JP2013529652A - 複素環アルキニルベンゼン化合物と、その医療用組成物および使用 - Google Patents
複素環アルキニルベンゼン化合物と、その医療用組成物および使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
式(I)を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは立体異性体。
(I)
(式中、ZはCHまたはNとして選択され;
L1はNH、−N=、CHから独立に選択され;
L2は−CONH−または−NHCO−として選択され;
R1は
1.H;
2.C1〜C6アルキル;
3.C3〜C6シクロアルキル;
4.1つまたは2つのヒドロキシル基(単数または複数)で置換されたC1〜C5アルキル;
5.フェニル;
6.Z原子部位のL1を介してA環を縮合して、
のような1〜3個のN原子を含む縮合ペンタ−複素環(式中、L1は上記の通り定義した;X、Y、Zは独立にN、CHとして選択され;環Dは1〜3個のN原子を含む芳香族複素環である)を形成することができる基;
から独立に選択され:
R2は、
1.H;
2.ハロゲン(F、Cl、Br);
3.C1〜C5アルキル;
4.C3〜C6シクロアルキル;
5.Fを含むC1〜C5アルキル;
から独立に選択され
R3は
1.H;
2.ハロゲン(F、Cl、Br);
3.C1〜C4アルキル;
4.C3〜C6シクロアルキル;
5.Fを含むC1〜C4アルキル;
から独立に選択され:
R5がHである場合、R4は、
1.H;
2.(CH2)nNR6R7;
3.(CH2)n−Het1;
から独立に選択される
あるいは、R4がHである場合、R5は、
1.H;
2.Het2;
から独立に選択され
(nは0または1から独立に選択され;
Het1は1〜3個のN原子を含む非芳香族複素環と定義され;Het2はN、O、Sのような1〜3個のヘテロ原子を含む芳香族5員複素環と定義され;アルキル、シクロアルキルまたはNR6R7が、Het1およびHet2の置換されていてもよい任意のCまたはNの位置に組み込まれる);
R6またはR7は、
1.H;
2.C1〜C3アルキル;
3.Fを含むC1〜C3アルキル;
4.C3〜C6シクロアルキル;
から独立に選択され:
R6およびR7はさらに、C原子、O原子、N原子、S原子を介して5原子、6原子、7原子または8原子の環構造を形成していてもよい)。
R1は好ましくは、
1.メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル;
2.シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル;
から選択される。
1.H
2.メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル;
3.シクロプロピル;
4.F、Cl、Br;
5.CF3
から選択される。
は、
から選択され
R3、R6、R7は上記と同じ定義を有し;Het1は上記と同じ定義を有し、Het2は、置換されたイミダゾール、置換されたピラゾール、置換されたオキサゾール、置換されたトリアゾール、置換されたオキサゾリジン、置換されたチアゾールから選択される。
から選択されることが一層好ましく、式中、
X、Y、ZはN、CHから独立に選択され;D複素環は1〜3個のN原子を含み;DとA環との縮合環は、
から選択され
R1、R2、R3、R6、R7、n、L1、L2、Het1、Het2は、上記と同じ定義を有する。
本発明の化合物については、標準的な薬学技術に基づき、哺乳動物、好ましくはヒトに対して単独で使用しても、あるいは薬学的に許容される受容体、補助成分または希釈液と薬学的に組み合わせて使用してもよい。たとえば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、点眼投与、経肺投与、経鼻投与、ならびに腸および胃投与を使用してもよい。
本発明の化合物およびその薬学的塩の代謝物と、本発明の化合物およびその薬学的塩に変換されるプロドラッグとは、本出願の特許請求の範囲に含まれる。
式I〜IIの化合物は、上記疾患または類似の疾患の治療または軽減に有用であることが分かっている他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。組み合わせ投与では、式I〜IIの化合物とそうした他の薬剤とを一般に用いられる経路投与および量で同時に投与しても、または連続的に投与してもよい。式I〜IIの化合物を1種または複数種の他の薬剤と同時に使用する場合、1種または複数種の他の既知の薬剤および式I〜IIの化合物を含む医薬組成物が好ましい。組み合わせ療法は、重複するスケジュールで、式I〜IIの化合物および1種または複数種の他の既知の薬剤を投与する療法をさらに含む。1種または複数種の他の薬剤と組み合わせて使用する場合、式(Formua)I〜IIの化合物および他の既知の薬剤を単独使用する場合より少ない投与量で使用してもよい。式I〜IIの化合物と組み合わせて使用される薬剤または活性成分には、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒/細胞阻害剤、抗増殖剤、プロテイントランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、HIVプロテインキナーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナル阻害剤、細胞周期チェックポイント剤の阻害およびアポトーシス誘導剤、細胞傷害性薬物、プロテインチロシン阻害剤、EGFR、VEGFR阻害剤、セリン/トレオニンプロテイン阻害剤の阻害剤、Bcr−Ablの阻害剤、c−KIT阻害剤、Met阻害剤、Rafの阻害剤、MEK阻害剤、MMP阻害剤、トポイソメラーゼの阻害剤、ヒスチジンデアセチラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、CDKの阻害剤、Bcl−2ファミリータンパク質阻害剤、MDM2ファミリータンパク質阻害剤、IAPファミリータンパク質の阻害剤、STATファミリータンパク質の阻害剤、PI3K、AKT阻害剤、インテグリン阻止の阻害剤、INF−α、インターロイキン−12、COX−2阻害剤、p53、p53活性化因子阻害剤、VEGF抗体、EGF抗体等があるが、これに限定されるものではない。
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1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 2.18(3H,s),2.58(3H,s),6.53(1H,q,J=1.71Hz),7.53(3H,m),7.73(1H,s),7.92(1H,dd,J=8.0,3.2Hz),8.20(3H,m),8.31(1H,s),8.46(1H,s),10.70(1H,s),11.95(1H,s)。MS(ESI),m/z:500(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 2.19(3H,s),2.53(3H,s),3.15(1H,m),3.41(2H,m),3.53(2H,m),4.73(1H,t,J=5.2Hz),7.52(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,s),7.74 1H,s),7.91(1H,m),8.00(1H,s),8.16(2H,m),8.31(1H,s),8.52(1H,s),10.71(1H,s)。MS(ESI),m/z:521(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 2.61(3H,s),6.85(1.0H,d,J=2.0Hz),7.21(1H,s),7.57(1H,d,J=8.4Hz),7.82(2H,m),7.98(1H,dd,J=8.0,3.2Hz),8.23(2H,m),8.35(3H,d,J=2.4Hz),8.73(1H,d,J=2.00Hz),9.59(1H,d,J=2.0Hz),10.77(1H,s)。MS(ESI),m/z:487(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 2.40(3H,s),2.60(3H,s),6.85(1H,d,J=1.6Hz),7.56(1H,d,J=8.2Hz),7.99(2H,m),8.26(2H,m),8.35(1H,d,J=2.0Hz),8.64(1H,s),8.73(1H,d,J=2.0Hz),9.32(1H,s),9.58(1H,d,J=1.2Hz),10.80(1H,s)。MS(ESI),m/z:502(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 2.19(3H,s),2.59(3H,s),7.50(1H,s),7.57(1H,d,J=8.2Hz),7.74(1H,s),7.82(1H,s),7.97(2H,m),8.17(1H,s),8.22(2H,d,J=2.0Hz),8.31(1H,s),8.71(1H,d,J=2.4Hz),9.40(1H,d,J=2.4Hz),10.73(1H,s)。MS(ESI),m/z:501(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 13.95(s,1H),10.72(s,1H),8.75(s,1H),8.54(s,1H),8.31(s,1H),8.23(s,3H),8.18(s,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),2.60(s,3H),2.19(s,3H)。MS(ESI),m/z:501(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 13.92(s,1H),10.72(s,1H),8.72(d,J=2.0Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.32(s,2H),8.21(s,3H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.79(d,J=4.0Hz,2H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.16(s,1H),2.58(s,3H)。MS(ESI),m/z:487(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 13.92(s,1H),10.76(s,1H),9.30(s,1H),8.73(d,J=2.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.26(m,3H),7.97(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),2.58(s,3H),2.38(s,3H)。MS(ESI),m/z:502(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 2.17(3H,s),2.60(3H,s),7.48(1H,s),7.58(1H,d,J=8.4Hz),7.74(1H,s),7.98(1H,d,J=8.0Hz),8.15(1H,s),8.22(2H,m),8.29(1H,s),8.78(1H,s),9.09(1H,d,J=2.4Hz),9.88(1H,d,J=2.4Hz),10.74(1H,s)。MS(ESI),m/z:502(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 2.18(3H,s),2.59(3H,s),6.84(1H,m),7.49(1H,s),7.57(1H,d,J=8.4Hz),7.73(1H,s),7.98(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),8.16(1H,s),8.21(2H,d,J=2.0Hz),8.28(1H,s),8.34(1H,d,J=2.4Hz),8.71(1H,d,J=2.4Hz),9.57(1H,d,J=2.0Hz),10.74(1H,s)。MS(ESI),m/z:502(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 13.94(s,1H),10.59(s,1H),8.75(d,J=2.0Hz,1H),8.54(d,J=2.0Hz,1H),8.26(m,3H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.95(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.64(m,3H),2.59(s,3H)。MS(ESI),m/z:421(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 13.92(s,1H),10.55(s,1H),8.72(d,J=2.0Hz,1H),8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.17(m,3H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.92(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),3.80(s,2H),3.10(brs,8H),2.71(s,3H),2.57(s,3H)。MS(ESI),m/z:533,(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 2.31(3H,s),2.98(1H,s),3.65(2H,br),4.57(1H,s),4.78(1H,s),7.49(4H,br),7.70(1H,br),7.99(2H,m),8.22(4H,s),8.50(2H,s),10.67(1H,s)。MS(ESI),m/z:551(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ ppm 10.65(s,1H),8.54(br,2H),8.29(s,1H),8.18(m,3H),7.88(d,J=7.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.48(m,2H),3.62(m,4H),2.52(s,3H),2.17(s,3H),1.17(t,J=7.2Hz,6H)。MS(ESI),m/z:533(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 10.69(s,1H),8.51(s,2H),8.29(s,1H),8.20(s,1H),8.16(s,1H),8.12(s,1H),7.91(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.52(m,2H),7.38(s,1H),2.55(s,3H),2.18(s,3H),1.39(s,9H)。MS(ESI),m/z:533,(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 10.69(s,1H),8.51(s,2H),8.29(s,1H),8.20(s,1H),8.16(s,1H),8.12(s,1H),7.91(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.50(m,2H),4.08(m,1H),2.51(s,3H),2.18(s,3H),1.17(d,J=6.4Hz,6H)。MS(ESI),m/z:519,(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 10.69(s,1H),8.48(s,2H),8.31(m,2H),8.16(s,1H),8.13(s,1H),7.91(d,J=7.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.51(s,2H),7.20(m,2H),2.52(s,3H),2.19(s,3H)。MS(ESI),m/z:477,(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 2.39(4H,brs),2.59(3H,s),3.61(6H,m),6.85(1H,s),7.55(1H,d,J=8.4Hz),7.72(1H,d,J=8.4Hz),7.94(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),8.06(1H,d,J=8.4Hz),8.21(2H,dd,J=4.2,1.6Hz),8.34(1H,d,J=6.0Hz),8.72(1H,d,J=2.0Hz),9.58(1H,d,J=1.2Hz),10.56(1H,s)。MS(ESI),m/z:520(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 2.39(10H,m),2.59(3H,s),3.49(2H,m),3.56(2H,s),4.36(1H,br),6.85(1H,s),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.72(1H,d,J=8.8Hz),7.94(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),8.05(1H,d,J=8.4Hz),8.21(2H,dd,J=4.8,1.6Hz),8.34(1H,d,J=2.0Hz),8.72(1H,d,J=2.0Hz),9.58(1H,d,J=1.2Hz),10.55(1H,s)。MS(ESI),m/z:563(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 1.62(1H,m),1.85(1H,m),2.12(6H,s),2.38(1H,m),2.59(4H,m),2.61(1H,m),2.83(1H,m),3.36(2H,m),3.56(2H,s),6.84(1H,s),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.72(1H,d,J=8.8Hz),7.94(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),8.05(1H,d,J=8.4Hz),8.19(2H,s),8.34(1H,d,J=2.4Hz),8.72(1H,d,J=2.0Hz),9.56(1H,d,J=1.2Hz),10.55(1H,s)。MS(ESI),m/z:547(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 1.34(9H,s),2.18(3H,s),2.59(3H,m),6.84(1H,s),7.30(1H,s),7.40(1H,br),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.38(1H,s),7.97(2H,m),8.08(1H,br),8.21(1H,d,J=1.6Hz),8.34(1H,d,J=2.4Hz),8.72(1H,d,J=2.0Hz),9.57(1H,d,J=1.2Hz),10.42(1H,s)。MS(ESI),m/z:489(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),13.95(s,1H),10.47(s,1H),8.74(s,1H),8.52(s,1H),8.22(m,2H),8.06(m,2H),7.94(d,J=7.6Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.53(m,2H),7.35(m,2H),2.59(s,3H),2.18(s,3H)。MS(ESI),m/z:433(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 13.95(s,1H),10.42(s,1H),8.75(s,1H),8.54(s,1H),8.23(m,2H),8.07(s,1H),7.96(m,2H),7.75(s,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.31(s,2H),7.30(d,J=4.2Hz,1H),2.59(s,3H),2.18(s,3H),1.34(s,9H)。MS(ESI),m/z:489(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 13.94(s,1H),10.58(s,1H),8.74(s,1H),8.51(s,1H),8.22(d,J=8.0Hz,2H),8.11(s,1H),7.93(d,J=7.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.71(d,J=7.2Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.33(d,J=10Hz,1H),2.58(s,3H),2.17(s,3H)。MS(ESI),m/z:451(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 13.94(s,1H),10.52(s,1H),8.78(s,1H),8.48(s,1H),8.21(s,1H),8.16(s,1H),8.11(s,1H),7.95(s,1H),7.88(s,2H),7.49(s,2H),7.36(s,1H),2.57(s,3H),2.15(s,3H)。MS(ESI),m/z:468(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 1.62(1H,m),1.85(1H,m),2.12(6H,s),2.37(1H,m),2.59(4H,m),2.61(1H,m),2.83(1H,m),3.36(2H,m),3.56(2H,s),6.84(1H,s),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.73(1H,d,J=8.8Hz),7.95(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),8.05(1H,d,J=8.4Hz),8.19(2H,s),8.34(1H,d,J=2.4Hz),8.72(1H,d,J=2.0Hz),9.56(1H,d,J=1.2Hz),10.55(1H,s)。MS(ESI),m/z:547(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 13.95(s,1H),10.55(s,1H),8.75(s,1H),8.54(s,1H),8.24(m,3H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),3.74(m,2H),3.52(m,1H),3.17(s,1H),2.88(br,1H),2.68(m,1H),2.59(s,3H),2.43(m,1H),2.17(s,6H),1.91(s,4H),1.70(m,2H)。MS(ESI),m/z:547(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 13.95(s,1H),10.55(s,1H),8.76(s,1H),8.54(s,1H),8.24(m,3H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),3.74(m,2H),3.51(m,1H),3.17(s,1H),2.88(br,1H),2.68(m,1H),2.59(s,3H),2.43(m,1H),2.17(s,6H),1.91(s,4H),1.71(m,2H)。MS(ESI),m/z:547(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ 10.62(s,1H),8.73(d,J=2.0Hz,1H),8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.21−8.23(m,3H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),8.01(d,J=7.6Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,1H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.64(t,J=8.0Hz,1H),3.57(s,2H),2.39(br,8H),2.16(s,3H)。MS(ESI),m/z:.519(M++H+)。
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ10.66(s,1H),8.73(d,J=2.0Hz,1H),8.52(d,J=1.6Hz,1H),8.28(d,J=1.6Hz,1H),8.23(s,1H),8.19(s,1H),8.16(d,J=7.6Hz,1H),7.92(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),4.00(s,2H),3.19(br,6H),2.85(s,3H),2.77(br,2H),2.58(s,3H),2.41(s,6H)。MS(ESI),m/z:.533,627
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ11.36(br,1H),10.74(s,1H),8.74(d,J=2.0Hz,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.33(d,J=1.6Hz,1H),8.18−8.23(m,3H),8.04(br,1H),7.96(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),4.15(br,2H),3.55(m,6H),3.08(br,2H),2.80(s,3H),2.59(s,3H)。MS(ESI),m/z:.533
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δppm 10.80(s,1H),9.57(s,1H),9.34(s,1H),8.72(s,1H),8.64(s,1H),8.34(s,1H),8.25(d,J=7.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),6.84(s,1H),2.60(s,3H),2.39(s,3H),2.38(s,3H)。MS(ESI),m/z:502
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ10.93(s,1H),9.65(s,1H),9.58(s,1H),8.72(d,J=2.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.34(d,J=2.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.24(s,1H),8.00(s,1H),7.98(s,1H),7.89(s,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),6.85(s,1H),2.61(s,3H),2.33(s,3H)。MS(ESI),m/z:487
1HNMR(400MHz,D20),δ ppm 8.23(s,1H),7.89(s,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.14(s,1H),4.32(s,2H),3.54(br,8H),2.92(s,3H),2.70(s,9H),2.45(br,1H),2.24(s,3H),1.08(t,J=6.8Hz,1H),0.78(d,J=6.8Hz,2H),0.49(s,2H)。MS(ESI),m/z:549,644
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ ppm 10.78(s,1H),9.37(s,1H),8.73(d,J=2.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.52(d,J=1.6Hz,1H),8.22−8.27(m,3H),7.97(s,1H),7.94(s,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),2.55(s,3H),2.43(s,3H),2.39(s,3H)。MS(ESI),m/z:502
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ ppm 13.96(s,1H),10.60(s,1H),9.58(d,J=1.2Hz,1H),8.74(d,J=2.0Hz,1H),8.54(d,J=2.0Hz,1H),8.22−8.24(m,3H),8.01(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),2.60(s,3H),2.36(s,3H),2.31(s,3H),1.36(s,9H)。MS(ESI),m/z:489
1HNMR(400MHz,d−DMSO),δ ppm 10.63(S,1H)9.58(s,1H),8.72(d,J=2.0Hz,1H),8.34(d,J=2.0Hz,1H),8.25(d,J=2.0Hz,1H),8.20(d,J=2.0Hz,1H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),6.85(d,J=1.6Hz,1H),3.82(s,2H),3.41−3.47(m,4H),3.07−3.23(m,4H),2.83(s,3H),2.60(s,3H),2.36(s,6H)。MS(ESI),m/z:533,627
Claims (10)
- 式(I)を持つ複素環アルキニルベンゼン化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは立体異性体。
(式中、ZはCHまたはNとして選択され;
L1はNH、−N=、CHから独立に選択され;
L2は−CONH−または−NHCO−として選択され;
R1は
1)H;
2)C1〜C6アルキル;
3)C3〜C6シクロアルキル;
4)1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜C5アルキル;
5)フェニル;
6)Z原子部位のL1を介してA環を縮合して、
のような1〜3個のN原子を含む縮合ペンタ−複素環(式中、X、Y、ZはN、CHから独立に選択され;環Dは1〜3個のN原子を含む芳香族複素環である)を形成することができる基;
から独立に選択され:
R2は
1)H;
2)ハロゲン;
3)C1〜C5アルキル;
4)C3〜C6シクロアルキル;
5)Fを含むC1〜C5アルキル;
から独立に選択され
R3は
1)H;
2)ハロゲン;
3)C1〜C4アルキル;
4)C3〜C6シクロアルキル;
5)Fを含むC1〜C4アルキル;
から独立に選択され:
R5がHである場合、R4は
1)H;
2)(CH2)nNR6R7;
3)(CH2)n−Het1;
から独立に選択されるか、
あるいは、R4がHである場合、R5は、
1)H;
2)Het2;
として選択され
(式中、nは0または1として選択され;
Het1は1〜3個のN原子を含む非芳香族複素環と定義され;Het2はN、OまたはSのような1〜3個のヘテロ原子を含む芳香族5員複素環と定義され;アルキル、シクロアルキルまたはNR6R7が、Het1およびHet2の置換されていてもよい任意のCまたはNの位置に組み込まれる);
R6またはR7は、
1)H;
2)C1〜C3アルキル;
3)Fを含むC1〜C3アルキル;
4)C3〜C6シクロアルキル;
から独立に選択され:
あるいは、R6およびR7はさらにC原子、O原子、N原子、S原子を介して5原子、6原子、7原子または8原子の環を形成していてもよい) - ZはNであり、L1はNHであり、
R1は、
1)メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル;
2)シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
から選択される
請求項1に記載の複素環アルキニルベンゼン化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは立体異性体。 - R2は、
1)H
2)メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル;
3)シクロプロピル;
4)F、Cl、Br;
5)CF3
から選択される
請求項1に記載の複素環アルキニルベンゼン化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは立体異性体。 - 前記複素環アルキニルベンゼン化合物は特に、
3−(2−(2−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−5−イル)エチニル)−4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(2−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−5−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンズアミド;
3−(2−(2−(エチルアミノ)ピリミジン−5−イル)エチニル)−4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンズアミド;
3−(2−(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−(2−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−5−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)エチニル)−4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル)ベンズアミド;
3−(2−(2−(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン−5−イル)エチニル)−4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(2−(フェニルアミノ)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンズアミド;
3−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)エチニル)−4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−(2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ピリミジン−5−イル)エチニル)−4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(3−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル)ベンズアミド;
3−(2−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)エチニル)−4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)エチニル)−4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)エチニル)−4−メチル−N−(3−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル)−4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル)ベンズアミド;
3−(2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)エチニル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−(2−((S)−2,3−ジヒドロキシプロピルアミノ)ピリミジン−5−イル)エチニル)−4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−(2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−5−イル)エチニル)−4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−(2−(tert−ブチルアミノ)ピリミジン−5−イル)エチニル)−4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−(2−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−5−イル)エチニル)−4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル)−4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(4−(モルホリノメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル)ベンズアミド;
N−(4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル)ベンズアミド;
(S)−N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル)ベンズアミド;
N−(3−tert−ブチル−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル)ベンズアミド;
3−(2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)エチニル)−4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)エチニル)−N−(3−tert−ブチル−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)エチニル)−N−(3−フルオロ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)エチニル)−N−(3−クロロ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
(R)−N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル)ベンズアミド;
(S)−3−(2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)エチニル)−N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
(R)−3−(2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)エチニル)−N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)エチニル)−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドビメシレート;
3−(2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドジヒドロクロリド;
メチル−N−(3−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル)ベンズアミドメシレート;
N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル)ベンズアミドメシレート;
3−(2−(2−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−5−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドトリメシラート;
3−(2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)エチニル)−4−メチル−N−(3−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドメシレート;
3−(2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)エチニル)−N−(3−tert−ブチル−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−メチルベンズアミドメシレート;
4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)エチニル)ベンズアミドジメシレート
から選択される
請求項6に記載の複素環アルキニルベンゼン化合物および薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは立体異性体。 - 請求項1〜7のいずれか1項の複素環アルキニルベンゼン化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくはそのプロドラッグを薬学的に許容されるキャリアと共に含む、腫瘍を治療するための医薬組成物。
- がんを予防または治療するための薬剤を調製するための、請求項1〜7のいずれか1項の複素環アルキニルベンゼン化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはプロドラッグの使用方法。
- 前記がんの種類は白血病、消化管間質腫瘍(GIST)、組織球性リンパ腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌(adenocarcinoma)、肺扁平上皮癌(carcinoma)、膵癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、扁平上皮癌(carcinoma)、上咽頭癌のいずれか1つである、請求項9に記載の使用方法。
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