CZ20023551A3 - Imidazopyrimidinové a triazolopyrimidinové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a pouľití - Google Patents

Description

Imidazopyrimidinové a triazolopyrimidinové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a použití

Oblast techniky

Vynález se týká imidazopyrimidinových derivátů á. triazolopyrimidinových derivátů, způsobu přípravy těchto derivátů a farmaceutických prostředků obsahuj ících tyto deriváty. Tyto imidazopyrimidinové a triazolopyrimidinové deriváty podle předmětného vynálezu inhibují Syk tyrosinkinázovou aktivitu.

Dosavadní stav techniky

Z dosavadního stavu techniky je všeobecně dobře známo, že žírné buňky a basofily představují počáteční prvky při patogenezi alergických onemocnění, jako je například astma, alergická rinitida a atopická dermatitida.

Přechodná alergická reakce typu I, jako je například bronchokonstrikce u astma, kýchání u alergické rinitidy a svědění u atopické dermatitidy, jsou iniciovány interakcemi antigenů, jako je například pylový spad nebo domácí prach, s jejich specifickým IgE zachyceným na žírných buňkách a basofilech. Konkrétně je možno uvést, že IgE receptor s vysokou afinitou (FceRI) na povrchu žírných buněk a basofilech zachycuje IgE, který _p-Otom—rozpoznává—an-t-ňgen-— Interakce antigen-IgE obsazuje FceRI, což má za následek vyvolání buněčné odezvy, jako například uvolnění histaminu a PGD₂ a následuje okamžitá alergická reakce. Aktivované buňky rovněž produkují leukotrieny a cytokiny, což způsobuje pozdější zánětové odezvy, jako je tkáňová eozinofilie.

Syk tyrosinkináza (viz Taniguchi T. a kol. , J. Biol. Chem. 266: 15790-15796 (1991)) je jednou z tyrosinkináz zapojených do těchto buněčných reakcí. Autoři Costello, P.S. a kol. uvádí, že Syk tyrosinkináza je nepostradatelná pro 3 buněčné reakce, degranulaci, syntézu lipidového mediátoru a produkci cytokinů za použití žírných buněk pocházej ících od Syk paralyzovaných myší (Oncogene 13: 2595-2605 (1996)). Stenton, G.R. a kol. uvádí, že Syk antismyslová oligó-DNA inhalace potlačuje parazitickou antigenem vyvolanou pulmonární inflamači u krys (viz. J. Immunol., 164:

3790-3797 (2000)). Z toho důvodu se předpokládá, že Syk tyrosinkinázové inhibitory potlačují jak okamžité alergické reakce tak i pozdější zánětovou odezvu.

Dále je třeba uvést, že různé genetické a farmakologické studie uvádí, že Syk tyrosinkináza hraje důležitou roli i v případě buněk jiného typu. Uvádí se, že Syk je zásadní pro FcKRs-zprostředkovanou fagocytózu u monocytů/makrofágů (viz. Matsuda M. a kol., Mol. Biol. Cell 7: 1095-1106 (1996)), pre BCR-zprostředkovanou B buněčnou maturaci (viz. Cornall, R.J. a kol., Proč. Nati. Acad. Sel. USÁ 97: 1173-1718 (2000)), GMCSF/IL-5-indukované eosinofilní přežití (viz. Yousefi, S. a kol., J. Exp. Med., 183: 1407-1414 (1996)), kolagenem-vyvolanou aktivaci destiček (viz. Poole, A. a kol., EMBO J. 16: 2333-2341 (1997)), diferenciaci fibroblastu na adipocyty (viz. Wang, H. a Malbort, C.C., J. Biol. Chem. 274: 32159-32166 (1999)) a—β—amyio-i-d-ni—pep-t-i-d--/-p-ri-on—pept-řd—vyvo-l-anou—neurotox±ckou— generaci produktu v mikroglii (viz. Combs, C.K. a kol., J. Neurosci. 19: 928-939 (1999)).

·' · • 4

Vzhledem k výše uvedenému mají Syk tyrosinkinázové inhibitory možnost zabraňovat na protilátce závislé buněčné cytotoxicitě (ADCC), s protilátkou souvisících onemocněních, eosinofilnímu zánětu, shlukování destiček, obezitě a Alzheimer/prionovému onemocnění.

V mezinárodní publikované patentové přihlášce VO 99/310773 jsou jako účinná činidla pro Syk inhibování uvedeny pyrimidin-5-karboxamidové deriváty reprezentované obecným vzorcem:

ve kterém:

X^d znamená 0, S, NR^ld, CO, NR^ldCO, C0NR^ld, C=N-OR^ld nebo vazbu,

Y^d znamená nižší alkylenovou skupinu, případně substituovanou 0R‘*^d nebo NHR^^d nebo vazbu,

Z^d představuje 0, NR^^d nebo připojení,

A^d znamená atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu případně substituovanou CO, případně substituovanou arylovou skupinu případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou cykloalkylovou skupinu nebo případně substituovanou nasycenou heteřocyklickou skupinu obsahujTcY N, B znamená případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou heteroarylovou skupinu, _a Ř^d představují atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo CO-nižší alkylovou skupinu.

Jako různá činidla pro různá onemocnění byly studovány různé imidazopyrimidinové deriváty a triazolopyrimidinové deriváty. Například v publikaci Abignente Enrico a kol., Farmaco (1991), 46(10), 1099-110 jsou uváděny sloučeniny obecného vzorce:

(ve kterém R^P znamená C0₂H, C0₂Et, znamená Me, OMe, a R^P znamená OMe, protizánětovou účinnost.

C0NH₂, CH₂C0₂H; R²P Me, Cl), které mají

V publikaci Danagulyxan, G.G. a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin. (1992), (2), 225-7 se uvádí sloučeniny následujícího obecného vzorce :

V patentu Spojených států amerických č. 4 639 445 se uvádí sloučeniny obecného vzorce :

ve kterém R^e je skupina OH a n je 1 nebo 2, použitelné jako bronchodilatátory.

V patentu Spojených států amerických č. 4 591 588 se uvádí sloučeniny obecného vzorce :

Et

(O)_nS^>

ve kterém n j e 1 nebo 2, které vykazují bronchodilatační účinnost.

Ovšem žádný z uvedených odkazů se netýká imidazopyrimidinových derivátů a triazolopyrimidinových derivátů, které mají aromatickou skupinu na C-7 poloze nebo neuvádí Syk tyrosinkinázovou inhibiční účinnost.

Podstata vynálezu

Jako výsledek intenzivních studií týkajících se modifikace imidazopyrimidinových derivátů a triazolopyrimidinových derivátů provedených autory předmětného vynálezu bylo zjištěno, že sloučeniny nové

chemické struktury, které jsou předmětem vynálezu, projevuj vynikající a zcela neočekávatelnou Syk inhibiční účinnost. Podstata předmětného vynálezu je tedy založena na tomto obj evu.

Vynález se týká nových sloučenin, které je možno znázornit dále uvedeným obecným vzorcem I, a solí těchto sloučenin:

ve kterém:

R¹ znamená skupinu -OR¹¹, -SR¹¹, -SOR¹¹, -SC^R¹¹, -NHR¹¹, -NR¹²R¹³ nebo -CR^R¹^¹¹,

R¹¹ znamená atom vodíku, fenylkarbonylovou skupinu, thienylovou skupinu případně substituovanou skupinou COOR¹¹¹ (ve které R¹¹¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku) , pyrimidylovou skupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, imidazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, triazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, tetrazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou -skupi-neu—obsahují-eí—1—a-ž—6—a-t-omů—-uhlíku-,—t-hiad-iazo-ly-lo-v-ou— skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, cyklohexenylovou skupinu, alkylovou skupinu

Ί

s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou R- , R a/nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou R , R . a/nebo R fenylovou skupinu případně substituovanou skupinou R^t llří i i 7

R ° a/nebo R , pyridylovou skupinu případně 1 1 C Ί1Α 117 substituovanou skupinou R^iX , R ° a/nebo R¹ .nebo devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh, který případně obsahuje až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0 a S a případně substituovaný skupinou R , 119

R znamená atom halogenu, aminoskupinu, skupinu -C00RH2& (ve které _znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), skupinu -CO-NH-CH3, -CO-NH-(CH2)_pCN (ve které p znamená celé číslo od 0 do 6) , skupinu -NH-COOR¹'^LZa, pyrazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, dihydrothiofenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku, indolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, thiofenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a trihalogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R znamena atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-ěásti 1 až 6 atomů uhlíku,

---R-l-^— znamená^-atom^-haÍOgenuý rH5 znamená atom vodíku, halogenu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující

·* v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, morfolino-alkyloxy skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxy-alkyloxy skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenem substituovanou methylovou skupinu, trihalogenem substituovanou methoxyskupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící 1 až 10 atomů uhlíku 11 5» případně substituovanou R , cykloalkylovou skupinu obsahuj ící 3 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou R^-lSa, tetrazolylovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu

-SO₂N(R^115b)R^115c,

-CON(R^115b)R^X15c

-N(R^115b)R^115c,

-S0₂R^XX^^b, -SOR^XX^^b, SR^XX5d nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou COOR^115e,

RH5a _znamená jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující karboxyskupinu, morfolinovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu případně substituovanou kyanoalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, methylaminokarbonylovou skupinu, dimethylaminokarbonylovou skupinu, skupinu -NH-SO₂-CH₂, tetrazolylovou skupinu, dihydrooxazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh obsahující jeden dusíkový atom, případně substituovaný =0,

--:-'—R^XX-^-^b—představuj-e^-atom—vód±ku—neboalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R^XX$^C znamená atom vodíku, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku, amidinovou skupinu, morfolino-alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkyiové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkyiové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé alkyiové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a aminoskupinu substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a karboxyskupinu, nebo RUSb _a p!15c _Sp_Olečně s přilehlým atomem dusíku tvoří pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh případně obsahující jeden atom dusíku nebo kyslíku, jiný než je uvedený přilehlý atom dusíku, a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, r!*·$d znamená hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkyiové části nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkyiové části a 1 a.ž 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, j^H5e _znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, znamená atom vodíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, halogen nebo karbamoylovou skupinu,

Ί 1 Ύ

R ' znamená atom vodíku, halogen nebo

• · · • · · » ···· · alkoxy skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

-t i β

R znamená jeden až tři substituentyvybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -COOrU®³- (_Ve které RllSa _znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a =0, *12

R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -(CH2)_n-0H, -(CH2)_n-CN (n je 0, 1,

2, 3, 4, 5 nebo 6), -CO-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,

-jo 11

R má stejný význam jako R , ¹² i o nebo R a R společně s přilehlým dusíkovým atomem tvoří čtyřčlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, který může nebo nemusí obsahovat jeden heteroatom, jiný než uvedený přilehlý dusíkový atom, vybraný ze skupiny zahrnující 0, N a S, přičemž tento čtyřčlenný až šestičlenný heterocyklický kruh případně tvoří spiro-strukturu s dioxacyklopentanem, nebo je případně kondenzovaný s benzenem, a/nebo je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vyhranými ze skupiny.zahrnující alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylovóu skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, fenylovou skupinu, halogenem substituovanou fenylovou skupinu, fenylovou

♦ · ·· ·· “ · • · ···· · skupinu substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitrofenylovou skupinu, hydroxyfenylovou skupinu, alkylkarbonylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylfenylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridylovou skupinu případně substituovanou CF3, pyrimidylovůu skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, dioxolanylovou skupinu, piperidinovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu substituovanou halogenem, furylkarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, dimethylaminovou skupinu, benzylovou skupinu, oxo-zbytek, piperonylmethylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu substituovanou halogenem a trif luorkarbonylaminovou skupinu, r!4 a jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 10 atomů uhlíku nebo alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové částí 1 až 6 atomů uhlíku,

Y znamená CH nebo N,

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu nebo skupinu -C00R²¹, ✓ 21 ve které R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ·« 9 • · * • 99 “ · >··· • ·

9999 9 «9 * · » •2 _φ

R·³ znamená thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu případně substituovanou halogenem nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, naftylovou skupinu případně substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu kondenzovanou s dioxanem, fenylovou skupinu kondenzovanou s dioxacyklopentanem nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen,.

alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu

-OR³¹, -OR³², -NR³³R³⁴ a SO₂R³⁵, α-i o o kde R- a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahuj ící v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu

-SO₂-R nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu

212 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou R^J nebo cykloalkylovou skupinu obsahuj ící 3 až 7 atomů uhlíku 21 2 případně substituovanou R ,

211

R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, dialkylaminoalkylaininovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu obsahující v. alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, S a/nebo 0 a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo • ·<

► ·· · karboxyskupinou,

R znamená alkoxyskupinu obsahující 1 az 6 atomů uhlíku, halogen, fenylovou skupinu případně substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku hydroxyalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, S a/nebo 0 a případně substituovaný jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu a dialkylaminovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, r34 znamená karboxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou R^l, •2 > η kde R znamená dimethylaminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, morfolinovou skupinu, fenylovou skupinu, piperazinovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, oxopyrrolidinovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo imidazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, α α o λ nebo -NR -R tvoří pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh případně obsahující jeden další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující N, S a 0 a případně • ί» • φ

\ /' /

substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, □ <

R znamená aminovou skupinu, dialkylaminoalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, piperazinovou skupinu případně substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, morfolínovou skupinu, piperidinovou skupinu případně substituovanou karboxyskupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo hydroxyalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, a dále jejich tautomerních nebo stereoisomerních forem nebo jejich fyziologicky přijatelných solí.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu zcela neočekávatelně vykazují vynikající Syk tyrosinkinázovou inhibiční účinnost. Tyto sloučeniny jsou proto vhodné zejména jako Syk tyrosinkinázové inhibitory a zejména jsou vhodné k přípravě léčiv nebo medicínských prostředků, které jsou vhodné k léčení nemocí závislých na Syk tyrosinkináze.

Konkrétně je možno uvést, že vzhledem k tomu, že sloučeniny podle předmětného vynálezu inhibují Syk tyrosinkinázovou aktivitu, jsou tyto sloučeniny vhodné pro léčení a profylaxi nemocí, do kterých je zapojena tato Syk tyrosinkinázová aktivita, nemocí způsobených alergickými nebo zánětovými reakcemi, mezi které patří alergická onemocnění, jako je například astma, alergická rinitida, atopická dermatitida, alergie z jídla, kontaktní alergie,

kopřivka, konjunktivitida a jarní katar, dále k léčeni autoimunních onemocnění, jako je například chronický artrorevmatizmus, systemícký lupus erythematosus a psoriáza, a dále diabrotických onemocnění, včetně diabrotické kolitidy, fibrózních onemocnění, nádorových onemocnění a podobně.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou dále vhodné pro léčení a profylaxi onemocnění způsobených imunitní reakcí, včetně rejekcí nebo nemocí štěp versus hostitel po transplantaci orgánu, dále nemocí způsobených celulární cytotoxicitou závislou na protilátce, jako je autoimunitní hemolytická anémie, myastenia gravis, dále trombu způsobenému srážením destiček, dále obezity a Alzheimerovy nemocineboř všechny uvedené nemoci se rovněž týkají Syk tyrosinkinázové aktivity.

Výhodnými sloučeninami výše uvedeného obecného vzorce I jsou sloučeniny ve kterých:

R-*- znamená skupinu -OR^, -SR·^ , -NHR·'··*· nebo -NR^^R·*·^, rH znamená atom vodíku, fenylkarbonylovou skupinu, thienylovou skupinu případně substituovanou skupinou COOR·'··'··*· (ve které znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku), pyrimidylovou skupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, imidazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, triazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, tetrazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thiadiazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou.skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylovou skupinu

případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cyklohexenylovou skupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou R , R a/nebo

R·^²⁴, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku

119 118 114 případně substituovanou skupinou R , R a/nebo R , fenylovou skupinu případně substituovanou skupinou R¹¹^, _a/nebo pyridylovou.„ skupinu případně i i < - 1 1 A 1 Ί 7 substituovanou skupinou R·¹^⁰ a/nebo R^±J·' nebo devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh, který případně obsahuje až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny 118 zahrnující N a S a případně substituovaný skupinou R,

119

R znamená atom halogenu, aminoskupinu, skupinu -COOR²·*·²³· (_Ve které znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), skupinu -CO-NH-CH₃, -CO-NH-(CH₂)_pCN, skupinu -NH-C00R^112a, pyrazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, dihydrothiofenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku, indolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, thiofenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a trihalogenem substituovanou methylovou skupinu, a

R ^J znamená atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části,

R²¹⁴ znamená atom halogenu, znamená atom vodíku, halogenu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující

• 9·· · . ·a · až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, morfolino-alkyloxy skupinu obsahuj'ící v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxy-alkyloxy skupinu obsahující v.alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenem substituovanou methylovou skupinu, trihalogenem substituovanou methoxyskupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíky případně substituovanou Rll5a, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku připadne substituovanou tetrazolylovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu -CON(RH5b)Rll5c, -SO₂N(R^115b)R^115c, -N(R^115b)R^115c, -S0₂R^115d, -SOR^115d,

-SR^^d _ne5o alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů 115e uhlíku případně substituovanou skupinou COOR , pll5a _znamená jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující karboxyskupinu, morfolinovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu případně substituovanou kyanoalkylovou skupinou obsahující v alkylové části .1 až 6 atomů uhlíku, methylaminokarbonylovou skupinu, dimethylaminokarbonylovou skupinu, skupinu -NH-SO₂-CH₂, tetrazolylovou skupinu, dihydrooxazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh obsahující jeden dusíkový atom, případně substituovaný =0, pllSb př_e(j_s-t_aVuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, r115c _znainená atom vodíku, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku, amidinovou skupinu, morfolino-alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylkarbonylovou skupinu obsahuj ící v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, dialkylaminovou skupinuobsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a aminoskupinu substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a karboxyskupinu, nebo RH5b _a pll5c _Sp_Oi_eěně s přilehlým atomem dusíku tvoří pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh případně obsahující jeden atom dusíku nebo kyslíku, jiný než je uvedený přilehlý atom dusíku, a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, znamená hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, . znamená atom vodíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogen nebo karbamoylovou skupinu, znamená atom vodíku, halogen nebo alkoxy skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R.H8 znamená jeden až tři substituenty vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -COOR¹¹^^a (ve které RH8a _Znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a =0, znamená alkylovou ..skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -(CH2)q-0H, -(CH2)q-CN (q je 0, 1,

2, 3, 4, 5 nebo 6), -CO-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,

-1 o -1-1

R má stejný význam jako R ,

O Ί 1 nebo R a R společně s přilehlým dusíkovým atomem tvoří čtyřčlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, který může nebo nemusí obsahovat jeden heteroatom, jiný než uvedený přilehlý dusíkový atom, vybraný ze skupiny zahrnující 0, N a S, přičemž tento čtyřčlenný až šestičlenný heterocyklický kruh případně tvoří spiro-strukturu s dioxacyklopentanem, nebo je případně kondenzovaný s benzenem, a/nebo je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující· 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, fenylovou skupinu, halogenem substituovanou fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou obsahuj ící 1 až 6 atomů

.4 4 4 '· 4· * 9

4 4 · 9 ♦ » w '· » « « • · · · 9 4 • · 9 · · ·*?···· uhlíku, fenylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitrofenylovou skupinu, hydroxyfenylovou skupinu,, alkylkarbonylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylfenylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridylovou skupinu případně substituovanou CF₃, pyrimidylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, dioxolanylovou skupinu, piperidinovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu substituovanou halogenem, furylkarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, dimethylamínovou skupinu, benzylovou skupinu, oxo-zbytek, piperonylmethylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu substituovanou halogenem a trifluorkarbonylaminovou skupinu,

Y znamená CH nebo N,

R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo karbamoylovou skupinu,

R³ znamená thienylóvou skupinu, pyridylovou skupinu případně substituovanou halogenem nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu kondenzovanou s dioxanem, fenylovou skupinu kondenzovanou s dioxacyklopentanem nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -OR³¹, -OR³², -NR³³R³⁴ a SO₂R³⁵,

Q -1 O O kde R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, • · ·· φ' φ • · · · ' φ β

... <*·-··· « · Λ,..'· φ

C Χ'-ί’· ” · « φ ···· · ··· ’··

alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, o-í -i skupinu -SO₂-R nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně

3-1 9 substituovanou R nebo cykloalkylovou skupinu obsahující o-ι 9 až 7 atomů uhlíku případně substituovanou ,

311

R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, dialkylaminoalkylaminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahuj ící až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, S a/nebo O a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo karboxyskupinou,

R znamená jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnující alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogen, fenylovou skupinu případně substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, S a/nebo O a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinou nebo dialkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, '· o © r

···· o o

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R²^ znamená karboxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou kde r34Í znamená dimethylaminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, morfolinovou skupinu, fenylovou skupinu, piperazinovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, oxopyrrolidinovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo imidazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

Q Q 2 A nebo -NR R tvoří morfolinovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thiazinanovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, piperidinovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo pyrrolidinovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a c

R znamená aminovou skupinu, dialkylaminoalkylaminovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, hydroxyalkylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, morfolinovou skupinu, piperazinovou skupinu případně substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 6 ' atomů uhlíku nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, piperidinovou skupinu případně substituovanou ·'· · ♦ ♦ ·· ·· • - . · ♦ « · ♦ ·. · ·

karboxyskupinou, a dále jejich tautomerní nebo stereoisomerní formy nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.

Podle předmětného vynálezu jsou ještě výhodnější sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém:

R·'· znamená skupinu -OR^i , -SR^ nebo -NHrU ,

R^ znamená fenylovou skupinu případně substituovanou skupinou R^-·^ a/nebo R^, pyridylovou skupinu případně substituovanou skupinou R^·^^, R·*'^^ a/nebo nebo devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh, který případně obsahuje až 3 dusíkové atomy a případně j j O substituovaný skupinou R , rH5 znamená atom vodíku, halogenu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, morfolino-alkyloxy skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxy-alkyloxy skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenem substituovanou methylovou skupinu, trihalogenem substituovanou methoxyskupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou Rll5a _neb_o cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou R^-*-^^a, tetrazolylovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu -CON(R^^b)r115c, -S02N(R^115b)R^115c, -N(R^115b)R^115c, -SO2R^115d, -SOR^115d, -SR^l^dd nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou COOR , pll5a znamená jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující morfolinovou skupinu, *· · ·'· · • ο·Λ· ·=

9

morfolinokarbonylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, methylaminokarbonylovou skupinu, dimethylaminokarbonylovou skupinu, skupinu -NH-SC^-CH^, dihydrooxazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh obsahující jeden dusíkový, atom, případně substituovaný =0,

RllSb představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pil5c _znamená atom vodíku, aminovou skupinu, amidinovou skupinu, morfolino-alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku a aminoskupinu substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a karboxyskupinu, nebo R^^^b _a pll5c _Sp_Ox_e^,_ng _s přilehlým atomem dusíku tvoří pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh případně obsahující jeden atom dusíku nebo kyslíku, jiný než je uvedený přilehlý atom dusíku, a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

RllSd _znameriá alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou

·· skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxykarbonylalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části,

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

-i -i zr

R ^D znamená atom vodíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, halogen nebo karbamoylovou skupinu,

117

R znamená atom vodíku, halogen nebo alkoxy skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, i o

R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -COORUSa (ve které RllSa _znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a =0 (mono nebo di),

Y znamená skupinu CH nebo N, o

R znamená atom vodíku,

Q

R znamená fenylovou skupinu případně substituovanou □ i dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OR , -OR³² a -NR³³R³⁴, α 1 an kde R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou R nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku □ I 2 případně substituovanou R,

312

R znamená jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnující alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogen, fenylovou skupinu případně substituovanou · 9 ^:'9 • 19 4 r* 25’

9:9 9'· « alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, a/nebo 0 a případně substituovaný alkylovou ..skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinou nebo dialkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,

R znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R³⁴ znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až atomů uhlíku případně substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

2 24 nebo -NR R , tvoří morfolinovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a dále jejich tautomerní nebo stereoisomerní formy nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.

Nejvýhodnější sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou následující látky:

[7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-(lH-indazol-6-yl)amin,

2-[7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]-benzamid,

2-[7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ylamino]-5-methoxy-benzamid,

2-[7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ylamino]-benzensulfonamid, [7-(3,4-dimethoxyfenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin· l· > · 2T:····· · ·· ·· • β ^:'β • · · • · · ·

-5-yl]-(lH-indazol-6-yl)-amid,

4-amino-2-[7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ylamino]-benzamid, (7-(3-methoxy-4-[(2-methoxyethyl)-methylamino]-fenyl)-imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl)-(4-methoxyfenyl)-amin, [7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo!1,2-c]-pyrimidin-5-yl]-p-tolylamin,

- (2-methansulfonylfenyl) - (7- (3-methoxy-4- [ (2-methoxyethyl) -methylamino] -fenyl) -imidazo[l, 2-c]pyrimidin-5-yl)amin.,

2-[7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo[1,2-c]-pyrimidin-5-ylamino]-nikotinamid,

2-[7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo[1,2-c]-pyrimidin-5-ylamino]-benzamid,

2-methansulfonylfenyl)-[7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-amin,

4-[7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-feriyl)-imidazo[l,2-c]-pyrimidin-5-ylamino]-fenol, [7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo[1,2-c] -pyrimidin-5-yl]-(4-methoxyfenyl)-amin, a 2-[7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[l,2-c]-pyrimidin-5-ylamino]-nikotinamid, a tautomerní nebo stereoisomerní formy uvedených sloučenin nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo soli těchto sloučenin podle předmětného vynálezu je možno připravit, aniž by ovšem byl tento postup nějak omezován, následujícími metodami [A] až [F].

[A] Sloučeninu obecného vzorce la:

ve kterém:

O _{z z z}

R má stejný význam jako bylo uvedeno shora, i znamená 0, 1 nebo 2,

R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a on

R znamená případné substituenty na polohách 1, 2 a/nebo 3 fenylového kruhu kterými jsou atom vodíku, OMe, methylová skupina, halogen a/nebo morfolinová skupina, nebo její soli je možno získat například postupem podle následujícího reakčního schématu:

Sloučenina obecného vzorce 1, případně substituovaný benzonitril, je běžně obchodně dostupná látka nebo je možno tuto sloučeninu připravit z běžných chemických činidel za «φ 4 • · .· • · φ

použití obvyklých běžně používaných metod.

Sloučeninu obecného vzorce 1 je možno nahradit thienylnitrilem, případně substituovaným naftylnitrilem, případně substituovaným pyridylnitrilem, fenylnitrilem kondenzovaným s dioxanem nebo fenylnitrilem kondenzovaným s dioxacyklopentanem, přičemž se připraví sloučenina lišící, se-od sloučeniny obecného vzorce Ha na poloze C-7

Sloučeninu obecného vzorce 2 je možno připravit reakcí aniontu CH^CN, který se vytvoří zpracováním acetonitrilu bazickou látkou, jako je například LDA, se sloučeninou obecného vzorce 1. Tuto reakci je možno provést buďto v etherových rozpouštědlech, jako je například diethyleter nebo THF při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti, přičemž tato reakce probíhá po dobu přes noc.

Sloučeninu obecného vzorce 3 je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 s thiomočovinou v přítomnosti bazické látky, jako je například alkoxid sodný, za současného zahřívání V alkoholovém rozpouštědle, přičemž reakce probíhá po dobu přes noc.

’

Sloučeninu obecného vzorce 4, ve kterém R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, je možno připravit alkylaci sloučeniny obecného vzorce 3. Tuto alkylaci je možno provést zpracováním sloučeniny obecného vzorce 3 ve vhodném rozpouštědle alkylhalogenidy, jako jsou například C2H5I, CHjI, C2H^Br a CH^Br v přítomnosti bazické látky, jako jsou například anorganické bazické látky, například hydrogenuhličitan sodný NaHCO^ a uhličitan sodný Na2CC>3, nebo organické bazické látky, jako je například triethylamin, při teplotě místnosti po dobu 2 hodin až po ·« >

'· · 9 · · »· 3Tr;·• · · · ·

49

4 4

4 4' í »· 9 4 ‘ « · • * · · 9 «· ·· β·»9 ř* • · * ♦ dobu přes noc.

Sloučeninu obecného vzorce 5 je možno připravit zpracováním sloučeniny obecného vzorce 4 dvěma až pěti ekvivalenty halogenacetaldehydu, jako je například bromacetaldehyd, nebo halógenacetalu, jako je například bromacetal, nebo jejich ekvivalenty. Tuto reakci je možno provést například v prostředí THF-voda při zahřívání pp dobu 3 hodin po dobu přes noc.

V alternativním provedení je možno sloučeninu 4 zpracovat ketonem substituovaným alfa-halogenem nebo j ebo ekvivalentem, přičemž v konečné- fázi tohoto postupu se vyrobí 2substituovaná sloučenina obecného vzorce I podle předmětného! vynálezu.

Sloučeninu obecného vzorce 6 je možno připravit oxidací sloučeniny obecného vzorce 5 běžnými obvykle používanými metodami.

[B] Sloučenina obecného vzorce Ib:

ve kterém:

O Π ’

R ^υ znamená případně přítomné substituenty na polohách 1, 2 a/nebo 3 fenylového kruhu, včetně například

I ííS·

S02R.35 (kde R.35 _má stejný význam jako bylo definováno shora), přičemž ovšem tímto není rozsah použitelných substituentů nijak omezen, se připraví modifikováním substituentu R v obecném vzorci la, viz výše, za použití běžných chemických reakčních činidel a za použití běžných všeobecně známých metod.

[C] Meziprodukty pro další úpravy.

Sloučeninu obecného vzorce la alb, které jsou znázorněny výše, je možno hydrolyzovat, čímž se získá meziprodukt obecného vzorce 7: ·

op o p » ve kterém mají R a R stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Tuto reakci je možno provést zpracováním sloučeniny obecného vzorce la nebo lb 2 až 5 molárními ekvivalenty vodného roztoku bazické látky (jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný) v methanolu nebo ethanolu, přičemž tato. reakce probíhá při zahřívání po dobu 5 až 6 hodin.

Sloučeninu obecného vzorce Ha:

L

B³⁰ (nebcíR³⁰·) (lla) (ve které L znamená, odštěpítelnou skupinu, kterou může bý,t například atom halogenu, například atom chloru, bromu nebo jodu, arylsulfonyloxyskupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, například benzensulfonyloxyskupina, polysulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina, a alkylsulfonyloxyskupina obsahující1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methansulfonyloxyskupina, a podobná jiná skupina s halogenem) je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 7 se vhodným halogenačním reakčním činidlem (jako je například POCI3, PC1₅, SOCI2, atd) -nebo odpovídajícím sulfonylchloridem nebo s podobnou jinou sloučeninou v přítomnosti bazické látky, [D] Obecná metoda přípravy meziproduktu, představovaného obecným vzorcem lib :

(lib)

O A ve kterém mají R a L stejné významy jako bylo uvedeno shora, ·· φ

nebo jeho soli používaného pro přípravu sloučenin obecného vzorce I nebo jeho solí bude popsána a znázorněna v dalším textu.

Sloučeniny obecného vzorce lib je možno synteticky připravit následujícím způsobem:

Sloučeninu obecného vzorce 10 je možno připravit reakcí 2,4-dichlorpyrimidinu (sloučenina 9) s aryllithiovým reakčním činidlem, který je generován in šitu zpracováním aromatické halogenové sloučeniny (například Cl, Br , I) n-butyl lithiem. Tuto reakci je -možno provést v éterových rozpouštědlech (jako je například diethylether nebo THF) př teplotě pohybující se v rozmezí od -78 °C do 50 °C, přičemž reakce probíhá po dobu 5 až 24 hodin. (Aromatické halogeny jsou běžně komerčně dostupné nebo je možno je připravit běžně známými postupy z dostupných chemických reakčních látek).

Sloučeninu obecného vzorce 11 je možno připravit • * · · • · · • © • 9 · · · zpracováním sloučeniny obecného vzorce 10 hydrazinhydrátem nebo bezvodým hydrazinem ve vhodném rozpouštědle (jako je například CHCI3, THF, atd.). Tuto reakci je možno provést zpracováním sloučeniny obecného vzorce 10 5 až 30 ekvivalenty hydrazinhydrátu nebo bezvodého hydrazinu v CHClj nebo THF při teplotě 0 °C až 100 °C, přičemž reakce probíhá po dobu 5 až 24 hodin.

Sloučeninu obecného vzorce 12 je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 11 s karboxylovou kyselinou nebo s esterem ortho-kyseliny. Tuto reakci je možno provést za použití karboxylové kyseliny nebo esteru ortho-kyseliny jako rozpouštědel při teplotě pohybující se v rozmezí od 50 °C do 200 C, přičemž reakce probíhá po dobu 3 až 20 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce 13 (ve kterém L znamená arylovou skupinu nebo alkylsulfonyloxyskupinu) je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 12 s odpovídajícím sulfonylchloridem v přítomnosti bazické sloučeniny.

Sloučeninu obecného vzorce 13 (ve které L znamená halogen) je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 12 se vhodným halogenačním reakčním činidlem (jako je například POCI3, PCI3, SOCI2, atd.) v přítomnosti bazické látky. Tuto reakci je možno obvykle provést, bez jakéhokoliv omezování, za použití halogenačního reakčního činidla jako rozpouštědla za podmínek teploty varu pod zpětným chladičem, přičemž reakce probíhá po dobu 3 až 5 hodin.

«» ·

« ·' · · · * • · « · * . ·' · • · · · * *' • v · · · · · • · · · · · ·' · · * · [E] Sloučeninu obecného vzorce Ie:

ve kterém :

3

R , R a Y mají stejný význam jako bylo definováno shora, a R·^· znamená skupinu -OR·’'·’·, -NHR·’··'·, -SRU*,

-SC^R^{9 * 11}*, -SOR·’··’·* nebo NR^R^² (ve kterých R·^, R·’·² a R·*·² z 11 * _z · mají stejný význam jako bylo definováno shora a R má stejný význam jako R’'·’' až na alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), nebo sůl této sloučeniny je možno připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce II:

(II)

3 ve kterém mají Y, R , R a L stejný význam jako bylo definováno shora, nebo její soli se sloučeninou obecného vzorce III:

HR¹’ (III)

• rf 4' · · · ·

4 4. · 4 ·' · v · · · *

4 4 4 4 4 · • . 4 4 · ·· <4 4 ' 4 4 »» 4 4 4 4 nebo její soli.

Tuto reakci je možno provést bez použití rozpouštědla nebo s použitím rozpouštědla, které je vybráno například ze skupiny zahrnující alkoholy, jako například methanol nebo ethanol, ethery, jako je například dioxan, diethylether a tetrahydrofuran (THF), aromatické uhlovodíky, jako je například benzen,- toluen a xylen, nitrily, jako je například acetonitril, amidy, jako je například dimethylformamid (DMF) a dimethylacetamid, sulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid, a jiné další látky.

Množství sloučeniny znázorněné výše uvedeným obecným vzorcem III nebo soli této sloučeniny vztažené na mok sloučeniny znázorněné výše uvedeným obecným vzorcem II nebo soli této sloučeniny, které jsou použity při výše uvedené reakci, se obvykle pohybuje v rozmezí od 1/5 molu do 5 molů, a ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od asi 1/2 molu do 2 molů.

Reakční teplota může být případně upravena v závislosti na použitých sloučeninách pro výše uvedenou reakci. Tato reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí od asi 10 °C do asi 200 °C, přičemž ve výhodném provedení se tato teplota pohybuje v rozmezí od 20 °C do 100 °C, čímž ovšem není nijak omezen rozsah použitých reakčních teplot. Tato reakce se provádí obvykle po dobu 30 minut až 48 hodin, ve výhodném provedení po dobu v rozmezí od 1 hodiny do 24 hodin.

Některé reakce je možno výhodně provádět v přítomnosti bazické látky. Jako příklad těchto bazických látek je možno uvést hydridy alkalických kovů, jako je například hydrid

- 3*1 sodný nebo hydrid draselný, alkoxidy alkalických kovů, jako je například methoxid sodný nebo ethoxid sodný, hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, a hydrogenuhličitany, jako je například hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, a dále organické aminy, jako je například triethylamin. ·.

[F] V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce If:

CFVFW¹⁵

ve kterém mají R², R², R^·² , a R-^ stejný význam jako bylo uvedeno shora, připravit reakcí sloučeniny znázorněné výše uvedeným obecným vzorcem II s Grignardovým reakčním činidlem nebo je možno použít běžných postupů podle dosavadního stavu techniky.

V případě, že sloučenina znázorněná výše uvedeným obecným vzorcem I nebo její sůl má tautomerní isomery a/nebo stereoisomery (jako například geometrické isomery a konformační isomery), potom všechny tyto její jednotlivé isomery a směsi rovněž náleží do rozsahu předmětného vynálezu.

V případě, že sloučenina znázorněná výše uvedeným ·· fc • ί * ···· 9 • · ♦ ’· · • · 9 · 1 « '.#·· ·· ·« obecným vzorcem I nebo j ej i sůl má ve své struktuře asymetrický uhlíkový atom, potom všechny tyto její opticky aktivní sloučeniny a racemické směsi rovněž náleží do rozsahu předmětného vynálezu.

Mezi typické soli sloučenin znázorněných výše uvedeným obecným vzorcem I patří soli připravené reakcí sloučenin podle předmětného vynálezu s minerálními nebo organickými kyselinami nebo s organickými nebo anorganickými bazickými látkami. Tyto soli jsou známé jako adiční soli s kyselinou resp. adiční soli s bazickou látkou.

Mezi kyseliny, které tvoří adiční soli s kyselinami patří anorganické kyseliny, jako je například kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková a podobné další kyseliny, přičemž ovšem tímto není rozsah možných použitelných kyselin nijak omezen, a organické kyseliny, mezi které je možno opět bez jakéhokoliv omezování jenom na tyto kyseliny zařadit kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu p-bromfenylsulfonovou, kyselinu uhličitou, kyselinu jantarovou, kyselinu citrónovou, kyselinu benzoovou, kyselinu octovou a podobné další kyseliny.

Mezi adiční soli s bazickými látkami je možno zařadit soli odvozené od anorganických bazických látek, přičemž těmito látkami jsou bez jakéhokoliv omezování jenom na tyto látky hydroxid amonný, hydroxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany, hydrogenuhličitany a podobné jiné další látky, a organických bazických látek, přičemž těmito látkami jsou bez jakéhokoliv omezování jenom na tyto látky ethaiiolamin, triethylamin,

tris(hydroxymethyl)aminomethan a podobné další látky. Jako příklad anorganických bazických látek je možno uvést hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobné další látky.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich soli, v závislosti na jejich substituentech, mohou být modifikovány a tak je možno získat nižší alkylestery nebo jiné běžně známé estery, a/nebo hydráty nebo jiné solváty. Všechny tyto estery, hydráty a solváty rovněž náleží do rozsahu předmětného vynálezu.

Sloučeniny, podle předmětného vynálezu je možno podávat v orálních formách, jako jsou například bez nějakého omezování jenom na tyto formy normální a entericky potažené tablety, kapsle, pilulky, prášky, granule, elixíry, tinktury, roztoky, suspenze, sirupy, pevné a kapalné aerosoly a emulze. Tyto látky je možno rovněž podávat v parenterálních formách, jako jsou například intravenózní, intraperitoneální, subkutánní, intramuskulární a podobné další jiné formy, které jsou všeobecně pro odborníky pracující v daném farmaceutickém oboru velmi dobře známé. Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno podávat v intranasální formě topickým použitím vhodného intranasálního vehikula, nebo transdermálním způsobem za použití transdermálního uvolňovacího systému, který je pro odborníky pracující v daném farmaceutickém oboru běžně znám.

Při použití sloučenin podle předmětného vynálezu odborník pracuj ící v daném oboru stanoví dávkovači režim na základě mnoha různých faktorů, přičemž mezi tyto faktory '«'· ·

• « patří bez jakéhokoliv omezování věk, hmotnost, pohlaví a zdravotní stav příjemce, na vážnosti stavu, který se má léčit, na způsobu podávání, na úrovni metabolické a vylučovací funkce příjemce, na použité dávkovači formě, na konkrétní použité sloučenině a její soli.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu se ve výhodném provedení formulují před podáním .společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty. Těmito excipienty jsou inertní látky, mezi které je možno bez jakéhokoliv omezování pouze na tyto látky zařadit nosičové látky, ředidla, aromatizační látky, sladidla, maziva, solubilizační činidla, suspendační činidla, pojivá, dezintegrační činidla pro tablety a zapouzdřovací materiály.

Podle dalšího aspektu patří do rozsahu předmětného vynálezu farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu podle předmětného vynálezu a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, které jsou kompatibilní s dalšími jinými složkami této formulace a nemají nepříznivé účinky na další složky tohoto prostředku. Tyto farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu se připraví zkombinováním terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předmětného vynálezu společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty. Při přípravě těchto prostředků podle předmětného vynálezu je možno účinnou složku smíchat s ředidlem nebo je možno ji vpravit nebo zapouzdřit do nosičového materiálu, přičemž tento materiál může být ve formě kapsle, tobolky, papírového nebo jiného balení. Nosičový materiál může sloužit jako ředidlo, které může být v pevné formě, polo-pevné formě nebo v kapalné formě, přičemž tento nosičový materiál může sloužit jako vehikulum nebo může být ve formě tablety, pilulky, prášku,

r* · · · «»·· · ··· ·· pastilky, elixíru, suspenze, emulze, roztoku, sirupu, aerosolu, masti, obsahující například až 10% hmotnostních účinné sloučeniny, a dále ve formě měkké a tvrdé želatinové kapsle, čípku, sterilního roztoku pro injekce a sterilního baleného prášku.

V případě perorálního podávání může být aktivní účinná složka kombinována s orálním a netoxickým, farmaceuticky přijatelným nosičovým materiálem, jako je například bez jakéhokoliv omezování pouze na tyto materiály laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, uhličitan sodný, manitol, sorbitol, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, methylceluloza a podobné jiné další materiály, a dále společně s dalšími případně použitými složkami, jako jsou například dezintegrační činidla, jako například bez jakéhokoliv omezování pouze na tyto látky kukuřice, škrob, methylceluloza, agarbentonit, xanthanová pryskyřice, kyselina alginová a podobné další látky, dále případně použitá pojivová činidla, například bez jakéhokoliv omezování pouze na tyto látky želatina, akácie, přírodní cukry, beta-laktóza, kukuřičná sladidla, přírodní a syntetické pryskyřice, akácie, tragakant, alginát sodný, karboxymethylceluloza, polyethylenglykol, vosky a podobné další látky, a dále případně použitá mazací činidla, jako je například bez jakéhokoliv omezování pouze na tyto látky stearát hořečnatý, stearát sodný,_;kyselina stearová, oleát sodný, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný, mastek a podobné další látky.

Pokud se týče práškovité formy, může být nosičovým materiálem jemné rozmělněná pevná látka, která jeve směsi s jemně rozmělněnou účinnou složkou. Tato účinná složka může být promíchána š nosičovým materiálem, který má pojivové vlastnosti, ve vhodných poměrech, přičemž potom se tato směs komprimuje do požadovaného tvaru a rozměru, čímž se získají například tablety. Tyto prášky a tablety ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu obsahují asi 1 . hmotnostní procento až asi 99 hmotnostních procent účinné složky, přičemž touto účinnou složkou je sloučenina podle předmětného vynálezu. Mezi vhodné pevné nosičové materiály patří hořčíková sůl karboxyjnethylcelulozy, vosky s nízkou teplotou tavení a kakaové máslo.

Mezi sterilní kapalné přípravky je možno zařadit například suspenze, emulze, sirupy a elixíry. Použitá účinná složka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném nosičovém materiálu, kterým je například sterilní voda, sterilní organické rozpouštědlo nebo směs této sterilní vody a sterilního organického rozpouštědla.

Účinná složka může být rovněž rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například vodný roztok propylenglykolu. Další jiné prostředky je možno například připravit dispergováním jemně rozmělněné účinné látky ve vodném roztoku škrobu nebo v roztoku sodné soli karboxymethylcelulozy nebo v j iném vhodném olej i.

Tento přípravek může být v jednotkové dávkové formě, která představuje fyzikálně diskrétní jednotku obsahující jednotkovou dávku, vhodnou pro podávání lidskému jedinci nebo jinému savci. Touto jednotkovou dávkovou formou může být například kapsle nebo tableta nebo to může být větší počet kapslí nebo tablet. Touto jednotkovou dávkou je předem stanovené množství účinné sloučeniny podle předmětného vynálezu, které je vypočítáno tak, aby poskytlo

požadovaný terapeutický účinek, a tato jednotková dávka je ve spojení s jedním nebo více excipienty. Množství této účinné složky v jednotkové dávkovači formě se může pohybovat v širokém rozmezí, přičemž se může jednat například o dávku v rozmezí od asi 0,1 miligramu do asi 1000 miligramů nebo se může jednat o množství ještě větší, což záleží na konkrétním prováděném léčení.

Obvyklé perorální dávky sloučenin podle předmětného vynálezu, které jsou určeny pro výše uvedené účely, se pohybují v rozmezí od asi 0,01 mg/kg/den do asi 100 mg/kg/den, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 0,1 mg/kg/den do asi 30 mg/kg/den a podle nejvýhodnější ho provedení v rozmezí od asi 0,5 mg/kg/den do asi 10 mg/kg/den. V případě parenterálního aplikování bylo obecně potvrzeno jako výhodné aplikovat dávková množství pohybující se v rozmezí od asi 0,001 mg/kg/den do asi 100 mg/kg/den, ve výhodném provedení dávky v rozmezí od 0,01 mg/kg/den do 1 mg/kg/den. Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno aplikovat ve formě jediné denní dávky nebo je možno celkovou denní dávku podávat v rozdělených dávkách, ve dvou, třech nebo více dávkách za den. V případě aplikování těchto dávek transdermální formou je toto aplikování samozřejmě kontinuální.

Farmakalogické testy

Účinek sloučenin podle předmětného vynálezu byl vyhodnocován pomocí následujících postupů a farmakologických testů.

• · a ·. · » ····

Syk tyrosinkinázový inhibiční. test (1) Příprava Syk proteinu cDNA fragment kóduj ící lidský Syk otevřený čtecí rámec byl klonován celkovou RNA B buněčných linií lidského Butkittova lymphomu, Ráji (American Type Culture Collection) za použití RT-PCR metody. Tento cDNA fragment byl inserován do pAcG2T (Pharmingen, San Diego, CA) ke zkonstruování baculovirového transfer vektoru. Potom byl tento vektor společně s linearizováným baculovirem (BaculoGoldTM, Pharmingen) použit k transfekování Sf21 buněk (Invitrogen, San Diego, CA).

Generovaný rekombinantní baculovirus byl potom klonován a amplifikován v Sf21 buňkách. Sf21 buňky byly infikovány tímto amplifikovaným vysokotitrovým virem n.a vzniku chimérického proteinu Syk kinázy fúzovaného na glutathion-S-transferázu (GST).

Tento výsledný GST-Syk byl potom přečištěn za použití glutathionové kolony (Amersham Pharmacia Biotech AB,

Uppsala, Švédsko) podle instruktážního manuálu. Pomocí metody SDS-PAGE bylo potvrzeno, že čistota tohoto proteinu je větší než 90%.

(2) Syntetizování peptidů

V dalším postupu byl peptidový fragment o 30 zbytcích včetně dvou tyrosinových zbytků,

KISDFGLSKALRADENYYKAQTHGKVPVKV syntetizován na peptidovém syntetizátoru. N-zakončení tohoto fragmentu bylo potom biotinylováno, čímž byl získán

• · '· ·

biotinylovany aktivační loop-peptid (kličkový peptid) (AL).

(3) Měření Syk tyrosinkinázové aktivity

Všechna reakční činidla byla zředěna Syk kinázovým testovacím pufrem (50 mM Tris-HCl (pH = 8,0), 10 mM MgC^» 0,1 mM Na^VO^, 0,1% BSA, 1 mM DTT). Nejprve byla do každé jímky 96-ti jímkového plata vložena směs (35 μΐ) obsahující

3,2 pg GST-Syk a 0,5 pg AL. Potom bylo do každé jímky dodáno 5 pl testované sloučeniny v přítomnosti 2,5% dimethylsulfoxidu (DMSO). K této směsi bylo přidáno 300 pM ATP (10 pl) k iniciování kinázové reakce. Výsledná reakční směs (50 pl) sestávala z 0,65 nM GST-Syk, 3 pM AL, pM ATP, testovací sloučeniny, 0,25% DMSO a Syk kinázového testovacího pufru. ·

Tato směs byla potom inkubována po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, přičemž reakce byla zakončena přídavkem 120 pl terminačního pufru (50 mM Tris-HCl (pH = 8,0), mM EDTA, 500 mM NaCl, 0,1% BSA) . Tato směs byla potom převedena do streptavidinem potažených plat a inkubována po dobu 30 minut při teplotě místnosti za účelem zkombinování biotin-AL na tato plata. Po promytí těchto plat

Tris-pufrováným solným roztokem (TBS) (50 mM Tris-HCl (pH = 8,0), 138 mM NaCl, 2,7 mM KC1) obsahujícího 0,05 % Tween-20, přičemž toto promytí bylo provedeno celkem třikrát, bylo přidáno 100 pl protilátkového roztoku obsahujícího 50 mM Tris-HCl (pH = 8,0), 138 mM NaCl,

2,7. mM KC1, 1% BSA, 60 ng/ml monoklonáiní protilátky s anti-fosfotyrosinem, 4G10 (Upstate Biotechnology), která byla předem označena europiem za použití kitu Amersham Pharmacia, načež'byla prováděna inkubace při teplotě • · · · • · · ·· % ·♦« místnosti po dobu 60 minut. Po promytí bylo přidáno 100 μΐ posilovacího roztoku (Amersham Pharmacia Biotech), načež byla měřena časová rozlišovací fluorescence pomocí přístroje multi-label counter ARVO (Vallac Oy, Finsko) při 340 nm pro excitaci a 615 nm pro emisi se 400 msek zpožděním a 400 msek expozicí.

Src kinázový inhibiční test (1)' Příprava Src a jeho substrátu

Lidská Src kináza byla dodána Upstate Biotechnology (Lake Placid, NY).

Fragment cDNA kódující zeta-řetězec receptoru T-lymfocytů (buněk) (Zeta) byl získán z cDNA Jurkat knihovny. Potom byl Zeta exprimován jako fúzní protein s polyhistidinovou značkou (His-Zeta) v E.coli a vyčištěn niklovým činidlem metodou popsanou v instruktáži His-tag purification kit (Novagen, Madison, VI).

His-Zeta byl potom zředěn TBS s cílem přípravy roztoku o koncentraci 10 μg/ml. Tento výsledný roztok (100 μΐ) byl potom převeden do každé jímky niklového plata. Tato plata byla inkubována po dobu přes noc při teplotě 4 °C k potažení povrchu jímky His-Zeta.

Po promytí plata pomocí 0,05% roztoku Tween-20 obsahujícího TBS, přičemž toto promytí bylo provedeno třikrát, bylo do každé jímky His-Zeta povlečeného niklového plata dodáno 35 μΐ reakční směsi obsahující 0,1 ng Src.

Potom bylo do každé jímky přidáno 5 μΐ testované sloučeniny v přítomnosti 2,5% DMSO. K této směsi bylo přidáno 10 μΐ

- 4?7

100 μΜ ATP k iniciování kinázové reakce. Konečná směs sestávala z 0,1 ng Src, testované sloučeniny, 0,25% DMSO, μΜ ATP v Src kinázqvém testovacím pufru (50 mM Hepes (pH = 7,4), 10 mM MgCl₂), 0,125% BSA). Tato směs byla potom inkubována po dobu 45 minut při teplotě místnosti za mírného protřepávání, přičemž tato reakce byla zakončena promytím jímek. Ke zjištění fosforylace His-Zeta bylo přidáno 100 μΐ protilátkového roztoku s europiem značeným 4G10, přičemž potom byla měřena časová rozlišovací fluorescence stejným způsobem jako je uvedeno shora.

Měření, uvolnění hexosaminídázy z RBL-2H3 buněk.

RBL-2H3 buňky byly udržovány v minimálním esenciálním médiu doplněného 15% FCS, sodnou solí penicilinu G (100 jednotek/mililitr) a streptomycinsulfátem (100 jednotek/mililitr). Do každé jímky 96-jímkového plata bylo naočkováno třicet dva tisíc (3,2 χ 10⁴) buněk a potom byla prováděna kultivace po dobu 24 hodin v přítomnosti 0,3 μg/ml myší anti-DNP (dinitrofenol) monoklonální protilátky IgE (SPE-7: Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) . Po mírném promytí těchto jímek pufrem PIPES (25 mM PIPES,

125 mM NaCl, 2,7 mM KC1, 5,6 mM glukózy, 1 mM CaCl₂, 0,1% BSA, pH 7,4), byly buňky zpracovávány testovanou sloučeninou (45 μΐ) v přítomnosti 0,3 % DMSO po dobu 15 minut při teplotě 37 °C a potom byly stimulovány 5 μΐ DNP-konjugovaného bovinního sérového albuminu (DNP-BSA, Sigma-Aldrich) o koncentraci 0,1 μg/ml po dobu dalších 45 minut při teplotě 37 °C. Kapalina nad usazeninou (20 μΐ) byla oddělena a inkubována ekvivalentním objemem 1 mM p-nitrofenyl-β-D-glukosaminidázy v 0,1 M citronanu sodném (pH 4,5) po dobu jedné hodiny při teplotě 37 °C ke zjištění uvolněné hexosaminidázy. Tato reakce hexosaminídázy byla • fc ♦· fc -fcfc 'fc · * • · · • · · fcfc

- 48.

zakončena přídavkem 200 μΐ 0,1 M ^2^^/0,1 M NaHCO^ (pH 10), načež byla změřena absorbance při OŮ420 ke stanovení množství uvolněné hexosaminidázy.

Test na pasivní kožni anaphylaxi (PCA) u krys.

Krysy Vistar šest týdnů staré byly sensitizovány intradermálně (i.d.) na jejich oholené zádi 50 μΐ 0,1 μg/ml· myší anti-DNP IgE monoklonální protilátkou (SPE-7) při lehké anestézi. Po 24 hodinách byly tyto krysy vystaveny intravenózní aplikaci 1 mililitru solného roztoku obsahujícího 0,6 miligramu DNP-BSA (30) (LSL Co., Ltd.) a 0,005 gramu Evansovy modři. Sloučeniny byly injekčně aplikovány intraperitoneálně (i.p.) 0,5 hodiny před injekcí antigenu. Krysy bez výše uvedené senzitizace, bez intravenózní aplikace a ošetření sloučeninou byly použity pro kontrolu, přičemž krysy podrobené senzitizaci, vystavení intravenózní aplikace a ošetření vehikulem byly použity ke stanovení hodnot bez inhibice. Třicet minut po vystavení výše uvedené intravenózní aplikace byly krysy obětovány, přičemž kůže na zádi byla odstraněna. Evansova modř byla extrahována z kůže za použití formamidu, což probíhalo pó dobu přes noc při teplotě 63 °C. Potom byla zjištěna absorbance při 620 nm za účelem zjištění optické hustoty uniklého barviva.

Procentuální inhibice PCA sloučeninou podle vynálezu byla vypočtena následujícím způsobem:

% inhibice = [(střední hodnota vehíkula - hodnota vzorku/ (střední hodnota vehíkula - střední hodnota kontrolního vzorku)] x 100

- 4^>:

999 9 9 • «« 9 9 9 9 • · 9 · 9 ·· ·.

• · · 9 9 9

9 9,9 9 · · • · · 9 9 9 · 9 «9 9 9 9 9 · 9

Anafy taktická bronchokonstríkce u krys

Použity byly šest týdnů staré krysy Vistar, které byly senzitizovány intravenózně (i.v.) 10 pg myší anti-DNP IgE, SPE-7, přičemž po jednom dni byly tyto krysy vystaveny intravenózní aplikaci 0,3 ml solného roztoku obsahujícího

1,5 mg DNP-BSA (30) při anestézi provedené uretanem (1000 mg/kg, i.p.) a gallaminem (50 mg/kg, i.v.). Trachea byla kanylována k navození umělého dýchání (2 ml/tep, 70 tepů/minutu). Pulmonální tlak naplnění (PIP) byl zaznamenán prostřednictvím boční kanyly napojené na tlakový převaděč. Změna PIP odrážela změnu jak odporu tak povolnosti plic. Vyhodnocení léčiv bylo provedeno tak, že každé léčivo bylo aplikováno i.v. 5 minut před působením intravenózní aplikace.

Výsledky testu provedeného in vitro jsou zaznamenány v dále uvedených tabulkách. Získaná data odpovídají sloučeninám získaným syntézou v pevné fázi, jejichž čistota je asi 40 až 90%. Z praktických důvodů byly sloučeniny setříděny do čtyř skupin podle účinnosti následujícím způsobem:

IC_5Q = A ž 0,5 μΜ < B s 2 (iM < C s 10 μΜ < D

Sloučeniny podle předmětného vynálezu rovněž vykazují vynikající selektivitu a silný účinek při in vivo prováděných testech.

·«* · * ·«

- 5υ i: . ·: : : : :· , ·*·· · ©··«©· 4 • a ······ ···· · ··· ·· ·· ·©··

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude v dalším blíže vysvětlen s pomocí konkrétních příkladů, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah vynálezu.

V následujících příkladech jsou všechny kvantitativní hodnoty uvedeny v procentech hmotnostních, pokud nebude výslovně uvedeno jinak. Hmotnosti byly stanoveny na přístroji MAT95 (Finnigan MAT).

Příklad 1

NC

K roztoku diisopropylaminu (52,7 gramu, což je 521 mmolu) v THF (1 litr) bylo při teplotě -78 °C přidáno n-BuLi (1,6 M v hexanu, 272 mililitrů, 435 mmol), což bylo provedeno v intervalu 15 minut. Potom byl acetonitril (18,8 gramu, 460 mmol) v THF (200 m) přidán k tomuto roztoku lithiumdiisopropylamidu (LDA), což bylo provedeno v intervalu 15 minut, a tímto způsobem byla připravena bílá sraženina. Výsledná směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě -78 ’C, načež byla potom zpracována roztokem 3,4-dimethoxybenzonitrilu (50 gramů, 306 mmol) v THF (200 mililitrů). Výsledná směs byla potom promíchávána při teplotě -78 'C po dobu 20 minut, načež byla potom ponechána pomalu ohřát na teplotu místnosti, čímž byl získán čirý oranžový roztok. Tento roztok byl potom promícháván při * ·· 00 0»

0 · 9 · 0

0 0 · . · '0

0 0 ·· · ♦ • · 0 . 0 *0 »00 00 «0 0Mt '*»· ··

- 54 ·· • ····» • · ·««· · teplotě místnosti po dobu přes noc. V dalším postupu byla k této reakční směsi přidána voda (300 mililitrů). Tento roztok byl potom postupně zkoncentrován za sníženého tlaku a potom byl rozdělen mezi vodu a CH₂Cl2· Organická fáze byla potom promyta solankou a usušena za použití síranu sodného. Zkoncentrováním za sníženého tlaku byl získán surový produkt, který byl přečištěn rekrystalováním z MeOH. Tímto__„ způsobem byly získány dva podíly (výtěžek celkem 50,0 gramů, což odpovídá 80%).

K roztoku etboxidu sodného v ethanolu, připraveného ze sodíku (11,3 gramu, 490 mmol) a-ethanolu (240 mililitrů), byla přidána thiomočovina (28,0 gramů, 367 mmol) a alfa-cinamonitril (50 gramů, 245 mmol). Získaná výsledná směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Tato směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti a zředěna vodou (300 mililitrů), načež byla provedena neutralizace tohoto produktu 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Výsledná sraženina byla potom zfíltrována a promyta vodou a potom THF (výtěžek 64 gramů, kvantitativní).

K roztoku obsahujícímu joděthan (75,6 gramu, 485 mmolu) a 4-amino-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-merkaptopyrimidin (63,8 gramu, 242 mmol) v DMSO (560 mililitrů) byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ (270 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti podobu přes noc. Získaná směs byla potom zředěna vodou (400 mililitrů) a získaná sraženina byla zfiltrována, čímž byl získán požadovaný produkt (výtěžek 51,3 gramu, 73%).

Roztok obsahující 4-amino-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(ethylthío)pyrimidin (25,7 gramu, 880 mmol) a bromacetaldehyddimethylacetal (29,8 gramu, 1760 mmol) ve vodě (500 mililitrů) a THF (35 mililitrů) byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Takto získaná směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti. Sraženina byla zfiltrována a promyta vodou a MeOH. Získaný produkt byl izolován ve formě HBr soli, načež byl tento • fr · • · · · · 3 • · • frfr · ·

- 53 produkt použit pro další reakci bez neutralizování (výtěžek 25,0 gramů, což odpovídá 78%, molekulová hmotnost: 315,3968).

Za použití dalších běžně komerčně dostupných benzon.i Lj. i-lů-jako-náhrady- za 3,4-dimethoxyhenzonitril a za použití podobné metody jako je popsána výše byly získány i další jiné sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 1. V této tabulce j sou zároveň uvedeny hodnoty IC50 podle skupin definovaných výše.

• A '· · · · «· · · ·' · · A A · · · « · · · · · · • Α · · · Α · 9 · · · · ΑΑ.ΑΑ

TABULKA 1

Př. č. | molekul, struktura	mol. hmotn.	stup. účinn.	MS	NMR
1-1	CH,	373,4338	B	374	.(DMSO d-6) 1.52 (3H, t,J = 7.1 Hz), 3.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.82 (3H, s), 3.86 (3H, s). 3.88 (3H, s), 7.10 (lH,d,J = 8.7 Hz), 7.78-7.83 (2H, m), 8.00 (1H,s), 8.27 (1H,s)
1'É.	1 CH,	ΛΓ.Λ r ’£00|00/a	.... . ✓*» -	”287 *	(DMSO d-6) 1.49 (3H, t, J =7.2“ Hz), 3.52 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.93 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.83 (1H, s), 8.01 (1H,s), 8.47 (1H,dd), 9.03 (1H,d,J = 23Hz)
1-3		299,3538	B		(CDC!3)dl.57(3H,U=7.3Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.04 (2H, s), 6.91 (1H,d,J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, d,J = 0.6 Hz), 7.56-7.6 (4H, tn).
1-4	? Hp	301,3697	ND
. 1-5	íóu / HP	285,3703	B	286

·· · · ·· ·»' ··

1-6	HP	335,4308	C
1-7		387,4609		388	(DMS0-d6) 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52(3Η,ζ J = 72Hz), 3.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.83 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.34 (2H,q,J =7.1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76-7.82 (2H, m), 7.99 (1H,s), 8.23 (1 H,s)
1-8		329,4239	A	330	(DMSO-d6) 1.50 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.36 (3H,s), 3.50 (2H, q,J = 7.2 Hz), 3.82 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.52 (1H, s), 7.52 (1H,s), 7.76-7.79 (2H,m), 7.84 (1H,s)
1-9.	ty Á. 3Ά 1 CH.	315,3968		316	(DMSO-d6) 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.69-6.73 (2H, m), 7.67 (1H, d,J = 1.4 Hz), 7.77 (1H, s), 7.92 (1H,s), 8.13 (1H,dd)
1-10	ty 'ty	339,3416		340	(DMSO-dfi) 1.50 (3H, t, J = 7J Hz), 3.53 {2H, q, J=7.3 Hz), 7.50(1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.75(1 H,s), 7.86 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.31-8.36 (2H, m)
1-11	ch	269j3709			(DMSO-d6) 1.50 (3H, t, J = 7.3 Hz), 227(3H, S), 3.52 (2H,q,J = 7.3 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H,s), 7.81 (1H,s), 7.95 (1H,s), 8.10 (2H,d, J=82Hz)

• ·. fc fc · ·'· . «· · · fc ' ·. fc fcfcfc ♦ , · « r- z- · · ♦ fcfc*.· · fc — 0 0·“····· ·· ··· · · fc · fcfcfc ··· ···· · fcfcfc fcfc ·· fcfcfcfc

1-12	CH,	301,4349	B	302	(DMS0-d6) 1.50 (3H, t, J = 73 Hz), 2.54 (3H,s), 3.52 (2H, q, J = 7.2 Hz),7.38(2H,d,J = 8.6Hz)l7.71 (1H, d), 7.81 (1H,S), 7.98 (1H,s), 8.13-8.17 (2h, m) l
1-13		313,3795	B	314	(CDCl3)d 1.56 (3H,t,J = 7.3 Hz), 5.51 (2ri, q, ď = 7.5 nz), 4.52 (SH, s), 6.96 (1H,d,J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, d,J =0.6 Hz), 7.56 (1H,dd,J = 2.2,8.6 Hz), 7.62 (3H,m).
1-14	h /u	269,3709		z
1-15	ξΤ	255,3438
1-16	Cl Π ř· 1 CH,	271,278	•

Příklad

Podle tohoto příkladu byl použit 3-methoxybenzonitril, přičemž se postup provedl stejným způsobem jako v příkladu 5 a tímto způsobem byl připraven 5-ethylsulfanyl-7-(3-niethoxyfenyl)'-imidazo [IvZ-c·]-) pyrimidin; “ · - —--

V dalším postupu bylo k 5 mililitrům kyseliny chlorsulfonové přidán ethylsulfanyl-7-(3-methoxyfenyl)-imidazo[1,2-c])pyrimidin (200 miligramů, 0,70 mmol). Tato směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Získaná reakční směs byla potom přidávána pomalu do směsi ledů a vody. Extrakce byla provedena dichlormethanem CH2CI2· Organická vrstva byla promyta solankou a potom usušena síranem hořečnatým. Organická vrstva byla potom zkoncentrována a tímto způsobem byl připraven 4-(5-ethylsulfanyl-imidazo[l,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxybenzensulfonylchlorid (201 miligramů, výtěžek 75%).

Roztok obsahující 4-(5-ethylsulfanyl-imidazo- [1,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxybenzensulfonylchlorid (200 miligramů, 0,52 mmol) a piperidin (89 miligramů, 1,04 mmol) v dichlormethanu a MeOH (CH2CI2 : MeOH v poměru 2:1, celkem 5 mililitrů) byl promícháván po dobu přes noc při teplotě místnosti. K této reakční směsi byla potom přidána voda a směs byla extrahována dichlormethanem CH2CI2· Organické vrstvy byly spojeny s tento spojený podíl byl potom promyt solankou a usušen síranem sodným. Organická vrstva byla potom zkoncentrována, čímž byl získán surový produkt, 5-ethylsulfanyl-7-[3-methoxy-4-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]imidazo[l,2-c]pyrimidin, který byl potom přečištěn preparativní chromatickou metodou v tenké vrstvě (výtěžek 45 miligramů, 20%).

Molekulová hmotnost : 432,5667

Stupeň účinnosti : C - D NMR (DMSO d-6) :

1,21 - 1,40 (6H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz),

2,80 - 2,83 (4H, m), 3,37 (2H, v, J = 7,2Hz),

3.88 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,21 (1H, dd),

7,50 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 1,1 Hz),

7.88 - 7,91 (2H, m).

- 59 ·· · • ι ·; ι¹· ·'· · « · · · · • · · · ·

- *· • ϊ· ·

Podobným způsobem jako je uvedeno výše byly připraveny i další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 2. V této tabulce jsou zároveň uvedeny hodnoty IC^q podle skupin definovaných výše.

TABULKA 2

2-1	¢1 ? 2	461,609	B	462	(DMS0-d6)151 (3H, t, J = 72Hz), 238 (2H, t, d = 6.1 Hz), 2.63 (3H,s), 358-3.11 (4H, m), 3.41-3.58 (4H, m), 759 {1H, d, J = 8.1 Hz), 7.75 (1H,s), 7.87 (1H,s), 8.12 (1H,s), 8.37 (1H, dd), 8.61 (1H, s)
	- - xz
2-2	Xj>-í ΖΛ	408,5013	A	409	(DMSO-dS) 151 (3H, ζ J = 72 Hz), 280-291 (2H, m), 3.3B (2H, q, J = 6.3 Hz), 352 (2H, q, J=72 Hz), 3.98 (3H, 8), 4.64 (1H,t,J = 5.6 Hz), 7.17 (1H, br), 7.36 {1H, d, J = 85 Hz), 7.72 {1H, d, J = 1.4Hz), 7.84 (1H,s), 729 (1H, s),8.42(1H,dd)
2-3	z IX	477,6084	A	478	(DMSO-d6) 1.51 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.38 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.43-2.51 (4H, m), 3.11-3.16 (4H, m), 3.42-3.54 (4H, m), 3.97 (3H, s); 4.35 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.4 Hz)t7.84 (1H, s), 8.01 {1H, s), 8.42-8.47 (1H, ddj, 8.61 (1H,d,J = 2.4
2-4	m. >	493,6731	B	494	(DMSO-d6) 1.49 (3H, t, J =72 Hz), 2.40 (2H, U = 6.0 Hz), 2.48-254 (4H, m), 325-3.30 (4H, m), 3.42-3.54 (4H, m), 4.34 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.76 (1H, d,J = 1.3 Hz), 7.88-7.91 (2H,m),8.16 (1H, s), 8.48-8.52 (1H, dd), 8.69 (1H, d,J = 1.8Hz)
2-5		382,502	A	333	(DMSO-d6) 1.51 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.63 (3H, s), 2.92 (2H, q, J = 5.9 Hz), 3.40 (2Hr q, J = 5.8 Hz), 3.54 (2H, q, J = 72Hz), 4,69 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.53 (1H, d,J = 8.0Hz), 7.74-7.79 (2H, m), 7.87(1 H, s), 8.07 (1H, s), 8.2S-8.33 (1H, m), 8.67 (1H, s)

» · ·

'· φ • « • ·

2-6	X	434,5388	C-D	435	(DMSO d-6) 1.39 (3H, t, J=72 Hz), 279-282 (4H,m), 326-3.41 (6H. m), 3.89 (3H.S), 7.15 (1H, d, J = 2.6Hz), 723 (1H, dd), 132 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.88-7.92 (2H,m)
2-7	94	364,4484	C-D	365	(DMSOd-6) 1.38 (3H, t, J=7.1 Hz),
	ο				3.39 (2H, q, J=72 Hz)) 3.87 (3H^)7 7.11 (1H,d,J = 2.6 Hz), 7.13-7.19 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.75 (1H, d,J = 1.1 Hz), 7.87 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.7 Hz)
2-8	X ο '—’	435,5705	C-D	436	(DMSO d-6) 1.39 (3H, t, J = 7.4 Hz), 205 (6H), 226 (2H, t, J = 6.8 Hz), 280 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.88 (3H,s), 7.13-19 (3H,m), 7.56(1 H,s), 7.76 (1H, s), 724 (1H, d, J = 8.7 Hz)
2-9	ch, X	447,5815	C-D	448	(DMSO d-6) 1.40 (3H, t, J =72 Hz), 2.78-2.81 (4H, m), 3.89 (3H, s), 7.16 (1H, d, J = 2.6 Hz), 722 (1H, dd), 722 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.887.94 (2H,m)
2-10	/ Γ^Α	476,5756	C-D	477	(DMSO d-6) 1.39 (3H, t, J = 72 Hz), 3.85 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 26 Hz), 721 (1H, dd),7.49 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.88-7.94 (2H, m), 1222 (1H, br)
2-11	Ja_7mh	464,5646	C-D	465	(DMSO d-6) 1.13 (3H, t, J = 72 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 226 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.752.95 (2H, m), 3.38 (2H, q, J = 72 Hz), 3.89 (3H, s), 4.00 (2H, q,J = 7.1 Hz), 7.11 (1H,d,J = 2.6 Hz), 7.19 (1H, dd), 7.33 (1H, br), 7.52 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.86-7.94 (2H, m)

ςβ 9 O ©9 ' 94 ββ .·: · ϊ : .

········ · · · · 9 • .9 999 999 • 9 49 9 99· ·· · 94 9999

Příklad

Podle tohoto příkladu bylo použito 4-hydroxy-3-methoxybenzonitrilu (20,0 gramů, 134 mmol) v acetonu (200 mililitrů), ke kterému byl přidán uhličitan draselný K₂COj (55,6 gramu, 402 mmol) a benzylchlorid (23,2 mililitru, ?ni .-HiniOXy /ak-to—získaná výsledná ‘reakční směsbyla-potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. “Po ochlazení na teplotu místnosti byl aceton odstraněn odpařením za sníženého tlaku a získaný zbytek byl rekrystalován, čímž byl získán 4-benzyloxy-3-methoxy-benzonitril (28,5 gramu, což je výtěžek 88%). Potom byl podobným postupem jako je v příkladu 1 připraven 7-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-5-ethylsulfanylimidazo-[1,2-c]pyrimidin.

V dalším postupu byl k takto získanému 7-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-5-ethylsulfanylimidazo-[1,2-c]pyrimidinu (5,0 gramů, 12,77 mmol) přidán TFA (5 mililitrů) a thioanisol (2 mililitry). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Potom byla přidána ledová voda a výsledná sraženina byla oddělena filtrací. Surový produkt 4-(5-ethylsulfanylimidazo[l,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxyfenol byl potom suspendován v dichlormethanu CH₂C1₂

a tento produkt byl potom použit pro další reakci bez dalšího čištění (výtěžek 3,4 gramu, 88%).

OH

V dalším postupu byl k tomuto 4-(5-ethylsulfanyl-imidazo[l,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxyfenolu (45 miligramů, 0,15 mmol) v DMF (1 mililitr) přidán bromethylethylether (34?1, 0,30 mmol) a uhličitan draselný K2CO3 (62 miligramů, 0,45 mmol). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 50 °C po dobu přes noc. Po ochlazeni na teplotu místnosti byla tato směs nalita do vody a extrahována EtOAc. Jednotlivé extrakty byly spojeny tento spojený podíl organických extraktů byl usušen síranem hořečnatým, zkoncentrován ve vakuu a přečištěn preparativní chromatografickou metodou v tenké vrstvě, čímž byl získán požadovaný produkt (výtěžek : 24,6 miligramu, 43,5 %) . Molekulová hmotnost : 373,4774

Hmotová spektrometrie : 374

Stupeň účinnosti : A q,

T, ¹H NMR (CDC1₃):

d 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,59 (3H, t, J = 7,3 Hz),

3,51 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,62 (2H, q, J = 7,0 Hz),

3,86 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,96 (3H, s),

4,25 (2H, t, J = 5,2 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz),

7,47 (1H, t, J = 0,6 Hz), 7,65 (4H, m).

99. ·

»· ·· ·· * · « · · • · · · · · · · ·

9 9 4 4·4·9

Podobným způsobem jako je uvedeno výše v příkladu 3byly připraveny i další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 3. V této tabulce jsou zároveň uvedeny hodnoty IC^q podle skupin definovaných výše.

- 65 .

• fr

···· · • »· ·· ·· • frfr · · ·'* • frfr · · · • ••frfr· fr • · · · frfr •frfr frfr ·· ····

TABULKA 3

Př. č.	molekul. struktura	mol. hra. >	stup. účinn. j MS	NMR
3-1	.X	329,42	A
3-2	r>	341,4351	A
3-3	jOcH, I	421,5221	B	422	(GDCI3) d 1.59 (3H,t,J = 7.3Hz), 3.50 (2H,q,J = 7.3Hz), 3.81 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.876.93 (2H, m), 6.99 (1H, d,J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.57-7.69 (m, 4H).
3		301,3697	A	302	(CDCI3) d 1.59 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.51 (2H,q,J = 7.3Hz), 3.99 (3H, s), 5.81 (1H, s), 7.02 (1 H,d, J = 8.9 Hz), 7.47 (1H, s), 7.62 (4H, m).
3-4		399,5157	A '	400	(CDCI3) d 1.37-1.70 (4H, m), 1.59 (3H,t, J = 7.3 Hz), 1.73-1.82 (1H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 3.48-3.57 (3H,m), 3.81 (1H,m), 3.95 (3H,s), 3.96-4.15 (3H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, t, J = 0.6 Hz), 7.64 (4H,m).

00 00 00

0 0 0 ' 0 0 0 · 0 ·0 0

0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0

000 *0 00 0000

0' • 0 0

- 66.*-:.:..

0

0000 0

3-5		343,451	A	344	(CDCI3) d 1.43 (6H, d,J = 6.0Hz), 1.59 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.81 (1H,m), 3.95 (3H, s),7.01 (lH,d, J= 8.2 Hz), 7.47 (1H, t, J = 0.6 Hz), 7.62 (4H,m).
3-6	Ó	383,5163	B	384	(CDCI3) d 1.35 1.62 (7H, m), 1.85 (2H,m), 2.07 (2H,m), 3.50 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.95 (3H, s), 5.15 (2H, s), 4.29 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H,s), 7.64 (4H,m).
3-7	/Υΐ cAch,	343,4073	A	344	(CDC13) d 1.58 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.35 (3H,s), 3.51 (2H,q,J = 7.3 Hz), 3.94 (3H,s), 7.14 (1H,d,J = 8.4 Hz), 7.50 {1H, t, J = 0.7 Hz), 7.69 (4H, m).
3-8	sOcH, CH,	371,4615	B	372	(CDCI3)d1.35(6H, d, J = 7.0Hz), 1.59 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.89 (1H, quint, J = 7.0 Hz), 3.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.92 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H,t, J = 0.7 Hz), 7.62-7.74 (4H,m). '
3-9		372,4491	B	373	(CDCI3) d 1.24 (3H,t,J = 7.1 Hz), 1.58(3H, t, J = 7.3 Hz), 3.35 (2H, quint, J = 6.6 Hz), 3.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.95 (3H, s), 5.06 (1H, braadt), 7.14 {1H, d, J=8.4Hz), 7.50(1H, d, J = 0.7 Hz), 7.69 (4H, m).

- 67 • 9 • · · · · « ··* • . » »1 I · · • W« »· 9« • · ·

9 * * 9 9 *99 Ρ· 9t»9

3-10	a		379,4596	B	380	(CDCI3)d1.59(3H, t, J = 7.3Hz), 3.24 (3H,s), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.00 (3H, s), 7.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.52(1H,d, J = 0.6Hz), 7.51-7.71 (4H,m).
|í		fí ίγ°* o
3-11	(J	s/^ch,		359,4067	A	360	(CDCI3) d 1.59 (3H, t, J = 7.3 Hz), 351 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.93 (3H, s), 3.96 (3H, s), 724(1H,d,J = 8.4 Hz), 7.51 {1H, d, J = 0.7 Hz), 7.63 (1H, d,J = 1.9 Hz), 7.66 (2H, m),7.75(1H, d, J = 1 9 Hz).
3-12		£	3 A·4 Λ.	372,4491	C	373	(CDC13) d 1.57 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.02 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.52 (2H, q, J'= 7.3 Hz), 3.96 (3H, s), 6.96 (1H,d, J = 8.4 Hz), 7.47(1 = 0.6 Hz), 7.60-7.70 (4H, m).

e · · «··· · ···

Příklad 4 »

Jako výchozí látka byl připraven 3-hydroxy-4-methoxy-benzonitril.

Nejdříve byla směs obsahující 3-hydroxy-4-methoxy-benzaldehyd (25 gramu, 164,3 mmol), hydrochlorid hydroxylaminu (13,7 gramu, 197,2 mmol) a sodnou sůl kyseliny octově (27 gramu, 328,6 mmolu) v kyselině octové (200 mililitrů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Po ochlazení byla kyselina octová odpařena za sníženého tlaku. V dalším postupu byla ke vzniklému zbytku přidána voda a výsledná sraženina byla oddělena filtrací. Tento surový produkt byl potom rekrystalován, čímž byl získán 3-hydroxy-4-methoxybenzonitril (23,54 gramu, výtěžek 96%). \

Potom byly za použití této nitrilové sloučeniny a za použití postupu podobného jako je postup popsaný v příkladu 3 připraveny další sloučeniny uvedené v následující tabulce č.4.

• ·

TABULKA 4

Př. č.	molekul. struktura	mol. hiQ.	stup. ůciroí.	MS	NMR
4-1	Γη A	391,4956	B	392	(CDCB) d 1.52 (3H,t,J = 7.3 Hz), 3.40 (2H, q,J = 7.3 Hz), 3.96 (3H, s), 527 (2H,s), 7.00 (1H,d, J= 82 Hz), 7.31 (1H,d, J=7.6Hz), 7.38 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.47 (3H, m), 7.56 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 22,12.6 Hz), 7.67 (1H,d, J = 2.0 Hz).
4-2	ΛΎϊ Χλο^	301,3697	A	302	(CDCB) d 1.57 (3H,t,J=7.3 Hz), 3.52 (2H,q, J=72Hz),3.96(3H, s), 5.81 (1H,s), 6.96 (1H,d,J = 8.5Hz),7.47{1H,t,J=0.6Hz), 7.58-7.64 (3H, m), 7.69 (1H. d, J = 2.1Hz).
4-3	fz^ U**	343,451	A	344	(CDCB) d 1.43 (6H,d,J =6.0 Hz), 1.59 (3H,t,J=7.3 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.92 (3H, s), 4.63 (1H, quint, J = 6.0 Hz), 628(1H,d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, s), 7.63-7.71 (4H,m).
4-4	S^^H, Z\ Us/ί,	383,5163	B	384	(CDCB) d 1.34 (4H, m), 1.57 (5H, m), 1.87 (2H,m), 2.11 (2H,m), 3.51 (2H,q,J =7.3 Hz), 3.92 (3H, s), 4.30 (1H,m), 6.98 (1H,d,J = 8.4 Hz), 7.47 (1H,s), 7.63 (3H,m), 7.72(1H, d, J=21 Hz).
4-5	χο	399,5157	B	400	(CDCB) d 1.40-1.71 (5H,m), 1.78 {1H,m), 1.93 (1H,m), 3.52 (3H, m), 3.83 (1H,m), 3.92 (3H, s), 3.994.18 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.4Ηζ),7.47(1Η,ζ3=0.6Ηζ), 7.63 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 2.1, 8.4Hz),7.72(1H,d, J = 2.1 Hz).

· ·

• Λ 9 · ·· . · » · 9

9 9 ♦

9·

4-6	ε/Ύκ,	373,4774	A	374	(CDCI3) d 125 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.58 (3H, t,J = 7.3Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.63 (2H,q,J = 7.0 Hz), 3.87 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.93 (3H, s), 4.29 (2H, t, J = 5.2 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, s), 7.63 (2H, s), 7.67 (1H, dd, J = 2.0, 8,4 Hz), 7.73 (1H, d, J =2.0 Hz).
4-7	/τΛν Υ*’	343,4073	A	344	(CDCi3)d1.56(3H, t, J=7.3 Hz), 237 (3H, s), 3.51 (2H,q,J=7.3 Hz), 3.90 (3H,s), 7.04 (1H,d,J = 8.6 Hz), 7.48 (1H,t, J=0.6Hz), 7.62 (2H,m), 7.77 (1H,d,J = 22 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 22,8.6 Hz).
4-8	^Χχ* εγγ/*.	372,4491	A	373	(CDCI3) d 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 (3H,t, J =7.3 Hz), 3.35 (2H, quint, J = 6.6 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.92 (3H, s), 5.07 (1H, broadt), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, s), 7.63 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 2.2, 8,6 Hz).
4-9	s^a-i. Γ ρ o=s=o	379,4596	B	380	(CDCB) d 1.57 (3H, t, J =7.3 Hz), 3.22 (3H, s), 3.52 (2H, q,J = 7J Hz), 3.97 (3H, s), 7.09 (1H,d,J = 8.6 Hz), 7.51 (1H,s), 7.80.(1H,s), 7.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.14 (1H, s),829(1H,s).
4-10	s^Nch, CH, γλγκ,	372,4491	B	373	(CDCB) d 1.57 (3H, t, J =7.3 Hz), 3.04 (3H, s), 217 (3H, s), 3.52 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.91 (3H, s), 7.05 ' (1H,d, J=8.6 Hz), 7.47(1 H,s), 7.64 (2H, broad d), 7.79 (1H, d, J = 22 Hz), 7.93 (1h,dd, J =22,8.6 Hz).

• v

• · ··

Příklad

Podle tohoto postupu byla směs obsahující 4-(5-ethyl-sulfanylimidazo[l,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxyfenol (750 miligramů, 2,49 mmol) získaný postupem podle příkladu 3,

1-brom-2-chlorethan (0,62 mililitru, 7,47 mmol) a CS2CO3 (2,43 gramu, 7,47 mmol) v acetonu (25 mililitrů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla takto získaná směs nalita do vody a extrahována EtOAc. Organický extrakt byl potom usušen za pomoci síranu hořečnatého, zkoncentrován ve vakuu a tento zbytek byl potom přečištěn ve chromatografické koloně, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný 7-[4-(2-chlorethoxy)-3-methoxyfenyl]-5-ethylsulfanyl-imidazo[l,2-c]pyrimidin (805 miligramů, výtěžek 88%).

Ό'

V dalším postupu byl použit roztok obsahující 7-[4-(2-chlorethoxy)-3-methoxyfenyl]-5-ethylsulfanyl-imidazo[l,2-c]pyrimidin (800 miligramů, 2,2 mmol) v

- 72”- ϊ ,· · * < · · · · • · ·-·'·* ·^Γ morfolinu (10 mililitrů), který byl promícháván při teplotě 100 °C po dobu přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti byla získaná směs nalita do zředěného roztoku hydroxidu sodného a extrahována dichlormethanem CH2CI2. Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom sušen síranem hořečnatým a zkoncentrován ve vakuu. Surový produkt byl potom přečištěn ve chromatografické koloně, přičemž tímto způsobem byl připraven 5-ethylsulfanyl-7-[3-methoxy-4-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)fenyl]-imidazo[l,2-c] pyrimidin (650 miligramů, výtěžek 71%).

Molekulová hmotnost : 414,5274

Hmotová spektrometrie : 415

Stupeň účinnosti : A ¹H NMR : (CDC1₃) d 1,59 (3H, tt, J = 7,3 Hz), 2,61 (4H, t, J = 4,6 Hz),

2,88	(2H,	t,	J	= 6,0	Hz) ,	3,51	(2H, q, J	= 7,3 Hz),
3,75	(4H,	t,	J	= 4,6	Hz),	3,96	(3H, s),
4,23	(2H,	t,	J	= 6,0	Hz),	6,99	(1H, d, J =	8,4 Hz),
7,48	(1H,	s)		7,61 ·	- 7,68	(4H,	m) .

Postupem obdobným jako je tento postup popsaný výše byly připraveny další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 5.

• - ?

• · · » '9 · ♦ ·

TABULKA 5

Př. č.	molekul.	struktura J	mol. hm.	stup. ůčinn.j	MS	NMR ·
5-1	pH		428,5542	A	429	[CDCI3)d1.59(3H,t, J = 7.3 Hz), 2.05 (2H, quint, J = 6,8 Hz), 2.48 (4H, ζ J = 4.5 Hz), 2.56 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.72 (4H,t,J = 4.6 Hz), 3.96 (3H, s), 4.17 (2H,t,J = 6.6 Hz), 7.00 (1H, d,J = 8.4Hz),7.4S(1H,s), 7.61
5-2	pH. ΖΎτ		414,571	A		(CDCI3)d 1.04 (6H,t, J=7.1 Hz), 1.59 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.01 (2H, quint, J = 6.9 Hz), 2.49-2.67 (6H, m), 3.51 (2H,q,J=7.3 Hz), 3.96 (3H, s), 4.15(2H,t, J =6.6Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, s), 7.60-7.68 (4H,m).
5-3	pH A?	<h	416,5432	A		(CDCI3) d 1.59 (3H,t, J = 7.3 Hz), 2.07 (2H, quint, J = 6.6 Hz), 2.32 (3H, s), 2.60 (2H, t, J = 5.3 Hz), 2.68 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.96 (3H, s), 4.15(2H, t,J = 6.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, s), 7.61-7.68 (4H, m).
5-4	pH /yAn	ιΎ*	441,5969	B		(CDCI3)d158(3H,t,J = 7.3Hz), 2.08 (2H, quint, J = 6.8 Hz), 2.35 {3H, s), 2.40-2.60 (10, m), 3.51 (2H, q, J=7.3Hz), 3.93 (3H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.8 Hz),6J7(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47(1 H,s), 7.627.68 (4H,m).

5-5		455,6237	B		(CDCB) d 1J6 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.73 (1H,m), 351 (2H,q,J =7.3 Hz), 3.91 (3H,s),4.19 <2H,t, J = 9.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (ÍH, s), 7.62-7.68 (4H, m).
5-6	ΖΎϊ Γ^Ί	426,582	B		(CDCB) d 1.43-1.62 (9H, m), 2.08 ;2H,quint,j = 6.8Hz),2.42(4H, broad s), 2.53 {2H, broad t), 3.51 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.94(3H,s), 4.18(2H,t,J = 6.8Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz),7.47(1 H,s), 7.607.69 (4H,m).
5-7	sOch,	426,582	A		(CDCB) d 1.46-1.62 (9H, m), 2.10 (2H, broad quint), 2.46-2.56 (6H, broad m), 3.51 (2H, q, J 7.3 Hz), 3.95 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.01 (1H,d,J = 8.3Hz),7.47 (1H, d, J = 0.7 Hz),7.60-7.67 (4H, m).
5-8		441,5969	A		(CDCB) d 1.58 (3H,t, J =7.3 Hz), 2.05 (2H, quint, J = 6.8 Hz), 2.31 {3H, s), 2.48-2.K (10H, m), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.94 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47(1 H, s), 7.607.68 (4H,m).
5-9	p, ps kz8	444,6212	A		(CDCB) d 1.58 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.03 (2H, quint, J = 6.8 Hz), 2.58 (2H, U=7.1 Hz), 2.66-2.77 (8H, m), 3.51 (2H,q,J=7.3 Hz), 3.95 (3H, s), 4.14 (2H,t,J = 6.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, s), 7.60-7.67 (4H,m).
5-10		444,6212	B		(CDCI3) d 1.59 (3H, ζ J = 7.3 Hz), 2.06 (2H, quint, J = 6.8 Hz), 2.60 (2H,t, J = 7.1 Hz), 2.65-2.77 (8H, m), 3.51 (2H, q,J = 7.3Hz),3.93' (3H, s), 4.17 (2H, t,J = 6.8 Hz), 6.98 (1H, d,J = 8.9 Hz), 7.48(1 H, S), 7.60-7.65 (4H,m).

·«» ·« < » · * » 9 φ · · ♦ · ·

9 «···

5-11		428,5542	Β	•	(CDC!3) d 1.59 (3H,t,J= 7.3 Hz), 2.08 (2Η, quint, J = 6.8 Hz), 2.49 (4H, broad s), 2.58 (2H,t,J = 7.1 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.4 Hz). 3.92 (3H, s), 4.20 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.47(1 H, s), 7.63-7.67 (4H, m).
5-12	sOch, /Ύΐ	Ό	414,5274	Β		(CDCI3) d 1.58 (3K, i, J=7.3 Hz). 2.63 (4H, broad s), 2.90 (2H, t, J = 6.ÓHz),3.51(2H,q,J=7.3Hz), 3.75 (4H,í,J=4.7 Hz), 3.93 (3H, s),4J27(2H,t,J=6.0Hz),6.98 (1H,dj = 82Hz)I7.47(1H,d,J = 0.6 Hz), 7.62-7.70 (4H, m).
5-13	Γιι	«4	469,6069	Α		(CDCI3) d 1.59 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.61-2.22 (9H, m), 2.54 (2H, t,J = 7.1 Hz), 3.00 (2H, broad d), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.94 (3H, s), 4.16 {2H, q, J = 6.8 Hz), 5.24 (1H, broad s), 5.43 (1H, broad s), 6.99 (1H, d,J = 8.3Hz), 7.47 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.60-7.65 (4H,m).
5-14		442,581	Α		(CDCI3), 1.16(3H,s), 1.18(3H,s), 1.59(2H,í, J=7.5Hz), 1.92(2H,t, J=10.6Hz), 2.86(2H, s), 2.88(2H, s), 3.4fi(3H, d, J=3.8Hz), 3.72(2H, m), 3.95(34, s), 4.23(2«, t, J=S.0Hz), 7.00(1H, d, J=8.3Hz), 7.48(1H,s),7.64í4H,m)

Příklad

Podle tohoto příkladu byl použit 7-(3,4-dimethoxy-fertyl)-5-ethylsulfanylimidazo[l,2-c]pyrimidin (1,1 gramu,

3,5 mmol) v dichlormethanu CH₂Cl2 (25 mililitrů), přičemž k této látce byl při teplotě 0 °C přidáván po kapkách 1 M roztok BBr^ v dichlormethanu CH2CI2 (25 mililitrů, 25,0 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána pří teplotě 0 °C po dobu 15 minut a potom při teplotě místnosti po dobu přes noc. Potom byla získaná směs ochlazena za použití ledové lázně a přidané směsi ledu a vody, přičemž se vytvořila sraženina, která byla oddělena odfiltrováním a tato sraženina byla potom suspendována v dichlormethanu CH2CI2 a tímto způsobem byl získán požadovaný

4-(5-ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)-benzen-1,2-diol (875 miligramů, výtěžek 87%).

K tomuto 4-(5-ethylsulfanylimidazo[l,2-c]-pyrimidin-7-yl)-benzen-1,2-diolu (86,2 miligramu, 0,3 mmol) b DMF (2 mililitry) byl přidán ethylbrómid (112 μΐ, 1,5 ♦ < ♦

- 77 -ϊί .

• · · · · ·' 9 · • · »· ·'

mmol) a uhličitan draselný K₂C0₃ (290 miligramů, 2,1 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě asi 50 °C po dobu přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato směs nalita do vody a extrahována EtOAc. Jednotlivé organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom sušen síranem hořečnatým a zkoncentrován ve vakuu. Získaný zbytek byl potom přečištěn preparativní chromatografickou metodou v tenké vrstvě, přičemž tímto způsobem byl připraven 7-(3,4-diethoxyfenyl)-5-ethyl- sulfanyl-imidazo[1,2-c]pyrimidin (39,1 miligramu, výtěžek 36%) .

Podobným postupem jako je uvedeno shora byly připraveny další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 6.

a··· λ'¹

TABULKA 6

Př. č.	molekul. s truktura	mol. hro.	stup. účinn.	MS	NMR
6-1	/Ύΐ ,ΛΛο,	343,4489	A	344	(CDCl3)d 1.46-1.61 (9H,m),331 (2H,q, J = 7.3 Hz), 4.16 (2H,q, J = 7.0 Hz), 421 (2H,q, 1 = 7.0 Hz), 6.98(1H, d,J = 8.5 Hz), 7.47(1 H, d,J = 0.6 Hz), 7.61-7.68 (4H,m).
6-2	p>v	431,5541	B	432	(CDCI3) d 124 (3H,t, 1 = 7.0 Hz), 125 (3H, t, 1 = 7.0 Hz), 1.58 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.63 (4H,m), 3.84 (4H,m), 424 (4H,m), 7.02 (1H,d,J = 8.5 Hz), 7.47 (1H, d, 1 = 0.6 Hz), 7.607.67 (3H, m), 7.72 (1H,d,J = 22 Hz).
6		287,3417	C		(DMSO d-6) d 1.52 (3H, t, 1 = 7.3 Hz), 3.58 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.92 (1H, d,J = 8.3 Hz), 7.62(1 H,dd,J = 22, 8.3 Hz), 7.70(1 H,d,J = 22 Hz), 7.87 (1H, s), 8.15 (2H, dd, 1 = 22,10.7 Hz).

* _ 7Q -· ♦ ·

Z i? · y · · · · © « «··· ·:

Příklad 7

NC .OMe

OH

O=S°-O!

^Fv<

F F

Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahuj ící 4-hydroxy-3-methoxybenzonitril'(89 gramů, 0,60 mol) v 1000 mililitrech dichlormethanu CH2CI2, přičemž k tomuto roztoku bylo přidáno 130 mililitrů triethylaminu a chloridu kyseliny trifluormethansulfonové (125 gramů, 0,79 mol) v přítomnosti katalytického množství dimethylaminopyridinu při teplotě 0 °C. Potom byla tato reakční směs promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C, načež byla tato reakce zastavena vodou. Získaná reakční směs byla potom promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ (300 mililitrů) a solankou (300 mililitrů). Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým a zkoncentrována. Získaná surová směs byla potom použita pro další stupeň bez dalšího čištění.

Surový trifluormethansulfonát v 500 mililitrech . -ě -< *' - 80 _r·» morfolinu byl zahříván při teplotě 120 °C po dobu 2 hodin.

Po ochlazení na teplotu místnosti byl použitý morfolin odstraněn za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl potom zředěn přídavkem 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (200 mililitrů) a EtOAc (300 mililitrů). Po oddělení vodné vrstvy byla organická vrstva extrahována 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Spojené podíl vodných vrstev byl potom zalkalizován přídavkem 6 N roztoku hydroxidu sodného a potom byl tento podíl extrahován EtOAc. Organické vrstvy byly spojeny, přičemž tento spojený podíl byl promyt solankou (300 mililitrů), usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován. Takto získaný surový produkt byl zfiltrován na silikagelu. Filtrát byl zkoncentrován s zbytek byl rekrystalován z etheru, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný

3-methoxy-4-morfolin-4-yl-benzonitril (39 gramů, výtěžek 30%) ve formě bílé pevné látky.

Za použití tohoto 3-methoxy-4-morfolin-4-yl-benzonitrilu a použitím postupu obdobného jako je postup popsaný v příkladu 1 byl připraven 5-ethylsulfanyl-7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazol[1,2-c]-pyrimidin.

Molekulová hmotnost : 370,4768

Hmotová spektroskopie: 371

Stupeň účinnosti : A ^XH NMR : CDC1₃

7,67	- 7,63	(m, 4H), 7,60	(s, 1H),	7,48	(s, 1H)
7,01	(d, 1H,	J = 15,1 Hz),	3,97	(s	, 3H),
3,92	(ΐ, 4H,	J = 7,6 Hz),	3,51	(q,	2H, J	= 12,2	Hz) ,
3,15	(t, 2H,	J = 7,6 Hz),	1,59	(t,	3H, J	= 12,3	Hz) .

;· i * ‘

- si

• »

S) « e e e

Příklad. 8

NC^/CO₂Et + |[ + E^SO₄

S

Podle tohoto postupu byl sodík (3,92 gramu, 0,1 mol) rozpuštěn ve 150 mililitrech ethanolu. Potom byl přidán ethylester kyseliny kyanooctové (17,5 gramu, 0,15 mol) a thiomočovina (12,8 gramu, 0,17 mol) a tato směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo k této reakční směsi přidáno 30 mililitrů vody. Dále byl přidán při teplotě místnosti diethylsulfát (23,9 gramu, 0,16 mol) a získaná reakční směs byla opět zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po·dobu 15 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl potom rekrystalován ze směsi vody a MeOH, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt (13 gramů _i výtěžek 50%) ve formě bílé pevné látky.

Tf₂NPh

K roztoku obsahujícími 6-amino-2-ethylsulfanyl-pyrimidin-4-ol (1,1.gramu, 6,42 mmol) ve 3 mililitrech THF • *' · · < * • · φ ·>

byl přidán při teplotě 0 °C hydrid sodný NaH (0,23 gramu,

9,64 mmol). Po 15 minutách, kdy byla tato směs udržována na teplotě 0 °C, byl přidán N-fenyltrifluormethansulfonamid (3,4 gramu, 9,64 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C podobu 1 hodiny, načež byla ohřátá na teplotu místnosti. Po 3 hodinách byla tato reakční směs rychle zastavena přídavkem 0,5 mililitrů vody, načež byla zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně, čímž byl získán požadovaný produkt (1,7 gramu, výtěžek 7%) ve formě bílé pevné látky.

V dalším postupu byla směs triflátu (100 miligramů, 0,33 mmol), arylborové kyseliny (63 miligramů, 0,46 mmol), tri-o-tolylfosfinu (24 miligramů, 0,08 mmol), Pd2(dba)₃ (34 miligramů, 0,03 mmol) a uhličitanu česného (183 miligramů, 0,56 mmol) v dioxanu (5 mililitrů) odplyněna intenzivním mícháním, načež byla vytvořena nad touto směsí atmosféra argonu. Tato směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 1 dne. Potom byla tato směs ochlazena na teplotu místnosti, . načež byla zředěna 30 mililitry trichlormethanu CHC1₃ a potom byla zfiltrována za použití celitové vrstvy. Získaný filtrát byl zkoncentrován a zbytek byl přečištěn preparativní chromatografickou metodou v tenké vrstvě, přičemž tímto způsobem byl získán adiční produkt (40 miligramů, výtěžek 49%).

Směs obsahující aminopyrimidin (20 miligramů, 0,08 mmol) a dimethylbromacetal (27 miligramů, 0,16 mmol) ve směsi 1,4-dioxanu a vody (4 mililitry/1 mililitr) byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 dne. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována a získaný zbytek byl zředěn 5 mililitry MeOH. Tato směs byla potom zpracována uhličitanem draselným K^CO^ (2 miligramy) a diisopropylethylaminem (0,5 mililitru). Tato směs byla potom zfiltrována a získaný filtrát byl zkoncentrován. Vzniklý zbytek byl přečištěn preparativní chromatografickou metodou v tenké vrstvě a tímto způsobem byl připraven požadovaný ethylsulfanyl-imidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)-fenylamin (7 miligramů, výtěžek 32%).

Molekulová hmotnost : 270,3586

Hmotová spektrometrie : 271

Stupeň účinnosti : A

XH NMR :	CDC	X3
7,60	(s,	1H)	, 7,58 (d, 1H,	J =
7,39	(d,	1H,	J = 8,0 Hz),	7,33
7,19	(t,	1H,	J = 7,8 Hz),	6,97
3,72	(br	s,	2H), 3,44 )q,	2H,
1,49	(t-	3H,	J = 7,3 Hz).

1,4 Hz), 7,42 (s, 1H), (t, 1H, J - 1,9 Hz), (dd, 1H, J = 7,8, 1,8 Hz), = 7,3 Hz),

w *

• · © · • · © ' , · © · ·· « ·' ,*· * « *4·ϊ· 9 9> *^J • © ' ©, #» · · · © « · © · © ·© ·· ·· ©*··©

Podobným postupem jako je uvedeno shora byly připraveny další sloučeniny., které jsou uvedeny v následující tabulce č. 8.

1· · · ·

TABULKA 8

Př.. č.	molekul. s truktura	-mol. hm.	,stup. účinn.i	MS	NMR
8-1	s/Xk!	285,3703	B	286	CDCI3 7.72-7.66 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 6.97 (dd, 1H, J= E.3,2.4-Hz), 3.90 (s, 3H), 3.52 (q,2H,J= 7.3 Hz), 1.58 (ζ 3H, «1= 7.3 Hz)
8-2		256,3314	C	257	CDC13 9.35 (s,1H), 8.65 (dd, 1H, J= 4.8,1.4 Hz), 8.33 (dd,1H,J= 7.9,1.8 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (s,1H), 7.43 (dd,1H,J= 8.0,4.9 Hz), 3.53 (q, 2H,J=7.4 Hz), 1.58(t,3H, J=7.3Hz)
8-3	CH,	261,3696	B	262	CDCI3 7.63 (d, 1H, J= 1.3 Hz), 7.61 (d, 1H, J=1.1 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J= 0.6 Hz), 7.39 (dd, 1H, J= 5.0,1.0 Hz), 7.12 (dd,1H, J= 5.0,3.7 Hz), 3.48 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.57 (t,3H, J=7.3Hz
8-5		261,3719	B	262	CDCJ3 7.98 (dr 1H, J= 1.0 Hz), 7.63 (s, 1H),7.61 (d, 1H, J=1.0Hz), 7.54 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H, J= 4.9,1.9 Hz), 3.50 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.57 (t, 3H, J=7.3Hz)

8-5		299,3538	Β		CDC13 8.99 (t, 1 Η, J= 2.0 Hz), 8.35 (dd, 1Η, J=7.9,1.0 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d,1H,J= 1.3 Hz), 7.68 (ζ 1H, J= 2.0 Hz), 738 (s, 1H), 3.55 (q,2H,J= 7.4 Hz), 1.61 (t,3H, J=7.3Hz)
8-7		291,3247	C-D	292	CDCI3 7.93 (td,1H,J= 10.8,22 Hz), 8.35 (dl, 1H,J= 8.8,2.0 Hz), 7,68 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (s, 1H),725(q, 1H,J=8.8Hz), 3.52 (q, 2H, J=72 Hz), 1.58 (t, 3H, J= 7.4 Hz)
8-8	/ Η Ο	330,3666	C		CDCI3 7.95 (d,1H,J= 8.2 Hz), 7.59- 7.30 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (d,1H,J= 5.6 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.33 (q, 2H, J=72Hz), 1.58 (t,3H, J=7.3Hz)

Podle tohoto postupu byl k roztoku obsahujícímu 7-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethylthioimidazo[l,2-c]pyrimidin (25,5 gramu, 64 mmol) (připravenému postupem podle příkladu

1) v MeOH (500 mililitrů) přidán vodný roztok hydroxidu draselného (2N, 135 mililitrů, 270 mmol) a tento výsledný roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Výsledná reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a potom byla částečně zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaná sraženina, která tímto vznikla, byla oddělena, potom byla promyta vodou a potom MeOH. Takto získaná draselná sůl byla potom suspendována ve vodě a získaná suspenze byla neutralizována IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, čímž byl byla získána volná forma (ne-solná forma) produktu. Sraženina byla oddělena a promyta vodou a potom MeOH, načež byla usušena ve vakuu (13 gramů, výtěžek 75%) .

OH

O-Me

O-Me

O-Me

ΦΦ Μ ·♦ < ·,·· · * <♦' · a *?· · « ·

-φ :>Φ >· φφφ:

« '· φ φ φ • ~>φ'φ '·+ φφφφ '· · φ • ·* w .φφφφ

Roztok obsahující 5-hydroxy-7-(3,4-dimethoxyíenyl)-imidazo[l,2-c]pyrimidin (44 gramů, 162 mmol) a POCl^ (500 gramů) byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, načež následoval přídavek směsi vody a ledu. Pevný produkt byl oddělen odfiltrováním. Tento pevný produkt byl potom suspendován ve vodě a promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^. Pevná látka byla oddělena a usušena ve vakuu (47 gramů, výtěžek 92%).

Za použití různých sloučenin, získaných stejnými postupy jako jsou postupy uvedené v příkladech 1 až 8 nebo postupy obdobnými jako jsou postupy uvedené v těchto příkladech 1 až 8, je možno připravit různé imidazopyrimidinové meziprodukty,' které mají různé substituenty na uhlíku C-7.

Příprava meziproduktů II

O—Me

Me

K roztoku obsahujícímu 4-bromveratrol (27,8, 128 mmol) ve 160 mililitrech suchého THF bylo přidáno 75 mililitrů roztoku n-butyllithia v hexanu (1,59 M) v intervalu 30 minut při teplotě -70 °C a pod atmosférou argonu za míchání. Výsledná bílá sraženina byla potom promíchávána při teplotě -70 °C po dobu 1 hodiny. K takto získané suspenzi byl při teplotě -30 °C přidán roztok 2,4-dichlorpyrimidinu (14,9 gramu, 100 mmol) v 50 mililitrech suchého THF, což ylo provedeno za míchání v intervalu 30 minut. Výsledný roztok byl potom promícháván při teplotě -30 ^eC po dobu 1 hodiny a potom při teplotě 0 °C po dobu 45 minut. Tato reakční směs byla potom zpracována roztokem kyseliny octové (6,4 mililitru, 104 mmol) a vody (1 mililitr, 56 mmol) v THF.

Tato směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 5 minut, načež byla ochlazena na teplotu 0 °C a zpracována roztokem DDQ (2,3-dichlor-5,6-dikyan-p-benzochinon, 22,7 gramu, 100 mmol) ve 30 mililitrech THF. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 10 minut, načež byla ochlazena na teplotu 0 °C, potom byla zpracována 40 mililitry 3 M vodného roztoku hydroxidu sodného a promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 10 minut, načež k této směsi bylo přidáno 300 mililitrů ethylacetátu a organická vrstva byla oddělena a usušena síranem hořečnatým. Po odpaření použitého rozpouštědla byl získaný zbytek přečištěn v chromatografické koloně (ethylacetát/hexan v poměru 1:4), čímž byl získán požadovaný produkt (13,8 gramu, výtěžek 48,8%).

Ke 45 mililitrům bezvodého hydrazinu byl přidán 2,4-dichlor-6-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin (7 gramů, 24,55 mmol), což bylo provedeno při teplotě 0 °C, a získaná výsledná světle žlutá suspenze byla potom promíchávána po dobu 30 minut. Světle žlutá sraženina byla potom oddělena odfiltrováním. Surový produkt byl přečištěn ve

·.; ‘/V’

β· ⁵ ·· • · • · • · .. · ·· ·· ··»· chromatografické koloně (EtOAc/hexan/methanol v poměru 2 : 1 : 0,1) a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt (3,9 gramu, výtěžek 56,6%).

[2-Chlor-6-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin-4-yl]-hydrazin (1123 miligramů, 4 mmol) byl přidán do 10 mililitrů kyseliny mravenčí’a takto získaná směs byla promíchávána při teplotě 85 °C po dobu přes noc, načež byl výsledný žlutý roztok nalit za míchání do 50 mililitrů směsi ledu a vody. Získaná sraženina byla oddělena filtrací a promyta vodou a ethanolem, a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt (1010 miligramů, výtěžek 92,7%)T

Suspenze obsahující 7-(3,4-dimethoxyfenyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-ol (1010 miligramů., 3,71 mmol) v 10 mililitrech oxychloridu fosforu a N,N-diethylanilin (0,5 mililitru) byla zahřívána při teplotě 120 °C po dobu 3 hodin. Použitý oxychlorid fosforu byl odpařen ve vakuu a zbytek byl přidán ke směsi obsahuj ící • -Ί 44

9 9 • · ·

9 9

9 9

9 99 9 9

«· ·

- 9ΐ·*.

9999 • · ··«· · mililitrů rozdrceného ledu a 15 mililitrů nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^. Tato směs byla potom extrahována dvěma podíly ethylacetátu pó 150 mililitrech, načež byly jednotlivé podíly extraktu spojeny a tento spojený podíl byl sušen síranem hořečnatým. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto způsobem byl připraven produkt ve formě světle žluté pevné látky (850 miligramů, výtěžek 78,8%).

Za použití různých sloučenin, získaných stejnými postupy jako jsou postupy uvedené v příkladech 1 až 8 nebo postupy obdobnými jako jsou postupy uvedené v těchto příkladech 1 až 8, je možno připravit různé triazolopyrimidinové meziprodukty, které mají různé substituenty na uhlíku C-7.

Příklad 9

Podle tohoto příkladu byla použita směs obsahuj ící

5-chlor-7-(3,4-dimethoxyfenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (57,94 miligramu, 0,2 mmol), 1-(4-fluč>rfenyl)piperazin . 2 HCI (55,69 miligramu, 0,22 mmol)a diisopropylethylamin (85,31 miligramu, 0,66 mmol) ve 3 mililitrech 2-propanolu, přičemž tato směs byla promíchávána při teplotě 90 °C po dobu 3 hodin a potom byla tato směs ochlazena na teplotu místnosti. K takto získané směsi byly přidány 3 mililitry ledové vody, čímž se vytvořila pevná bílá látka, která byla oddělena odfiltrováním a usušena, přičemž tímto způsobem byl připraven čistý produkt (56 miligramů, výtěžek 64,6%),

7-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]-imidazo[1,2-c]pyrimidin.

·© «• · ·

··*· ···· ·

F

.O-Me

Ο-Me

Molekulová hmotnost : 433,4846

Hmotová spektrometrie : 434

Stupeň účinnosti : C

Příklad 10

Podle tohoto přikladu byla použita směs obsahuj ící 5-chlor-7- (3,4-dimethoxyf enyl) imidazo[l, 2-c] pyrimidin (57,94 miligramů, 0,2 mmol), 4-aminomethylpyridin (23,79 miligramu, 0,22 mmol) a diisopropylethylamin (38,78, 0,3 mmol) ve 2-propanolu, přičemž tato směs byla promíchávána při teplotě 90 °C po dobu 20 hodin, načež byla ochlazena na teplotu místnosti. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno a potom bylo přidáno 5 mililitrů ledové vody. Takto získaný výsledný produkt byl potom extrahován dvěma podíly ethylacetátu po 10 mililitrech. Jednotlivé extrakty'byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem hořečnatým. Potom bylo použité rozpouštědlo odpařeno a přidány byly 2 mililitry etheru. Takto připravená pevná látka byla oddělena odfiltrováním a usušena, čímž byl získán čistý produkt (38 miligramů, výtěžek 52,6%), [7-(3 ,'4-dimethoxyf enyl)imidazo[ 1,2-c] pyrimidin-5-yl ] pyridin-4-yl-methylamin.

Molekulová hmotnost : 361,4031

Hmotová spektrometrie : 362

Stupeň účinnosti : A

Za použití libovolného z výše uvedených meziproduktů I nebo II a za použití postupů stejných nebo obdobných jako jsou postupy v příkladech 9 a 10 byly připraveny další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 9.

TABULKA 9

Eč. č..	molekul.	struktura	γροΧ , Tilů.	stup. účinn.	MS	NMR
9-1.	(2	,CJČ 1	383,454	B	384
9-2	up			448,4827	C	449
		Γ	kÁz
	O
			γν%ΐ
9-3		r		341,4163	C	342
	ΖΎ	s
	\ρΛ.
9-4			<CH	344,3733	B	345
	H3	r......
		Ϊ
		Ap	I
	\ 3·		\V\
9-5	c (1	k T Axs	404,4727	B	405

95' ··· 4 44 · · ·4 • 4 4 · 4 4 4 4' · 44.

— · · · 444 ·· 4

444444 '44 4 4 4 4 4

4 4 44 44 4

4444 9 444 44 4 4 4444

9-6	Ό Hp	367,4733	A
9-7	J nř	341,4351	A
9-8	S^X^CH, HP	327,408	A
9-9	J. CH, dfi ? qp	329,4239	A
9-10	ΖΎϊ ΧΛθ/μ-	360,4192	B

9-11	ΖΎϊ UA 'Q	298,3475	A
9-12	T ii	284,3204	B
9-13	%xV	372,4333	B
9-14	Λ 1 -.....CH.	381,8247		382	(CDCI3) 3.97 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.99 (1 H,d,J=8.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32-7.66 (3H, m), 7.80 (1H, d,J = 1.S Hz), 8.18(1 H, br), 8.32 (2H, s), 8.37-8.39 (1H, m)
9-15	AL CÍAq^	377,4062		378	(DMSOd-6) 2.09 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.77-6.80 (1H, m), 6.99-7.14 (3H, m), 7.60-7.63 (2H, m),7.72(1H,s), 8.56 (1H,s), .9.42 (1H.S), 9.62 (1H, fal)
9-16	XXh, ZyS ít	363,3819	A	364	(DMSO d-6) 3.85 (3H, s), 3.S0 (3H, s),629(1H, d, J= 7.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 752-7.67 (2H, m), 7.81-7.84 (2H, m), 7.92 (1H, s), 858 (1H, s), 8.62(1 H,br)

♦ » · • · • · .· · I

- 97 4:

9-17	θ’	364,3666	C	365	(DMSO d-6) 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s),7.00(1H,d,J = 8.4Hz),7.19723 (1H,m), 734-737 (1H,m), 7.64-7.69 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.55 (1H, s), 9.80 (1H.br), 10.12 (1H,br)
/yS	o	Ό CH,
9-18			398,4278	C-D	3S9	(DMSO d-6) 3.84 (3H, s), 3.86 (3H,
	jÓ	II					s),7.12(1H,d,J=83Hz),7.52736 (1H,m), 732-7.91 (3H,m),
							8.07 (1H,d,J = 9.0 Hz), 832-835
	ůX						(2H, m), 8.64-8.68 (2H, m), 8.83836 (1H,m), 1036 (1H, s)
	Ύ
		,
9-19			O	439,4097	A	418	(DMSO d-6) 3.83 (3H, s), 339 (3H,
			Ao-				s), 6.36 (1H,d,J= 15.9 Hz), 7.13
		l|	Na				(1H, d, J = 15.6Hz),7.Q9(lH,d,J
	/*Ύΐ						= 8.2 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.77,731,7.99 (2H, d, J = 8.6 Hz),
	vXXz II						835 (1H, s)
	|l
		1 CHi
9-20			O	441,4256	A	420	(DMSO d-6) 217 (2H, t, J = 8.3
		jC	Na				Hz), 277 (2H, t, J = 7.45 Hz), 3.83 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 83 Hz), 733 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.74-735 (5H,m), 834 (1H, s),
	VkAv						10.07 (1H, br)
	li	A*·	1 CH,
9-21	f	ť		435,446		436
	A	JI
	tól	Ά
	1!	sA	v CH,

9-22	/A	471j5639	A	472
•9-23	χτγ^	432,4833	A	433
9-24		432/1833	A	433
9-25	,χττ- «Áxs	446,5103 λ	δ	447
9-26	<T	519,5649	B	520
9-27	0¾	411,9135	A	412	(DMSO) 3.83 (3H,s), 3.85 (3H,s), 495 (2H,s), 7.09 (1H, d, J=8.5Hz), 728-7.39 (2H,m), 7.54(1 H, dd, J=1.6Hz, 7.7Hz), 7.69-7.87 (5H,m), 8.03 (1H,s).
9-28	/ In,	387/1609	A	3S8	(DMSO) 1.17 (3H, t, J=7.1 Hz), 299 (2H, t, J=69Hz), 3.72 (2H, t, J=69Hz), 3.83 (3H4 327 (3H,s), 4.10 (2H, q, J=7.1Hz), 7.07 (1H, d, J=82Hz), 7.89 (1H, d, J=1.4Hz), 7.76-7.82 (3H,m), 8.00 (1H3).

- 'U&čtLy. ^ ·' ÍÁtS· • · · · · ·

9-29		404.4727	A	405
9-30	£	340.3851	C	341
9-31	χΛ	396.4498	B	397
9-32	ζΑ°Ί Ο ζΡ ο	4735362	C	474	258-269 {4H, m), 3.46-3.57 (6H, tn), 3.81 (3H, s), 356 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.79-652 (3H, tn), 7.04 (1H, d, J=82Hť), 7.59 (1H, S), 7.73-7.76 (4H,m)
9-33	ο _OaD*0 °χ °\ CH, CH,	415.4992	C	416	(DMSOd-6) 3.42 (4H, t, J=45Hz), 357 {4H, t, J=45Hz), 3.82 (3H, s), 358 (3H, S), 653 (1H, t, J=72Hz), 752-7.07 (3H, m), 724-729 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.75-751 (3H, m), 7.85(1H,S)
9-34	ο Č λΚ>Ό Ο CH,	445.5256	C	446

- ιοο’Ί• · · ·

9-35	o“ λ® φ c2 kX0-««.		460,4967	C	461
9-3 S	Ο		457,5368	C	458	>
9-37	ζΑ		353,4275	Β	354	(DMSO d-6) 2.33 (3Η, ε),2.65 (4Η. s), 3.53 (4Η, s), 3.81(3H,s), 3.87 (3Η, s), 7.05 (1Η, d, J=8.4Hz), 7.60 (1H.s), 7.73-7.77 (4H,m)
9-38	Ο ''‘ΛΧϊ		416,4868	Β	417
9-3S	έ oiL. Uv*^		449,9442	C	450	•

• · · • ' · · ιοι.·-^:·:· ·

9-40	>3-t, J,	445,5256	C	446
9-41	_3x}*Q o o cnp	417,4743	B	418
9-42	o CKp	484,3893	C-D	484,486
9-43	CHp	445,5256	C	446	(DMSOd-6) 3.43 (4H, t, J=4.9Hz), 3.70 (4H, t, J=4.9Hz), 3.74 (3H,s), 3.83 (3H, s), 389 {3H, s), 6.43 (1H, d, J=8.1Hz), 686 <1H, s), 6.62 (1H, d, J=82Hz), 7.09 (1H, d, J=8.6Hz), 7.16 (1H, t, J=82Hz), 7.76-7.84 (4H,m),7.99(1H,s) <
9-44	CKC	429,5262	c	430
9-45	0 0 ΟΑΑλ °x ? dip	541,606	C-D	542

• ·

-102 .-:.:.

9-46 , Κ·- 1	κρ-o^f	433(4709	C	434
9-47	z ά \ΑΑ/γν	433,4896	C	434	(DMSOd-6) 3.30 (4Η, t, J=4.7Hz), 3.67 (4Η, t, J=4.7Hz), 3.82 (3H,s), 3.88 (3H,s), 6.99-721 (5H,m), 7.63 (1H,s), 7.75-7.84 {4H,m)
9-46	Λ JT ϊ ΧΑο^	421j547	C-D	422
9-49	°γ^3 0 γΑ' Μν^	381,438	Β	382

• 9 99

- 103

9-50	-p φ $ NS==^í:ir<::V^o^CH3	484,4851	C-D	485
9-51	OH r1 0	383,454	C	384
9-52	^^N^lsl VUyy^ - -	389,4609	B	390	{DMSO d-6) 1.32 (3H, i, J=7.1Hz), 3.61 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.79 (BH, s), 4.84 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.42 (2H, d, J=8.5Hz), 7.56-7.67 (5H, m), 8.49 (2H,d, J=£.5Hz)
9-53	_L_ ^'ΤιΓ^^^ΦοΗ N5S^irV°CH3	418,4998	A	419	2.50 (2H, p, J=1.8Hz), 3.30 (3H, s), 3.60 (2H, t, J=7.2Hz), 3.81 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.68 (1H, t, J=4 Hz), 5.37 (1H, d, J=4Hz), 7.03 (1H, d, J=9Hz), 7.27-7.36 (5H, m), 7.53 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.70-7.74 (2H, m), 7.80 (1H, s)
9-54	0	338,4128	B	339

·· ·· • ·

·· ····

8-55	r-Λ -	324,3857	B	325	-
9-56		326,4017	B	327	(DMSO d-6) 1.27 (6H, t, J=7.0Hz), 3.57 (4H, q, J=7.0Hz), 7.05 (1H, d, J=7.0Hz), 7.57 (1H,s), 7.66 (2H, S), 7.73-7.75 (2H,m)
9-57			381,438	A ·	382
? /Tt n^=1<^KjX^y'o''ch3
9-58	o Ί-Γ Vs/**	352,3952	B	353	(DMSOd-S) 2.67 (4H, t, J=6Hz), 3.81 (3H, s), 3.85-3.89 (7H, m), 7.05 (1H, d, 3=8.3Hz), 7.63 (1H, s), 7.73-7.80 (3H,m), 7.87 (1H.S)
9-59	V=kA^A_, jí η “á \X0^		428,5387	C-D	429

• 4 • · • ·< 4

4 » • 4' · ' 4 4 ·

- 105 . : :

• · · ·

4··· 4 *··

9-60 .	OH	430,511	B	431
JL
9-61	Ύί			460,5126	C-D	461
-
		τΓΥ°^ <ΛΟ^
9-62				352,4399	C	353
	u
	vUk T						1
9-63	9 ó /rS 1		421,547	C	422
9-64				464,956	C	465

t>4 ·> 4· • 4 4 4 4 < 4

4* 44 4

4 4 4 · 4 4 • 4 4 4 4 4

44< 44 44 4444

4* « • · · „ _ _ 4 « 4

6 ·- ···· ·** ^ · a • a * · «

9-65	r?		368,4393	B	36S
			X/
9-66		O	)				396,4498	c '	397
	/Ύι	Ίί	X	^CH, V*
9-67							396,4498	c	397	(DMSO d-8) 1.90 (4H, t. J=5.5Hz), 3.57 (4H, t, J=5.5Hz), 3.81 (3H,s), 3.87 (3H, s), 3.96 (4H, s), 7.05 (1H, d, J=8.3Hz), 7.60 (1H, s), 7.73-7.77 (4H,m)
	/		|í	X
					Χθζ^
9-68			)			439,5215	c	440
	c			%
				'2^'	*. zhí Y> *
9-69		CH Λ					354,4122	B	355
		ΊΓ	xííÁ	0 *

*0 ··

107

0** 0 00

0- · · ' . 0 · · · 0 0 0 »00

00000 0 ' 0 ·

0 · 0 0

0 0 0 0 000 00

9-70	Chiral A Αχ2	'435,4093	C	436
9-71		382,4227	C-D	383	•
9-72	<χ	411,4645	C	412	1
9-73	ΝΑ=Α^γθχεΗ3	425,4916	C-D	426
9-74	CH, Η,%Χ^ AAý^/0-cH3 ----------- 1	367,4546	Β	0

- 108

9-75	0 UV	«3 «3	356,4497	B	357	J
9-76	Γ3 f^CHa		355,4434	, C	356
9-77	°X^O <xS ^Sxs	370,4116	• C	371

- 109 ·-

9-78	Cíúrat H,C-íiř 2	367,4546	C	368
9-79	r° /sXljl CH.	347,3797	A	347	(CDCB) :d 3.96 (3H,S), 4.00 (3H, s), 6.99 (1H, d,J = 8.4Hz), 7.20 (1H, t, J = 8Hz),7.44 (1H, t, J= 8Hz), 7.51 (1H,s), 7.67 (lH,dd,J = 2Hz, 8.4Hz), 7.75 (1H,d.J = 2Hz),7.S2(1H,d,J = 8Hz), 8.13 (1H, s), 8.31 (1H,s)
9-80	oCH’ r k CH,	420,4721	B	420	(DMSO-d6): d 3.73 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H.S), 4.77 (2H, d,J = 5.2Hz), 6.47 (1H, dd, J =24Hz, 8.4Hz), 6.61 (1H,d, J =2.4Hz), 7.09 (1H, d, J =8.5Hz), 7.32 (1H, d, J =8.4Hz), 7.51 (1H, s), 7.67 (1H, d, J =2Hz), 7.78 (1H, dd, J =2Hz, 8.5Hz), 7.99 (1H, s), 8.42 (1H, s), 9.10 (1H, s)
9-81		313,3591	B	314
9-82	^0	381,4773	C	382

- - - f *'·· ·*· ··

- 110 ·- ♦ * ·♦ t · · * *

J- J- · · · »<· · 9 <J 9 · · * « 99 · * 9 9 · 4 • . · 9 · 9 9 9 9 • 999 * 999 99 9 9' 999 9

9-83	c=c5l	413,4787	A	414
9-84	A?	375,4299	B	376
9-85	h/V0 ιτΗ ΑΛθ ' /yS	471,5145	C	472
9-86	J°	367,4505	B	368
9-87·	•<^CHa V\Áa/s J CH’ o	312,3746	A	313	(CD30D) 1.06{3H,t, J = 72), 1.84(2H, q, J = 72), 3.67(2H, t, J = 72), 3.89(3H,s), 3.92(3H, s), 7.03(1H, d, J = 8.4), 722(1H,s), 7.46(1H,s), 7.69(1 H, dd, J = 21 and 6.3), 7.75(2H, d, J = 21)

ί&ύ.

ιιι· -:

9-88	y	359,4067	A	360	(DMSO) 3.67 (3H,s), 3.83 (3H,s), 3.90 (3H,s), 7.07 (1H, d, J=S.0Hz), 7.72 (3H,m), 7.91 (1H,s), 8.01 (1H,s).
s	Ό	CH,
9-89		c a		373,4338	B	374	(DMSO) 1.12 (3H, ζ J=7.1Hz), 3.82 (3H,s), 3.90 (3H,s), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 4.42 (2H,s), 7.05 (1H, d, J=9.1Hz), 7.72 (1H, d, J=1.5Hz), 7.75-7.78 (2H,m), 7.91 (1H,s), 8.01 (1H,s).
Ό
9-90	ptAw	c		373,4338	A	374	(DMSO) 3.01 (2H, t, J=6.9Hz), 3.64 (3H,s), 3.73 (2H, ζ J=6.9Hz), 3.83 (3H,s), 3.87 (3H,s), 7.07 (1H,d, J=8.3Hz), 7.70 (1H, d, J=1.4Hz),
						7.77 (1H,s), 7.80-7.82 (2H,m), 8.00 (1H,s).
		\pA	I
9-91		CH		373,4338	B	374	(DMSO) 1.31 (3H, d, J=7.1Hz),
		•Aa					2.97-3.04 (1H,m), 3.65 (1H, dd, J=6.3Hz, 13.6Hz), 3.76 (1H, dd, J=7.3Hz, 13.6Hz), 3.83 (3H,s), 3.88
							(3H,s), 7.07 (1H, d, J=8.4Hz), 7.69
	W						(1H, d, d=1.4Hz), 7.77-7.82 (2H.ni).
		u					7.84 (1H,s), 7.99 (1H,s).
9-92		r		401,488	B	402	(DMSO) 0.67 (3H, ζ d=7.3Hz), 1.12 (2H, h, J=7.6Hz), 1.45 (2H, p, J=6.8Hz), 3.82 (3H,s), 3.90 (3H^), 4.06 (2H, i, J=6.8Hz), 4.42 (2H,s), 7.03 (1H,d,J=9.0Hz), 7.73-7.77
	pTj						(3H,m),7.92(1H,s), 8.01 (1H,s).
9-93				407,4514	B		(DMSO) 3.57 (3H,s), 3.77 (3H,s), 5.77 (1H,s), 6.92 [1H, d, J=8.5Hz),
	n					7.25 (1H,s), 7.37 (1H, t, J=7.9Hz),
						7.67 (1H,s), 7.68 (1H,s), 7.74 (1H,
	ΖΎι						d, J=7.9Hz), 8.03 (2H, d, J=82Hz),
		I m,				8.16 (1H, d, J=8.2Hz), 8.22 (1H,s).

- 112

9-94	<xr Αχ	o Λ»	• 465,5277	A		CDC13) 2.76 (2H, t, J=7.6Hz), 3.05 2H, t, J=7.6Hz), 3.76 (3H,s), 3.78 3H,s), 3.89 (3H,š), 6.71 (1H,s), 3.72 (1H,s), 6.83-6.85 (2H,m), 6.S3 1H,s), 6.96(1 H.d, 7.3Hz), 7.617.67 (3H,m).
		<k
9-95	AX	η ŽO	518,571	A		(CDCI3) d 2.62 (2H, broad tj, 2.88 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.87 (3H, s), 3.98 (3H,S), 4.23 (2H,t,J = 5.8 Hz), 5.76 (1H, broad s), 6.34 (1H, broad s), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 2.8, 9.2 Hz), 7.47 (1H, s), 7.60-7.67 (4H, m), 9.09 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.69(1 H,s).
9-96	/A	475,5461	A		(CDC13) d 2.60 (2H, broad t), 2.86 (2H,t, J = 6.0Hz),3.74(4H,t, J = 4.7 Hz), 3.84 (3H, s), 3.92 (3H,s), 4.21 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.74 (1H, s),6.96(3H, m), 7.42 (1H,s), 7.47 (1H,s), 734-7.67 (5H,m).
9-97	io /nA ,ΛΛα		524,5992	C-D		(DMSO d-6) d 238 (4H, broad t), 2.79 (2H, broad t), 3.61 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.85 (3H, s), 4.15 (2H, t, J =5.4 Hz), 5.71 (2H, broad s), 635 (2H, m), 7.03 (2H, m), 7.21 (1H,s), 733-733 (5H, m).
9-98	0 Aer /-A	0	474,5184	A	475	CDCl39.06(d,1H,J=92Hz), 7.68-7.65 (m,3H), 7.46 (s, 1H), 725(d,2H, J=2.9 Hz), 7.18 {dd, 1H,J=9.1,2.8 Hz), 7.02 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 4.00 (s, 3H), 333 (t, 4H, J=4.6 Hz), 3.88 (s,3H), 3.16 (t, 4H,J=4.4Hz)
9-99	A fťí	Ό>	444,4973	A	445	DMSO 12.93 (s, 1H), 9.0S (d, 1H,J= 8.5Hz), 8052 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 5H), 7.19 (t, 1H,J=82Hz), 6.99 (d,1K. J= 8.5 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.75 (t, 4H, J= 4.4 Hz), 3.05 (t, 4H,J= 4.4Hz)

Podle tohoto příkladu byla použita suspenze obsahující 5-chlor-7-(3,4-dimethoxyfenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin (57,94 miligramu, 0,2 mmol) a 4-aminobenzonitril (35,44 miligramu, 0,3 mmol) ve směsi 2,5 mililitru 2-propanolu a 1,5 mililitru vody, přičemž k této suspenzi byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Potom byla tato reakční směs promíchávána při teplotě 85 až 90 °C po dobu přes noc, načež byla ochlazena na teplotu místnosti. Takto získaná pevná látka byla oddělena odfiltrováním a přečištěna preparativní chromatografickou metodou v tenké vrstvě (TLC chromatografie), přičemž byl získán požadovaný produkt,

4-[7-(3,4-dimethoxyfenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl-amino]benzonitril (38 miligramů, výtěžek 51,2%).

Molekulová hmotnost : 371,3983

Hmotové spektrometrie : 372

Stupeň účinnosti : Á .

•Za použití libovolného z výše uvedených meziproduktů I nebo II a za použití postupu stejného nebo obdobného jako je postup v příkladu 11 byly připraveny další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 10..

- 114 τ·:.:.

φφφφ · • φ · φ «* φ · ·' ·Ί · • '· · · €>

• φφφ Φ φ Φ « Φ φ «

TABULKA 10

Př. Č.	molekul	struktura	mol. hm.	stup. ůčinn.	MS	NMR
11-1		ο		417,4715	B		(MeOD) 2.88 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.79 (3H,s), 3.88 (3H,s), 7.04 (1H,
						¢3=8.342),7.43-7.53(24,01),
	I	íJU				7.57-7.66 (4H,m), 7.86 (1H,d,
	li V						3=8.3 Hz), 7.95 (1H, d, 3=2.3 Hz), 8.16 (1H,d, 3=23 Hz)
	V		WX
			ΧΑθζίΗ,
11-2			ΠΥ	390,4456	A		(MeOD) 2.28 (3H,S), 3.74 (3H,s), 3.82 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.85 (1H,
			N >				dd, 3=2.9,8.6 Hz), 6.92 (2H,m), 754 (2H, m), 7.49-7B6 (3H, tn),
	li					7.93 (1H,s)
	Μ		γΥ°^
11-3		w A	Y	415,4119	A		(DMSO) 3.88 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.17 (1H,d, 3=85 Hz), 7.73 (1H,d,
	C					3=7.9 Hz), 7.80 (1H, d, 3=1.9 Hz),
			u				7.85 (1H,s), 7.86 {1H,dd, 3=1.9, 8.3 Hz), 7.94(1H, d, J=1.5Hz),
							858(14, d, 3=7.9 Hz), 8.13 (1H,
	Μ						m), 9.27 (1H, d, 8.3 Hz), 1235 (1H, s), 1228
11-4			Hfí f	460,5375	A		(d8-DMSO) 1.11(6H,s),2.84(2H, s), 3.39 (1H,m), 3.83 (3H,S), 3.85
		X. Ji CH,				(3H, s), 7.11 (1H,d, 3=9.0 Hz),
							727 (2H, d, 3=8.3Hz), 7.68-7.83 (5H,m), 8.07 (1H, m), 8.75 (1H,
							m), 10.49 (1H,s)
11-5			j	444,4944	A		(d8-DMSO) 1.72-1.85 (1H,m),
							2.10-2.19 (1H,m), 242-258 (1H,
	CH Ιί		Ju				m), 266-275 (1H,m), 281-291 (2H,m), 2.S3-3.01 {1H,m), 351 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.85 (3H,
	V		O?				s), 7.08 (1H, d, J=82Hz), 720 (1H, d,J=82Hz), 755-7.85 (6H,m), 859{1H,s)

- 115 • · · <1 · · . fc · ♦; · «» ® ί’·< fc » ·.

• · · · fc » · · *>

>···<' ' · fc · · · fc fc* fc fc fc · » · · • -fc ··· fcífc fcfc' fcfcfcfc

11-6	Hp	SjA (í	p”	440,4814	C	441
A	/H,
11-7		r	Ίι		360,4192	A	361
			1)
	0	I SsZií
			A
11-8		A			376,4185	A	377
		Ύ	Ίι
			J
	\^I	1	A
-		[	A	ox°á
11-9	v	A		360,4192	A		(DMSOd-6) 2.31 (3H,s),3.81 (3H, s),3.86(3H,s), 7.03(1 H,d, J=8.5Hz), 725 (2H, d, J=8.7Hz), 7.50 (2H, s), 7.57-7.80 (4H, m), 826 (1H, s), 9.45(1 H, s)
			U	A
11-10		1		430,3898	B	431
		A	i
		]í	^γ3-
		H

- 116 r

11-11		389,4173	A		JDMSOd-6) 3.81 (3H, s),3.83 [3H, s), 7.01 (1H, d, J=8.5Hz), 7.39 ,1H, s), 7.51 (1H, t, J=7.9Hz), 7.637.65 (3H,m), 7.73 (1H,s), 7.74 (1H,S),7.99(1H,S), 8.06 (1H,d, 7.9Hz), 8.30 (1H,s), 8.44 (1H,s), 9.67 (1H,s).
11-12	«υχ	387,4042	A		(DMSOd-6) 3.82 (3H, s), 3.85 3H, s), 7.12 (1H, d, J=8.5Hz),. 7.76-7.80 (3H,m), 7.93(1 H,d, <J=8Hz), 8.04(1 H, s), 8.13 (1H,s), 8.51 (1H,s), 8.95(1 H, s), 10.95 (1H,s)
11-13		404,432	C	405
11-14	*ϊ 1 >	515,5738	A	516
11-15	0°1 uX	377,4061	A	378
11-16	f°	346,3921	A	347
	/Ύι UxcX

• 9

117

11-17		fp-	oi	376,4185	A	377
		rAJ J
		Ajl
		Ať
			X >CHj Ό 3
11-18		A		360,4192	A
		i ‘I
	Zy	Ai
		A	ťn ?*	' ,
11-19		A	o	404,4291	ND	405
		JUk
	hr	Ať
		M
11-20			O	436,4931	A	437
		AA
	d	Ajsj
	\	Ať
11-21		AA*'		432,4833	A	433
			o
	d
		Ať
•		la
11-22		AA		404,4291	A	405
		jy j	0			-
	C\	A
		Ať
		u

Φ·

118

-S ···· ·' φ · φ φ ·· ·

11-23		X ιΓ	o. Ac	Y o /H,	447j4543	A	448
11-24	li τ	X			418,4562	A	419	(DMS0-d6) 158 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.87 (2H, 1J=7.4 Hz), 3,85 (6H, s), 7.11 (1H, d,J = 8.2 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.70-7.80 (5H, m), 8.07(1H, d,J = 1.4 Hz), 8.77
							(1H,), 10.51 (1H,s)
			CH.
11-25		ty °Υ	)		390j4456	B	377	(ĎMS0-d6) 3.56 (3H,s), 3.58 (3H,s), 3.83 (3H,s), 3.29 (3H,s), 628 (1H,s), 7.07 (2H, d,J = 8.5
								Hz), 7.16 (1H, d, J=8.3Hz), 725
								(lH,d,J = 1.5 Hz), 729-7.32 (1H,
	Ιί-*							m), 726-7.42 (1H, m), 7.67 (1H, s),
			A	Ά,				7.79-7.84 (2H, m)
			A
11-26		rity.	o		404,4291	A	405	(DMS0-Ú6) 3.85 (3H, s), 3.88 (6H, s), 7.14 (1H,‘d,J = 8.5 Hz), 7.75-
		ju						7.81 (3H,m), 8.06-8.13 (5H,m), 8.77 (1H, d,J = 1.6 Hz), 10.71 (1H,
	/Ύ							s)
		il
			CH,
11-27	Λι	ty hrA I^Yfj	ΐ 0		454,5085	A -	'455	(DMSO d-6) 3.49 (2H, t, J=6.4Hz), 3.73 (2H, q, J=6.4Hzj, 3.82 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.03 (1H, d, J=8.5Hz), 7.64-7.79 (6H,m), 8.31 (2H,s), 8.55 (1H, s), 9.88 (1H, s)
	\^ι	As·	A
11-28		f	O /	tH	390,402	A	391
		A
	<π	Aj!
	\ 3.	(i
		(I

ί • 4

- 119 7

11-29		362,3914	A	363 .	(DMSOd-6) 3.82 (3H,s), 3.83 3H, s), 6.85 (1H,S), 6.88 {1H,S>, 7.07 (1H,d,J=9.1 Hz), 7.58-7.61 (3H,m), 7.71-7.73 (2H,m), 7.88 1H,s), 8.48 (1H,s), 9.94(1 H,s)
O	xjt
-k {	ΆΆ A
11-30		CH		362,3914	A	353	(DMSOd-6) 3.85(3H,s),3.86
						(3H,s), 6.67 (1H, d, J=7.8Hz), 7.11
		i	1				(1H,d,J=8.6Hz)I724(1H,t,
		1					J=8.6Hz), 7.31 (1H,d, J=7.8Hz), 7.44 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.79 (1H,
	/Ύ	1					S), 8.07 (1H,S), 8.91 (1H.S), 1022
	X-sÁ	xjAsZ |í	^V°^H				(1H.S)
		|l
11-31			Ί	362,3914	A	363	(DMSOd-6) 3.75(3H,s),3.77 3H, s), 6.91 (1H,t, J=7.6Hz), 6.96-
							7.00 (2H, m), 7.13 (1H Λ 7.9Hz), 7.52 (1H,S), 7.55-7.61 (4H,m),
	A						823(1H,s)
		s-A,	fVA
11-32		Γι	(0	431,4986	A	432
		(1	A/».
11-33		.	ř	391,3896	A	392	(DMSOd-6) 3.84 (3H,s), 329 (3H,S), 7.12 (1H, d, J=8.3Hz),7.7.4-
		f'	11 0				720 (2H,m), 7.83 (1H,s), 720
		A	JI				(1H^),824(1H,s),825(2H,d, J=9.4Hz), 8.32 (2H, d, J=9.4Hz),
		Ϊ					8.67 (1H, s), 8.88 (1H, brs), 10.3
	Vři,	H					(1H.brs)
11-34			í4	389,4609	A	390	(DMSOd-6) 320(3H,s),324
		Γ				(3H, s), 622 (1H, d, J=9J2Hz), 7.02 (1H, d, J=8.6Hz), 724 (1H, s), 7.60
		A					(1 H,s), 7.63-7.68 (3H,m), 7.72 (1H,s),823(1H,s),926(1H,s)

• ·: *

120.·-;

11-35		402f4568	A	403
11-36	χΑ	389,4173	A	390
11-37		376(4185	A	377	(DMSO d-S) 3.84 (6H,s), 4.58 82H, s), 7.11 (1H, d, J=8.7Hz), 7.17 (1H,d,J=72Hz),7.4O(1H,t J=7.9Hz), 7.71-81 (3H, m), 7.89 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.92 (1H, s), 10.28 (1H, brs), 1Q.64 (1H, s)
11-38	/Ύτ λΑΑ/γ^	422,8776	A	387	(DMSOd-6) 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 7.12 (1H, J=8.6Hz), 7.60 (1H,d,J=8.7Hz), 7.75(1 H,s), 7.79-7.86 (3H, m), 8.08-8.15 {3H, m), 8.84(1 H,s), 10.66 (1H,s), 13.10(114, brs)
11-39	Λ ΖΤτ	382(3729	A	383

121 í: .

11-40		>F	Άο ,£H, 0 *	400,3634	A	401
u	Ί
11-41	HO CH	o b/Ά	f		444,8534	A ·	445	(DMSO d-6) 3.83 (6H, s), 7.09 <lH,8.7Hz),7.64-7^2(5Hxm),· 8.11 (1H,s), 8.16 (1H,q, J=4.1Hz), 8.34 (1H, s), 11.36 (1H, brs)
	fl	Γ^Ν |í	sA	A
11-42	fY	A JÍ	o 55y'c		404,4291	C-D	405	(DMSOd-6) 3.70 (3H,S), 3.83 (3H,S),3.88{3H,S),6.69 £1H,S), 7.06-7.14 (3H,m), 7.45 (1H,s), 7.78-7.83 (2H,m), 7.91 (1H,s), 7.94 (1H,s)
			Λα^
11-43	Hp^Xj	o 11* Z	í	405,4167	A	406	(DMSOd-6) 3.73(3H,s),3.82 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.05-7.09 (2H, <7.16 (2H, d, J=9.4Hz), 7.58 (1H,s), 7.75-7.77 (2H,m), 8.09 (1H,s),8.19(2H,d,J=9.4Hz)
		(1	A/n
11-44			li		396,4	A	397
		IJ
			u	XqzOI
11-45			y	‘1	394,8642	B	395
	«Ρ		>
	0	1 r5^ \;As	0	Ά

- 122

11-46	HA. cr	X Λ Λ	F rT	444,4169	B	445	(DMS0d-6) 3.56 (3H, s),3.83 (3H, s), 3.88 (3H,s), 6.59(1 H,s), 7.08 (1H, d, J=8.3Hz), 725-728 (2H, m), 7.38-7.45 (3H, m), 7.787.84 (2H,m), 7.88 (1H,s)
Ax
11-47					386,4574	A	387
			L
	hr	bXx.	A
			U	Xg/H
11-48				399,4561	A	400 .
	Λ	ίψ5^
			U	V*
11-49		X			390,4456	B	391
	Hp.	XfX'	ji
	/Y
		sXx> |í
		[I	xX
11-50		a			394,8642	A	395	(DMSO d-6) 3.65 (3H, sj, 3.83
		ZX,						(3H, s), 3.88 (3H, s), €.63(1 H, s),
		í						6.99-7.09 (2H, m), 7.31-7.43 (4H,
	^ÍPx							m), 7.78-7.83 (2H, m), 7.88 (1H, s)
	ZY	X5jq						-
		Xxz I		«3
		1				•

- 123' frfr • fr .···· · • · • •frfr ·

11-51		404,4291	B	405
a
11-52	CH	Φ) s			461,7491	A	425	DMSO d-6) 3.82 (3H,s), 3.88 3H, s), 7.05 (1H, d, J=8.3Hz), 7.34 ΊΗ, d, J=7.9Hz),7.42 (1H, t, J= 7.9Hz), 7.63 (1H. s), 7.68-7.72 (3H, m), 7.87 (1H, d, J=6.8Hz), 827 (1H, s), 8.32 (1H, s), 9.65 (1H, s)
ΖΎ
		•TfV
		ULC	/H,
11-53					364,3825	A	365	(DMSO d-6) 3.74 (3H, s),3.77
		r	]					(3H,S), 6.96 (1H,d,J= 8.3Hz),
		A	4					7.36-7.40 (3H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 8.19 (1H,S), 9.57 (1H,s) .
		f5^
		0		^CH,
		N
11-54		Fy^	f		382,3729	A	383	(DMSO d-6) 3.75 (3H,s), 3.77 (3H, s), 6.97 (1H, d, J=9Hz), 722
								(1H, d, J=7.5Hz), 7.18-725 (2H, m), 7.55 (1H,s), 7.57 (1H,s), 7.72
	/X							(1H, d, J=7.7Hz), 8.15 (1H,s), 9.58
	XíAs/ II	%[					(1H,s)
		11
11-55			1		380,8371	A	381	(DMSO d-6) 3.71 (3H,S), 3.76 (3H, s), 6.95 (1H, d, J=8.3Hz), 7.38
		hA	Ji					(1H, d, J=7.8Hz), 7.37-7.51 (2H, m), 7.56 (1H,s), 7.62 (1H,s), 7.73
	c	Ai						(1h,d,J=72Hz), 8.18 (1H,s), 9.59
							(1H, bre)
		|l	7/

*4 ·♦ · 444 4

- 124 -:: .

···· • 4

4444 4

4 ,·

11-56	Ó3 /Ύη1	391,3896	Α	392	(DMSO d-o) 3.83 (3Η, s), 3.88 (3H,s), 6.97 (1H, J=8.3Hz), 7.50 (2H, S), 7.66 (2H,S), 7.69(1 H, S), 7.753 (1H.S), 8.03 (2H,s), 8.25 (1H,s), 10.17(1H, bis)
11-57	Λ Uv*	382,3729	Α	383	(DMSOd-6) 3.82 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.05 (1H, d, J=8.3Hz), 7.49-7.73 (6K, m), 8.12-824 (2H, m), 9.71 (1H, s)
11-58	/yS	41^8795	Α	377	(DMSOd-6) 3.81 (3H,s),3.85 (3H, s), 3.86 (3H,s), 6.83 (1H,d, J=8.7Hz),7.12(1H, J=8.3Hz), 7.37- 7.46 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.73-7.77 (3H,m), 8.08 (1H,s), 10.48 (1H,s)
11-59		388,4297	Α	389	(DMSOd-6) 2.63(3H,s),3.82 (3H,s), 3.83 (3H,s), 7.03 (1H,d, J=8.7Hz), 7.63-7.78 (6H, m), 822 (1H,d,J=62Hz),829(lH,s), 850 (1H,s), 9.72 (1H,s)
11-60	ΙΑ/*	364,3825	Α	365	(DMSOd-6) 3.81 (3H,s),3.85 (3H, s), 7.03(1 H, d, J=8.7Hz), 726-7.32 (2H,m), 752 (2H,S), 7.65-7.71 (2H, m), 7.87-7.92 (2H, m),8.24(s,1H),957(1H,s)
11-61	Α 1λολ -	380,8371	Α	381	(DMSOd-6) 3.81 (3H,s},356 (3H, s), 7.05 (1H, d, J=82Hz), 7.50 (2H, d, J=SHz), 7.62-7.72 (4H, m), 754 (2H, d, J=9Hz), 825 (1H,s)

<χ·.

*L .►· ·· 9 · 44 ·· *· — Ί-9 R· — · · . · · < « ♦ · *

-L sj <·· *9 9

99999 9 9 999 9 9

9 999999

9999 9 99 9 9 9 »9 9 9 A 9

11-62	CH Q	ÁT*	CH Άη,	434,3287	A	362	(DMSO d-6) 3.85 (3H, s), 3.86 3H,s), 7.11 (1H,d, J=8.5Hz), 7.37 (2H, d, J=8.7Hz), 7.72-7.77 (2H, m),7.94(2H, d, J=8.7Hz), 8.10 (1H, s), 8.32 (1H, s), 10.85 (1H,s)
	sA
11-63				xz$H	385,429	A	386	(DMSO d-6) 3.81 (3H,s), 3.86
						(3H, s), 4.05 (2H,s), 7.05(1H,d,
								J=8.4Hz), 7.42 (2H, d, J=8.5Hz), 7.62-7.73 (4H,m), 7.92 (2H,d,
	Zv							8.5Hz), 828(1 H,s), 9.61 (1H,s)
		sAx. I
			A
11-64	/Ύ		i|		389,4173	A	390	(DMSO d-6) 3.86 (3H,s), 3.89 (3H, s), 7.13 (1H, d, J=8.5Hz), 7.30 (1H, t, J=7.5Hz), 7.72-7.82 (4H, m), 7.97-8.04 (3H, m), 8.14(1H,s), 8.55 (1H,s), 8.72 (1H, d, J=8.3Hz), 13.16 (1H,s)
	lA	A	Ύ
		IL	A
11-65					406,445	A	407	3.74 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s),3.81 (3H,s),6.63 (1H, d,
		o				J=8.6Hz), 6.74 (1H, d, J=2.6Hz),
								6.95 (1H, d, J=8.3Hz), 7.50-751 (5H,m), 8.18 (1H,s), 8.98 (1H,s)
	o
	\r·	Av Η	ζ5γ
		(l	A-	O·^
11-66		r	1		388,4326	A	389	(DMSO d-6) 3.94 (3H,s), 3.97 (3H,s), 628 (1H,d,J= 8.9Hz), 7.36 (1H, d, J=8.7Hz), 7.46 (1H, s),
		X t						7.58-7.63 (3H,m), 8.15 (1H,s), 8.47 (1H,d,J=8.7Hz), 8.93(1 H,s),
	Ζγ	I						9.50 (1H,s)
	N=Á		A
11-67			NH	461,3545	A	389	(DMSO d-6) 326 (3H, s), 3.90
								(3H, s), 7.12 (1H, J=8.5Hz), 7.75-
		J	lsr2				7.83 (3H,m), 7.98 (2H,d,
	CH	A«		CH				J=8.7Hz), 8.09 (1H, s), 829 (2H, 8.7Hz), 9.05 (1H.S), 9.12 (1H,S),
	<A						9.34 (2H,s), 1120 (1H,s)
		lí	,'Ύ
		|l	síA

- 12^ ϊ— * ···· ' · · ···» · ··* • ·

*· ·* • · · <· · * • · » • · ·

11-68	CH 7 CH	506,4365	A	434
11-69	Λ Λ> CX^L 1λο^	430,3899	A	431	(DMSO d-6) 3.82 (3H,s), 3.87 (3H, s), 7.03 (1H, d, J=8,3Hz), 7.14 (1H,d, J=72Hz),7J7(1H,t, J=8.3Hz), 7.64 (1H, s), 7.69-7.72 (3H,m),7.90(1H, d, J=72Hz), 8.13 (1H,s), 829(1H,s), 9.76 (1H, s)
11-70	“γ; «Λ	427,8506	A	392
11-71 .	Χι4· C--CjL Uv“·	414,3905	A	415	(DMSOd-6) 3.82 (3H, S), 3.87 (3H,s), 7.07 (1H,d,J=9Hz), 7.64 (1H,s), 7.71-7.73 (3H,m), 7.80 (2H, d, J=8.7Hz), 8.16{2H, d, J=8.7Hz), 8.30 (1H, s}, 9.89 (1H, bra)
11-72	CH	439,9054	A	404

- 1&7J-

1T-73	χχ VX*kz^ Ύ	l/Kz^xz^ n O ^KiQ-L A4	481,5779	A	482	(DMSO d-6) 0.78 (3H, í, J=7.5Hz), 122(2H, h, J=7.5Hz), 2.79 (2H,q, J=6Hz), 3.81 (3H,s), 3.87 (3H,s), 7.01 (1H, d, J=8.7Hz), 7.53-7.56 (2H, m), 7.64-7.70 (4H, m), 7.77 (1H, d, J=8.5Hz), 822 (1H,d, J=8.5Hz), 8.30 (1H,s), 8.44 (1H,,
11-74	CH		CH CH	541,9079	A	433	(CD3OD) 2.97(6H,s), 3.43(2H,t, J=6.0), 3.62(2H,t, J‘=6.0), 3.87(3H, s), 3.90(3H, s), 6.96(2H,
			1				d,J = 8.7), 7.06(1H, d, J = 8.1), 757(1H,s), 7.64(2H, d, J = 8.7),
—	CXjL	yX				7.72-7.77(2H,m), 7.93(1 H,d,J = 2.1), 8.33(1 H,s)
		(I	A/^
11-75		o	iX	456,8839	A	421 '	(DMSO-Ú6) 3.81(3H, s), 3.83(3H, s). 3.88(3H,S), 7.08(1 H,d,J =
					8.4), 735(1 H, dd, J = 3.0 and 8.7),
	CH	.zX,					7.53(lH, d, J = 3.0), 7.63-7.71 (3H,
		zL					m), 7.98(1H, d, J = 8.7), 8.11(1H,
		Ύ					d,J = 1.8), 8.36(1 H, d, J = 1.8),
	hr'	Í	pÁji,				11.06(1H,s)
11-76				461,928	A	. 426	(DMSO-d6) 3.85{3H, s), 3.87(3H,
			Y%				s), 7.14(1H, d, J = 8.4), 7.37(2H,
	CH	A	J				s(br)), 7.73-8.97(3H, m), 7.93(2H, d,J = 8.4), 8.10-8.15(3H, m),
						8.97{1H, s), 11.02(1H,s)
11-77		o		39(^.3972	A	391
	h:		]|
			i)
	Λ	An
			ppi,
11-78		o	J	551,7661	A		(DMSO d-6) 3.86 (3H, s), 3JS0 (3H, s), 7.13 (ÍH, d, J=S.6Hz), 7.72 (ÍH,s), 7.79-7.81 (2H, m), 7.97
	CH	hjzX Λ					(1H, s), 8.04-8.10 (3H, m), 833 (1H, s), 852 (1H, d, J=S.7Hz), 8.59
			fVX				(1H,brs), 12.S5(1H,brs)
			UX/H,

- ι^δ. ť .X

11-79		515,5671	A	516
11-80	O O 01	497,9366	A
11-81	CH AA	425/9176	A		(DMSO) 3.83 (3H, s), 3.85 (3H, s), 429-4.51 (6H, broad s), 6.75 (1H, s), 7.12 (1H,d,J=8.4 Hz), 7.33 (3H, s), 7.73 (2H,m), 7.80(1 H,d, J=8.4Hz), 8.11 (1H,d, J=1.4Hz), 8.78 (1H,s), 10.44 (1H,s)
11-82	CH	511,0229	A	- .......	(DMSO) 3.30 (6H,m), 3.53 (2H, t, J=6.1 Hz), 3,84 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.91 (4H, m), 6.79 (2H, AB, J=8.9 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.58 (2H, AB, J=8.9 Hz), 7.62 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.76 (1H, m), 8.09(1 H, d,J=2.3 Hz), 8.75 (1H, d, J=2.3Hz), 10.41 (lH,s)
11-83	CH 71	555,0319	B		(DMSO) 3.46 (4H, broad s), 3.81 (3H, s), 3.83 (4H, m), 3.84 (3H,s), 3.90 (3H,s), 4.17 (2H, broad s), 7.10 (1H, d, J=8.5 Hz), 722 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.68 (3H, m), 7.80 (1H, dd, J=2.0,8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.43 (1H, s), 8.85 (1H, s), 10.05 (1H, s), 10.66 (1H, s)

- ·ί2·9· -

11-84		442,906	A	407	(CD3OD) 3.85(3(4, s), 3.87(3H,s), 3.88(3H,S), 3.90(3H,s), 7.06(1H, dd, J = 3.6 and 8.4), 7.31(1H,dd,J = 24 and 8.4), 7.43(1H,d,J = 24), 7.56(1 H,S), 7.74-7.79(2H, m), 7.92(1 H,d,J=2.1), 829(1 H, d, J = 1.8)
11-85	.-¼1 /Ύϊ	505,759	A	469	(DMSO-d6) 3:84(3H,S), 3.85(3H, s), 7.1l(lH,d, J = 8.4), 7.67(1H, d, J —1.8), 7.72-7.78(2H, m), 7.97(1H,dd,J = 24and8.7), 8.13(2H, dd, J=21 and 132), 824-8.30(2H, m), 11.68(1H,s)
11-86	..-1¼	519,7861	A	485	(DMSO-d6) 3.61 (3H, S), 3.82(3H, s), 3.83(3H, s), 7.08(1 H,d, J= 8.4), 7.60(1H,d, J = 1.8), 7.68(1H, dd, J = 21 and 8.7), 7.76(1 H,s), 7.98-8.10(4H, m), 8.35<1H,s), 10.87(1 H,š)
11-87	CH JC J kxJi ΙΛ/η	479,7395	A	445	(CD3OD) 3.81 (3H.S), 3.88(3H,s), 7.32(1 H,d,J=8.4), 7.51{1H,m), 753-7.60(2H, m), 7.61-7.71 (2H, m), 7.99(1H, d, J = 24), 8.28(1 H, d,J = 21)
11-88	-χτ C-XzL υλ^Η,	496,1941	A	461	(CD3OD) 3.7S(3H, s), 325(3H, s), 6.98(1 H,d,J=9.0), 7.42(1 H,s), 753-7.61 (4H, m), 7.71-7.79(2H, m), 7.99(1H,s)
11-89	CH	438,877	A	403	(DMSO) 3.81 (3H, s), 3.84 (3H, s), 7.02 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.11 (1H, d, J=S.4Hz), 7.33 (1H, dd, J=1.9, 8.4 Hz), 7.49 (1H, d, J=1.6Hz), 7.67 (1H, s), 7.71 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J=12, 8.4 Hz), 8.06 (1H, d,J=2.1 Hz), 8.62 (1H, tí, J=1.9 Hz), 1029 (1H, s), 10.65 (1H, s), 10.73 (1H.s)

- -133D; ₇

11-90	ch	525,0554	A	489	(DMSO) 2.04 (2H, quint, J=7.7 Hz), 320 (6H, m). 3.84 <3H, s), 3.85 (3H,s), 3.90 (6H,m). 6.83 (2H, d, J=7.4Hz),7.11 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.62 (3H, m), 7.75(2H, m), 8.08 (1H,d,J=2.2 Hz), 8.81 (1H,d,J=2.2 Hz). 10.48 (1H,s)
11-91	ΧΤΌ	475,5522	A	476	(DMSOd-6) 2.58 (4H, t, J=4.4Hz), 2.81 (2H, t,J=5.6Hz), 3.74 (4H, t, J=4.4Hz), 3.91 (6H, s), 4,11 (2H, t, J=5.6Hz), 6.S0-6.94 (3Hřm), 7.40 (1H,s), 7.54-7.68 (6H,m), 7.87 (1H.S)
11-92	ch IsT^^uH	428,8789	A	393	(CD3OD) 3.90(9H, s(br)), 6.997.13(3H, m), 7.43(1 H,d,J = 2.4), 7.56(1H,s), 7.74{1H,dd,J = 1.8 andS.3), 7.85(1 H, d, J = 1.8), 7.93(1H, d, J = 2.1), 8.31 (1H, s)
11-93		428,8789	A	393	(CD3OD) 3.78(3H, s), 3.80(3H, s), 3.87(3H, s), 657-6.59{2H, m), 7.02(1 H, d, J = 8.4), 7.42(lH,d,J = 8.4), 7.49(1H, s), 7,64-7.67(m, 2H), 7.87(1H, d, J = 2.1), 8ŽO(2H, d,J = 1.5)
11-94	Xf'-'-	418^4998	C	419	(CDC13)1.OO (3H, t, J=7.4 Hz), 1,48-1.58 (2H, m), 1.80 (2H, quint, J=6.5 Hz), 3.93 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.99 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.55 (1H, s), 6.91-6.98 (3H, m), 7.37 (1H,s), 7.48 (1H, s), 7.577.61 (3H,m), 7.64(1 H.d, J=1.5 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0 Hz)
11-95		430,3893	A	431	(CDCI3) 3.94 (6H, s), 6.76 (1H, s), S.97 (1H, d, J=8.4 Hz), 723 (1H, AB, J=8.9 Hz), 7.46 (1H, s), 754 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J=20, 8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J=25 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.79 (2H, AB, J=8.9HZ)

- 131:-.

·'· 9

• ·' β · · ·

11-96	CH V	X	455,9048	A	420	(MeOD) 3.90 (3H,s), 3.92 (6H,s), 7.09 (1H, d, J=82Hz), 722 (1H, dd,J=2.9,92Hz),7.48(1H,d, J=2.9Hz),7.58(1H, s), 7.75 (1H, s), 7.76 (1H, m), 7.96 (2H, m), 8.68 (1H, d, J=9.2 Hz)
Ά	=H.
11-97		o		504,7743	A	468,469	(DMSO) 3.85 (3H, s), 320 (3H, s),
	CH HN						7.13 (1H, d,J=8.5Hz), 7.73 (1H,s),
	i T					7.80 (2H, m), 7.90-7.95 (2H, m),
							8.07 (2H,s), 820 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.70 (1H,d,J=8.9 Hz), 12.9
	Γ~Ϊ						(1H,s)
		Ať
		' SA
11-98		A		404,4727	A	405	(DMSO) 129 (6H,d, d=6.0 Hz), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.61 (1H,
		AA	CH,				sept, J=6.0 Hz), 7.00 (2H, AB, J=8.9 Hz), 7.03 (1H, m), 7.58 (2H,
		A,					AB, J=8.9 Hz), 7.67 (1H, dd, J=1.9,
							8.4 Hz), 7.74 (3H, m), 822(1H,s),
		rAr					9.39 (1H, s)
			. xCH, O *
11?99	CH	o		439,9054	A .	404	(MeOD) 2.93 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.90 (3H,s), 6.99 (1H,d,J=7.4
		íASa					Hz),720(1H,tJ=S.9Hz),7.47-
							7.54 (2H,m), 7.61-7.66 (2H,m),
		' Y T ..... '	,				7.81 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.85 (IH,
	. Γ	—					s), 7.95 (1H,S), 8.73 (1H,d,J=7.7
		XX	H				Hz)
			JI

· A

- η 32: -ϊ • · · · · 4 '4 4

494 4 ©

11-100	ΟΑγγγ	394(409	A	395	(DMSO) 3.81 (3H,s), 3.86 (3H,s), 3.86 (3H,s), 7.05 (1H, d,J=8.5 Hz),724(1H,{,J=S.3Hz),7.54 (1H,d,J=8.9Hz),731 (2H,s), 7.68 (1H, dd, J=1.9,8.5 Hz), 7.74 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.99 (1H, dd, J=2.5,13.9 Hz), 823 (1H, s), 9.54 (1H.s)
11-101	CH iA^ch CXx UA	535f3856	A		(DMSO d-6) 2.63 (2H, t, J=7.7Hz), 2.88 (2H, t, J=7.7Hz), 3.85 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7,12 (1H, d, J=9Hz), 755 (1H, d, J=8.7Hz), 7.72 (1H, brs), 7.81-7.84 (3H,m), 7.88 (1H, s), 8.33 (1H, brs), 8.55 (1H, s), 8.96 (1H,s,8.6Hz)
11-102	0	463,323	A		(DMSO d-6) 3.85 (3H.S), 3.92 (3H,s), 7.12 (1H,d,J=9Hz), 722 (1H,U=7.3Hz),7.66(1H,t, J=7.3Hz), 7.75 (1H, brs), 7.82-7.85 (2H, m), 7.90-7.95 (2H, m), 8.36 (1H, brs), 8.58 (1H,s), 9.07 (1H, d, 8.2Hz)
11-103	’ AQ » 7 CH CCX	496,784	A		(DMSO d-6) 3.84 (3H,s), 3.86 (3H, s), 7.10 (1H, d, J=fi.4Hz), 7.70 (1H, d,J=8.7Hz), 7.76-7.86 (4H, m), 8.05 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.63 (1H, s), 10.30 (1H,S)
11-104	9 9 II II Na	483,4578	A		(DMSO d-6) 2.64 (2H, t, J= 7.8Hz), 2.89 (2H, t, J=7.8Hz), 3.85 (3H, s),. 3.90 (3H, s), 7.12 (1H, d, J=8.3Hz), 7.57 (1H, d, J=8.6Hz), 7.73-7.80 (3H, m), 7.87-7.94 (4H, m), 8.48 (1H, s), 8.75 (1H, d, J=8.5Hz)

— <L 3δ· 9 9· ·* k · 4 4 · * · 4 · β • 4 4 4

4 · 4 · · 4 • · ·

11-105		475,5025	Α		(DMSO d-6) 1.89 (2Η, ρ, J=7.4Hz), 227 (2Η, t, J=7.4Hz), 2.65 (2H, t, J=7.4Hz),3.83(3H,s), 3.S0(3H, s), 7.08 (1H,d,J=8.5Hz), 7.51 (1H, d,J=7.0Hz), 7.68-7.78 (5H,m), 7.83 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.93 (1H, d, J=5.8Hz), 12.06 (1H, brs),
11-106	ch I CH	549,4124	Α
11-107	ο	497,4846	Α
11-108	0 HNz^^^jjz/'s'xZ s'jfz° ν® CXÍXqz-s^	498,4727	Α		(DMSO d-6) 1.81 (2Hr p, J=7.3Hz), 202 (2H, t, J=7.3Hz), 2.58 (2H, t, J=7.3Hz), 3.83 (3H, s). 3.90 (3H, s), 7.09 (1H, d, J=8.3Hz), 7.36-7.67 (3H, m), 7.79-7.83 (3H, m), 8.39 (1H, brs), 8.87 (1H, d, J=8.5Hz)
11-109	Ν^\χ>9	434f4102	Α		(DMSOd-6) 3.86 (3H,s), 3.87 (3H, s), 7.11 (1H, d, J=8.8Hz), 7.71 (1H, s), 7.85-7.88 (2H, m), 7.90 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.11-8.12 (2H,m), 823-826 (2H,m), 8.82 (1H, s), 13.10 (1H, brs)

- ί 3:4: _τ

11-110	CH Μ χρ ΐΧθ/Η,	503,,9688	A		(DMS0-d6) 3.85(3H, s), 3.86{3H, s), 6.74{4H, m(br)), 7.14(1H,d,J = 8.4), 7.74-7.87(5H,m), 7.998.07(2H,m), 8.07(1 H, d, J = 21), 8.67(1H, d, J = 1.8), 10.63(1H,s)
11-111		504,5878	C		(CDCB)2.45(4H,t,J=4.6Hz), 2.65 (2H,t,J=6.1 Hz), 3.19 (2H,t, J=6.1 Hz), 3.70 (4H, t, J=4.6 Hz), 3.89 (3H, s), 3.S2 (3H, s), 3.S3 (3H, s), 424 (1H, s), 6.78 (2H, m), 6.91 (1H, d, J=2.6Hz),6.95(2H, m), 7.41 (1H,s), 7.45 (1H,s), 7.61 (1H, d,J=1.3Hz),7.63(1H, d, J=2.0 Hz), 7.66 (1H,s)
11-112		492,5768	B		(CDC13) 2.31 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=5.3 Hz), 2.70 (2H, t, J=6.1 Hz), 326 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.63 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.94 (3H,S), 6.76 (1H,d,J=8.5 Hz), 6.92 (1H, s), 6.95 (lH,m), 7.02 (1H,s), 7.09 (1H,dd, J=2.4, 8.5 Hz),
11-113	ΗΚ0 CH °Χθ	461,928	A		(CD3OD) 3.98(3H,S), 4.02(s,3H), 720(1 H, d, J = 8.5), 729(1 H, t, J = 7.5), 7.79-7.88(4H, m), 8.08(1H, d,J = 20), 8.16-822(2H,tn), 8.59(1 H, d, J = 8.0)
11-114	CH	461,928	A		(DMSCW6) 325(3H,s), 3.86(3H, s), 7.09(1H,d,J = 82), 7.44(2H, s), 7.7Q(3H,d,J = 5.0), 7.78784{2H, m), 8.06-8.15(2H, m), 8.38(1H, s), 8.65(1 H, s), 10.58(1 H, s)

- .íss:• · · * é * »

11-115	CH b' zyS* ΑΑργ°\Η,	516,0194	A		(DMS0-d6) 1.66-1.69(4H, m), 3.17-3.18(4H,m), 3.85(3H,s), 3.87(3H,s), 7.14(1H, d,J = 8.5), 7.75-7.82(3H, m), 7.93(2H,d,J = 8.5), 8.07{1H,d,J = 2.0), 8.18(2H, d, J = 8.5), 8.76(1H,s), 10.79(1H, s)
11-116	p? 04	532,0184	A		(DMS0-d6) 291(4H, t(br), J = 4.5), a66í4H,t(br),J»4.5), 7.15(lH,d, J = 8.5), 7.76-7.88(5H, m), 8.118_22(3H, m), 8.76-8.79(lH, s(br)), 10.86-10.06(1 H, s(br))
11-117	CH	466,9267	A		(DMSO) 3.37 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.11 (1H, d, J=8.3 Hz), 726(1 H,ď,J=8.3 Hz), 7.51 (1H,dd, 3=1.9,8.3 Hz), 7.63 (1H,d, J=15Hz), 7.68 (lH,d, J=1.9 Hz), 7.70 (1H,s), 7.77(1 H, dd, J=1.9,8.3 Hz), 8.08 (1H,d, J=1.9Hz)
11-118	CH	452,8999	A		(DMSO) 3.32 (34, s), 3.81 (3H, s), 3.84 (3H, s), 7.10(1 H, d,J=8.3 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.42 (1H,dd,J=1.9,8.3 Hz), 7.56 (1H, d,J=1.9 Hz), 7.68 (1H,s), 7.71. (1H, d, J=1.9 Hz),7.76 (1H, dd, J=1.9,8.3Hz), 8.07 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.64 (1H, d,
11-119	30	424,479	A		(DMSO d-6) 3.82 (6H, s), 7.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 750 (1H, br), 7.587.75 (4H,m), 7.88 (2H,s), 8.02 (1H,d, J = 7.6 Hz), 8.43(1 H,d,J = 7.9 Hz), 9.73 (1H, br)
	VXy+, vv-

11-120	, o=s=o X	424,479 / 1	A		(DMSO d-6) 325 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.87 (3H,s), 7.02 (1H,d,J = 8.6 Hz), 7.64-7.79 (5H, m), 828-8.30 (3H,m), 8.57 (1H, br), 9.88 (1H, br)
11-121		407,8592	B		(CDC13) 3.74 (3H,s), 3.81 (3H,s), 7.06 (1H,d,J=85Hz), 7.54-7.58 (2H,m), 7.63-7.65 (1H,m), 7.757,78 (2H,m), 7.87-7.90 (1H,m), 8.04 (1H, d, J=7.9Hz), 8.09 (1H,s), 8.51 (1H,s),1054 (1H, bs).
11-122		439,4939	A		(DMSO) 3.57 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.82(3H,s), 7.03(1 H,d,J=8.1 Hz), 7.40 (1H,s), 7.66 (3H,m), 7.72 (1H,S), 7.80 (3H,s), 7.90 (1H, d,J=5.4Hz), 8.57(1H, d, J=8.1 Hz), 9.46 (1H, s)
11-123		453,5207	A	/	(DMSO d-6) 2.58 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 7.00 (1H,d,J = 9.0 Hz), 7.45-750 (IH, m), 8.43 (1H, d, J = 6.3Hz), 9.61 (1H,br)
11-124	CH	397,864	A y? f f	f
11-125		460,5312	B		(DMSO d-6) 1.76-126 (2H,m), 227 (2H, t, 75 Hz), 2.62 (2H, t, J = 75 Hz), 3.62 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.40 (1H, s), 7.06-7.11 (3H, m), 724-725 (2H, m), 752 (1H, d, J = 15 Hz), 7.7S-7.85 (3H, m), 12.04 (1H.br)

Ί

11-126		474,558	10000		(DMSOd-6) 1.35 {3H,t.J = 4.2 Hz), 1.78-1.85 (2H, m), 220-228 (2H,m), 3.82 (3H,s), 3.88 (3H,s), 4.11-4.18 (2H,m), 6.31 (1H, s), 7.08-7.10 (3H, m), 725-726 (2H, tn),7.30(1H,s),7.76(1H,s),7.797.82 (2H,m), 12.00 (1H.br)
11-127	UA	424,479	A		(DMSO), 3.22(3H, s), 3.82(3H, s), 3.88(3H, s), 7.08(1H, d, J=9.0Hz), 723(1H,s),7.65(ÍH, d, J=1JHz). 7.74(2H, s), 7.S8(2H, d, J=8.7Hz), 821(2H,d,J=8.7Hz),8.30(1H, s), 9.94(1 H,s)
11-123	<tS 44	432,4816	A		(DMSOd-6) 3.11 (36H, s), 3.83 (3H,s), 3.88 (3H,s), 6.47 (1H,d, J=9Hz), 7.05 (1H, d, J=8.5Hz), 7.52 (1H,brs), 7.69-7.84 (6H,m), 8.18 (1H, brs), 8.47 (1H,s)
11-129		404,432	A	405	- -- -.......--------------.....

K roztoku m-fluoranilinu (88,90 miligramu, 0,8 mmol) v 1,5 mililitru suchého DMSO byl přidán terc-butoxid draselný (94,26 miligramu, 0,84 mmol) a 5-ethylsulfenyl-7-(3,4-dimethoxyfenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin (126,16 miligramu, 0,4 mmol). Výsledný roztok byl potom promícháván po dobu přes noc a potom byly přidány 3 mililitry ledové vody. Takto vytvořená sraženina byla oddělena odfiltrováním a promyta vodou, 2-propanolem a etherem, čímž byl získán surový produkt, (3-fluorfenyl)-[7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazotl,2-c]pyrimidin-5-yl]amin. Tento surový produkt byl přečištěn preparativní chromatografickou metodou v tenké vrstvě (TLC chromatografie), čímž byl získán čistý produkt (127,000 miligramů, výtěžek 87,1%).

Hmotová spektrometrie : 365

Stupeň účinnosti : A .

Za použití libovolného z výše uvedených meziproduktů I nebo II a za použití postupu stejného nebo obdobného jako je postup v příkladu 12 byly připraveny další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 11.

- .f -

·· ·· • («' * é • · · 4,

TABULKA 11

Př. č.	molekul, struktura	mol. hm.	stup. účinn.	MS	NMR
12-1				γ	459,5527	B		(CDCI3) 2.54 (4H,bs), 2.59-2.64 (2H,m), 2.79-2.87 (2H,m), 3.68-
								3.77 (4H, m) 3.94 (3H, S), 3.97 (3H,s),6.78 (lH,bs), 6.95 (1H,d,
							J=7.5 Hz), 722-7,28 (3H, m), 7.45
	ΙΓΪ	'Xn						(1H,s), 7.49(1 H,s), 7.59-7.62 (1H, m), 7.65-7.71 (4H, m)
			Π
		γ	II
12-2		γ		;n	386,4166	A	387
		A,
	a	Ά\1
		x/\, ||
		|l
12-3					347,3796	A	348
		A, 1	l|
	A	A						-
		xY\x 1	A	A
		|I
12-4		r'		A	377,4031	A -		(DMSO d-6) 330 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.88 (3H,s), 6.94(1 H,d,
		1						J= 8.9Hz), 7.02 (1H,d, 8.5Hz), 7.61-7.68 (4H, m), 8.17 (1H,S),
	A	Am						8.19 (1H, s), 8.56 (1H, s), 9.59 (1H,
	\U	|í						s)
		}l	γ	<o·^

12-5	Ο	410,4549	Β	411
	γΓ-
><5/ ^ιΓ	^7
12-6		£V		447,5195	Β	448
		Α Μγγ
			/Η
12-7		f			347,3796	Α	348
		Α	i
	r	ίΤ^Ι
	Η		-^CH,
			'Τ/	χ /Η 0
12-8	Λ	ι\Α^ Α	3		347,3796	Α		(DMSO d-6) 3.83 (3H,s), 3.89 (3Η, s), 7.08 (1H, d, J=82Hz), 7.65 (1H, S), 7.73-7.76 (3H, m),7.97 (2H, d, J=5.9Hz), 8.29 (1H, s), 8.53 (2H, d,J=5.9Hz), 9.95 (1H, brs)
	I
				0
12-9	Λ	X bfxJ	r	ir	426,2757	Α		(DMSO d-6) 3.82 (3H,s), 3.88 (3H, s), 7.06 (1H, s, J=8.6Hz), 727 (1H,S), 7.65 (1H,s), 7.68 (1H,s), 7.70 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=9.0Hz), 8.35 (2H,m), 8.51 (1H,s), 10.64 (1H, brs)
		/%
			J	%/η

>·. J.

·· '· ·· • 99 9 ··

12-10		332,365	A		(DMSO d-δ) d 3.85 (3H, s), 7.07 (1H,d,J = 8.6Hz),7.27(1H,m), 7.49-7.64 (5H, m), 7.81 (1H,s), 7.83 (1H, s), 8.06 (1H,d,J = 22 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.9Hz), 9.30 (1H, broads), 10.15 (1H,s).
/νΑν
	A
12-11		A		380,8371	A
	ΖΎ	A H/= A/
		A
12-12		fY	ir	425,2881	A	425
		JU
		rXsi A
			A
12-13				414,3905	B	415
		Λζ
		AsřfyJ........
	A/ XA	’'a% /H,
12-14		0-0%	436,4716	A
		Xj	o%
	A	\ h/ A	%

φφ φ

142: -, • ·ΦΦ·

12-15		377/061	Α		(CDCl3):d 3.95 (3H.S), 3.98 (3Η, s), 6.97 (3Η, d,J = 9Hz), 7.47(1 Η, s), 7.65 (1Η, dd,J=2Hz, 8.4Hz), 7.72(lH,d, J = 2Hz), 7.78 (2H,d, J = 9Hz), 7.99 (1H,s), 8.29 (1H,s)
12-16	X» ζγΆ	459,5471	Α	460	(CDC13) d 2.05 (2H, quint, J = 6.8 Hz), 2.48 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.56 (2H,t, J=7.1 Ηζ),3.73(4Η,ζ J = 4.6 Hz), 3.94. (3H, s), 4.16{2H,t,J =6.6 Hz), 6.76 (1H,S), 6.98 <1H, d, J = 8.4Hz),720(1H, t,d=7.4Hz), 7.39-7.46 (3H,m), 7.51 (1H,s),
12-17	X zTiAň Αχ,	374,3982	Α	375	(CDCI3)d 2.37 (3H,s), 3.87 (3H, s), 6.93 (1H, s), 638 (1H, d, J=8.7 Hz),7.l8(1H,t,J = 7.4Hz),7.257.45 (4H,m), 7.61-7.71 (4H,m), 7.87 (1H, dd, J = 22,8.6 Hz).
12-18	μ°	422,4858	Β	423	(DMSO d-6) d 334 (3H,S), 522 (2H,s), 6.85 (1H.S), 635 (1H, d,J = 8.3Hz), 7.19(1 H,t,J = 7.4 Hz), 728-735 (8H, m), 7.65 (1H, d, J = 13 Hz), 7.72-7.76 (3H, m).
12-19	χί0	332,3614	Α	333	(DMSO d-6) d 336 (3H, s), 634 (1H, d,J = 83 Hz), 7.15(1 H,t,J = 7,3 Hz), 7.45 (2H, m), 735-7.60 (3H, m), 733 (1H, d, J = 1.9Hz), 731 (lH,d,J = 7.7 Hz), 8.26(1 H, s),925{1H,s), 930(1 H,s).
12-20	X «γγ»	404/676	Α	405	(CDCI3) d 124 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.61 (H,q,J= 7.0 Hz), 3.85 (2H, t, J = 5.3 Hz), 424 (2H, t, J = 5.3 Hz), 6.68 (1H,s), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 72O(1H,t, J = 7.5Hz), 7.40-7.45 (3H, m), 7.52 (1H, s), 7.58 (1H, dd,J = 2.1,8.4 Hz), 7.60-7.76 (4H, m).

- .íSe? -

12-21	ΛίΟ	344,3724	B	345	(CDC13) d 4.30 (3H,s), 6.93(1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, broads), 7.19 (1H,t, J = 7.4Hz),7.44(3H, m), 7.52-7.64 (4H, m), 7.73 (2H, d, J = 7.8Hz).
12-22	A	330,3456	B	331	(CDC13) d 6.00 (2H, s), 6.70 (1H, iroad s), 6.89 (1H, d, J = 82 Hz), 721 (1HAJ=7.4 Hz), 7.42-7.48 (4Hlm),752(1H,d,.J = 1.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.7,82 Hz), 7.667.71 (3H,m).
12-23		374,4418	A	375 ..	(CDCI3) d 1.47 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.49 (3H,t, J = 7.0Hz), 4.17 (4H, m), 6.95(1H, d,J=8.4 Hz),7.18 (1H,t,J = 7.4 Hz), 7.38-7.48 (4H, m), 755-7.71 (4H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.0Hz).
12-24	μ?	462,547	B	463	(C0C13)dl24(6H,t, J = 7.0Hz), 3.62 (4H, tn), 3.84 (4H, q,J = 5.1 Hz), 4.23 (4H,m), 6.75 (1H,s), 6.99 (1H,d,J = 8.5 Hz), 7.19 (1H, t,J=7.4 Hz). 7.40-7,49 (4H,m), 7.60 <1H. dd, J = 21,8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J=212 Hz), 7.72-7.75 (3H, m).
12-25	X) LAt/H» Ά	445,5203	A	446	(CDCI3) d 259 (4H, t, J = 4.6 Hz), 287 (2H,t, d = 6.1 Hz), 3.73 {4H,t, J = 4.6 Hz), 3.90 (3H, s), 423 (2H, t, J = 6.1 Hz), 655(1 H, d,J = 85 Hz), 7.18 (2H,s), 729-7.76 (9H, m).

- -1¾ 7 • ···· ·

12-26	X coo	. 445,5203	A	446	(CDCI3) d 261 (4H, t, J = 4.6 Hz), 287 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.93 (3H, s), 422 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.83 (1H,s), 6.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.39-7.76 (9H, m).
12-27		422,4858	C	423	(CDCI3) d 354 (3H, s),521(2H, s), 6.72(1 H, broads),6.98 (1H,d, J = 8.6 Hz), 725-7.44 (10H,m), 7.64 (2H,m), 7.72 (3H,m).
12-28	ať	404,4676	A	405	(CDCl3)d124(3H, t, J = 7.0Hz), 3.62 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.87 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.27 (2H, t, J = 5.3 Hz), 6.70 {1H, s), 6.95 (1H, d,J = 8.5 Hz), 720(1H,t,J=7.4 Hz), 7.32-750 (4H, m), 7.60-7.75 (5H,
12-29		36^3912	A	363
12-30		381,8214	A	382

- .Γ45 • Φ · « ···· · • · ··«» · •

«9 » 0 • · φ • · *· φ φ » «φφ ♦ · '·· ·9

0 9 * · . · • · · • « « «Φ ·*Μ

12-31	ν-1	354,393	B	355
12-32 '	JO	361,3595	A		(d8-DMSO) 3.99 (3H, s), 7.12-722 (1H,m), 7.38-750 (3H, m),7.65 (1H,s), 7.75 (1H,s), 7.85 (2H,d, 3=7.9Hz), 8.31 (1H,s), 8.40(1 H, dd. 3=23,8.7Hz), 8.60 (1H,d, 3=23Hz), 9.63 (1H, s)
				•
12-33		374,3982	A		(CDC13) d 241(3H, s), 3.65 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.12-721 (3H, m), 728-7.43 (4H, m), 7.60 (2H, m), 7.74 (2H, d, 3 = 7.7 Hz).
	cAch,
12-34	JO	475,6141	A		(CDC13) d 202 (2H, quint, 3 = 6.8 Hz), 257 (2ΗΛ J = 7.1 Hz), 2672.75 (8H,m), 3.94 (3H,s), 4.14 (2H,t,3 = 6.8Hz), 6.70{1H, s), 6.98 (1H,d, 3=8.3 Hz), 720(1H, tjj = 7.1 Hz), 7.33-758 (9H, m).
12-35		431,5371	C		(CDO3) d 0.96 (6H, t, 3 = 72 Hz), 257 (4H, q, 3 = 72 Hz), 289 (2H, . t, J = 5.8 Hz), 3.96 (3H, s), 4.25 (2H, 1,3=5.1 Hz), 6.98 (1H,d, 3= 8.6 Hz), 7.16-7.60 (6H, m), 7.77 (1H,d, J = 1.9Hz), 8.05 (2H, d,3 = 7.6 Hz), 9.96(1 H,s).

146

» «· • 3 • · · • · · · « e -♦ e · · · • · · 4 «

12-36	J? χχ^α,	472,5898	A		(CDC13) d 2.05 (2H, quint, J = 62 Hz), 229 (3H, s), 2.31-2.53 (10H, m), 3.94 (3H,s), 4.15 (2H,t, J = 6.8 Hz), 6.74 (1H,s), 6.98 (1H,d,J = 8.6 Hz),720 (1H, t, J =7.1 Hzj) 7.40-7.76 (9H, m).
12-37		431,4935	A		CDCI3 7.64-7.61 (m, 4H), 7.57 (dd, 1H,J=13.8,32 Hz), 7.47(s,1H), 7.00 (S,1H), 6.91 (d, 1H,J= 15.1 Hz), 3.92 (s, 3H), 3.91 (t,4H,J= 8.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.13 (t,4H, J=7.6Hz)
12-38	Λ	488,5888	A		CDQ3 7.67 (d, ŽH, J= 9.1 Hz), 7.62 (s, 1H), 726 (s, 1H), 724 (s, 2H), 7.38 (s,1H), 6.93 (d,2H,J= 9.1 Hz), 6.60 (d, 1H, J= B.6-Hz), 321 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (m,4H), 3.27 (t,2H, J= 6.4 Hz), 251 (m, 4H), 1.86(1,2H,J= 6.4 Hz)
12-39		471,6057	A		CDC13 7.77 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 7.58 (s,3H),7.52(s,1H), 7.41 (d,2H, J= 7.9 Hz), 7.37 (s,1H), 7.16(1, 1H, J= 7.9 Hz), 6.62 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 322 (s, 3H), 326 (d, 2H, J=62 Hz), 2.55 (m, 10H), 232 (s, 3H), 1.85 (t,2H, J=6.4Hz)
12-40	Λ	456,5472	A		MeOD-d4 8.08 (s, 1H), 726 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 7.68-726 (m, 8H), 7.19 (d, 1H,J=7.7Hz), 3.93 (s,3H), 3.49-322 (m, 6H), 242 (t, 2H, J= ; 8.1 Hz), 1.88 (m,2H)
12-41	JO	403,4835	A		(CDCI3), 224(3H, s), 324(3H, s), 3.38(2H, t, J=S2Hz), 328(2H, t, J=6.0Hz), 3.94(3Η, s), 6.77(1H, s), 720(1H,d,J=82Hz), 7.19(1 H.t, J=72Hz), 7.43(1 H,t, J=7.6Hz), 7.46(1H,s), 722(1 H, s), 728(1 H, dd, J=12Hz, J=82Hz), 727(1H, ad, J=12Hz, J=82Hz), 7.76{2H, d, J=7.6Hz)

*· · * · Λ· • · · · · · · «··

147

12-42		417,5103	Α		(CDCI3), 2.38(3Η,8),2.95(3Η,8), 3.34{3Η, s), 3.39(2Η, t, J=6.0Hz), 3.57(2Η, t, J=S.0Hz), 3.96(3Η, s), 6.85(1Η, s), 7.00(1H,d, J=8.2Hz), 721 (2H, d, J=82Hz), 7.48(2H, d, J=11.0Hz), 7.57(1 H,dd,J=22Hz, J=8.5Hz), 7.64(2H, d, J=8.5Hz), 7.65(2H,d, J=1.9Hz)
12-43		471,4306	Α		(CDO3), 2.95(3H, s), 3.35(3H, s), 3.39(2H, t, J=6.QHz), 3.59(2H, t, J=S.0Hz), 3.95(3H, s), 7.02(2H, d, J=8.5Hz), 7.04(1 H, s), 7.53(1H, s);' 7.56(1H, s), 7.60(1 H, s), 7.68(1H, d, J=3.7Hz), 7.69(1H, d, J=32Hz), 7.93(2¾ d, J=8.5Hz)
12-44	! '	481,5743	Α		(CDCI3), 2.94(3H, s), 3.06(3H, s), 3.35(3H, s), 3.40(2H, V J=52Hz), 3.60(2H, t, J=6.3Hz), 3.97(3H, s), 7.03(1H, d, J=82Hz),729(1H,t, J=7.3Hz), 7.58{2H, d, J=8.8Hz), 7.62(1H, s), 7.68(1H,s), 7.74(1H, td, J=1.6Hz, J=7.3Hz), 8.01 (IH, dd, J=1.3Hz, J=7.9Hz),9.11(1H, d, J=82Hz), 9.85(1 H,s)
12-45	Ι'Λ?'’	390,4012	Α		(DMSOd-6) 3.82(3H,S),3.88 (3H, s), 7.07 (1H, s), 7.70-7.79 (6H, m),8.18(lH,s),8.47(1H, s),8.65 (1H, s), 10.04 (IHrs), 1127 (1H,s)
12-46	cct Αη,	482,3796	Α		(CDCI3), 225(3H, s), 3.35(3H, s), 3.40(2H, t, <J=S.0Hz), 329(2H, t, J=5.9Hz), 325(3H, s), 7.01(1H, d, J=82Hz), 720(1H, s), 720(1 H, s), 7.52(2H, d, J=62Hz), 7.54(1¾ d, J=1.9Hz), 728(1H, s), 729(1¾ d, J=1.9Hz), 7.64(1 H, d,J=1.0Hz), 7.71(2H,d,J=S.9Hz)

- 148 . * ·. · * ·*·· Λ

12-47	JT	415f4945	A		(MeOD) 236 (3H, s), 3.09 (4H,t, J=4.3Hz),3.84(4H,t,J=4.3Hz), 3.91 (3H,s), 7.00(1 H,d,J=8.3 Hz), 723 (2H, AB, J=8.3 Hz), 7.40 (1H, s), 7.55(1 H,s), 7.62(1H,dd, J=1.5,8.3 Hz), 7.74 (2H, AB, J=8.3 Hz), 7.76 (1H, s), 8.05 (1H,s)
A		Ah, 0
12-48	χ		Ach, Ό	436j9009	A		(CDCI3) 3.17 (4H, t, J=4.5 Hz), 3.93 (4H, t, J=4.5 Hz), 4.00 (3H, s), 6.91 (1H,s), 7.06 (1H,d,J=8.5 Hz), 723 (2H,m), 7.36(1 H.dd, J=1.9,8.5Hz),7.48(1H,d,J=1.5 Hz), 7.66 (1H, dd, J=2.6,8.5 Hz), 7.96(1H,s),827(1H,d,J=2.6Hz)
12-49	F Y Ax •	0	469,4648	A		(MeOD) 3.11 (4H, t, J=4.5 Hz), 3.85 (4H, t, J=4.5 Hz), 3.93 (3H, s), 7.03 (1 H,d,J=8.3 Hz), 7.49(1 H, S),7.6O(1H, d,J=1.5 Hz), 7.65 (1H,dd,J=12,8.3 Hz), 7.69(1 H, s), 7.73 (2H, AB, J=4.5 Hz), 8.10 (3H,m)
12-50	|í		u°	372,4906	A	-------- __	CDC!3 7.65 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.47 (ε, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 3.96 (s, 3HJ, 3.59 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 3.51 (q, 2H, J= 72 Hz), 3.40 (t, 2H, J= 62 Hz), 3.35 (s, 3H), 295 (s, 3H), 1.59 (t, 3H, J=7.3 Hz)
12-51	(¢¢^ Oi	Γ ·%-	Ό4	433,5093	A		CDCI3 7.64 (d, 2H, J= 9.3 Hz), 7.62 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7. 52 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.97 (d, 1H,J=8.2Hz), 6.94 (d,2H, J= 9.3 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s,3H), 3.57 (t,2H, J=6.0 Hz), 3.36 (q, 2H, J= 6.0 Hz), 3.34 (s, 3H),2.S2 (s, 3H)

►ι» v. y i# Λ

149 -

12-52	• I	389,4567	A		CDCB 7.72 (S,1H), 7.68 (d,2H,J= 8.8 Hz), 7.63 (s,1H), 7.58 (s,1H), 7.54 (d,1H,J= 8.5 Hz), 7.43 (s, 1H), 6.96 (d,1H,J= 8.5 Hz), 6.93 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 3.98 (s, 3H), 323 (s, 3H), 2.89 (s, 6H)
12-53	A3	480,3638	A		CDCB 7.94 (br s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.74 (s,1H), 7.62 (s,2H), 7.59 (d, 1H,J= 132 Hz),7.52 s), 7.48 (s, 2H), 6.97 (d,lH,d= 13.8 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.91 (t, 4H, J= 7.6 Hz), 3.14 (t,4H, J=7.6Hz)
12-54	r° ZÝi	401,4677	A		CDCB 720 (d, 2H, J= 79 Hz), 7.69 (s,1H), 7.67 (s,1H), 7.63 (S,1H), 7.59 (dd, 1H, J= 82,1.9 Hz), 7.50 s), 7.40 (t, 2H, J= 8.1 Hz), 7.18 (t, 1H,J=7.4Hz), 6.97 (d, 1H, J=82 Hz), 394 (s, 3H), 3.91 (t, 4H,J= 4.6 Hz), 3.14(1,4H,J= 4.5 Hz)
12-55	'; v	502,6156	A		CDCB 7.74-7.52 (m, 6H), 7.44 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 6.93 (d, 3H, J= 159 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (t,4H, <1=7.7 Hz), 3.18(t,2H, J= 12.6 Hz), 223 (s, 3H), 2.43-2.33 (m,6H)
12-56	XP p,	447,5361	A		CDCB 7.65 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 7.61 (s, 1H), 728(d, 1H,J=6.QHz), 722(d, 1H,J=82Hz),7.43(s, 1H), 628-6.92 (m, 3H), 3.95 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.41 (t, 2H, J= 62 Hz), 3.31 (s, 3H), 322 (t, 2H, J=7.6Hz),224(s,3H), 1.84(m, 2H)

- 150 -

• « ·· tt

¢) »

12-57	91, 00	479,562	A	480	CDCI3 9.87 (s, 1H), 9.10 (d, 1 H,J= 8.5Hz), 8.01 (d,1H, J=7.9 Hz), 7J26 (t, 1H, 4= 8.5 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.647.59 (tn, 4H), 7.30 (t, 1H, 4= 6.9 Hz), 7.02 (d, 1H, 4= 7.9 Hz), 3.99 (s, 3H), 3.92 (t, 4H, J= 4.1 Hz), 3.17 (s, 7H)
12-58	k/°	417,4715		418	DMS010.44 (s, 1H), 8.74 (d,1H, 4= 22 Hz), 8.09 (d, 1H, 4= 22 Hz), 7.70 (m, 2H,), 759 (s, 1H), 754759 (m,3H), 7.010 (d,lH,4= 85 Hz), 6.88 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 357 (s, 3H),3.75(t,4H,4=4.1 Hz), 3.09 (t, 4H, 4= 4.2 Hz)
12-59		441,4927	A	442	(MeOD) 3.14 (4H, t, 4=4.4 Hz), 3.87 (4H, t, J=4.4 Hz), 4.01 (3H, s), 6.85 (1H, dd, J=1.9,8.5 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.5 Hz), 761 (1H, d, 4=8.5 Hz), 7.65 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.78 (1H, dd, 4=1.9, 8.5 Hz), 7.80 (1H,S), 7.85 (1H,s), 7.88 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.22 (1H, š), 8.91 (1H, s)
12-60		479,5585	A	480	(MeOD) 3.09 (4ΗΛ J=4.7 Hz), 3.16 (3H, s), 3.85 (4H, t, 4=4.7 Hz), 3.94 (3H, s), 7.02 (ÍH, d, 4=85 Hz), 7.49 (1H, d, 4=0.6 Hz), 750 (1H,d, 4=1.6 Hz), 7.67 (2H,m), 7.72 (2H, m), 8.12(1 H.d, 4=0.6 Hz), 8.16 (1H,m), 8.72 (1ΗΛ 4=1.9 Hz)
12-61	o Άί	390,4043	B	391

Roztok obsahující 5-chlor-7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazofl,2-c]pyrimidin (0,26 mmol) a thiofenol (0,52 mmol) v DMSO byl promícháván po dobu přes noc při teplotě místnosti. Získaná reakční směs byla potom neutralizována nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ a potom byla zředěna vodou a extrahována trichlormethanem CHClj. Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou a usušen síranem sodným. Výsledný produkt, 5-fenylsulfenyl-7-(3,4-dimethoxyfenyl)imidazo-[1,2-c]pyrimidin, byl zkoncentrován a přečištěn ve chromatografické koloně.

Molekulová hmotnost : 363,4414

Hmotové spektrometrie : 364

Stupeň účinnosti : A .

Za použití libovolného z výše uvedených meziproduktů I nebo II a za použití postupu stejného nebo obdobného jako je postup v příkladu 13 byly připraveny další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 12.

- 152 • · ·' · « ♦) ·’ • * .

• · <9

9,9 *% ί · · · · .TABULKA 12

Př.. č·.	i molekul. struktura	mol. hm.	stup. jáéinn. 1	MS	NMR
13-1				391,4956	B
		rU Aq	Y% Αχ
13-2				393,4679	A
	Zv \	Xj	ζχ
13-3		hH,		378,4561	A
		A)
- -	Pí	Άν	pA. Κχ	--------------------		_ . . ..	.....- - - - ............ -
13-4		/X	zzhH,	378,4561	A
	X	γΆι X	Ά V4

— 153 ·' * ♦ .« ··· ·

13-5	ČI αί ^Λ. k\A	, 432,3315	C
13-6	Br. X) /Ύι k\A	442,3374	A
13-7;	A	393(4679	A
13-8		453,5209	A	454	(DMS0-d6) 3.63 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.95 (d, 1H.J=8.53 Hz), 7.14 (s,2H), 7.41 (d, 2H, J = 1.99 Hz), 7.57 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 1.40 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.02 Hz).
13-9	ť pAA UA	391,4956	C		(CDC13) 2.48 (s, 6H). 3.65 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.84 (d, 1H, J = 8.464 Hz), 721-7.37 (m, 5H), 7.65-7.71 (m,3H).

fc «*

- 154 • fc • fc *fc fcfc fc'fc

Ffc ¹· ·;

• · fc • · . · •fc *···

13-10	CXfY-CH,	432,3315	B		(CDCB) 3.73 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.85 (d, 1H,J = 8.45 Hz), 724 (d, 1H, J = 2.09 Hz), 7,32-7.35 (m,1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.65-7.67 (m, 2H), 7.72 (d, 1H, J=1.43Hz).
13-11	CH.	420,5153	A	421	(CDCB) 3.60 (3Hp), 3.92 (3Hp), 6.92 (1H, d, J=82Bz), 7.45-7.58 (4H,m), 7.64 (1H,s), 7.76 (2H,d, J=12.6Hz), 7.89 (1H, d, J=7.3Hz), 8.12 (2H, d, J=7.3Hz).
13-12	Hps . CH,	367,4325	A	368	(CDCB) 3.78 <3H,s), 3.85 (3Hp), 3,91 (3H,S), 6.88 (1H, d, J=8.5Hz), 725 (1H,S), 7.35 (1H, d, J=8.5Hz), 7.61 (1H,s), 7.68 (1H,s), 7.71 (1H,s).
13-13	4i	365,4166	A	366	(CDCB) 3.94 (3H,S), 328 (3H,s), 6.97 (1H, d, J=8.9Hz),.7.10 (1H, t, J=4.9Hz), 7.58 (1H,s), 7.62-7.66 (2H,m), 7.96 (1H,s), 8.50 (ÍH, d, ’ J=4.9Hz).

155 -

13-14	I “,	418,5214	A	419	(DMSO) 2.58 (1H, bs), 2.75 (2H, t, J=5.3Hz), 2.98 (2H, t, J=5.3Hz), 3.61 (3H,s), 3.78 (3H,s), 3.89 (2H,s), 6.95 (1H, d, J=8.5Hz), 729 1H, d,J=7.9Hz), 7.34(1 H,s), 7.45 (1H,s), 7.51 (1H,d, J=7.9Hz),7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.96 (2H, d, J=6.3Hz).
13-15	AifA sAo	363,4414		364	(DMSCW6) 3.78 (3H, s), 327 (3H, s),7.16(1H,d,J=8.4Hz),7227.40 (5H,m), 7.75 (1H,d,J = 1.4 Hz), 7.89-7 22 (2H, m), 729-8.03 (2H,m)
13-16	fY Y	461,5902	A		(CDC13) 2.37 (3H, s), 258 (4H, t, J =5.1 Hz),3.31 (4H, t,J.= 5.0Hz), 3.70 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.98 (2H, d,J = 8.9 Hz), 7.35-7.42 (2H, m), 7.55-7.67 (5H, m)
13-17	γο	303,3884		304	(DMSO-d6) 725-7.37 (3H,m), 759-7.65 (3H, m), 7.79-725 (SH, m), 8.06 (2H,s)
13-18	X °4	333,4149		334	(DMSO-d6) 3.77 (3H, s), 6.89 (2H, d,J = 8.9 Hz), 7.58-7.64 <3H,m), 7.74-7.80 (5H,m), 725 (2H,d,J = 122)
13-19	04	421,4751	C-D		(DMSO-d6): d 351(3H, s), 3.54 (2H,s), 3.73 (3H,s), 6.82 (1H,s), 629 (2H,s), 7.12-723 (4H,m), 755 (1H,d,J=1Hz), 8.19 (1H,d, J=1Hz), 1228 (1H,s)

143

156

13-20	A 0 Ά	421,4784	A	422
13-21	A	449,5287	C		(DMS0-d6) :d 1.72-1.86 (2H,m), 214-227 (2H, m), 256-262 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.73 (3H, s), 6.826.90 (3H, m), 7.11 (2H, d, J= 8Hz), 7.18 (2H, d,J=8Hz), 7.55(1 H,s), 8.19 (1H,s), 1201 (1H,s), 13.43 (1H,S)
13-22	CH jíJÍX^%T;:ib	447,5167	A'	448
13-23		475,5709	B	476	(CDCI3) 1.83 (1H,m), 222-227 (1H,m), 270-2.99 (3H,m), 3.07* (2H, d, J=7.7Hz), 3.74 (3H,s), 3.75 (3H,s), 3.90 (3H,s), 6.87 (1H, d, J=8.4Hz), 7.34 (1H, s, J=2.0Hz), 736-751 (3H,m), 7.60 (1 H.S), 7.67 (1H,s), 7.68 (lH,s).
13-24		421,4751	A	422	(DMSO d-6) d 264 (2H, t, J = 75 Hz), 296 (2H, t, J=75 Hz), 350 (3H,s),631 (1H,d,J = 85Hz), 724 (1H, dd, J = 22,85 Hz), 729 (1H,d, J = 22 Hz),7.47 (2H, d, J= 82 Hz), 7.67 (1H, d, J = 82 Hz), 7.83 (lH,s), 7.89 (1H,d,J = 1.6 Hz),
13-25	O AA Tax	463,5119	A	464	(COCÍ3) d 236 (3H, s), 282 (2H, i, J=7.0 Hz), 3.10 (2H, 1, J=7.0 Hz), 3.80 (3H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 722-728 (3H, m), 7.45 (3H, m), 752 (3H, m). •

.»·

157 • ι · » « 9·· 9 · • · · ·«·· ' ·

13-26	acíq	511,5995	A	512	(CDCB)d276(2H,t, J=7.5Hz), 3.06 (2H,t,J=7.5 Hz), 3.78 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.83 (1H,d,J = 8.5 Hz), 6.90-7.45 (9H, m), 7.53 (2H, d, J = 20 Hz), 7.64-7.68 (3H, m).
13-27	o /Ύτ ΑΑθρ	421,4751	A	422	(CDCB) d 277 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.78 (3H, s),6.86(1H,d,J = 8.OHz),7.l57.32 (3H,m), 7.39 (2H,d,J = 8.2 Hz), 7.53 (2H,d), 7.68 (3H,m).
13-28		534,634	A		(DMSO d-6) d262 (2H, t, J=7.5 Hz),292(2HAJ = 75Hz),3.15- 3.55 (6H, m), S.66 (3H, s), 3.77 (2H, broad t), 3.97 (2H, broad t), 4.41 (2H, W= 4.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (1H,d, J = 1.9 Hz), 7.47 (2H, d, J = 82 Hz), 7.54 (1H, dd,
13-29	N^\ Λ*· COyySi. Xz\/2H,	354,393	A	-..........	(DMSO) 3.74 (3H,s), 3.79 (3H,s), 6.97 (1H, d, J=8.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.2Hz), 7.36 (1H, d, J=1.9Hz), 7.40 (1H,s), 7.41-7.44 (1H,m), 7.51 (1 H,d,J=1.9Hz), 7.80 (1H,s), 8.06 (1H,s).

158 '♦ ·> «

9· 9 ^!9 ·*« .9

9 99 9

9 >9 99 9 · •Ί ·« '.·· '·» ·:» 9 9 9 <9 (9, 9 • » '· r« ‘9 . 9J

9 !'· '9 ‘9 ·· 9 í‘9 · '9 ’· · «

9 9'· ·· ' ·· 999 9

Příklad 14

Podle tohoto příkladu byla použita suspenze obsahující

5-chlor-7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)imidazo[l,2-c]-pyrimidin (2,0 gramy, 5,80 mmol) v DMF, přičemž k této suspenzi byl přidán hydrid sodný NaH (60% v minerálním oleji, 197 miligramů, 4,93 mmol), což bylo provedeno při teplotě 0 °C a pod argonovou atmosférou, po 10 minutách byl přidán methylester kyseliny 2-aminonikotinové (1,06 gramu, 6,96 mmol), načež následoval další přídavek hydridu sodného NaH (60% v minerálním oleji, 197 miligramů, 4,93 mmol).

Potom byla tato reakční směs promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Po zpracování 0,3 mililitru kyseliny octové byla takto získaná reakční směs nalitá do vody. Organická vrstva byla potom extrahována dichlormethanem načež byly spojené organické vrstvy promyty síranem hořečnatým. Po zkoncentrování ve vakuu byla získána směs obsahujíci methylester kyseliny

2-[7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)imidazo[l,2-c]-pyrimidin-5-ylamino]nikotinové, která byla použita pro další stupeň bez dalšího čištění.

w.

Směs obsahuj ící výše uvedený methylester v nasyceném amoniaku v EtOH (20 mililitrů) byla promíchávána po dobu 3 dní. Vznikající pevná látka byla byla oddělena odfiltrováním a potom byla eluována MeOH. Sušením ve vakuové peci byl získán 2-[7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo-[1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]nikotinamid ve formě světle žluté pevné látky (780 miligramů, výtěžek 40%).

Stupeň účinnosti : A .

Za použití libovolného zvýše uvedených meziproduktů I nebo II a za použití postupu stejného nebo obdobného jako je postup v příkladu 14 byly připraveny další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 13.

; *< :.·,Ζ

160

TABULKA 13

Př. S.	molekul.	struktura	mol. hm. '	stup. účinn.	MS	NMR
14-1		0^			407,495	B		(DMSO) 3.72 (3H,s), 3.83 (3H,s),
								3.86 (3H,s), 4.80 (2H,s), 6.89 (2H,
								d, 8.6Hz), 7.09 (1H,d,J=8.4Hz), 7.47 (2H, d, J=8.6Hz), 7.69 (1H,s), 7.81 (1H,s), 7.84(1 H,dd,J=2.0Hz,
		Am						8.4Hz), 8.01 (1H,s).
		ApAn
		AL
14-2		A			377,4685	A		(DMSO) 3.83 (3H,s), 3.84 (3H.s),
		O						4.85 (2H,s), 7.08 (1H, d, J=8.5Hz), 728-7.37 (3H,m), 7.56 (2H,d,
								J=8.4Hz), 7.71 (1H,s), 7.78 (1H,s),
		/Άί						7.78-7.86 (2H,m), 8.01(1 H,s).
	\A,	%A
		l	sAn
			0¾
14-3	f	'nA'	Π		361,4039	B
		A^	p°A
				Api
14-4		Br\	Π		426,2728	B
	Z	'nA
	VM1		S<A_ .
			lf
			X	\ x°l
				0
14-5			PA		426^2728	B
			u	''Br
	Z	xjAj1
		xA	v .
			II °ι
			Ax	\/h,

A,

- 161 -

14-6	Ρ m Wy Tn	J3r 1'ch, A/*	426,2728	B
14-7	Xi		304,376	C	305 -	(CDCI3) 7.30-7.40 (3H, m), 7.707.60 (4H, m), 7.65-7.81 (5h, m), 8.43 (1H, s)
	/Sí^N					/
	VUL· jí	A
	(I	p
14-8	X 2SjXn	|	320,3754	C	321	(DMSO d-6) 6.98 (2H,d,J=8.6 Hz), 7.36-7.43 (3H, m), 758 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.90-7.93 (2H, m), 823 (1h, s), 8.70 (1H, s)
	ux	%|
	|l	p
14-9			339,8086	C-D	340
	A*
..... —.-			- - .......			.........-...............- .....
	VUV II
	|l				-
14-10	Ύ AfS	O	434f4771	A	435	(DMSO d-6) 353 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.6.70 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.97 (1H,d, 1=8.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.60-7.95 (6H, m), 8.32 (1H, s), 8.68 (1H,s), 1253(1H,br)
	νΜγγ
	M·

- 162 -

14-11	X	X zNZXH> Άη <5h,	437,4307	A ·	438	(CDCI3) 3.63 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.89 (2H,s), 6.74(2H,d,J = 8.7 : Hz),6.98(1H,d,J = 85Hz),8.16 (1H, s),8.64(1H, s), 1266 (1H, br)
14-12	X Ά	o ^N/Soh, Άν,	420,4285	B	421	(DMSO d-6) 259 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.91 (2Η,ζϋ=7.5 Hz), 3.83 (3H, s), 3.88 (3H,s), 7.00(1 H,d,J = 85Hz),7.09(1H,d,J=8.3Hz), 7.14 (1H,s), 7.47-7.59 (m), 8.40 (1H, s), 8.63(1 H,s), 1213 (1H,br)
14-13	Χγ jí	Via,	445,4669	C	446	(DMSO) 352 (3H,s), 3.83, (3H,s), 4.94 (2H,s), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 754-7.65 (2H,m), 7.70 (1H,s), 7.75 (1H,d, J=21 Hz), 7.81(1 H,dd, J=21 Hz, 85Hz), 755 (2H,m), 7.96 (1H,s), 8.01 (1H,s).
	Η	ίΑΏ <k
14-14			387,4609	, B t	388	(DMSO) 1.06 (3H, t, d=7.1Hz), 1.75' (3H, d, J=7.3Hz), 3.83 (3H,s), 3.91 (3H,s), 4.05-4.15 (2H,m), 4.84 (1H, q, J=7.3Hz), 7.06 (1H, d,J=82Hz), 7.71 (1H,d,J=1.5Hz), 7.76-7.79 (2H,m), 7.86 (1H,s), 8.02 (1H,s).
	ztS	Zn Ol
14-15			411,9135	B	412	(DMSO) 353 (3H,s), 3.84 (3H,s), 4.85 (2H,s), 7.41 (2H, d, J=8.4Hz), 758 (2H, d, J=8.4Hz), 7.75 (2H,s), 751-758 (2H,m), 8.03 (íHts).
		T <*X
14-16	X Ζ^γ F VxAzV^	369,3681	A	370	(DMSO) 3.83 (3Hs), 358 (3H,s), 4.67 (2H, q, J=102Hz),7.09 (1H, d, J=82Hz), 7.76-752 (3H,m), 7.98 (1H,s), 8.08(1 H,s).
Η		l Ok.	.'

''yfcMi·.

·· 9 9 999 9

- 163 -

14-17		329,4239	A	330	[DMSO) 1.08 (3H, t, J=7.3Hz), 1.91 2H1h,J=7.3Hz),3.50(2H,t J=7.3Hz), 3.83 (3H^), 3.88 (3H,s), 7.09 (1H,d,8.3Hz), 7.69 (1H,d, J=1.4Hz), 7.78-7.81 (3H,m), 7.99 (1H,s).
14-18	/ «>	371,5052	C-D	372	(DMSO) 0.86 (3H, ζ J=6.9Hz), 125-1.35 (4H,m), 1.44-1.52 (2H,m), 1.86 (2H, p, J=7.3Hz), 3.52 (2H, ζ J=7.3Hz), 3.83 (3H,s), 3.88 3H,s), 7.07 (1H, d, J=8.3Hz), 7.69 IH, d, J=1.5Hz), 1ΤΙ-7Ά2 (3Hjn), 7.98(1H,s).
14-19	ΗίγΗ, I CH,	414,574	B	415	(DMSO) 0.96 (12H,d, J=6.6Hz), 2,87 (2H, t, J=7.1Hz), 3.04-3.08 (2H,m), 3.57 (2H, t, J=7.1Hz), 3.82 (3H,s), 3.88 (3H,s), 7.06 (1H,d, J=8.5Hz), 7.68 (1 H,s), 7.74 (1H,s), 7.78-7.82 (2H,m), 7.96 (1H,S).
14-20	t.	343,451	A	344	(DMSO) 1.08 (3H, t, J=7.4Hz), 1.57 (3H, d, J=6.9Hz), 1.86-1.95 (2H,m), 3.83 (3H,s), 3.88 (3H,s), 422-425 (1H,m), 4.23 (IH, d, J=8.4Hz), 7.68 (1H, d, J=12Hz), 7.76-7.81 (3H,mj, 7.99 {1HA
14-21	A . řrkxk^xXjxS^	355,4621	A	356	(DMSO) 1.72-1.82 (6H,m), 2.342.42 (2H,m), 3.83 (3H,s), 3.88 (3H,s), 4.37-4.42 (1H,m), 7.09 (1H, d, J=9.0Hz), 7.68 (1H, d, J=1.4Hz), 7.77-7.82 (3H,mj, 7.98 (1H,s).

9 • 9 9 » 9 999 19 ββ ι« 9 ί • β ·

- 164

14-22	τ píSí	343,451	. Α	344	(DMŠ0) 1.09(6H,d, J=S.7Hz), 2.12-220 (1H,m), 3.46 (2H,d, J=6.7Hz), 3.83 (3H,s), 3.89 (3H,s), 7.09 (1H, d, J=8.4Hz), 7.70 (1H, d, J=1.5Hz), 7.77-7.82 (2H,m), 7.84 (1H,s), 7.99 (1H,s).
14-23	CH, ay	357,4781	Β	358	(DMSO) 0.93 (3H, t, J=7.4Hz), 1.06 (3H, d,J=8.7Hz),3.42 (1H,dd, J=7.3Hz, 132Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.0Hz, 132Hz), 3.83 (3H,s), 3.88 (3H,s), 7.08 (1H, d, J=S.3Hz), 7.69 (1H,s), 7.77-7.84 (3H,m), 7.98 (1H,s).
14-24		430,5298	Β	431	(DMSO) 1.36 (9H.S), 3.47 (2H, bq), 3.59 (2H,bt), 3.82 (3H^), 3.89 (3H,S), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.14 (1H, bt),7.69(1H,d,J=1.4Hz), 7.76-7.85 (3H,m), 7.99 (1H,s).
14-25		391,4956	Β	392	(DMSO) 3.17 (2H, t, J=7-9Hz), 3.15-3.20 (8H,m), 7,08(1 H,d, J=8.5Hz), 720-726 (5H,m), 7.69 (1H,s), 7.78 (1H, d, J=2.0Hz), 7.82 (1 H,s), 7.84 (1H, d, d=2.0Hz), 7.99 (1H,s).
14-26	ρ.	357,4781	Β	358	(DMSO) 028 (3H, t, J=72Hz), 125-120(4H,m), 1.87 (2H, p, J=7.3Hz), 3.52 (2H, ζ J=72Hz), 3.83 (3H,s), 3.88 (3H,s), 7.08 (1H, d, J=8.3Hz), 7.69 (1H,s), 7.77-7.82 (3H,m), 7.98(1 H,s).

' 99 9

9 .9

- 165 • tt 9 9 9 9

9 9 9 9 9 • · · · · · • · · · · · ·

9 9 9 9 9

Λ 9 9 9 9 9 99 9 9

14-27	X* I CH,	358,4657	A	359	,DMSO) 2.75 (2H, t, J=6.8Hz), 3.68 2H, t, J=6.8Hz), 3.82 (3H,s), 358 (3H.S), 7.07 (1H, d, J=8.5Hz), 7.69 (1H,s), 7.77-7.84 (3H,m), 7.98 (1H,s).
14-28	/	357,4781	B	358	(DMSO) 0.97 (6H, d, J=62Hz), 1.73-1.80 (3H,m), 3.54 (2H,t, J=7.4Hz), 3.83 (3H.S), 3.88 (3H,s), 7.07 (1H,d, J=8.4Hz), 7.69 (1H, d, J=1.4Hz), 7.76-7.83 (3H,m), 758 (1H,s).
14-29	Ό At	369,4892	A	370	(DMSO) 1.47-1.98 (8H,m), 223- 228 (2H,m), 3.83 (3H^), 3.89 (3H,s), 421-425 (1H,m), 7.09 (1H, d, J=9.0Hz), 7.68 (1H, d, J=15Hz), 7.77-7.80 (3H,m), 7.98 (1H,s).
14-30	Ó	395,459	B	395	(DMSO) 3.83 (3H,s), 3.85 (3H,s), 4.85 (2H,s), 7.08 (1H, d, J=8.5Hz), 7.14-720 (2H,m), 757-752 (2H,m), 759 (1H,s), 7.77 (1H.S), ‘ 7.85 (2H, d, J=8.5), 8.02 (1K,s).
14-31		383,4943	A	384	(DMSO) 3.83 (3H,S), 356. (3H,s), 6.93-6.96 (1Hjn), 7.08 (1H,d, J=8.5Hz),721 (1H,d, J=3.4Hz), 758 (1H, d, J=5.2Hz), 7.70 (1H,s), 752-7.90 (3H,m), 854 (1H,s).
14-32	fe	393,4708	A	394	(DMSO) 3.44 (2H, ζ J=7.1Hz), 353 (6H,s), 3.S6 (2H, t, J=7.1Hz),.7.05 (1H,d,J=85Hz), 7.88 (1lis), 7.80 (2H,s), 7.85 (1H, dd, J=2.1Hz, 85Hz), 759 (1H$, 8.51 (1H,d, J=25Hz), 859-8.51 (1H,m), 8.64 (1H, d, J=1.4Hz).

fe.

00

0 0

0 ·

0 0

' * 0 0 0 0 ·__0.0.0.0_

000«

166

14-33	οΐ	358,422	Α	359	(DMSO) 2.63 (3H,d,J=4.6Hz), 3.82 (3H,s), 3.89 (3H,s), 4.23 (2H,s), 7.04 (1H, d, J=8.4Hz), 7.71 (1H,s), 7.47 (1H, d, J=2.1Hz), 7.79 (1H,dd,J=21Hz, 8.4Hz), 7.89 (1H,s), 7.98 (1H< 823(1H,bq).
14-34	(Ύι ΧΧ/η,	478,5268	Α	479
14-35		434,4102	Β		(CDC13), 3.94Í3H, s), 3.97(3H, s), 6.85(1 H, d, J=2.8Hz), 6.9S(2H, d, J=4.7Hz), 7.49(1H, s), 7.65(2H, s), 7.67(2H, d, J=4.8Hz), 7.84{2H, d, J=2.8Hz), 7.99(1H, s), 8.02(1H, s)
14-36 .	X	405,4167	C	406.

Podle tohoto příkladu byla použita suspenze obsahující 5-chlor-7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-c]pyrimidin (50 miligramů, 0,17 mmol), 2-merkaptobenzoovou kyselinu (53 miligramů, 0,35 mmol) a uhličitan draselný K^CO-j (48 miligramů, 0,35 mmol) v EtOH, přičemž tato suspenze byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. K této reakční směsi byla potom přidána voda. Po neutralizaci, provedené IN kyselinou chlorovodíkovou, byla provedena extrakce za použití trichlormethanu CHCI 3. Trichlormethanová vrstva byla potom promyta vodou a potom byla usušena síranem sodným. Organická vrstva byla zkoncentrována, čímž byl získán surový produkt. Výsledná 2-(7-fenylimidazo[1,2-c]-pyrimidin-5-ylsulfanyl)benzoová kyselina byla potom přečištěna rekrystalizaci ze MeOH (40 miligramů, výtěžek

57%) .

Za použití libovolného z výše uvedených meziproduktů I nebo II a za použití postupu stejného nebo obdobného jako je postup v příkladu 15 byly připraveny další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 14.

• · • ·

- 168 TABULKA 14

Př. č.	molekul, struktura	mol. hm.	stup. účínn.	MS	NMR
15-1			F		432,4274	A	433
		A A
	/Ύ	ΐ
			A
		|í	Z,
15-2		O			408,4389	A	409
	HO'
						{
	Zf
	br'	A, IÍ
			sAv
15-3				CH	453,5424	A	454
		A	Ά	>Ά>
		A |	jj
	zy	i
	Visi	I		A
			sA,	Ot -
15-4	d \ Ú^k	X -Ά			352,4399	B	353	(CD3OD) 0.85-230(11H,m), 3.88(3H, s), 3.92(3H, s), 7.03(1 H, d,J = 8.4), 7.21(1 H, s), 7.45(1H, d, J = 1.5), 7.65-7.75(1 H,m), ’ 7.77(1H,s), 7.84(1H,s)
		A	A
			U	Z

- 169

Podle tohoto příkladu byl 7-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethylsulfanylimidazo[l,2-c]pyrimidin (335 miligramů, 1,06 mmol) rozpuštěn v kyselině trifluoroctové (TFA, 5 mililitrů). Po 5 minutách byl použitý TFA odpařen. Získaný zbytek byl rozpuštěn v 10 mililitrech dichlormethanu CH2CI2· Tento roztok byl potom ochlazen na teplotu 0 °C a potom byl přidán m-CPBA (70%, 524 miligramu, 2,12 mmol). Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti a potom byla promíchávána po dobu 5 hodin. V dalším postupu byl přidán diisopropylamin(598 miligramů, 4,63 mmol) a thiol (254 miligramů, 2,28 mmol) a tato směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. K této reakční směsi byla přidána voda a směs byla extrahována trichlormethanem CHGI3. Organická vrstva byla potom promyta solankou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO-j, potom opět solankou a potom byla usušena síranem sodným. Organická vrstva byla potom zkoncentrována a tímto způsobem byl získán surový produkt, 7-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-(pyridin-4-ylsulfanyl)-imidazo[l,2-c]pyrimidin, který byl potom přečištěn ve chromatografické koloně (160 miligramů, výtěžek 41%). ,

- 170

Molekulová hmotnost : 364,429

Hmotová spektrometrie : 365

Stupeň účinnosti : A .

¹H NMR : (DMSO-d6)

3,67 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,97 (d, 1H, J = 8,52 Hz),

7,38 (d, 1H, J = 2,06 Hz), 7,54 (dd, 1H),

7,76 (d, 1H, J = 1,45 Hz), 7,80 - 7,83 (m, 2H),

8,00 (s, 1H) , 8,09 (s, 1H), 8,74 - 8,76 (m, 2H).

Za použití libovolného z výše uvedených meziproduktů I nebo II a za použití postupu stejného nebo obdobného jako je postup v příkladu 16 byly připraveny další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 15.

171 • · · • · · · · ·

··

TABULKA 15

pr. č.	molekul. struktura	mol. hmot.	stup. účinn?	MS	NMR
16-1	.V A71	369,4077	λ		(DMS0-d6) 3.75 (s. SH), 3.79 (s, 3H), 4.15 (s,3H), 6.98 (d,1H,J = 9.00 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 2.00 Hz), 738 (dd,1H), 7.81 (d,lH,J = 1.45 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.18 (d, IH, J = 0.69 Hz)
16-2		510,6383	A		(DMS0-d6) 1.38-1:44 (m,2H), 125-1,55 (m, 4H), 2.35-238 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.89 (d,1H,J = 8.55Hz), 7.36 (d,1H,J = 1.98 Hz), 7.48 (dd, IH), 7.77 (d, 1H,J = 1.47Hz),731(d,2H,J = 8.42 Hz), 8.02-8.09 (m, 4H)
16-3	Xk F	387,3862		388	(DMSO-d5) 7.34 (2H, d, J = 82 Hz), 7.57-7.64 (3H, m), 7.78-7.81 (3H, m), 734-737 (2H, m), 8.04 (1H,s),8.12(1H,s)

- 172

ΦΦΦ • · · · · ' · · • · · · φ

φφ φφ • ·. · • · • φ · φ φ φφφφ

16-4	χτ	402,4008		403	5(DMSO-d6) 5.70 (2H, s), 6.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.38 (4H, m), 7.77 (1H, s), 7.97-8.06 (4H, m)
γίί 1	F
16-5	--. f	%A/ J 0	496,6113	A	497	(DMSO-d6) (m m 3.65 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.90 (d, 1H,J = 8.52 Hz), 7.35 (d,1H,J= 1.88 Hz), 7,49 (dd, 1H,),7.77(d, 1H,3 = 129 Hz), 727-8,08 (m, 6H).
	C(X l	Ύ*. sAqzCH,		·
16-6	C(X i	jP°	512,6107	ND	513	(DMSO-d6) .95- 3.00(m,6570(m3.69 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.92 (d, 1H, J = 856Hz), 7.36 (dd, 1H,),7.42(d, 1H, 3 = 1.95 Hz), 7.77 (d, 1H, 3 = 1.38 Hz), 723 (d,2H, 3 = 8.45 Hz), 8.03-8.11 (m, 4H).
16-7		3	379,4437	A	380	(DMSO) 3.64 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.94 (br, 2H), 624 (d, 1H, 3 = 8.51 Hz),7.38-7.40 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H, 3 = 1.42 Hz), 7.82
	w	ΥΥ^				(d, 1H, 3 = 4.94 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 218 Hz), 824 (s, 1H).

- .173 «« · • · Λ • · · · · · · • ' · • « · · Φ ·· • ·· • V ·· » · · • · · • · · · • ♦ · «· ·ΦΦ·

Příklad 17

Κ roztoku obsahuj ícímu 4-(5-ethylsulfanyl-imidazo- [1,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxyfenol (7,5 gramu, 18,1 mmol) v 15 mililitrech THF byl přidán hydrid sodný NaH (2,3 gramu, 56,6 mmol) při teplotě 0 °C. Po 15 minutách byl při teplotě 0 °C přidán N-fenyltrifluormethansulfonamid (10,2 gramu, 28,6 mmol) . Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a potom byla tato reakční směs ohřána na teplotu místnosti Po 1 hodině byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl vyčištěn ve chromatografické koloně, přičemž tímto Způsobem byl připraven triflát ve formě světle žluté pevné látky (6,3 gramu, výtěžek 80%).

· • · ©

- 174 - · · *

-k / _φ © ©· • © • » © © © © ·

• © · ©Q ·©··

Směs obsahující výchozí triflát (100 miligramů, 0,23 mmol), di-t-butyl-2-bifenylfosfin (17 miligramů, 0,06 mmolu), Pc^ídba)^ (21 gramů, 0,02 mmol) a uhličitan česný (113 miligramů, 0,35 mmol) v utěsněné nádobě byla odplyněna za intenzivního -míchání a potom byla naplněna argonovou atmosférou. Po přídavku dioxanu (5 mililitrů) a odpovídajícího aminu (50 miligramů, 1,62 mmol) byla tato reakční směs zahřívána při teplotě 130 až 135 °C po dobu jednoho'dne. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato směs zředěna 30 mililitry trichlormethanu CHClj a zfiltrována přes čelitovou vrstvu. Získaný filtrát byl zkoncentrován a zbytek byl přečištěn metodou preparativní chromatografie v tenké vrstvě, přičemž tímto způsobem byl připraven [4-(5-ethylsulfanylimidazo[l,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxyfenyl]-methylamin (49 miligramů, výtěžek 68%).

K roztoku obsahujícímu sekundární amin (45 miligramů, 0,14 mmol), formaldehyd (37% ve vodném roztoku, 30 miligramů, 1,00 mmol) a kyanoborohydrid sodný NaBH^CN (15 miligramů, 0,24 mmol) v 5 mililitrech MeOH bylo přidáno 0,8 mililitru 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po promíchání tohoto roztoku při teplotě místnosti, které probíhalo v intervalu po dobu přes noc, byla takto získaná reakční směs zpracována 0,5 mililitru 1 N roztoku hydroxidu sodného. Po odpaření byl získán zbytek, který byl přečištěn metodou

- 175 preparativní chromatografie v tenké vrstvě, přičemž tímto způsobem byl připraven terciární amin (31 miligramů, výtěžek 66%) .

Za použití libovolného z výše uvedených meziproduktů I nebo II a za použití postupu stejného nebo obdobného jako je postup v příkladu 17 byly připraveny další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 16.

- 176 -· ::.

TABULKA 16

Př. č.	molekul, struktura	mol. hmot.	stup. účinn.	MS	NMR
17-1	OH, LzCH, I CH,	399,5601	B		CDCB 7.62 (s,2H), 7.45 (s,1H), 7.44 (dd, 1H, J= 8.7,2.3 Hz), 7.30 (d,1H, J=2.3Hz),6.86(d,1H,J= 8.3 Hz), 3.91 (s,3H), 3.50 (q,2H, J= 7.4 Hz), 3.29 (ζ 2H, J= 6.4 Hz), 2.80 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 2.62 (s, 6H), 1.82 (m,4H), 1.57 (13H,J= 7.3 Hz)
17-2	? Ok	314,4112	B		CDCB 7.66 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (s,1H), 7.43 (dd,1H,J= 8.3, 2.3 Hz), 7.34 (d,1H,J= 2.3 Hz), 6.85 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 3.91 (s, 3H),3.51 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 2.96 (s, 3H), 1.5 (t,3H,J= 7.4 Hz)
17-3		425,5543	A		CDCB 7.71-7.52 (m, 3H), 7.43 (s, ÍH), 7.36 (dd,1H, J= 3.8 Hz), 6.65 (d, 1H,J=8.3 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.51 (q, 2H, J= 7.4 Hz), 3.41 (m, 4H), 3.25 (t, 2H, J= 6.8 HZ), 2.41 (t, 2H, J= 8.1 HZ), 2.03 (p, 2H, J= 7.7 HZ), 1.88 (p, 2H, J=7.3 HZ), 1.60 (t, 3H, J= 7.4 HZ) ----------—
17-4		440,6128	A		CDCB 7.67 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.56 (s, 2H), 7.45 (s,1H), 723 (m,1H), 6.67 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.52 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 327 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 2.54 (m, 8H), 225 (s,3H), 1.88 (m, 2H),1.59(t, 3H,J=7.4Hz)

• 9

- 177 • · ' *

• ··

17-5	2 X	’γ'Κ/ X		399,5601	B		CDCI3 7.75 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.71 (dd, 1H, J= 8.3,2.3 Hz), 7.63 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.96 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.65 (ρ, 1H, 4= 6.8 Hz), 3.51 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 3.18 (t, 2H, 4= 6.8 Hz), 2.85 (s, 3H), 2.72 (s, 6H), 2.14 (m, 2H), 1.58 (t, 3H,J= 7.3 Hz)
. 17-6	7			385,5333	A
		I Ol
17-7	Ί		CH. Oí	371,5065	B		CDCI3 7.67 (dd, 1H, J=8.3,1.9 Hz), 7.57 (d, 1H, 4= 26 Hz), 7.55 (s, 2H), 7.44 (sJH), 6.67 (d, 1H, 4= 8.3 Hz), 3.96 (s, 3H), 3.51 (q, 2H, 4= 7.5 Hz), 3.30 (t, 2H, 4= 6.4 Hz), 254 (t, 2H, 4= 6.4 Hz), 231 (s, 6H), 128(1,3H,J= 7.4 Hz)
17-8	/fAi		371,5065	B	>'	CDCI3 7.63 (s,2H), 7.46 (s,1H), 7.43 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 7.33 (s, 1H),6.86(d, 1H,4=8.3Hz),291 (s, 3H), 321 (q,2H, 4= 72 Hz), : 329 (t, 2H, 4= 6.1 Hz), 2.65 (t, 2H, 4= 6.3 Hz), 229 (s, 6H), 1.58 (t, 3H, 4= 7.4 Hz)
		σ	0/H,
17-9		X L	Ό	390,5088	C		CDC13 726-727 (m, 10Hz), 6.65 (d, 1H,4=8.3Hz),4.46(brs,2H), 3.97 (s,3H), 320 (q,2H, 4=7.4 Hz), 127 (t, 3H, 4= 7.4 Hz)
17-10	/ ?ιΑν	V	358,4638	B		CDCJ3 7.65 (d, 1H, 4= 8.3 Hz), 7.60 S,1H),727(s,1H),725(s,.1H), 7.44 (s,1H), 6.68 (d,1H, 4=8.3 Hz), 4.76 (br s, 2H), 325 (s, 3H), 3.67 ({, 2H, 4= 5.3 Hz), 321 (q, 2H, J=72Hz), 3.42(s,3H), 3.39(1, 3H, 4= 4.9 Hz), l28(t,3H,4=7.1 Hz)

- .178 :

• ·· ·» ··

9 9 · ♦ ť* · • · · 9 9 9

9 9 9 9 9 © • ' · · · · ·

9 ·· '96 9999

17-11	r A	408/276	A		CDC13 7.53 (s, 2H), 7.46 (s,1H); 7;43 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.33 (s, 1H), 8.86 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.51 (q, 2H. J= 7.2 Hz), 329 (t, 2H, J= 6.1 Hz). 2.S5 (t, 2H, J= 6.3 Hz), 2.29 (s, SH ),1.58 (t, 3H, J= 7.4 Hz)
17-12	4^	427/701	A		CDC13 7.63 (dd, 1H, J= 8.3,1.9 Hz), 739 (s, 1H), 736 (s, 2H), 7.44 (S,1H), 6.66 (d,1H,J= 83 Hz), 5.41 (brs, ^),337 (8, 3H), 3.78 (m,4H), 330 (q, 2H, J= 72 Hz), 329 (br s, 2H), 232 (m, 4H), 1.87 (p, 2H, J=6.4 Hz), 1.58 (t, 3H, J= 7.3 Hz)
17-13	A ''!\r	385,5333	A		CDC13 7.69 (d,1H, J= 8.3 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.67 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.51 {q, 2H,J= 7.3 Hz), 3.27 (t, 2H,J=6.9 Hz), 2.42 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 2.27 (S, 6H), 1.85 (p,2H,J= 6.8 Hz), 1.58 (t, 3H, J= 7.3 H-řl
17-14	aC ch,	314,4112	5		CDC!3 7.68 (dd, 1H, J= 82,1,9 Hz), 7.59 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 7.58 (s,1H),7.54(d, 1H,J=1,9Hz), 7.43 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J=8.2 Hz), 334 (s, 3H), 3.50 (α, 2H, J= 7.4 H2), 233 (s, 3H), 138 (t, 3H, J=7.4Hz)
17-15	x A	328.438 i	A		CDC13 7.65 (s, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.47 (s,1H), 7.01 (d, 1H,J=8.6 Hz), 3.99 (s, 3H), 331 (q,2H, J= 7.3 Hz), 2.87 (s, 3H), 1.59 (t, 3H, J= 7.3 Hz)
17-16	xr- A?	415,4945	A		CDC13 7.64 (s,1H), 7.61 (s,2H), 7.59 (s, 1H), 735 (d, 1H,J=83 Hz), 7.42 (s,2H), 635 (d,2H,J= 9.1 Hz), 6.75 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.40 (t, 4H, J= 6.4 Hz), 134 (m,4H)
17-17	Αχχ5 ' V..	441,5963	A		CDC13 7.65 (s, 2H), 7.63 <s, 2H), 7.47 (s,1H), 7.00 (d, -1H, J= 14;4 Hz), 336 (s, 3H), 3.70 (t,4H, J= 73 Hz), 331 (q, 2H, J= 12.1 Hz), 321 (t, 2H, J= 12.6 Hz), 237 (s, 3H), 2.44-236 (m, 6H). 1.77 (m, 2H), 139 (ί, 3H, J= 123 Hz)

179' ·· ·

Sloučeniny uvedené v následující tabulce 17 byly připraveny libovolným z výše popsaných postupů v kombinaci s běžně známými postupy chemických syntéz z dosavadního stavu techniky. V této tabulce jsou rovněž uvedeny jednotlivé třídy účinnosti, do kterých spadají shora definované hodnoty IC^g.

- 180 *TABULKA 17

Př. č.	molekul. struktura	mol. hmot	stup. účinu.	MS	NMR
1	^3 Ol	331,3802	B	· ..	lCD30D) 3.90 (3H, s), 6.92(1 H,d, J=9.1Hz), 7.11-7.19 (1H, m), 7.32 [1H, s), 7.39-751 (4H,m). 7.54 1H, s), 7.86 (2H, d, J=8.7Hz), 8.06 (1H,s)
2	YY CH,	431,4549	A		(d8-OMSO) 252-262 (2H, m), 265-276 (2H, m), 3.90 (3H, s), 7.10-7.19 (2H, m), 7.42-752 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.79-7.87 (1H, m), 8.01 (2H, d, J=7.9Hz), 8.32 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.21 (1H,s), 9.47 (1H, s)
3	vO	373,4179	A	• .	(d8-DMS0) 214 (3H, s), 3.89 (3H, s), 7.08-7.19 (2H, m), 7.41-752. (3H,m), 7.61 (1H,s), 7.78-758 (1H, m), 7.95-8.05 (2H, m), 8.31 (1H,s), 852 (1H,s), 9.16 (1H,s), 9.47 (1H,s)
4	CH,	361,4067	c	362	(CDCI3) 352(3H, s), 3.95(3H, s), 3.99(3H, s), 6.70-6.77(2H, m),..... 6.96-7.02(2H, m), 7.46(1H, d, J=1.1 Hz), 7.60-7.71{4H, m), 8.32(1H, d, J=3.0Hz)

·<'

181 *

5		463,4374	Α	464
6	0	447,498	Α	448
Ί		447,498	Α	448
8	xA° 1 .......... .'	523,5967	Α	524
δ	7	372,3867	10000 '	373
10	Αΰ ^\χΖ	416,4402	C		(CDCI3) d 224 (3Η, s), 236 (3Η, s), 320 (3H,s), 7.07 (1Η, d, J = 8.6 Hz), 7.34-7.45 (6H, m), 7.63 (1H, d, J = 12Hz),7.75(1H, d, J = 22 Hz), 7.81 (1H,s), 7.89 (1H,dd,J = 22,85 Hz).

182·-:: .

• 6 6' • · · ' » © · · • · · © · · • · · ··

11		404,432	A	405
12		503,6092	A	504
13		432,4861	A	433
14		349,352	10000	350
15	AA	417,4715	G	418

- 183 θ' β· ·· · · ·· •· · · » • · · * · ,· · · · ·· · ·*

16		374,4026	B	374	(CDC13): d 3.S7 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.04 (1H,d,J = 8.4Hz), 7.17 (1H, d,J=1Hz), 7.40 (1H, dd,J= 1Hz, 8.4Hz), 7.46-7.60 (5H,m), 8.11 (1H,s), 8.39 (1H,d,J = 8.4Hz)
17	0 ^^ΧΧγ’ CH. CH	499,0359	A	463	(CDCJ3) 2.68 (2H, t, J=7.3Hz), 2.84 (3H,s), 221 (2Η,ζ J=7.3Hz), 227 {3H,s), 3.62 (3H,S), 3.80 (3H,s), 7.02 (1H, d, J=8,5Hz), 7.34 (1H, d, J=1.9Hz), 752 (2H, d, J=8.2Hz), 7.61 (1H, dd, J=12Hz, 85Hz), 7.72 (2H, d,J=82Hz), 8.11 (1H,s), 8.17 (1H,d,
18	^ΧΧ^ΧΧ CH žk	541,0735	A	505	(CDC!3) 2.70 (2H, t, J=72Hz), 2.93 (2H, ζ J=72Hz), 3.44 (4H, ζ J=5.1Hz), 353 (4H,t, J=5.1Hz), 3.62 (3H,S), 3.79 (3H,s), 6.99 (1H, d, J=8.6Hz), 7.34 (1H, d, J=1.8Hz), 7.48-7.61 (3H,m), 7.72 (2H, d, J=8.1Hz), 8.03 (1H,s), 8.07(1 H,s), 822(1H,s).
19	CH,	461|543S	' A	462	(CDCI3) 122-2.04 (1H,m), 225- 2.31 (lH,m), 2.82-3.02 (3H,m), 3.11 (2H, d, J=7.8Hz), 3.75 (3H,s), 3.90 (3H,s), 656 (1H, d, J=8.4Hz), 7.32 (1H,d,J=2.1Hz), 7.38 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.4Hz), 7.47-752 (2H,m), 759 (1H^), 7.64 (lH,s), 7.68 (1H,s).
20	0 CH	434,5208	A	• 435	(CDC13) 258 (2H, t, J=7.7Hz), 3.06 (2H, t, J=7.7Hz), 3.75 (3H,s), 320 (3H,s), 528-5.36 (2H,bs), 6.87 (1H, d, J=8.5Hz), 7.31 (1H, d, J=2.0Hz), 7.36-7.41 (3H,m),751 (1H,s), 7.65 (1H,d,J=1.8Hz),7.69(1H,s).

··

184 .·>

21	Aj	A i A	f z a	CH,	443,5479	A	449	(CDCÍ3) 250 (2H, t, J=7.9Hz), 278 (3H, d, J=4.8Hz), 3.05 (2H,t, J=7.9Hz), 3.75 (3H,s), 3.90 (3H,s), 5.39-5.40 (1H,bs), 6.87 (1H,d, J=8.5Hz), 729 (1H, d, J=20Hz), 7.34-7.39 (3Hjn), 7.59-7.67 (5H,m).
22					389,4131	B		(DMSO-d6):d 3.79 (3H,s), 3.84
		XJi				(3H, s), 7.13 (1H,d,J = 7.5Hz),
		t/L						7.39 (1H,t,J = 7.5Hz), 7.61-7.90 (1H,m), 8.43 (1H,s), 1056 (1H,
	A \«^i	SíAcz jí	Z					s), 11.74 (1H,s)
		(I	sA	1 CH,
23				O JI	487,5849	A		(DMSO) 263 (2H, t, J=6.4Hz), 293 (2H, ζ J=72Hz), 326-3.33 (4H,m),
		Á/						3.63 (3H,s), 3.77 (3H,s), 6.95 (1H, d, J=8.7Hz), 7.35 (1H, d, J=1.9Hz),
	A?							7.45 (2H, d, J=8.3Hz), 751 (1H,
		1						dd, J=1.9Hz, 8.7Hz), 7.70 (2H,d,
								J=8.3Hz),7.74(1H,d, J=15Hz),
			CH,				7.96 (1H,d,
24					459,5335	A		(DMSO) 3.16 (2H, i, J=6.8Hz), 327 (2H, t, J=65Hz), 3.64 (3H,s), 3.78
			V					(3H3), 6.95 (1H, d, J=8.3Hz), 7.36
								(1H, d, J==12Hz), 7.45-7.49 (3H,m),
	A							7.70 (1H3), 7.73-7.74 (2H,m), 7.96
	A#A i	5					(1H,s), 728 (ÍH,s). 1
				CH,
25				A f	444,4357	A	331	(DMSO) 3.40 (2H,bq), 3.76 (2H, ζ J=6.6Hz), 354 (3H,s), 320 (3H,s), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.72 (1H, d,
								J=20Hz), 7.79 (1H,s), 7.83(1 H,
	A							dd,J=2QHz, 8.4Hz), 721 (1H,s),
		AA-					729 (2H,bs), 8.07(1 H,s).
			UL
				1 CH,

185’ o ·♦

I · · ·

26	?	345,3796	C	346	(DMSO) 1.59 (3H.S), 3.81 (3H,s), 3.89 (3H,s), 4.00 (2H,s), 7.07 (1H, d, J=8.9Hz), 7.65 (1H, d, J=1.4Hz), 7.78-7.83 (3H,m), 7.88 (1H,s).
27	sOcH, ? CH,	330,3666	A		(CDCB) 1.58 (3ΗΛ J=7.1Hz), 3.52 (2H, q, J=7.1Hz), 4.04 (3H, s), 7.20 (1H, d, J=9.0Hz), 7.52 (1H, s), 7.68 (2H,s), 8.19 (1H, dd, J=2.3, 9.0Hz), 8.63 (1H,d, 2.3Hz)
28	O	358,4202	B		(DMSO d6) 122 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.53 (2H, q, J = 72 Hz), 3.83 (3H, s), 3.88 (3H,s), 7.10 (1H,d,J = 8.3 Hz), 7.57 (1H), 7.72 (1H), 7.79-7.82 (2H),7.93(1H), 8.07 (1H) '*
29	O CH, AA 1 CH,	475,5461	A	-......	(DMSO) 1.04 (1H,d,J=6.0Hz), 1.09 (3H, d, J=6.3Hz), 1.17 (3H, d, J=6.3Hz), 3.81 (3H,S), 326 (3H,s), 4.82-4.87 (1H,m), 7.03 (1H,d, J=8.5Hz), 726 (2H, d, J=82), 7.397.40 (1H,m), 7.61 (2H, d, J=82Hz), 7.69 (1H, d, J=82Hz), 7.70 (1H,s), 7.74-721 (2H,
30	O fOZi®1 mAs/ *4 ców^ ®4 CH CH	506,3875	A		(DMSO) 2.85-220 (1H,m),3.113.15 (1H,m), 326-3.78 (3H,m), 321 (3H,s), 326 (3H,s), 7.04 (1H, d, J=82Hz), 7.31 (1H, d, J=82Hz), 7.60 (1H,s), 7.62 (1H,s), 7.71 (1H, d, J=82Hz), 7.77 (1H,s), 7.86 (1H, d,J=3.5Hz), 8.34(1 H,s).

186’

31	Λ jo up	,		414.4272	A		(DMSO) 3.82 (3H,s), 3,87 (3H,s), 7.07 (lH,d, J=S2Hz), 7.39 (1H,t, J=7.9Hz), 7.64-7.70 (4H,m), 7.87 (1H,s), 8.17 (1H, d, J=7.9Hz), 826 (1H,s),8.69(1H, d,J=82Hz), 11.6 (1H,bs).
32				432,4816	A		(CDCI3), 3.00(6H,s), 3.95(3H,s), 4.01(3H,s), 6.87(1 H,d, J=2.8Hz), 6.98(1H, d, J=8.5Hz), 7.O40H, dd,
	zAx						J=9.1Hz, J=2.8Hz), 7.44(2H, s), 7.63(2H, d, J=4.7Hz), 7.65(2H, dd,
	lír i						J=8.5Hz,J=1.9Hz),7.71(2H,d,
	\ÁA/ N jí		s				J=1.9Hz)
	Η	>sAj	/¾
33	o by<XZ'	jj		404,428	A		(CD3OD), 3.89(3H, s), 3.92(3H, s), 6.98(1H, d,J=2.6Hz), 7.01(1H, s), 7.04(1 H, s), 7.15(2H, d, J=26Hz),
	Áy						7.36(2H, s), 7.56{2H, d, J=1.5Hz), 7.64(1 H, dd, J=8.8Hz, J=2.3Hz),
	(ii T						7.71 (2H, s), 7.76(1H, d, J=2.3Hz)
	kA^X ” II	%>
	|l
34				331,3733	B	332	(MeOD) 3.8S(3H, s), 3.92(3H, s),
						7.07 (1H,d,J=9.1 Hz), 7.59-
	1						7.72(5H,m), 7.76-7.79(1H,m), 7.87{1H,s), 721-7.99(1 H,m),
	/Yl		—	- -----------			8.0Q-8.03(2H, m).......-
	'iAA
		A
35	A	Ίι		345,4001	C	346 ·	(MeOD) 3.85(3H, s), 3.87(3H, s), 4.56(2H, s), 7.03{1H, d, J=9.0 Hz),
							723-7.40(5H, m), 757(1 H, d, J=1,5 Hz), 7.66-7.70(2H, m), 7.79-
	rťS YkA	Π	Ah				7.81(2H,m)
		k>	SqxCH,

187’ • . ·· • · · <

36	Ρ'ΤΜ II	361,4031	C	362	(MeOD) 3.75(3H, s), 3.89{3H, s), 3.92(3H, s), 6.91 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.O7(1H, d,82Hz), 7.13(1H, m), 7.56(1H, d, J=1.3 Hž), 7.747.77(2H,m), 7.83(1H, d,J=0.63 Hz), 8.37(2H, d,3=6.6 Hz)
	Ah, x xCK 0
	3
37	0 Ap /s,/ ZXy	j Ά* Ys	/h	390,4012	Λ	391	{DMSO d-6) 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.12 (1H,d,J=8.6Hz), 729 (1H, 1, J=7.4Hz), 7.690-7.74 (3tt, m), 7.91 (1H,s), 8.01 (s,1H), 8.12 (1H, s), 8.51 (1H, d, J=7.4Hz), 8.63 (1H,d,J=7.4Hz),8.96 (1H,brs).
38	o hUTy^ uif	) 0	A<^ ^o>	445,4849	A	446	DMS015.93 (s, 1H), 1038 (s,· 1H), 8.37 (d, IH, 3= 42 Hz), 7.72 (s,1H), 738 (s, 1H), 7.41 (d,1H, J= 1.9 Hz), 727 (d, 1H, 3= 22 Hz), 7.16-7.06 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 333 (t, 4H, J=4-8Hz), 3.19 (ζ 4H, J=4.4Hz)

>· · · · · · · · « ··

Sloučeniny uvedené v následující tabulce 18 byly připraveny libovolným z výše popsaných postupů v kombinaci s běžně známými postupy chemických syntéz z dosavadního stavu techniky.

« i Λ * • i:·

- 18 9·*-'

TABULKA 18

	T ϊΗί rr-tji^N A .OMe N Aj
Př. č.	R11	Př.č.	R11
1	o	9
2	ho^^	10	O
3	ΗΟ/ζ^	11	-ck \—f OH
4	z~~° /\/N^	12	O //s>s^o//Xch3
5	OH	13	MeO^x^
6	. /A	14	0 H3cXwjLpY H3°Z ÁX
7	O	15	o

AA ·* b · ·

- 190 • A · • A A — A A A

A ····

A A

Preparativni příklad 1

Směs obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 1 (10,0 miligramů.) a stearát hořečnatý (3,0 miligramy) byla granulována za použití vodného roztoku rozpustného škrobu (7,0 miligramů/O,07 mililitru). Granule byly potom sušeny a smíchány se 70,0 miligramy laktózy a 50,0 miligramy kukuřičného škrobu. Tato směs byla komprimována do formy tablet.

Preparativni příklad 2

Sloučenina připravená postupem podle příkladu 1 (5,0 miligramů) a chlorid.sodný (20,0 miligramů) byla rozpuštěna v destilované vodě v takovém množství, aby byl celkový objem 2,0 mililitry. Výsledný roztok byl zfiltrován a naplněn do dvoumililitrové ampule za sterilních podmínek. Ampule byla sterilizována a utěsněna, čímž byl získán roztok pro inj ekce. Anafylaktická bronchokonstrtkce u krys

Použity byly šest týdnů staré krysy Vistar, které byly senzitizovány intravenózně (i.v.) 10 μg myší anti-DNP IgE, SPE-7, přičemž po jednom dni byly tyto krysy vystaveny intravenózní aplikaci 0,3 mililitru solného roztoku obsahujícího 1,5 miligramu DNP-BSA (30) při anestězi provedené uretanem (1000 mg/kg, i.p.) a gallaminem (50 mg/kg, i.v.). Trachea byla kanylována k navození umělého dýchání (2 ml/tep, 70 tepů/minutu). Pulmonální tlak naplnění (PIP) byl zaznamenán prostřednictvím boční kanyly napojené na tlakový převaděč. Změna PIP odrážela změnu jak odporu tak povolnosti plic. Vyhodnocení léčiv připravených podle » · · ·· ···

-.191 ·* · • · 4

9 4 © ··»» • 4

9 4 9 příkladu 2 bylo provedeno tak, že každé léčivo (3 miligramy/kilogram) bylo aplikováno i.v. 5 minut před působením intravenózní aplikace DNA-BSA. Léčiva podle předmětného vynálezu vykazovala silný účinek při in vivo prováděných testech.

Claims (16)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce I:

   ve kterém:

   R¹ znamená skupinu -OR¹¹, -SR¹¹, -SOR¹¹, -SO2R¹¹, -NHR¹¹, -NR¹²R¹³ nebo -CR¹⁴R¹⁵R¹¹,

   R¹¹ znamená atom vodíku, fenylkarbonylovou skupinu, thienylovou skupinu případně substituovanou skupinou COOR¹¹¹ (ve které R¹¹¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), pyrimidylovou skupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, imidazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, triazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, tetrazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thiadiazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidínylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cyklohexenylovou skupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou R , R a/nebo

   R-*-²⁴, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou R¹²², R¹·¹² a/nebo R²²⁴, fenylovou skupinu případně substituovanou skupinou R²²^, rH6 a/nebo R*·^², pyridylovou skupinu případně substituovanou skupinou R¹·¹'^ a/nebo R²·^² nebo devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh, který případně obsahuje až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny 1_18 zahrnující N, 0 a S a případně substituovaný skupinou R ,

   -i -i O

   R znamená atom halogenu, aminoskupinu, skupinu -COOR²'*'²³ (ve které znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), skupinu -CO-NH-CH₃, -CO-NH-(CH₂)pCN (ve které p znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6) , skupinu -NH-COOR¹¹²³, pyrazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, dihydrothiofenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku, indolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, thiofenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a trihalogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   -i ϊ a

   R znamená atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku,

   R²²⁴ znamená atom halogenu,

   R²²^ znamená atom vodíku, halogenu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahuj ící v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, ·-·· ···· · ·,♦'· íf Λ.Φ • · » · • · · · • · · · · • · · · • * * · ···· morfolino-alkyloxy skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxy-alkyloxy skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenem substituovanou methylovou skupinu, trihalogenem substituovanou methoxyskupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou R^^^^a, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou Rll^a, tetrazolylovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu -CON(R^115b)R^115c, -SO2N(R^115b)R^115c, -N(R^115b)R^115c, -SC^RH^d, -SORUSd, t>£ll5d neb_o alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou COOR^115e, j^llSa _znamená jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující karboxyskupinu, morfolínovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu případně substituovanou kyanoalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, methylaminokarbonylovou skupinu, dimethylaminokarbonylovou skupinu, skupinu -NH-SO2-CH3, tetrazolylovou skupinu, dihydrooxazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh obsahující jeden dusíkový atom, případně substituovaný =0, r1151» př_e(j_st_avuj_e atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, rH5c _znamená atom vodíku, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku, amidinovou skupinu, morfolino-alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové

   • • ** • fc ♦ · • fc · · • » · ·' · • - · '· e · . · • • · · fcfc • · · · ·

   části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a aminoskupinu substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a karboxyskupinu, nebo R¹¹²b _a r115c _Sp_Oi_eč_ně s přilehlým atomem dusíku tvoří pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh případně obsahující jeden atom dusíku nebo kyslíku, jiný než je uvedený přilehlý atom dusíku, a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   RllSd znamená hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 1 až 6 < atomů uhlíku v alkoxy-části, ^115e _znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   R¹¹^ znamená atom vodíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogen nebo karbamoylovou skupinu,

   R znamená atom vodíku, halogen nebo alkoxy skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   -1-10

   R znamená jeden až tři substituenty ·· · ♦ *4 • · ·

   LP6··-:

   ···· ?

   vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -COOrI^^{1 * 3 * * 6}· (_ve které pll8a _znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a =0,

   R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -(Cí^jq-OH, -(CK^jq-CN (q je 0, 1,
2. 2, 3, 4, 5 nebo 6), -CO-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, ϊ o -j -i

   R ^J má stejný význam jako R ,

   1 O 1 1 nebo R a R společně s přilehlým dusíkovým atomem tvoří čtyřčlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, který může nebo nemusí obsahovat jeden heteroatom, jiný než uvedený přilehlý dusíkový atom, vybraný ze skupiny zahrnuj ící 0, N a S, přičemž tento čtyřčlenný až šestičlenný heterocyklický kruh případně tvoří spiro-strukturu s dioxacyklopentanem, nebo je případně kondenzovaný s benzenem, a/nebo je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až

   6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, fenylovou skupinu, halogenem substituovanou fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu substituovanou alkylovou • ·· • · 9 ιρ*7 ·±:

   9 999. f skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitrofenylovou skupinu, hydroxyfenylovou skupinu, alkylkarbonylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylfenylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridylovou skupinu případně substituovanou CF^, pyrimidylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, dioxolanylovou skupinu, piperidinovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu substituovanou halogenem, furylkarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, dimethylaminovou skupinu, benzylovou skupinu, oxo-zbytek, piperonylmethylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu substituovanou halogenem a trifluorkarbonylaminovou skupinu,

   R¹⁴ a R¹⁵ jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu,, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahuj ící2 až 10~atomů uh l íku nebo alkylkarbonylovou......

   skupinu obsahující v alkylové částí 1 až 6 atomů uhlíku,

   Y znamená CH nebo N, o

   R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu nebo skupinu -C00R²¹, ve které R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, α

   R znamená thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu případně substituovanou halogenem nebo alkoxyskupinou fc* ·· ' 4' ' * · obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, naftylovou skupinu případně substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu kondenzovanou s dioxanem, fenylovou skupinu kondenzovanou s dioxacyklopentanem nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -OR³¹, -OR³², -NR³³R³⁴ a SO₂R³⁵, kde R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu

   -SO₂~R nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu α 1 o obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou R nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v 9 připadne substituovanou R ,

   311

   R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, dialkylaminoalkylaminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, S a/nebo 0 a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo karboxyskupinou,

   312

   R znamená alkoxyskupinu obsahuj ící 1 až

   - 1Q9* *-··· · • · · · ·

   6 atomů uhlíku, halogen, fenylovou skupinu případně substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahuj ící až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, S a/nebo 0 a případně substituovaný jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu a dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,

   R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   R²⁴ znamená karboxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou R²⁴X, kde R^⁴² znamená dimethylaminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, morfolinovou skupinu, fenylovou skupinu, piperazinovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, oxopyrrolidinovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo imidazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a -5 Q Λ nebo -NR R tvoří pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh případně obsahující jeden další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující N, S a 0 a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, • · ·

   9 9 4

   - 2Q0*«;.

   •99 · «.

   • · »· ····

   R znamená aminovou skupinu, dialkylaminoalkylaminovou skupinu obsahuj icí 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, piperazinovou skupinu případně substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu případně substituovanou karboxyskupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo hydroxyalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,

   a. dále jejich tautomerní nebo stereoisomerní formy nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.

   2. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

   R¹ znamená skupinu -OR¹¹, -SR¹¹, -NHR¹¹ nebo

   -NR¹²R¹³,

   R¹¹ znamená atom vodíku, fenylkarbonylovou skupinu, thienylovou skupinu případně substituovanou skupinou COOR·¹·¹·¹· (ve, které R¹¹¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), pyrimidylovou skupinu,^:alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, imidazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, triazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, tetrazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thiadiazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cyklohexenylovou skupinu, alkylovou skupinu • * · • # ♦ ^r4 s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou R , R a/nebo R¹¹⁴, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou R¹¹², R¹¹³ a/nebo R¹¹⁴, fenylovou skupinu případně substituovanou skupinou R¹¹³,

   R¹¹³ a/nebo R¹¹², pyridylovou skupinu případně substituovanou skupinou R¹¹³, R¹¹³ a/nebo R¹¹² nebo devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh, který případně obsahuje až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N a S a případně substituovaný skupinou R ,

   112

   R znamená atom halogenu, aminoskupinu, skupinu -COOR^112a (ve které R^112a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), skupinu -CO-NH-CH₃, -CO-NH-(CH₂)_pCN, skupinu -NH-COOR^112a, pyrazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, dihydrothiofenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku, indolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, thiofenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a trihalogenem substituovanou methylovou skupinu,

   113

   R znamená atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části,

   R¹¹⁴ znamená atom halogenu,

   R¹¹³ znamená atom vodíku, halogenu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, morfolino-alkyloxy

   20,2 fr · • · »

   Afrfrfl skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxy-alkyloxy skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenem substituovanou methylovou skupinu, trihalogenem substituovanou methoxyskupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou Rll^a, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou tetrazolylovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu -C0N(RH5b)rIISc, -SO₂N(R^115b)R^115c, -N(R^115b)R^115c, -SO2R^115d, -SOR^115d, SRllčd neb_o alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou COORU^e,

   RllSa _znamená jeden nebo dva substiřuenty vybrané ze skupiny zahrnující karboxyskupinu, morfolinovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu případně substituovanou kyanoalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, methylaminokarbonylovou skupinu, dimethylaminokarbonylovou skupinu, skupinu -NH-SO₂-CH₂, tetrazolylovou skupinu, dihydrooxazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh obsahující jeden dusíkový atom, případně substituovaný =0,

   Rll5b př_eci_s-t_avuj_{e a}tom vodíku, nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, rH5c _znamená atom vodíku, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku, amidinovou skupinu, morfolino-alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylkarbonylovou skupinu

   203 • * obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíků případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a aminoskupinu substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a karboxyskupinu, nebo RH5b _a r115c _Sp_Oi_ečně s přilehlým atomem dusíku tvoří pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh případně obsahující jeden atom dusíku nebo kyslíku, jiný než je uvedený přilehlý atom dusíku, a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   Rll5d _znamená hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxykarbonylaikylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části,

   R^^^^e znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   R¹¹^ znamená atom vodíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující

   1 až 6 atomů uhlíku, halogen nebo karbamoylovou skupinu,

   1 “I Ύ

   R znamená atom vodíku, halogen nebo alkoxy skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   R ° znamená jeden až tři substituenty vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující

   - 2Q.4 *···

   1 až 6 atomů uhlíku, aminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -COOR^¹®³ (ve které RH8a _znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a =0, το

   R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 az 6 atomů uhlíku, skupinu -(CI^jq-OH, -(Ci^jq-CN (q je 0, 1,

   2, 3, 4, 5 nebo 6), -CO-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku (-CH2-CH=CH2,

   4 O ji • R má stejný význam jako R ,

   12 1^ nebo R a R společně s přilehlým dusíkovým atomem tvoří čtyřčlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, který může nebo nemusí obsahovat jeden heteroatom, jiný než uvedený přilehlý dusíkový atom, vybraný ze skupiny zahrnující 0, N a S, přičemž tento čtyřčlenný až šestičlenný heterocyklický kruh případně tvoří spiro-strukturu s dioxacyklopentanem, nebo je případně kondenzovaný s benzenem, a/nebo je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnuj ící alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, fenylovou skupinu, halogenem substituovanou fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitrofenylovou skupinu, hydroxyfenylovou skupinu, alkylkarbonylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylfenylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridylovou skupinu případně substituovanou CF^, pyrimidylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, dioxolanylovou skupinu, piperidinovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu substituovanou halogenem, furylkarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, dimethylaminovou skupinu, benzylovou skupinu, oxo-zbytek, piperonylmethylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu substituovanou halogenem a trifluorkarbonylaminovou skupinu,

   Y znamená CH nebo N,

   O

   R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo karbamoylovou skupinu, a

   R znamená thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu případně substituovanou halogenem nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu kondenzovanou s dioxanem, fenylovou skupinu kondenzovanou s dioxacyklopentanem nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -OR³¹, -OR³², -NR³³R³⁴ a SO₂R³⁵, kde R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů

   - 2ÍX5 uhlíku, dialkylaminokarbonýlovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -SO₂-R nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně o-l O substituovanou R nebo cykloalkylovou skupinu obsahující

   Q Ί O
3. 3 až 7 atomů uhlíku případně substituovanou R ,

   R^J znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, dialkylaminoalkylaminovou skupinu obsahuj ící v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, S a/nebo O a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku nebo karboxyskupinou,

   R znamená jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnuj ící alkoxyskupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, halogen, fenylovou skupinu případně substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující 1. až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N,

   S a/nebo O a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinou nebo dialkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,

   R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, <99 r34 znamená karboxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahující i až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou R^l_t kde r341 znamená dimethylaminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, morfolinovou skupinu, fenylovou skupinu, piperazinovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, oxopyrrolidinovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo imidazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, nebo -Nr33r34 _ΐνο·££ morfolinovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thiazinanovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, piperidinovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo pyrrolidinovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku □ c

   R·^ znamená aminovou skupinu, dialkylaminoalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, hydroxyalkylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, v alkoxy-části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, morfolinovou skupinu, piperazinovou skupinu případně substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, piperidinovou skupinu případně substituovanou karboxyskupinou, · a dále jejich tautomerní nebo stereoisomerní formy nebo

   v.· jejich fyziologicky přijatelné soli.

   3. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

   R¹ znamená skupinu -OR¹¹, -SR¹¹ nebo -NHR¹¹,

   R¹¹ znamená fenylovou skupinu případně substituovanou skupinou R¹¹³, R^lld a/nebo R¹¹⁷, pyridylovou skupinu případně substituovanou skupinou R¹¹^, R¹¹^ a/nebo R¹¹⁷ nebo devítičlenný, až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh, který případně obsahuje až 3 dusíkové atomy a případně substituovaný skupinou R ,

   R¹¹³ znamená atom vodíku, halogenu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující

   1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, morfolino-alkyloxy skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxy-alkyloxy skupinu obsahující v alkylové části 1 až

   6 atomů uhlíku, trihalogenem substituovanou methylovou skupinu, trihalogenem substituovanou methoxyskupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou

   RllSa _nej-,_o cykloalkylovou skupinu obsahuj ící 3 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou R^113a, tetrazolylovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu -CON(R^113b)R^113c,

   -SO₂N(R^115b)R^115c, -N(R^115b)R^115c, -SO₂R^115d, -SOR^115d,

   -SR^113d nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů 11 Se uhlíku případně substituovanou skupinou COOR ,

   RllSa _znamená jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující morfolinovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, » 0 • · • 0

   2£Τ9··-:· ···· 0 • 0 0' e · · « 0 0 0 · • 0· ·0 ·'«·’· methylaminokarbonylovou skupinu, dimethylaminokarbonylovou skupinu, skupinu -NH-SO₂-CH₃, dihydrooxazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh obsahující jeden dusíkový atom, případně substituovaný =0, pll5b př_etj_sx_avuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, rH5c _znamená atom vodíku, aminovou skupinu, amidinovou skupinu, morfolino-alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a aminoskupinu substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a karboxyskupinu, nebo _a pll5c _Sp_Oi_ečně s přilehlým atomem dusíku tvoří pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh případně obsahující jeden atom dusíku nebo kyslíku, jiný než je uvedený přilehlý atom dusíku, a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pll5d _znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxykarbonylalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu ·<* · ♦ · · • · «

   - 210 ··»·· · • · » · · ·· <» ·

   -.9 9 « · · • » 9 • 99 •9 99 9 9 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části,

   1 1 Se*

   R^J--^L-’° znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, znamená atom vodíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující

   1 až 6 atomů uhlíku, halogen nebo karbamoylovou skupinu,

   117

   R znamená atom vodíku, halogen nebo alkoxy skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   R ° znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -COOrU^³ (_ve které ^118a _znamen£ atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a =0 (mono nebo di),

   Y znamená skupinu CH nebo N,

   R znamená atom vodíku, a

   R znamená fenylovou skupinu připadne substituovanou 31 dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující. -OR , -OR^{31 32} a -NR³³R³⁴,

   31 32 kde R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají lineární nebo rozvětvenou alkylovou skúpinu

   31 2 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou R nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku 31 2 případně substituovanou R ,

   31 2

   R znamená jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnuj ící alkoxyskupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, halogen, fenylovou skupinu případně substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupinu substituovanou alkylovou • 9 0 * 9 9 • 99

   - 2V *··* · • · * 0 » • « • 0

   9 9

   9 9

   9 (V· ·· ·» v 9 9

   9 '0 Φ · * · · 0 . 0 «0 ·· »r_řf·» skupinou obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N,

   5 a/nebo 0 a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinou nebo dialkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,

   R³³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   R³⁴ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až

   6 atomů uhlíku případně substituovanou álkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo -NR³³R³⁴, tvoří morfolinovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a dále jejich tautomerní nebo stereoisomerní formy nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující následující sloučeniny:

   [7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-(lH-indazol-6-yl)amin,

   2-[7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ylamino]-benzamid,

   2- [7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-c]pyrimidin-5 -ylamino]-5-methoxy-benzamid,

   2- [7 - (3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]-benzensulfonamid, [7-(3,4-dimethoxyfenyl)-[1,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-yl]-(lH-indazol-6-yl)-amid,

   4-amino-2-[7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-c]pyrimidin- 5-ylamino]-benzamid,

   212 -.

   '· * • · (7- (3-methoxy-4- [ (2-methoxyethyl) -methylamino] -fenyl) -imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl)-(4-methoxyfenyl)-amin, [7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo[l,2-c]-pyrimidin-5-yl]-p-tolylamin, (2-methansulf onylf enyl).- (7- (3-methoxy-4- [ (2-methoxyethyl) -methylamino] -fenyl) -imidazo[l, 2-c]pyrimidin-5-yl)amin,

   2-[7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo[l,2-c]-pyrimidin-5-ylamino]-nikotinamid,

   2-[7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo[l,2-c]-pyrimidin-5-ylamino]-benzamid,

   2-methansulfonylfenyl)-[7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]-amin,

   4-[7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo[l,2-c]-pyrimidin-5-ylamino]-fenol, >

   [7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo[l, 2-c]-pyrimidin-5-yl]-(4-methoxyfenyl)-amin, a 2-[7-(3,4-dimethoxyfenylj-imidazo[l,2-c]-pyrimidin-5-ylamino]-nikotinamid, a tautomerní nebo stereoisomerní formy uvedených sloučenin nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.
5. 5. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučenin obecného vzorce II:

   Y-N

   N

   R ve kterém (II) ' * ·

   Y znamená CH nebo Ν, o

   R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu nebo skupinu -C00R²¹, o-f ve které R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   R znamená thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu případně substituovanou halogenem nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, naftylovou skupinu případně substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu kondenzovanou s dioxanem, fenylovou skupinu kondenzovanou s dioxacyklopentanem nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu

   -OR³¹, -OR³², -NR³³R³⁴ a SO₂R³⁵,

   31 32· kde R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenaj i alkylkarbonylovou skupinu obsahuj ící v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahuj ící v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu 311

   -S0₂-R nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu o 312 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou R nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku _v 312 případně substituovanou R ,

   31 1

   R znamená alkylovou skupinu obsahující ««··

   - 214

   1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, dialkylaminoalkylaminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, S a/nebo 0 a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo karboxyskupinou, r31² znamená alkoxyskupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, halogen, fenylovou skupinu případně substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku hydroxyalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, S a/nebo 0 a případně substituovaný jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu a dialkylaminovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,

   R^² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   R^⁴ znamená karboxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou R^⁴^·, kde R²⁴^ znamená dimethylaminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, morfolinovou skupinu, fenylovou skupinu, piperazinovou skupinu

   - 215 • · substituovanou alkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, oxopyrrolidinovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo imidazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   3334.

   nebo -NR R tvoří pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh případně obsahující jeden další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující N, S a 0 a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   R znamená aminovou skupinu, dialkylaminoalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, piperazinovou skupinu případně substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části á 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, morfolínovou skupinu, piperidinovou skupinu případně substituovanou karboxyskupinou nebo alkylovou skupinou Obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo hydroxyalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, a

   L znamená odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III:

   HR¹ (III) ve kterém :

   R¹ znamená skupinu -OR¹¹, -SR¹¹, -SOR¹¹, -SO2R¹¹, -NHR¹¹, -NR¹²R¹³ nebo -CR¹⁴R¹⁵R^1:L, • ·

   - 216 R¹¹ znamená atom vodíku, fenylkarbonylovou skupinu, thienylovou skupinu případně substituovanou skupinou COOR¹¹¹ (ve které R¹¹¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), pyrimidylovou skupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až
6. 6 atomů uhlíku, imidazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, triazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, tetrazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thiadiazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidínylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až

   6 atomů uhlíku, cyklohexenylovou skupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou R ^x , R a/nebo

   R¹¹⁴, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou R¹¹², R¹¹³ a/nebo R¹¹⁴, fenylovou skupinu případně substituovanou skupinou R¹¹³,

   R¹¹³ a/nebo R¹¹², pyridylovou skupinu případně substituovanou skupinou R¹¹³, R¹¹³ a/nebo R¹¹² nebo devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh, který případně obsahuje až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny 1 1 o zahrnující N, 0 a S a případně substituovaný skupinou R , 112

   R znamená atom halogenu, aminoskupinu, skupinu -COOR^112a (ve které znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), skupinu -CO-NH-CH^, -CO-NH-(CH₂)pCN (ve které p znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6), skupinu -NH-COOR^112a, pyrazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, dihydrothiofenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahuj ící v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů • 9 uhlíku, indolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, thiofenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a trihalogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, znamená atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, . R^ znamená atom halogenu,

   R^-15 znamená atom vodíku, halogenu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, morfolino-alkyloxy skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxy-alkyloxy skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenem substituovanou methylovou skupinu, trihalogenem substituovanou methoxyskupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou RllSa, tetrazolylovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu -CON(R^115b)R^115c, -SO₂N(R^115b)R^115c, -N(R^115b)R^115c,

   -SORU^d, SR^^d nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou COOR’’-^^^e, r!15a znamená jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující karboxyskupinu, morfolinovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, aminoskupinu,

   - 218 hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu případně substituovanou kyanoalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, methylaminokarbonylovou skupinu, dimethylaminokarbonylovou skupinu, skupinu -NH-SO2-CH3, tetrazolylovou skupinu, dihydrooxazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující ,1 až 6 atomů uhlíku a devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh obsahující jeden dusíkový atom, případně substituovaný =0,

   RllSb představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, r115c znamená atom vodíku, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku, amidinovou skupinu, morfolino-alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a aminoskupinu substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a karboxyskupinu, nebo RlISb _a pll5c _Spoi_ečně s přilehlým atomem dusíku tvoří pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh případně obsahující jeden atom dusíku nebo kyslíku, jiný než je uvedený přilehlý atom dusíku,

   - 219 a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   RllSd _znamená hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxykarbonylalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části,

   11 Se

   R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   Ί Ϊ <

   R^x ° znamená atom vodíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující

   1 až 6 atomů uhlíku, halogen nebo karbamoylovou skupinu,

   117

   R znamená atom vodíku, halogen nebo alkoxy skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   118

   R znamená jeden až tři substituenty vybrané ze skupiny zahrnuj ící alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, aminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -COOR·^^³· (_ve které rH^³· znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a =0,

   17,

   R znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -(CH₂)q-OH, -(CH₂)q-CN (q je 0, 1,

   2, 3, 4, 5 nebo 6), -CO-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,

   11 11

   R má stejný význam jako R ,

   17 11 nebo R a R ^J společně s přilehlým dusíkovým atomem tvoří čtyřčlenný až šestičlenný nasycený

   - 220 heterocyklický kruh, který může nebo nemusí obsahovat: jeden heteroatom, jiný než uvedený přilehlý dusíkový atom, vybrány ze skupiny zahrnující O, N a S, přičemž tento čtyřčlenný až šestičlenný heterocyklický kruh případně tvoří spiro-strukturu s dioxacyklopentanem, nebo je případně kondenzovaný s benzenem, a/nebo je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, fenylovou skupinu, halogenem substituovanou fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitrofenylovou skupinu, hydroxyfenylovou skupinu, alkylkarbonylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylfenylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridylovou skupinu případně substituovanou CF^, pyrimidylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, dioxolánylovou skupinu, piperidinovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu substituovanou halogenem, furylkarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, dimethylaminovou skupinu, benzylovou skupinu, oxo-zbytek, piperonylmethylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu substituovanou halogenem a trifluorkarbonylaminovou skupinu, r!4 a r!5 jsou stejné nebo různé a předsfavují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů

   - 221 uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 10 atomů uhlíku nebo alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové částí 1 až 6 atomů uhlíku, v inertních rozpouštědlech, v případě potřeby v přítomnosti bazické látky a/nebo v přítomnosti přídavného činidla.

   6. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její tautomerní nebo stěreoisomerní formu nebo její fyziologicky přijatelnou sůl jako účinnou složku.
7. 7. Medicínská kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její tautomerní nebo stereoisomerní formu nebo její fyziologicky přijatelnou společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty.
8. 8. Způsob léčení nemocí souvisejících se Syk tyrosinkinázovou aktivitou, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její tautomerní nebo stereoisomerní formy nebo její fyziologicky přijatelné soli.
9. 9. Způsob léčení alergických onemocnění vybraných ze skupiny zahrnující astma, alergickou rinitidu, atopickou dermatitidu, alergii z potravy, kontaktní alergii, kopřivku, konjunktivitida a jarní katar, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její tautomerní nebo stereoisomerní

   222 formy nebo její fyziologicky přijatelné soli.
10. 10. Způsob potlačení imunitní odezvy vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její tautomerní nebo stereoisomerní formy nebo její fyziologicky přijatelné soli.
11. 11. Způsob léčení koagulace, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její tautomerní nebo stereoisomerní formy nebo její fyziologicky přijatelné soli.
12. 12. Způsob léčení nádoru, vyznačující' se tím, že zahrnuje podání pacientovi účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její tautomerní nebo stereoisomerní formy nebo její fyziologicky přijatelné soli.
13. 13. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její tautomerní nebo stereoisomerní formy nebo její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiv.
14. 14. Použití podle nároku 13 pro přípravu léčiv pro léčení a prevenci nemocí spojených se Syk tyrosinkinázovou aktivitou.
15. 15. Použití podle nároku 13 pro přípravu léčiv pro léčení a prevenci alergických onemocnění vybraných ze skupiny zahrnující astma, alergickou rinitidu, atopickou dermatitidu, alergii z potravy, kontaktní alergii, kopřivku, konjunktivitida a jarní katar.
16. 16. Použití podle nároku 13 pro přípravu léčiv pro imunosupresi. .