedeći spojevi pokazani dolje u Tablici 2.

Tablica 2

[image]

(Primjer 3)

U 4-hidroksi-3-metoksibenzonitril(20.O g, 134 mmol) u acetonu (200 ml) doda se K2CO2(55.6 g, 402 mmol) i benzil klorid (23.2 ml, 201 mmol). Nastala reakcijska smjesa se preko noći dovede do refluksa. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu aceton se odstrani evaporacijom pod reduciranim tlakom a ostaci se rekristaliziraju da se dobije 4-benziloksi-3-metoksi-benzonitril (28.5 g, 88 %). Potom, u skladu sa istim postupkom iz Primjera l, proizvede se 7-(4-benziloksi-3-metoksi-fenil)-5-etilsulfanil-imidazo[l,2-c]pirimidin.

[image]

Sljedeće, u l-(4-benziloksi-3-metoksi-fenil)-5-etil-sulfanil-imidazo [1,2-c]pirimidin (5.0 g, 12.77 mmol) doda se TFA (5 ml) i tioanisol (2ml). Nastala reakcijska smjesa se preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Doda se ledena voda a nastali precipitat se sakupi filtracijom. Sirovi produkt 4-(5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)-2-metoksifenol se suspendira u CH2Cl2 i koristi u sljedećoj reakciji bez daljnje purifikacije. (3.4 g, 88 %)

[image]

U 4-(5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)-2-metoksifenol (45 mg, 0.15 mmol) u DMF (1 ml) doda se brometil eter (34,1, 0.3 mmol) i K2CO2 (62 mg, 0.45 mmol). Reakcijska smjesa miješa se na 50°C preko noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smjesa se izlije u vodu i ekstrahira s EtOAc. Spojeni organski ekstrakt se osuši iznad MgSO4, koncentrira u vakumu i purificira preparativnom tankoslojnom kromatografijom da se dobije željeni produkt. (24.6 mg, 43.5 %)

Molekularna masa: 373.4774

Masena spektrometrija:374 Stupanj aktiviteta: A

1H-NMR (CDCl3) d 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.59 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3,62 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.86 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.96 (3H, s), 4.25 (2H, t, J = 5.2 Hz), 7.02 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (IH, t, J = 0.6 Hz), 7.65 (4H, m).

U skladu s postupkom koji je isti onom gore opisanom, pripremljeni su sljedeći spojevi pokazani dolje u Tablici 3.

IC50 klase gore definirane su nabedene u tablicama.

Tablica 3

[image]

(Primjer 4)

Kao polazni materijal, pripremljen je 3-hidroksi-4-metoksi benzonitril.

Prvo, smjesa 3-hidroksi-4-metoksi benzaldehida (25 g, 164.3 mmol), hidroksilamin klorida (13.7 g, 197.2 mmol), i natrij sol octene kisleine (27 g, 328.6 mmol) u octenoj kiselini (200 ml) dovede se do refluksa preko noći. Nakon hlađenja, octena kisleina se evaporira pod reduciranim tlakom. Voda se doda u ostatke, a nastali precipitat sakupi se filtracijom. Sirovi produkt se rekristalizira da se dobije 3-hidroksi-4-metoksi benzonitril.(23.54 g, 96%). Potom upotrebom tog nitril spoja a u skladu s postupkom koji je jednak kao u Primjeru 3, slijede proizvedeni spojevi prikazani dolje u Tablici 4.

Tablica 4.

[image]

(Primjer 5)

[image]

Smjesa 4-(5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)-2-metoksifenola (750 mg, 2.49 mmol) dobivena postupkom iz Primjera 3, l-brom-2-kloretan (0.62 ml, 7.47 mmol) i CS2CO3 (2.43 g, 7.47 mmol) u acetonu (25 ml) dovede se do refluksa kroz 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smjesa se prelije u vodu i ekstrahira s EtOAc. Organski ekstrakt se osuši iznad MgSO4, koncentrira u vakumu, a ostaci se purificiraju kolonskom kromatografijom da se dobije 7-[4-(2-klor-etoksi)-3-metoksi-fenil]-5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidin (805 mg, 88 %).

[image]

Potom otopinu 7-[4-(2-klor-etoksi)-3-metoksi-fenil]-5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidina (800 mg, 2.2 mmol) u morfolinu (10 ml) se miješa na 100°C preko noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smjesa se prelije u razrjedenu otopinu NaOH i ekstrahira s CH2Cl2. Spojeni organski ekstrakt se osuši iznad MGSO4 i koncentrira u vakumu.

Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom da se dobije 5-etilsulfanil-7-[3-metoksi-4-(2-morfolin-4-il-etoksi) -fenil]-imidazo[1,2-c]pirimidin (650 mg, 71%).

Molekularna masa: 414.5274

Masena spektrometrija: 415 Stupanj aktiviteta: A

1H-NMR: (CDCl3) d 1.59 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.61 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.88 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.96 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 6.0 Hz),6.99 (1D, d, J = 8.4 Hz) 7.48 (IH, s), 7.61-7.68 (4H, m).

U skladu s postupkom koji je isti kao gore opisani, proizvedeni su sljedeći spojevi pokazani dolje u Tablici 5.

[image]

(Primjer 6)

[image]

U 7-(3,4-dimetoksi-fenil)-5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]piri-midin (1.1 g, 3.5 mmol) u CH2Cl2 (25 ml) na 0°C, doda se kap po kap 1M otopina BBr3 i CH2Cl2 (25 ml, 25.0 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na 0°C kroz 15 min i potom preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesa se potom hladi ledenom kupelji i doda se ledena voda, precipitat se sakupi filtracijom i zatim suspendira u CH2Cl2 da se dobije 4-(5-etilsulfanil~ imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)-benzen-1,2-diol. (875 mg, 87 %)

[image]

U 4-(5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)-benzen-1,2-diol (86.2 mg, 0.3 mmol) i DMF (2 ml) doda se etil bromid (112 μl, 1.5 mmol) i K2CO3 (290 mg, 2.1 mmol). Reakcijska smjesa se miješa preko noći na oko 50 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, prelije se u vodu i ekstrahira s EtOAc. Spojeni organski ekstrakt se osuši iznad MGSO4 i koncentrira u vakumu. Ostatak se purificira preparativnom tankoslojnom kromatografijom da se dobije 7-(3,4-dietoksi-fenil)-5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidin (39.1 mg, prinos 36 %).

U skladu s postupkom koji je isti kao gore opisani, proizvedeni su sljedeći spojevi prikazani u Tablici 6.

Tablica 6

[image]

(Primjer 7)

[image]

U otopinu 4-hidroksi-3-metoksi-benzonitrila (89 g, 0.60 mol) u 100 ml CH2C12 doda se 130 ml trietanolamin i triflik klorid (125 g, 0.79 mmol) u prisutnosti kalatlitične količine dimetilaminopiridina na 0°C. Nakon miješanja od l sat na 0°C, reakcijska smjesa se prelije s vodom. Reakcijska smjesa se ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3 (300 ml) i slanom vodom (300 ml). Organski sloj se osuši iznad MgSO4 i koncentrira. Sirova smjesa se koristi za sljedeći korak bez daljnje purifikacije.

[image]

Sirovi triftalat se zagrije u 500 ml morfolina na 120 °C kroz 2 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, morfolin se odstrani pod reduciranim tlakom. Ostatak se razrijedi s 3N HCl (200 ml) i EtOAc (300 ml). Nakon separacije vodenog sloja, organski sloj se ekstrahira s 3N HCl. Spojeni vodeni sloj se zaluži dodavanjem otopine 6N NaOH i zatim ekstrahira s EtOAc. Spojeni organski sloj se ispere slanom otopinom (300 ml), osupi iznad MgSO4 i koncentrira. Sirovi produkt se filtrira silicijevom kiselinom. Filtrat se koncentrira, a ostaci se rekristaliziraju iz etera da se dobije 3-metoksi-4-morfolin-4-il-benzonitril (39 g, 30 %) kao bijela krutina.

Upotrebom 3-metoksi-4-morfolin-4-il-benzonitrila, u skladu s postupkom koji je jednak gore onom iz Primjera l, proizvede se 5-etilsulfanil-7-(3-metoksi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo [1,2-c]pirimidin.

Molekularna masa: 370.4768

Masena spektrometrija: 371 Stupanj aktiviteta: A

1H-NMR: (CDCl3) d 7.67-7.63 (m, 4H), 7.60(s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.01 (d, 1H, J= 15.1 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.92 (t, 4H, J = 7.6 Hz), 3.51 (q, 2H, J = 12.2 Hz), 3.15 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.59 (t, 3H, J = 12.3 Hz).

(Primjer 8)

[image]

Rastopi se natrij (3.92 g, 0.1 mol) u 150 ml etanola. Doda se smjesa etil cianoacetata (17.5 g, 0.15 mmol) i tioure (12.8 g, 0.17 mol) pa se dovede do refluksa kroz 2 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, doda se 30 ml vode. Dietil sulfat (23.9 g, 0.16 mol) doda se na sobnoj temperaturi a reakcijska smjesa dovede se do refluksa kroz 15 min. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcijska smjesa se koncentrira u vakumu. Ostatak se rekristalizira iz voda/MeOH da se dobije produkt (13 g, 50%) kao bijela krutina.

[image]

U otopinu od 6-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-4-ol (1.1 g, 6.42 mmol) u 3 ml THF doda se NaH (0.23 g, 9.64 mmol) na 0°C. Nakon 15 min na 0°C, doda se N-feniltrifluormetan sulfonamid (3.4 g, 9.64 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na 0°C kroz l sat i zagrije na sobnu temperaturu. Nakon 3 sata, reakcijska smjesa se prelije s 0.5 ml vode i koncentrira u vakumu. Ostatak se purificira kolonskom kromatografijom da se dobije produkt (1.7 g, 7 %) kao bijela krutina.

[image]

Smjesa triftalata (100 mg, 0.33 mmol), aril borne kiseline (63 mg, 0.46 mmol), tri-o-tolilfosf ina (24 mg, 0.08 mmol), Pd2(dba)3 (34 mg, 0.03 mmol) i cezij karbonata (183 mg, 0.56 mmol) u dioksanu (5 ml) se odplini snažnim miješanjem i punjenjem s atmosferom Ar. Smjesa se zagrije na 80 °C kroz l dan. Ohladi se na sobnu temperaturu, smjesa se razrijedi s 30 ml CHCl3, i filtrira preko sloja Celita. Filtrat se koncentrira, a ostatak se purificira preparativnom tankoslojnom kromatografijom da se dobije spojeni produkt (40 mg, 49 %).

[image]

Smjesa od aminopiridina (20 mg, 0.08 mmol) i dimetil brom acetal (27 mg, 0.16 mmol) u l, 4-dioksan/voda (4 ml/1 ml) dovede se do refluksa kroz l dan. Reakcijska smjesa se koncentrira, a ostatak se razrijedi s 5 ml MeOH. Smjesa se tretira s K2CO3 (2 mg) i diizopropiletilaminom (0.5 ml). Smjesa se filtrira a filtrat koncentrira. Ostatak se purificira preparativnom tankoslojnom kromatografijom da se dobije 3-(5-etilsulfanil-iinidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)-fenilamin (7 mg, 32 %).

Molekularna masa: 270.3586

Masena spektrometrija: 271 Stupanj aktiviteta: A

1H-NMR: (CDCl3) 7.60 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 7.8, 1.8 Hz), 3.72 (br, s, 2H), 3.44 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.49 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

U skladu s postupkom koji je isti kao što je gore opisano, proizvedeni su sljedeći spojevi dolje pokazani u Tablici 8.

Tablica 8

[image]

(Priprema intermedijera I)

[image]

U otopinu od 7-(3,4-dimetoksifenil)-5-etiltioimidazol[1,2-c]pirimidina (25.5 g, 64 mmol) (pripremljen u Primjeru 1) u MeOH (500 ml) doda se vodena otopina KOH (2N, 135 ml, 270 mmol) a nastala otopina se zagrije pod refluksom preko noći. Nastala otopina se ohladi na sobnu temepreturu i parcijalno koncentrira pod reduciranim tlakom. Precipitat koji je izašao na površinu se sakupi, ispere vodom i potom s MeOH. Ta klaijeva sol suspendira se u vodi, a suspenzija se neutralizira s 1N HCl da se dobije slobodni (ne-sol) oblik produkta. Precipitat se sakupi i ispere vodom, a potom s MeOH, i zatim osuši u vakumu. (13 g, 75 %)

[image]

Otopina od 5-hidroksi-7-(3,4-dimetoksifenil)-imidazo[1,2-c]pirimidina (44 g, 162 mmol) i POCl3 (500 g) zagrije pod refluksom kroz 4 sata. Reakcijska smjesa se koncentrira u vakumu, čemu slijedi dodavanje ledene vode. Krutina se sakupi filtracijom. Krutina se potom suspendira u vodi i ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3. Sakupljena krutina se osuši u vakumu (47 g, 92 %).

Upotrebom različitih spojeva dobivenih na isti način metodom kao u bilo kojem od Primjera 1-8 ili s istom metodom kao svaki od gore navedenih Primjera 1-8, može se pripremiti različiti imidazopiridin intermedijeri s različitim C-7 supstituentom.

(Priprema intermedijera II)

[image]

U otopinu od 4-bromveratrola (27.8 g, 128 mmol) u 160 ml suhog THF doda se 75 ml otopine n-butil liti ja u heksanu

(1.59 M) unutar 30 min na -70 °C pod Ar s miješanjem. Nastala bijela gusta smjesa miješa se na -70 °C kroz l sat. Otopina od 2,4-diklorpirimidina (14.9 g, 100 mmol) u 50 ml suhog THF-a doda se u gustu otopinu na -30 °C pod Ar uz miješanje unutar 30 min. Nastala otopina se miješa na -30 °C kroz l sat potom na 0°C kroz 45 min. Reakcija se prelije s otopinom octene kiseline (6.4 ml, 104 mmol) i vodom (1 ml, 56 mmol) u THF. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi kroz 5 min, ohladi na 0°C, i tretira otopinom DDQ (2,3-diklor-5,6-diciano-p-benzokvinon, 22.7 g, 100 mmol) u 30 ml THF. Smjesa se miješa na sobnoj temepraturi kroz 10 min, ohladi na 0°C, tretira s 40 ml vodene otopine 3M natrij hidroksida i miješa na 0°C kroz 10 min, u smjesu se doda 300 ml etil acetata, organski sloj se odvoji, i osuši iznad MgSO4. Nakon što se otapalo evaporira, ostatak se purificira kolonskom kromatografijom (etil acetat/heksan 1:4) da se dobije produkt (13.8 g, 48.4 %).

[image]

U 45 ml bezvodnog hidrazina doda se 2,4-diklor-6-(3,4-dimetoksi-fenil)-pirimidina (7 g, 24.55 mmol) na 0°C, a nastala svjetlo žuta suspenzija se miješa korz 30 min. Svjetlo žuti precipitat se sakupi filtracijom. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom (EtOAc/heks/metanol 2:1:0.1) da se dobije produkt (3.9 g, 56.6 %).

[image]

[2-klor-6-(3,4-dimetoksi-fenil) -pirimidin-4-il]-hidrazin (1123 mg, 4 romol) doda se u 10 ml mravlje kiseline i smjesa se miješa na 85°C preko noći, nastala žuta otopina se prelije u 50 ml ledene vode uz miješanje. Precipitat se sakupi filtracijom i ispere vodom i etanolom da se dobije produkt (1010 mg, 92.7 %).

[image]

Suspenzija od 7-(3,4-dimetoksifenil)-[1,2,4]triazolo[1,2-c]pirimidin-5-ol (1010 mgf 3.71 mmol) u 10 ml fosfornog oksiklorida i N,N-dietilanilina (0.5 ml) zagrije se na 120 °C kroz 3 sata. Fosforni oksiklorid se evaporira uz vakum a ostatak se doda u smjesu od 20 ml zdrobljenog leda i 15 ml zasićene vodene otopine NaHCO3. Smjesa se ekstrahira s 2x150 ml etilacetata, a spojeni ekstrakt se osuši s MgSO4. otapalo se ispari u vakumu da se dobije produkt svjetlo žuta krutina (850 mg, 78.8 %).

Upotrebom različitih spojeva dobivenih na isti macin metodom kao u svakom od Primjera 1-8 ili s istom metodom svakog od gore navedenih Primjera 1-8, mogu se pripremiti različiti triazolopirimidin intermedijeri koji imaju različite C-7 supstituente.

(Primjer 9)

Smjesa od 5-klor-7-(3,4-dimetoksifenil) imidazo[1,2-c]pirimidin (57.94 mg, 0.2 mmol), l-(4-fluorfenil)piperazina, 2HCl (55.69 mg, 0.22 mmol)r i diizopropiletilamina (85.31 mg, 0.66 mmol) u 3 ml 2-propanola se miješa na 90 °C kroz 3 h, i ohladi na sobnu temperaturu. Dobivenoj smjesi, doda se 3 ml ledene vode, nastala bijela krutina se sakupi filtracijom, i osuši se da se dobije čisti produkt (56 mg, 64.6 %) 7-(3,4-dimetoksifenil)-5-[4-(4-fluorfenil)pipreazin-1-il]-imidazo[1,2-c]pirimidin.

[image]

Molekularna masa: 433.4846

Masena spektrometrija: 434

Stupanj aktiviteta: C

(Primjer 10)

Smjesa od 5-klor-7-(3,4-dimetoksifenil)-imidazo[1,2-c]pirimi-dina (57.94 mg, 0.2 mmol), 4-aminometilpiridina (23.79 mg, 0.2 mmol), 4-aminometilpiridina (23.79 mg, 0.22 mmol), i diizopropiletilamina (38.78, 0.3 mmol) u 2-propanolu se miješa na 90 °C kroz 20 sati, i ohladi na sobnu temperaturu. Otapalo se evaporira, i doda se 5 ml ledene vode. Nastali produkt se ekstarhira s 2x10 ml etil acetata. Spojeni ekstrakt se osuši iznad MgSO4. Zatim se otapalo evaporira i doda 2 ml etera. Nastala krutina se sakupi filtracijom i osuši da se dobije čisti produkt (38 mg, 52.6 %) [7-(3,4-dimetoksi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]piridin-4-ilmetil-amin.

[image]

Molekularna masa: 361.4031

Masena spektrometrija: 362

Stupanj aktiviteta: A

Upotrebom svakog od intermedijera I ili II a u skladu s postupkom koji je isti kao u primjeru 9 ili 10, pripremljeni su sljedeći spojevi pokazani dolje u Tablici 9.

Tablica 9

[image]

(Primjer 11)

[image]

U suspenziju od 5-klor-7 (3,4-dimetoksifenil) imidazo[1,2-c] pirimidina (57.94 mg, 0.2 mmol) i 4-aminobenzonitrila (35.44 mg, 0.3 mmol) u smjesi od 2.5 ml 2-propanola i l.5 ml H2O doda se konc.HCl. Potom se smjesa miješa na 85 do 90 °C preko noći, i ohladi na sobnu temperaturu. Proizvedena krutina se sakupi filtracijom i purifikacijom preparativnom TLC da se dobije željeni produkt 4-[7-(3,4-dimetoksi-fenil) imidazo[1,2-c] pirimidin-5-ilamino]-benzonitril. (38 mg, 51.2 %)

Molekularna masa: 371.3983

Masena spektrometrija: 372

Stupanj aktiviteta: A

Upotrebom bilo kojeg od intermedijera I ili II i u skladu s procedurom koja je ista kao u Primjeru 11, sljedeći proizvedeni spojevi su prikazani u Tablici 10.

Tablica 10

[image]

(Primjer 12)

[image]

U otopinu m-fluoranilina (88.90 mg, 0.8 mmol) doda se 1.5 ml suhog DMSO, kalijev tert-butoksid (94.26 mg, 0.84 mmol), i 5-etilsulfenil-7-(3,4-dimetoksifenil)-imidazo[1,2-c]piridin (126.16 mg, 0.4 mmol). Nastala otopina se miješa preko noći i doda se ledena voda. Proizvedeni precipitat se sakupi filtracijom, i ispere s vodom, 2-propanol, i eterom da se dobije sirovi produkt (3-fluorfenil)-[7-(3,4-dimetoksifenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-il]amin. sirovi produkt se purificira preparativnom TLC da se dobije čisti produkt (127.000 mg, 87.1%).

Spektrometrija masa: 365

Stupanj aktiviteta: A

Upotrebom bilo kojeg od intermedijera I ili II a u skladu s postupkom koji je jednak kao u Primjeru 12, proizvedeni su sljedeći spojevi pokazani dolje u Tablici 11.

Tablica 11

[image]

(Primjer 13)

[image]

Otopina 5-klor-7-(3,4-dimetoksifenil)-imidazo[1,2-c]pirimidina 0.26 mmol i tiofenola 0.52 mmol u DMSO miješa se preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se neutralizira sa zas. otopinom NaHCO3 i razrijedi vodom i ekstrahira s CHCl3. Organski ekstrakti se isperu slanom otopinom/ i osuše iznad Na2SO4. Nastali produkt 5-fenilsulfenil-7-(3,4-dimetoksi fenil) imidazo[1,2-c]pirimidin koncentrira se i purificira kolonskom kromatografijom.

Molekularna masa 363.4414

Masena spektrometrija: 364

Stupanj aktiviteta: A

Upotreba bilo kojeg od intermedijera I ili II a u skaldu s postupkom koji je isti kao onaj u Primjeru 13, proizvedeni su sljedeći spojevi prikazani dolje u Tablici 12.

Tablica 12

[image]

(Primjer 14)

[image]

U otopinu od 5-klor-7-(3-metoksi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin (2.0 g, 5.80 mmol) u DMF doda se NaH (60 % u mineralnom ulju, 197 mg, 4.93 mmol) na 0°C pod u atmosferi Ar. Nakon 10 min, doda se 2-aminonicitinic metil ester (1.06 g, 6.96 mmol), slijedi drugi dio NaH (60 % u mineralnom ulju, 197 mg, 4.93 mmol). Zatim se reakcijska smjesa miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon prelijevanja s 0.3 ml octene kisleine, reakcijska smjesa se prelije u vodu. Organski sloj se ekstrahira s CH2Cl2, a spojeni organski sloj osuši se iznad MgSO4. Nakon koncentracije u vakumu, smjesa sadržava 2-[7-(3-metoksi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-nikotinske kiseline metil ester koji se koristi se i sljedećoj fazi bez daljnje purifikacije.

[image]

Smjesa od gore nevedenog metil estera u zasićenom amonijaku u EtOH (20 ml) miješa se kroz 3 dana. Nastala krutina se sakupi filtracijom i eluira s MeoH. Sušenje u vakumu daje 2-[7-(3-metoksi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilaminoj-nikotinamid kao svjetlo žutu krutinu(780 mg, 40 %).

Stupanj aktivnosti: A

Upotreba svakog od intermedijera I ili II i u skladu s postupkom koji je isti kao onaj u Primjeru 14, pripravljeni su sljedeći spojevi u doljnjoj Tablica 13.

Tablica 13

[image]

(Primjer 15)

[image]

Suspenzija 5-klor-7-(3,4-dimetoksi-fenil)-imidazo[1,2-c] pirimidina (50 mg, 0.17 mmol), 2-merkaptobenzojeve kiseline (53 mg, 0.35 mmol) i K2CO3 (48 mg, 0.35 mmol) u EtOH se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Voda se doda u reakcijsku smjesu. Ekstrakcija se izvodi sa CHCl3 nakon neutralizacije s 1N HCl. CHCl3 sloj se izpere s vodom i potom osuši iznad Na2SO4. Organski sloj se potom koncentrira da se dobije sirovi produkt. Nastala 2-(7-fenil-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilsulfanil)-benzojeva kiselina purificira se rekristalizacijom iz MeOH (40 mg, 57 %)

Upotrebom bilo kojeg od intermedijera I ili II u skladu s postupkom koji je isti kao onaj u Primjeru 15, proizvedeni su sljedeći spojevi prikazani dolje u Tablici 14.

Tablica 14

[image]

(Primjer 16)

[image]

7-(3,4-dimetoksi-fenil)-5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidin (335 mg , 1.06 mmol) rastopi se u trifluoroctenoj kiselini (TFA, 5 ml). Nakon 5 min TFA se evaporira. Ostatak se rastopi u 10 ml CH2Cl2. Otopina se ohladi na 0°C i doda se m-CPBA (70 %, 524 mg, 2.12 mmol). Reakcijska smjesa se ostavi da se zagrije na sobnoj temperaturi i miješa se kroz 5 sati. Diizopropilamin (598 mg, 4,63 mmol) i tiol (254 mg, 2.28 mmol) dodaju se i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcijsku smjesu doda se voda, a ekstrakcija se izvodi s CHCl3. Organski sloj ispere se slanom vodom, zas. NaHCO3, slanom vodom i osuši iznad Na2SO4. Organski sloj se potom koncentrira da se dobije sirovi produkt 7-(3,4-dimetoksi-fenil)-5-(piridin-4-ilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidin koji se purificira kolonskom kromatografijom (160 mg, 41 %)

Molekulrna masa: 364.429

Masena spektrometrija:365

Stupanj aktivnosti: A

1H-NMR: (DMSO-d6) 3.67 (s,3H), 3.78 (s, 3H), 6.97 (d, IH, J = 8.52 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 2.06 Hz), 7.54 (dd, IH); 7.76 (d, 1H, J = 1.45 Hz), 7.80 - 7.83 (m, 2H), 8.00(s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.74 - 8.76 (m, 2H).

Upotrebom bilo kojeg od intermedijera I ili II, a u skladu s postupkom koji je isti kao onaj u Primjeru 15, proizvedeni su sljedeći spojevi prikazani dolje u Tablici 15.

Tablica 15

[image]

(Primjer 17)

[image]

U otopinu 4 (5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il) -2-metoksi-fenola (7.5 g, 18.1 mmol) u 15 ml THF doda se NaH (2.3 gr 56.6 mmol) na 0°C. Nakon 15 min. na 0°C, doda se N-feniltrifluormetan sulfonamid (10.2 g, 28.6 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na 0°C kroz l sat i potom zagrije na sobnu temperaturu. Nakon 1 sat, reakcijska smjesa se koncentrira in vacuo. Ostatak se purificira kolonskom kromatografijom da se dobije triflat kao svjetlo žuta krutina (6.3 g, 80%).

[image]

Smjesa polaznog triflata (100 mg, 0.23 mmol), di-t-butil-2-bifenilfosfina (17 mg, 0.06 mmol), Pd2(dba)3 (21 mg, 0.02 mmol) i cezij karbonata (113 mg, O 35 mmol) u hermetički zatvorenoj cijevi se odplini snažnim miješanjem i napuni s Ar atmosferom. Nakon dioksana (5 ml) i dodavanja odgovarajućeg amina (50 mg, 1.62 mmol), smjesa se zagrije na 130-135 °C kroz l sat. Ohladi se na sobnu temepraturu, smjesa se razrijedi s 30 ml CHCl3 i filtrira preko Celita. Filtrat se koncentrira a ostatak se purificira preparativnom tankoslojnom kromatograf ijom da se dobije [4-(5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il) -2-metoksi-fenil]-metil~amin (49 mg, 68 %).

[image]

U otopinu sekundarnog amina (45 mg, 0.14 mmol), formaldehida (37% u vodenoj otopini, 30 mg, 1.00 mmol) i NaBH3CN (15 mg, 0.24 mmol) u 5 ml MeOH doda se 0.8 ml l N HCl. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakcija se prelije s 0.5 ml l N NaOH. Nakon evaporacije, ostatak se purificira preparativnom tankoslojnom kromatografijom da se dobije terciarni amin (31 mg, 66 %).

Upotrebom bilo kojeg od intermedijera I ili II a u skladu s postupkom koji je isti kao onaj u Primjeru 17, proizvedeni su sljedeći spojevi prikazani dolje u Tablici 16.

Tablica 16

[image]

Spojevi pokazani dolje u Tablici 17 sintetizirani su u skladu s postupcima opisanim gorte u kombinaciji s poznatim uobičajenim kemijskim sintezama. IC50 klase definirane gore pobrojani su u tablici.

Tablica 17

[image]

Spojevi pokazani dolje u Tablici 18 su sintetizirani u skladu s bilo kojim od postupaka opisanih gore u kombinaciji s poznatim uobičajenim kemijskim sintezama:

Tablica 18

[image]

(Priprema Primjera 1)

Smjesu spoja sintetiziranog u Primjeru l (10.0 mg) i megnezijevog stearata (3.0 mg) granulira se upotrebom vodene otopine topljivog škroba(7.0 mg/0.07 ml). Granule se osuše i pomiješaju s 70.0 mg laktoze i 50.0 mg kukuruznog škroba. Miješavina se komprimira u tabletu

.

(Priprema Primjera 2)

Spoj sintetiziran u Primjeru l (5.0 mg) i natrij klorid (20.0 mg) se rastope u destiliranoj vodi da se dobije ukupni volumen od 2.0 ml). Nastala otopina se filtrira i puni u 2ml-ampule u sterilnim uvjetima. Ampule se steriliziraju i zapečate da se dobije injekcijska otopina.

(Anafilaktička bronhokonstrikcija u štakora)

6 tjedana stari mužjaci Wistar štakora su intravenozno (i.v.) senzibilizirani s 10 |ig mišjeg anti-DNP IgE, SPE-7, i l dan kasnije, štakorima je dato intravenozno 0.3 ml fiziološke otopine koja sadržava 1.5 mg DNP-BSA (30) pod anestezijom s uretanom (1000 mg/kg, i.p.) i gallaminom (50 mg/kg, i.v.). U traheju se uvedene kanila radi umjetnog disanja (2ml/kapi/70 kapi/minutu). Tlak pulmonalne inflacije (PIP) je mjeren s druge strane kanile povezane na mjerač tlaka. Promjene u PIP refrektirale su se na promjene i čvrstoće i popustljivost pluća. Procjena lijekova pripremljenih U Pripremi Primjera 2, lijek (3 mg/kg) je apliciran i.v. 5 minuta prije aplikacije DNP-BSA. Lijek prezentiranog izuma pokazao je snažno djelovanje u in vivo ispitivanju.

Claims

1. Spoj formule: [image] naznačen time, da R1 predstavlja -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -NHR11, -NR12R13 ili -CR14R15R11, R11 predstavlja H, fenil karbonil, tienil po izboru supstituiran s COOR111 (R111 je H ili C1-C6 alkil), pirimidil, C2-C6 alkenil, imidazolil po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, triazolil po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, tetrazolil po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, tiadiazolil po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, pirolidinil po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, cikloheksenil, C1-C10 ravan- ili razgranati- alkil po izboru supstituiran s R112, R113 i/ili R114, C3-C10 ciklo-alkil po izboru supstituiran s R112, R113 i/ili R114, fenil po izboru supstituiran s R115, R116 i/ili R117, piridil po izboru supstituiran s R115, R116 i/ili R117, ili 9-10-člani nezasićeni kondenzirani prsten koji po izboru sadržava sve do 3 hetero atoma odabrana iz skupine koja se sastoji od N, O i S i po izboru supstituirana s R118, R112 predstavlja halogen, amino, -COOR112a (R112a predstavlja H ili C1-C6 alkil) -CO-NH-CH3, -CO-NH-(CH2)PCN (gdje p=1, 2, 3, 4, 5 ili 6), -NH-COOR1123, pirazinil, tetrazolil, dihidrotiofenil, morfolino, piperidino, di(C1-C6 alkil)amino, indolil, piridinil, tiofenil, ili fenil po izboru supstituiran s jednim do tri supstituenta odabranim iz skupine koja sadržava halogen, C1-C6 alkil, hidroksi, C1-C6 alkoksi, i trihalogen supstituiran C1-C6 alkil, R113 predstavlja halogen, hidroksi, ili C1-C6 alkoksi-karbonil, R114 predstavlja halogen, R115 predstavlja H, halogen, amino, hidroksi, nitro, ciano, C1-C6 alkoksi, karboksi, C1-C6 alkoksi karbonil, C1-C6 alkil karbonil, morfolino-C1-C6 alkil-oksi, karboksi-C1-C6 alkil-oksi, trihalogen supstituiran metil, trihalogen supstituiran metoksi, C1-C10 ravni- ili razgranati- alkil po izboru supstituiran s R115a, C3-C10 ciklo-alkil po izboru supstituiran s R115a, tetrazolil, amido, -GON (R115b) R115c, -SO2N (R115b) R115c, -N(R115b)Ril5c, -SO2R115d, -SOR115d, -SR115d ili C2-C6 alkenil po izboru supstituirtan s COOR115e, R115a predstavlja jedan ili dva odarbana iz skupine koja sadržava karboksi, morfolino, morfolino-karbonil, amino, hidroksi, ciano, C1-C6 alkoksi karbonil, karbamoil po izboru supstituiran s ciano- C1-C6 alkil, metilamino-karbonil, dimetilamino-karbonil, -NH-SO2-CH3/ tetrazolil, dihidrooksazolil po izboru susptituiran s C1-C6 alkil, i 9-10 člani nezasićeni kondenzirani prsten koji sadržava jedan N atom po izboru supstituiran s =0, R115b predstavlja H ili C1-C6 alkil, R115c predstavlja H, amino, C1-C6 alkilamino, di (C1-C6 alkil) amino, amidino, morfolino-C1-C6 alkil karbonil, karboksi-C1-C6 alkil karbonil, ili ravni- ili razgranati C1-C6 alkil po izboru supstituirani s jednim ili dva iz skupine koja sadržava hidroksi, fenil, morfolino, di(C1-C6 alkil) amino, C1-C6 alkil i hidroksi C1-C6 alkil supstituiran amino, C1-C6 alkoksi-karbonil, i karbonil. ili R115b i R115c zajedno sa susjednim N oblikom 5 ili 6 članog zasićenog hetero cikličnog prestena koji po izboru ima jedan N ili O atom različito od susjednog N i po izboru supstituiranog C1-C6 alkila, R115d predstavlja hidroksi, hidroksi C1-C6 alkil, C1-C6 alkil, hidroksi-karbonil-C1-C6 alkil ili C1-C6 alkoksi karbonil C1-C6 alkil, R115e predstavlja vodik ili C1-C6 alkil, R116 predstavlja H, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkil, halogen, ili karbamoil, R117 predstavlja H, halogen, ili C1-C6 alkoksi, R118 predstavlja jedan od tri supstituenta odabrana iz skupine koja sadržava C1-C6 alkil, amino, C1-C6 alkoksi, -COOR118a (R118a je H ili C1-C6 alkil), i -O, R12 predstavlja C1-C6 alkil, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-CN (q=0, l, 2, 3, 4, 5, ili 6), -CO-C1-C6 alkil, ili -C2-C6 alkenil, R13 je identičan R11, ili R12 i R13 zajedno s susjednim oblikom N atomom 4-6 čalnim zasićenim heterocikličnim prstenom koji može ili nemora sadržavati l hetero atom različit od susjednog N atoma odabranog iz skupine koja sadržava O, N, i S 4-6 člani heterociklički prsten po izboru spiralnog oblika s dioksaciklopentanom, ili je po izboru spojen s benzenom, i/ili je po izboru supstituiran s jednim ili dva supstituenta izabrana iz skupine koja sadržava C1-C6 alkil karbonil, C1-C6 alkil, hidroksi, hidroksi C1-C6 alkil, karboksil, C1-C6 alkoksi karbonil, karbamoil, fenil, halogen supstituiran fenilom, C1-C6 alkoksi supstituiran fenilom, C1-C6 alkil supstituiran fenilom, nitro fenil, hidroksi fenil, C1-C6 alkil karbonilfenil, C1-C6 alkoksi karbonil fenil, piridil po izboru supstituiran s CF3, pirimidil, C3-7 cikloalkil, dioksolanil, piperidino, halogen supstituiran fenil karbonil, furil karbonil, ciano, dimetilamino, benzil, okso ostaci, piperonil metil, halogen supstituiran difenil metil, i trifluorkarbonil amino, R14 i R15 su identični ili različiti i predstavljaju H, C1-C10 alkil, hidroksi, hidroksi C1-C6 alkil, ciano C1-C6 alkil, C3-C10 cikloalkil, C2-C10 alkenil, ili C1-C6 alkil karbonil; Y je CH ili N; R2 je H, C1-C6 alkil, karbamoil, ili -COOR21 gdje R21 je H ili C1-C6 alkil; R3 je tienil, piridil po izboru supstituiran s halogenom ili C1-C6 alkoksi, naftil po izboru supstituiran s C1-C6 alkoksi, dioksan spojen fenilom, dioksciklopentan spojen fenilom, ili fenil po izboru supstituiran s jednim do tri supstituenta odabrana iz skupine koja sadržava halogen, C1-C6 alkil, nitro, amino, hidroksi, C1-C6 alkiltio, -OR31, -OR32, -NR33R34, i - SO2R35, gdje R31 i R32 su identični ili različiti i predstavljaju C1-C6 alkil karbonil, C1-C6 alkoksi karbonil, C2-C6 alkenil, di(C1-C6 alkil) amino karbonil, C1-C6 alkil amino karbonil, -SO2-R311, ili ravni- ili razgranati- C1-C6 alkil po izboru supstituiran s R312, ciklo- C3-C7 alkil po izboru supstituiran s R312, R311 predstavlja C1-C6 alkil, amino, di(C1-C6 alkil) amino C1-C6 alkil amino, C1-C6 alkil karbonil C1-C6 alkil amino, ili 5-6 člani zasićeni heterociklični prsten koji sadržava sve do 2 heteroatoma N, S, i/ili O i po izboru zasićen s C1-C6 alkil ili karboksi, R312 predstavlja C1-C6 alkoksi, halogen, fenil, po izboru supstituiran s C1-C6 alkoksi, di(C1-C6 alkil)amino, C1-C6 alkil i hidroksi C1-C6 alkil supstituirani amino, ili 5-6 člani zasićeni hetrociklički prsten koji sadržava sve do 2 heteroatoma N, s, i/ili O i po izboru supstituirane s jednim ili tri supstituenta odabrana iz skupine koja sadržava C1-C6 alkil, karbamoil, i di(C1-C6 alkil)amino, R33 predstavlja H ili C1-C6 alkil, R34 predstavlja karboksi C1-C6 alkil karbonil, C1-C6 alkil karbonil, ili C1-C6 alkil po izboru supstituiran s R341, gdje R341 predstavlja dimetilamino, C1-C6 alkoksi, morfolino, fenil, C1-C6 alkil supstituiran piperazino, oksopirolidino ili imidazolil, ili -NR33R34 oblici 5-6-članog zasićenog cikličnog prstena koji po izboru sadržava jedan ili više hetero atoma odabranih iz skupine koja sadržava N, S, i O i po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, R35 predstavlja amino, di (C1-C6 alkilamino C1-C6 alkil amino, piperazino po izboru supstituiran s hidroksi C1-C6 alkil ili C1-C6 alkil, C1-C6 alkil karbonil C1-C6 alkil amino, morfolino, piperidino po izboru supstituiran karbokis ili C1-C6 alkil, ili hidroksi C1-C6 alkil amino, ili njegovi tautomerički ili stereoizomerički oblik, ili njegove fiziološki prihvatljive soli.

2. Spoj prezentiranog izuma kao što se zahtjeva u Zahtjevu 1, naznačen time, da R1 predstavlja -OR11, -SR11, -NHR11, ili -NR12R13, R11 predstavlja H, fenil karbonil, tienil po izboru supstituiran s COOR111 (R111 je H ili C1-C6 alkil), pirimidil, C2-C6 alkenil, imidazolil po želji supstituiran s C1-C6 alkil, triazolil po želji supstituiran s C1-C6 alkil, tetrazolil po želji supstituiran s C1-C6 alkil, thiadiazolil po želji supstituiran s C1-C6 alkil, pirolidinil po želji supstituiran s C1-C6 alkil, cikloheksenil, C1-do ravni- ili razgranati- alkil po izboru sustituiran s R112, R113, i/ili R114, C3-C10 ciklo-alkil po izboru supstituiran s R112, R113, i/ili R114, fenil po izboru supstituiran s R115, R116, i/ili R117, piridil po izboru supstituiran s R115, R116, i/ili R117, ili 9-10 člani nezasićeni kondenzirani prsten koji po izboru sadržava sve do 3 hetero atoma odabrana iz skupine koja sadržava N i S i po izboru supstituiran s R118, R112 predstavlja halogen, amino, -COOR112a (R112a predstavlja H ili C1-C6 alkil), -CO-NH-CH3, -CO-NH-(CH2)PCN, -NH-COOR112a, pirazinil, tetrazolil, dihidrotiofenil, morfolino, piperidino, di(C1-C6 alkilom)amino/ indolil, piridinil, tiofenil, ili fenil po izboru supstituiran s jednim supstituentom odabranim iz skupine koja sadržava halogen, hidroksi, C1-C6 alkoksi, i trihalogen supstituiran metil, R113 predstavlja halogen, hidroksi, ili C1-C6 alkoksi-karbonil R114 predstavlja halogen, R115 predstavlja H, halogen, amino, hidroksi, nitro, ciano, karboksi, C1-C6 alkoksikarbonil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkil karbonil, morfolino-C1-C6 alkoksi-oksi, karboksi-C1-C6 alkil-oksi, trihalogen supstituiran metil, trihalogen supstituiran metoksi, C1-do ravni-ili razgranati- alkil po izboru supstituiran s R115a, C3-do ciklo- alkil po izboru supstituiran s R115a, tetrazolil, amidino, -CON (R115b) R115c, -SO2N (R115b) R115c, N(R115b)R115c, -SO2R115d, -SOR115d, -SR115d, ili C2-C6 alkenil po izboru supstituiran s COOR115e, R115a predstavlja jedan ili dva odabrana iz skupine koja sadržava karboksi, morfolino, morfolino-karbonil, amino, hidroksi, ciano, C1-C6 alkoksi karbonil, karbamoil po izboru supstituiran s ciano- C1-C6 alkil, metilamino-karbonil, dimetilamino-karbonil, -NH-SO2-CH3, tetrazolil, dihidrooksazolil po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, i 9-10 članim nezasićeni kondenzirani prsten koji sadržava jedan N atom po izboru supstituiran s =0, R115b predstavlja H ili C1-C6 alkil, R115c predstavlja H, amino, C1-C6 alkil amino di (C1-C6 alkil,)amino, amidino, morfolino-C1-C6 alkil karbonil, karboksi-C1-C6 alkil karbonil, ili ravni-ili razgranati C1-C6 alkil po izboru supstituiran s jednim ili dva odabrana iz skupine koja sadržava hidroksi, fenil, morfolino, di(C1-C6 alkil) amino, C1-C6 alkil i hidroksi C1-C6 alkil supstituiran amino, C1-C6 alkoksi-karbonil, i karboksi, ili R115b i R115c zajedno sa susjednim N oblikom 5 ili 6 članog zasićenog heterocikličnog prstena po izboru imaju jedan N ili O atom različit od susjednog N i po izboru supstituiranog s C1-C6 alkil, R115d predstavlja hidroksi, hidroksi C1-C6 alkil, C1-C6 alkil, hidroksi-karbonil- C1-C6 alkil ili C1-C6 alkoksi karbonil C1-C6 alkil, R115e predstavlja vodik ili C1-C6 alkil, R116 predstavlja H, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkil, halogen, ili karbamoil, R117 predstavlja H, halogen ili C1-C6 alkoksi, R118 predstavlja jedan do tri supstituenta odabrana iz skupine koja sadržava C1-C6 alkil, amino, C1-C6 alkoksi, COOR118a (H ili C1-C6 alkil), i =O R12 predstavlja C1-C6 alkil, -(CH2)q-OH, -(CH2) q-CH(q=0, l, 2, 3, 4, 5 ili 6), -CO-C1-C6 alkil, ili -C2-C6 alkenil, (-CH2-CH-CH2), R13 je identičan s R11, ili R12 i R13 zajedno sa susjednim oblikom N atoma 4-6 članim zasićenim heterocikličnim prstenom koji može ili nemora sadržavati l heteroatom različit od susjednog N atoma odabranog iz skupine koja sadržava O, N, i S, 4-6 člani heterociklični prsten po izboru formira spiro s diokasciklopentan, ili je po izboru spojen s benzenom, i/ili je po izboru supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabranim iz skupine koja sadražava C1-C6 alkil, C1-C6 alkil karbonil, hidroksi, hidroksi C1-C6 alkil, karboksil, C1-C6 alkoksi karbonil, karbamoil, fenil, halogen supstituiran fenilom, C1-C6 alkoksi supstituiran fenil, C1-C6 alkil supstituiran fenil, nitro fenil, hidroksi fenil, C1-C6 alkil karbonil fenil, C1-C6 alkoksi karbonil fenil, piridil po izboru supstituiran s CF3, pirimidil, C3-7 cikloalkil, dioksolanil, piperidino, halogen supstituiran fenil karbonil, furil karbonil, ciano, dimetilamino, benzil, okso ostaci, piperonil metil, halogen supstituiran difenil metilom, i trifluorkarbonil aminom, Y je CH ili N; R2 je H, C1-C6 alkil, ili karbamoil; R3 je tienil, piridil po izboru supstituiran s halogenom ili C1-C6 alkoksi, dioksanom spojeni fenil, dloksaciklopentanom spojeni fenil, ili fenil po izboru supstituiran s jednim do tri supstituenta odabranim iz skupine koja sadržava halogen, C1-C6 alkilalkil, nitro, amino, hidroksi, C1-C6 alkiltio, -OR31, -OR32, -NR33R34, i -SO2R35, gdje su R31 i R32 identični ili različiti i predstavljaju nitro, C1-C6 alkil karbonil, C1-C6 alkokosi karbonil, C2-C6 alkenil, di (C1-C6 alkil)amino karbonil, C1-C6 alkil amino karbonil, -SO2-R311, ravni- ili razgranati- C1-C6 alkil po izboru supstituiran s R312, ili ciklo- C3-C7 alkil po izboru supstituiran s R312, R311 predstavlja C1-C6 alkil, amino, di (C1-C6 alkil) amino C1-C6 alkil amino, C1-C6 alkoksi karbonil C1-C6 alkil amino, 5-6 člani zasićen heterociklički prsten koji sadržava sve do 2 hetero atoma od N, S i/ili O i po izboru supstituiran s C1-C6 alkil ili karboksi, R312 predstvlja jedan odabrani iz skupine koja sadržava C1-C6 alkoksi, halogen, fenil po izboru supstituiran s C1-C6 alkoksi, di (C1-C6 alkil) amino, C1-C6 alkil i hidroksi C1-C6 alkil supstituiran amino, ili 5-6 člani zasićeni hetero ciklični prsten sve do 2 heteroatoma od N, S, i/ili O po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, karbamoil, ili di (C1-C6 alkil) amino, R33 predstavlja H ili C1-C6 alkil, R34 predstavlja karboksi, C1-C6 alkil karbonil, C1-C6 alkil karbonil, C1-C6 alkil po izboru supstituiran s R341, gdje R341 predstavlja d ime t i lami no, C1-C6 alkoksi, morfolino, fenil, C1-C6 alkil supstituiran s piperazino, oksopirolidino, ili imidazolil, ili -NR33R34 oblik morfolino po izboru supstituirani s C1-C6 alkil, tiazinano po izboru supstituirann s C1-C6 alkil, piperidino po izboru supstituitan s C1-C6 alkil, ili pirolidino po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, R35 predstavlja amino, di(C1-C6 alkil) amino C1-C6 alkil amino, hidroksi C1-C6 alkil amino, C1-C6 alkoksi karbonil, C1-C6 alkil amino, morfolino, piperazino po izboru supstituitan s hidroksi C1-C6 alkil ili C1-C6 alkil ili piperidino po izboru supstituiran s karboksi, ili njegov tautomerički ili stereoizomerički oblik, ili njegova fiziološki prihvatljiva sol.

3. Spoj kao što se zahtjeva u Zahtjevu 1, naznačen time, da R1 predstavlja -OR11, -SR11, ili -NHR11, R11 predstavlja fenil po izboru supstituiran s R115, R116, i/ili R117, piridil po izboru supstituiran s R115, R116, i/ili R117, ili 9-10-člani nezasićeni kondenzirani prsten koji po izboru sadržava sve do 3 N atoma i po izboru supstituiran s R118, R115 predstavlja H, halogen, amino, hidroksi, nitro, ciano, karboksi, C1-C6 alkoksikarbonil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkil karbonil, morfolino- C1-C6 alkil-oksi, karboksi- C1-C6 alkil-oksi, trihalogen supstituiran metilom, trihalogen supstituiran s metoksi, C1-Ci0 ravni- ili razgranati- alkil po izboru supstituiran s R115a, ili C3-C10 ciklo- alkil po izboru supstituiran s R115a, tetrazolil, amidino, -CON(R115b) R115c, SO2N(R115b)R115c, -N(R115b)R115c, -SO2R115d, -SOR115d, -SR115d, ili C2-C6 alkenil po izboru supstituiran s -COOR115e, R115a predstavlja jedan ili dva odabrana iz skupine koja sadržava morfolino, morfolino-karbonil, amino, hidroksi, ciano, C1-C6 alkoksi karbonil, karbamoil, metilamino-karbonil, dimetilamino-karbonil, -NH-SO2-CH3, dihidrooksazolil po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, i 9-10 člani nezasićeni kondenzirani prsten koji sadržava jedan N atom po izboru supstituiran s =0, R115b predstavlja H ili C1-C6 alkil, R115c predstavlja H, amino, amidino, morfolino-C1-C6 alkil karbonil, karboksi-C1-C6 alkil karbonil, ili ravni- ili razgranati- C1-C6 alkil po izboru supstituiran s jednim ili dva odabrana iz skupine koja sadržava hidroksi, fenil, morfolino, di(C1-C6 alkil) amino, C1-C6 alkil i hidroksi C1-C6 alkil supstituiran s amino, C1-C6 alkoksi-karbonil, i karboksi, ili R115b i R115c zajedno sa susjednim N oblikom 5 ili 6 člani zasićeni heterociklični prsten po izboru imaju jedan N ili O atom različit od susjednog N i po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, R115d predstavlja C1-C6 alkil, hidroksi, hidroksi C1-C6 alkil, hidroksi-karbonil-C1-C6 alkil ili C1-C6 alkoksi karbonil C1-C6 alkil, R115e predstavlja vodik ili C1-C6 alkil, R116 predstavlja H, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkil, halogen, ili karbamoil, R117 predstavlja H, halogen ili C1-C6 alkoksi, R118 predstavlja jedan C1-C6 alkil, amino, C1-C6 alkoksi, COOR11Sa (R118 je H ili C1-C6 alkil), i =0 (mono ili di) Y je CH ili N; R2 je H; R3 je fenil po izboru supstituiran s dva supstituenta odabrana iz skupine koja sadražava -OR31, -OR32, i -NR33R34, gdje su R31 i R32 identični ili različiti i predstavljaju ravni- ili razgranati- C1-C6 alkil po izboru supstituiran s R312, ciklo- C3-C7 alkil po izboru supstituiran s R312, R312 predstavlja jedan odabrani iz skupine koja sadržava C1-C6 alkoksi, halogen, fenil po izboru supstituiran s C1-C6 alkoksi, di (C1-C6 alkil) amino, C1-C6 alkil i hidroksi C1-C6 alkil supstituiran amino, ili 5-6 člani zasićeni hetero ciklični prsten sve do 2 heteroatoma od N, S, i/ili po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, karbamoil, ili di (C1-C6 alkil) amino, R33 predstavlja H ili C1-C6 alkil, R34 predstavlja C1-C6 alkil po izboru supstituiran s C1-C6 alkoksi, ili -NR33R34 oblik morfolino po izboru supstituirani s C1-C6 alkil, ili njegov tautomerički ili stereoizomerički oblik, ili njegovu fiziološki perihvatljivu sol.

4. Spoj kao što se zahtjeva u Zahtjevu 1, naznačen time, da je odabran iz skupine koja sadržava sljedeće spojeve: [7-(3,4-dimetoksi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-{1H-indazol-6-il)-amin; 2-[7-(3,4-dimetoksi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-benzamid; 2-[7-(3,4-dimetoksi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-5-metoksi-benzamid; 2-[7-(3,4-dimetoksi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-benzensulfonamid; [7-(3,4-dimetoksi-fenil) -[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-il]-(1H-indazol-6-il)amid; 4-amino-2-[7-(3,4-dimetoksi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilaminoj-benzamid; (7-(3-metoksi-4-[(2-metoksi-etil) -metil-amino]-fenil)-imidazo [1,2-c]pirimidin-5-il)-(4-metoksi-fenil)amin; [7-(3-metoksi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-p-tolil-amin; (2-metansulfonil-fenil)-(7-(3-metoksi-4-[(2-metoksi-etil) -metil-amino]fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)-amin; 2-[7-(3-metoksi-4 morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-nikotinamid; 2-[7-(3-metoksi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-benzamid; 2-metansulfonil-fenil) [7-(3-metoksi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-amin; 4-[7-(3-metoksi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-fenol; [7-(3-metoksi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-(4-metoksi-fenil)-amin; i 2-[7-(3,4-dimetoksi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-nikotinamid ili njihovi tautomerički ili stereoizomerički oblik, ili njihove fiziološki prihvatljive soli.

5. Postupak za proizvodnju spojeva u skladu sa Zahtjevom 1, naznačen time, da obuhvaća spojeve opće formule (II) [image] gdje Y je CH ili N; R2 je H, C1-C6 alkil, karbamoil, ili -COOR21 gdje R21 je H ili C1-C6 alkil; R3 je tienil, piridil po izboru supstituiran s halogenom ili C1-C6 alkoksi, naftil po izboru supstituiran s C1-C6 alkoksi, dioksan spojen fenilom, dioksaciklopentan spojen fenilom, ili fenil po izboru supstituiran s jednim do tri supstituenta odabrana iz skupine koja sadržava halogen, C1-C6 alkil, nitro, amino, hidroksi, C1-C6 alkiltio, -OR31, -OR32, -NR33R34, i -SO2R35, gdje R31 i R32 su identični ili različiti i predstavljaju C1-C6 alkil karbonil, C1-C6 alkoksi karbonil, C2-C6 alkenil, di C1-C6 alkil) amino karbonil, C1-C6 alkil amino karbonil, -SO2-R311, ravni- ili razgranati- C1-C6 alkil po izboru supstituiran s R312, ciklo- C3-C7 alkil po izboru supstituiran s R312, R311 predstavlja C1-C6 alkil, amino, di (C1-C6 alkil) amino C1-C6 alkil amino, C1-C6 alkiloksi karbonil C1-C6 alkil amino, ili 5-6 čalni zasićeni heterociklični prsten koji sadržava sve do 2 heteroatoma N, S, i/ili O i po izboru supstituiran s C1-C6 alkil ili karboksi, R312 predstavlja C1-C6 alkoksi, halogen, fenil, po izboru supstituiran s C1-C6 alkoksi, di(C1-C6 alkil)amino, C1-C6 alkil i hidroksi C1-C6 alkil supstituirani amin, ili 5-6 člani zasićeni hetrociklički prsten koji sadržava sve do 2 heteroatoma N, s, i/ili O i po izboru supstituiran s jednim ili tri supstituenata odabrana iz skupine koja sadržava C1-C6 alkil, karbamoil, i di(C1-C6 alkil)amino, R33 predstavlja H ili C1-C6 alkil, R34 predstavlja karboksi C1-C6 alkil karbonil, C1-C6 alkil karbonil, ili C1-C6 alkil po izboru supstituiran s R341, gdje R341 predstavlja dimetilamino, C1-C6 alkoksi, morfolino, fenil, C1-C6 alkil supstituiran piperazin, oksopirolidin ili imidazolil, ili -NR33R34 oblici 5-6-članog zasićenog cikličnog prstena koji po izboru sadržava jedan ili više hetero atoma odabranih iz skupine koja sadržava N, S, i O i po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, R35 predstavlja amino, di (C1-C6 alkil amino C1-C6 alkil amino, piperazino po izboru supstituiran s hidroksi C1-C6 alkil ili C1-C6 alkil, C1-C6 alkil karbonil C1-C6 alkil amino, morfolino, piperidino po izboru supstituiran s karboksi ili C1-C6 alkil, ili hidroksi C1-C6 alkil amino; i L predstavlja ostatnu skupinu su reagirale sa spojevima opće formule (III) HR1 (III) gdje R1 predstavlja -OR11, -SR11, -ŠOR11, -SO2Rn, -NHR11, -NR12R13 ili -CR14R15R11, R11 predstavlja H, fenil karbonil, tienil po izboru supstituiran s COOR111, (R111 je H ili C1-C6 alkil), pirimidil, C2-C6 alkenil, imidazolil po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, triazolil po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, tetrazolil po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, tiadiazolil po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, pirolidinil po izboru supstituiran s C1-C6 alkil, cikloheksenil, C1-C10 ravan- ili razgranati- ciklo-alkil po izboru supstituiran s R112, R113 i/ili R114, fenil po izboru supstituiran s R115, R116 i/ili R117, piridil po izboru supstituiran s R115, R116 i/ili R117, ili 9-10-člani nezasićeni kondenzirani prsten koji po izboru sadržava sve do 3 hetero atoma odabrana iz skupine koja se sastoji od N, O i S i po izboru supstituirana s R118, R112 predstavlja halogen, amino, -COO R112a (R112a predstavlja H ili C1-C6 alkil) -CO-NH-CH3, -CO-NH-(CH2)PCN (gdje p= 0, l, 2, 3, 4, 5 ili 6), -NH-COOR112a, pirazinil, tetrazolil, dihidrotiofenil, morfolino, piperidino, di(C1-C6 alkil)amino, indolil, piridinil,tiofenil, ili fenil po izboru supstituiran s jednim do tri supstituenta iz skupine koja sadržava halogen, C1-C6 alkil, hidroksi, C1-C6 alkoksi, i trihalogen supstituiran C1-C6 alkil, R113 predstavlja halogen, hidroksi, ili C1-C6 alkoksi-karbonil, R114 predstavlja halogen, R115 predstavlja H, halogen, amino, hidroksi, nitro, ciano, C1-C6 alkoksi, karboksi, C1-C6 alkoksi karbonil, C1-C6 alkil karbonil, morfolino-C1-C6 alkil-oksi, karboksi-C1-C6 alkil-oksi, trihalogen supstituiran metil, trihalogen supstituiran metoksi, C1-C10 ravni- ili razgranati- alkil po izboru supstituiran s R115a, C3-C10 ciklo-alkil po izboru supstituiran s R115a, tetrazolil, amido, -CON (R115b) R115c, -SO2N (R115b) R115c, -N(R115b)R115c, SO2R115d, SOR115d, SR115d ili C2-C6 alkenil po izboru supstituirtan s COOR115e, R115a predstavlja jedan ili dva odarbana iz skupine koja sadržava karboksi, morfolino, morfolino-karbonil, amino, hidroksi, ciano, C1-C6 alkoksi karbonil, karbamoil po izboru supstituiran s ciano- C1-C6 alkil, metilamino-karbonil, dimetilamino-karbonil, -NH-SO2-CH3, tetrazolil, dihldrooksazolil po izboru susptituiran s C1-C6 alkil, i 9-10 člani nezasićeni kondenzirani prsten koji sadržava jedan N atom po izboru supstituiran s =0, R115b predstavlja H ili C1-C6 alkil, R115c predstavlja H, amino, C1-C6 alkilamino, di (C1-C6 alkil) amino, amidino, morfolino-C1-C6 alkil karbonil, karboksi-C1-C6 alkil karbonil, ili ravni- ili razgranati C1-C6 alkil po izboru supstituirani s jednim ili dva iz skupine koja sadržava hidroksi, fenil, morfolino, di(C1-C6 alkil) amino, C1-C6 alkil i hidroksi C1-C6 alkil supstituiran amino, C1-C6 alkoksi-karbonil, i karboksi, ili R115b i R115c zajedno sa susjednim N oblikom 5 ili 6 članog zasićenog hetero cikličnog prestena koji po izboru ima jedan N ili O atom drugačiji od susjednog N i po izboru supstituiranog C1-C6 alkila, R115d predstavlja hidroksi, hidroksi C1-C6 alkil, C1-C6 alkil, hidroksi-karbonil-C1-C6 alkil ili C1-C6 alkoksi karbonil C1-C6 alkil, R115e predstavlja vodik ili C1-C6 alkil, R116 predstavlja H, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkil, halogen, ili karbonil, R117 predstavlja H, halogen, ili C1-C6 alkoksi, R118 predstavlja jedan od tri supstituenta odabrana iz skupine koja sadržava C1-C6 alkil, amino, C1-C6 alkoksi, -COOR118a (R118a je H ili C1-C6 alkil), i =0, R12 predstavlja C1-C6 alkil, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-CN (q=0, l, 2, 3, 4, 5, ili 6), -CO-C1-C6 alkil, ili -C2-C6 alkenil, R13 je identičan R11, ili R12 i R13 zajedno s susjednim oblikom N atoma 4-6 čalnim zasićenim heterocikličkim prstenom koji može ili nemora sadržavati l hetero atom različit od susjednog N atoma odabranog iz skupine koja sadržava O, N, i S, 4-6 člani heterociklički prsten po izboru spiralnog oblika s dioksaciklopentanom, ili je po izboru spojen s benzenom, i/ili je po izboru supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koja sadržava C1-C6 alkil karbonil, C1-C« alkil, hidroksi, hidroksi C1-C6 alkil, karboksil, C1-C6 alkoksi karbonil, karbamoil, fenil, halogen supstituiran fenilom, C1-C6 alkoksi supstituiran fenilom, C1-C6 alkil supstituiran fenilom, nitro fenil, hidroksi fenil, C1-C6 alkil karbonil fenil, C1-C6 alkoksi karbonil fenil, piridil po izboru supstituiran s CF3, pirimidil, C3-7 cikloalkil, dioksolanil, piperidino, halogen supstituiran fenil karbonilom, furil karbonil, ciano, dimetilamino, benzil, okso ostaci, piperonil metil, halogen supstituiran difenil metil, i trifluorkarbonil amino, R14 i R15 su identični ili različiti i predstavljaju H, C1-C10 alkil, hidroksi, hidroksi C1-C6 alkil, ciano C1-C6 alkil, C3-C10 cikloalkil, C2-C10 alkenil, (-CH2-CH=CH2) ili C1-C6 alkil karbonil; u inertnom otapalu, ako je odgovarajuće u prisutnosti baze i/ili u prisutnosti pomagača.

6. Medikament naznačen time, da obuhvaća kao aktivni sastojak spoj kao što se zahtjeva u Zahtjevu l ili njegov tautomerički ili stereomericki oblik ili njihove fiziološki prihvatljive soli.

7. Ljekoviti sastav naznačen time, da obuhvaća spoj kao što se zahtjeva u Zahtjevu l ili njegove tautomerički ili stereomericki oblik ili njegovu fiziološki prihvatljivu sol s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih tvari.

8. Postupak tretiranja bolesti povezanih sa aktivnosti Syk tirozin kinaze naznačen time, da obuhvaća aplikaciju pacijentu u učinkovite količine spoja koji se zahtjeva u Zahtjevu l ili njegov tautomerički ili stereomericki oblik ili njegovu fiziološki prihvatljivu sol.

9. Postupak tretiranja alergijskih bolesti odabranih iz skupine koja sadržava astmu, alergijski rinitis, atopički dermatitis, alergiju na hranu, kontaktnu alergiju, osip, konjuktivitis i proljetni katar, naznačen time, da obuhvaća aplikaciju pacijentu učinkovite količine spoja koji se zahtjeva u Zahtjevu l ili njegov tautomerički ili stereomerički oblik ili njegovu fiziološki prihvatljivu sol.

10. Postupak za supresiju imunog odgovora naznačen time, da obuhvaća aplikaciju pacijentu učinkovite količine spoja koji se zahtjeva u Zahtjevu l ili njegov tautomerički ili stereomerički oblik ili njegovu fiziološki prihvatljivu sol.

11. Postupak za tretiranje koagulacije naznačen time, da obuhvaća aplikaciju pacijentu učinkovite količine spoja koji se zahtjeva u Zahtjevu l ili njegov tautomerički ili stereomerički oblik ili njegovu fiziološki prihvatljivu sol.

12. Postupak za tretiranje tumora naznačen time, da obuhvaća aplikaciju pacijentu učinkovite količine spoja koji se zahtjeva u Zahtjevu l ili njegov tautomerički ili stereomerički oblik ili njegovu fiziološki prihvatljivu sol.

13. Upotrebu naznačenu time, da je spoj kao što se zahtjeva u Zahtjevu l ili njegov tautomerički ili stereomerički oblik ili njegova fiziološki prihvatljiva sol za proizvodnju ljekova.

14. Upotreba naznačena time, da je u skladu sa Zahtjevom 13 za proizvodnju ljekova za tretiranje i prevenciju bolesti povezanih s aktivnosti Syk tirozin kinaze.

15. Upotreba u skladu sa Zahtjevom 13 naznačena time, da je za proizvodnju ljekova za tretiranje i prevenciju alergijskih bolesti odabranih iz skupine koja sadržava astmu, alergijski rinitis, atopički dermatitis, alergiju na hranu, kontaktnu alergiju, osip, konjuktivitis i proljetni katar.

16. Upotreba u skladu sa Zahtjevom 13 naznačena time, da je za proizvodnju ljekova za imuno supresiju.

17. Upotreba u skladu sa Zahtjevom 13 naznačena time, da je za proizvodnju ljekova za tretiranje i prevenciju koagulacije.

18. Upotreba u skladu sa Zahtjevom 13 naznačena time, da je za proizvodnju Ijekova za tretiranje i prevenciju tumora.