KR20220099503A - 헤테로아릴-에티닐 유도체 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

헤테로아릴-에티닐 유도체 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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KR20220099503A
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이영덕
임혜림
김균은
황동근
김성환
고은화
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Abstract

본 발명은 헤테로아릴-에티닐 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 헤테로아릴-에티닐 유도체는 ABL에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, 상기 ABL 관련 질환의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

헤테로아릴-에티닐 유도체 화합물 및 이의 용도 {Heteroaryl-ethynyl derivative compounds, and uses thereof}
본 발명은 헤테로아릴-에티닐 유도체 화합물 및 이의 의약적 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 ABL 억제 활성을 갖는 헤테로아릴-에티닐 유도체 화합물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 분자 스위치로 작용하여 신호전달경로에 관여하는데, 세포 내에서 키나아제에 의한 표적 단백질의 활성과 비활성 상태 사이의 전환은 원활하게 조절되어야 한다. 만약, 상기 활성과 비활성 상태 사이의 전환이 비정상적으로 조절되면 세포 내 신호 전달을 과도하게 활성화하거나 비활성화시켜 통제불능의 세포 분열 및 증식을 유도하게 된다. 특히, 단백질 키나아제 유전자의 변이, 증폭 및/또는 과발현에 의한 비정상적인 활성화는 다양한 종양의 발생 및 진행을 유발하거나 퇴행성 뇌질환, 염증성 질환, 자가면역 질환 등 다양한 질병의 발병에 결정적인 역할을 하게 된다.
특히, Bcr-Abl 융합 유전자로 코딩되는 키메라 단백질은 티로신 키나아제 활성을 나타내며, 계속적인 활성을 가지면서 세포 내 세포분열과 관련된 신호전달 체계를 활성화시켜 백혈구의 과도 증식을 초래하고, 세포자살 유도작용과 관련된 신호전달을 억제하여 백혈병을 일으키는 것으로 알려져 있다. 상기 Bcr-Abl 융합 유전자는 22 번 염색체에 있는 Bcr(breakpoint cluster region) 유전자와 9 번 염색체에 있는 Abl(V-abl Abelson murine leukemia viral oncogene homolog) 유전자가 교차를 일으켜 자리바꿈을 하면서 형성된 티로신 융합 종양유전자이며, 염색체 이상 상태로서 만성골수성 백혈병 및 필라델피아 염색체 양성 급성 림프성 백혈병에서 확인된다.
백혈병 치료를 위해 Bcr-Abl을 표적 분자로 하여 작용하는 티로신 키나아제 저해제(tyrosine kinase inhibitor; TKI)들이 치료제로서 개발되었는데, 대표적인 TKI인 이마티닙(GleevecTM)은 만성골수성 백혈병 및 급성 림프구성 백혈병 치료에 우수한 효과를 나타냈다. 그러나, 글리벡 치료를 받은 환자 중 다수가 내성을 보이고 있으며, 최근에는 내성을 일으키는 변이종이 확인되고 있다. 글리벡의 내성은 Bcr-Abl 티로신 키나아제의 활성부위에서 발생되는 점돌연변이종에 의해 유발되는데, 예를 들면 Bcr-Abl의 Abl 영역 315 번째 쓰레오닌이 이소루신으로 변하는 돌연변이(T315I)와 253 번째 티로신이 히스티딘으로 변하는 돌연변이(T253H)가 가장 빈번하다. 글리벡 내성을 치료할 수 있는 2 세대 항암제인 닐로티닙(nilotinib, Tasigna)과 다사티닙(dasatinib, Sprycel)이 개발되었으나 T315I 변이에서는 현저하게 효과가 저하되는 것이 확인되었다(Druker BJ et al., N Engl J Med. 2006, 355:2408-17; Modugno M. et al., Drug Discov Today Technol. 2014, 11:5-10; Zabriskie MS et al., Cancer Cell. 2014, 26:428-42).
이와 같이 ABL 활성을 조절함으로써 ABL 관련 질환의 치료에 유용하게 활용될 수 있는 신규 화합물에 대한 미충족된 수요가 증대되고 있다.
Druker BJ et al., N Engl J Med. 2006, 355:2408-17 Modugno M. et al., Drug Discov Today Technol. 2014, 11:5-10 Zabriskie MS et al., Cancer Cell. 2014, 26:428-42
본 발명의 목적은 신규한 구조의 헤테로아릴-에티닐 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 헤테로아릴-에티닐 유도체 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 헤테로아릴-에티닐 유도체 화합물의 의약용도를 제공하는 것으로서, 구체적으로 상기 헤테로아릴-에티닐 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 ABL 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물, 상기 화합물을 이용한 ABL 관련 질환의 치료 또는 예방 용도 또는 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 ABL 관련 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명자들이 연구 노력한 결과, 아래에서 언급하는 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴-에티닐 유도체 화합물들이 ABL이 활성화된 세포의 증식을 저해하는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
헤테로아릴-에티닐 유도체 화합물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
X는 CR5 또는 N이고;
Figure pat00002
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CH=NH-OH, -C(=O)-Re, -CN, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, 또는 -할로이고;
R3는 -H, -C1-6알킬, 또는 아무 것도 아니고(null) {여기서, R3가 아무 것도 아닌 경우(null) N에 연결된
Figure pat00003
는 이중 결합임};
R4는 -NH2, -NRaRb, -C(=O)-NRcRd, -OH, -할로, 또는 =(O)이고 {여기서, R4가 =(O)인 경우 R4에 연결된
Figure pat00004
는 이중 결합임};
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C(=O)-C1-6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, 사이클로알킬, -C(=O)-사이클로알킬, -헤테로사이클로알킬, -C(=O)-헤테로사이클로알킬, -아릴, -C(=O)-아릴, -헤테로아릴, 또는 -C(=O)-헤테로아릴이고 {여기서, 상기 사이클로알킬, -C(=O)-사이클로알킬, -헤테로사이클로알킬, -C(=O)-헤테로사이클로알킬, -아릴, -C(=O)-아릴, -헤테로아릴, 또는 -C(=O)-헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -OH, -OC1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, 또는 사이클로알킬이고 {여기서, 상기 사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -OH, -OC1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
R5는 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CH=NH-OH, -C(=O)-Re, -CN, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, 또는 -할로이고;
Re는 -H 또는 -C1-6알킬이고;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
L은 -C(=O)-NRf-, -NRf-C(=O)-, -NRf-C(=O)NRf-, -S(=O)-NRf-, -S(=O)2-NR5-, -NRf-(S=O)-, 또는 -NRf-S(=O)2-이고;
Rf는 -H 또는 -C1-6알킬이고;
고리 B는 아릴, 헤테로아릴,
Figure pat00005
, 또는
Figure pat00006
이고 {여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴,
Figure pat00007
, 또는
Figure pat00008
고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알킬-CN, -CN, -OH, -OC1-6알킬, -할로, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로바이사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-헤테로바이사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴로 치환될 수 있고 [이때, 상기 -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로바이사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-헤테로바이사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -NRgRh, 또는 -할로로 치환될 수 있음]};
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -CH2-, -NH-, -O-, 또는 -S-이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-6알킬이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 범위일 수 있다:
X는 CR3 또는 N이고;
Figure pat00009
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CH=NH-OH, -C(=O)-Re, -CN, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, 또는 -할로이고;
R3는 -H 또는 아무 것도 아니고(null) {여기서, R3가 아무 것도 아닌 경우(null) N에 연결된
Figure pat00010
는 이중 결합임};
R4는 -NH2, -NRaRb, -C(=O)-NRcRd, -할로, 또는 =(O)이고 {여기서, R4가 =(O)인 경우 R4에 연결된
Figure pat00011
는 이중 결합임};
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C(=O)-C1-6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, 사이클로알킬, -C(=O)-사이클로알킬, -헤테로사이클로알킬, -C(=O)-헤테로사이클로알킬, -헤테로아릴, 또는 -C(=O)-헤테로아릴이고 {여기서, 상기 사이클로알킬, -C(=O)-사이클로알킬, -헤테로사이클로알킬, -C(=O)-헤테로사이클로알킬, -헤테로아릴, 또는 -C(=O)-헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 -H 또는 사이클로알킬이고 {여기서, 상기 사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
R5는 -H, -C1-6알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CH=NH-OH, -C(=O)-Re, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, 또는 -할로이고;
Re는 -H이고;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
L은 -C(=O)-NRf-, -NRf-C(=O)-, 또는 -NRf-C(=O)NRf-이고;
Rf는 -H이고;
고리 B는 아릴, 헤테로아릴,
Figure pat00012
, 또는
Figure pat00013
이고 {여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴,
Figure pat00014
, 또는
Figure pat00015
고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알킬-CN, -CN, -OH, -OC1-6알킬, -할로, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로바이사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴로 치환될 수 있고 [이때, 상기 -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로바이사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-헤테로바이사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬 또는 -NRgRh로 치환될 수 있음]};
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -CH2- 또는 -O-이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 -H이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 범위일 수 있다:
X는 CR3 또는 N이고;
Figure pat00016
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
R1은 -H 또는 -C1-6알킬이고;
R2는 -C1-6알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CH=NH-OH, -C(=O)-Re, -CN, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, 또는 -할로이고;
R3는 -H 또는 아무 것도 아니고(null) {여기서, R3가 아무 것도 아닌 경우(null) N에 연결된
Figure pat00017
는 이중 결합임};
R4는 -NH2, -NRaRb, -C(=O)-NRcRd, -할로, 또는 =(O)이고 {여기서, R4가 =(O)인 경우 R4에 연결된
Figure pat00018
는 이중 결합임};
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H, -C(=O)-C1-6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, 사이클로알킬, -C(=O)-사이클로알킬, -헤테로사이클로알킬, 또는 -C(=O)-헤테로아릴이고 {여기서, 상기 사이클로알킬, -C(=O)-사이클로알킬, -헤테로사이클로알킬, 또는 -C(=O)-헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬 또는 -할로로 치환될 수 있음};
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 -H 또는 사이클로알킬이고 {여기서, 상기 사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬 또는 -할로로 치환될 수 있음};
R5는 -H, -C1-6알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CH=NH-OH, -C(=O)-Re, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, 또는 -할로이고;
Re는 -H이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 범위일 수 있다:
고리 A는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이다 {여기서, 상기 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬 또는 -할로로 치환될 수 있음}.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 범위일 수 있다:
고리 B는 페닐, 5-6원 헤테로아릴,
Figure pat00019
, 또는
Figure pat00020
이고 {여기서, 상기 페닐, 5-6원 헤테로아릴,
Figure pat00021
, 또는
Figure pat00022
고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알킬-CN, -OH, -할로, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로바이사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴로 치환될 수 있고 [이때, 상기 -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로바이사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬 또는 -NRgRh로 치환될 수 있음]};
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -CH2- 또는 -O-이고;
n은 0 또는 1이고;
Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 -H이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 범위일 수 있다:
L은 -C(=O)-NRf-, -NRf-C(=O)-, 또는 -NRf-C(=O)NRf-이고;
Rf는 -H이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기에 기재된 표 1에 나열된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, "알킬"은, 다른 기재가 없는 한, 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형, 고리형 또는 이들이 결합된 포화 탄화수소를 의미할 수 있다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 탄소 원자를 1 내지 6 개 포함하는 알킬을 의미할 수 있다. 비고리형 알킬은, 일 예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 아이소프로필, 2급(sec)-부틸, 아이소부틸, 또는 3급(tert)-부틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 고리형 알킬은 본 명세서에서 "사이클로알킬"과 교환적으로 사용될 수 있으며, 일 예로서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, "알콕시"는 알킬 에터기로 -(O-알킬)을 의미할 수 있고, 여기서, 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 예를 들어, "C1-6의 알콕시"는 C1-6의 알킬을 함유하는 알콕시, 즉, -(O-C1-6알킬)을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 알콕시는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 아이소프로폭시(isopropoxy), n-부톡시(n-butoxy), 아이소부톡시(isobutoxy), sec-부톡시(sec-butoxy), 또는 tert-부톡시(tert-butoxy) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
본 발명에 있어서, "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 상기 할로알킬의 예로는 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸 또는 n-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "하이드록시알킬"은 하이드록시(OH)로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서, "아미노알킬"은 아미노-(NR'R")로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 상기 선택된 R' 및 R"은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명에 있어서, "헤테로사이클로알킬"은 고리를 형성하는 원자로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로 원자를 함유하는 고리를 의미할 수 있고, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 여기서, 불포화된 경우, 헤테로사이클로알켄으로 지칭될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 단일 고리이거나, 스파이로(spiro) 고리, 다리(bridged) 고리 또는 융합(fused) 고리와 같은 다중 고리일 수 있다. 또한, "3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬"은 고리를 형성하는 원자를 3 내지 12 개 포함하는 헤테로사이클로알킬을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 하이단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모르폴린, 싸이오모르폴린, 싸이오모르폴린-S-옥사이드, 싸이오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 싸이오오피란, 피론, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로싸이오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스파이로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 또는 (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "아렌"은 방향족 탄화수소 고리를 의미할 수 있다. 아렌은 단환식 아렌 또는 다환식 아렌일 수 있다. 아렌의 고리 형성 탄소수는 5 이상 30 이하, 5 이상 20 이하, 또는 5 이상 15 이하일 수 있다. 아렌의 예로는 벤젠, 나프탈렌, 플루오렌, 안트라센, 페난트렌, 바이벤젠, 터벤젠, 쿼터벤젠, 퀸크벤젠, 섹시벤젠, 트라이페닐렌, 피렌, 벤조 플루오란텐, 크리센 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 상기 "아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "아릴"로 지칭한다.
본 발명에 있어서, "헤테로아렌"은 이종 원소로 O, N, P, Si, 및 S 중 1 개 이상을 포함하는 고리일 수 있다. 헤테로아렌의 고리 형성 탄소수는 2 이상 30 이하 또는 2 이상 20 이하일 수 있다. 헤테로 아렌은 단환식 헤테로 아렌 또는 다환식 헤테로 아렌일 수 있다. 다환식 헤테로아렌은 예를 들어, 2 환 또는 3 환 구조를 갖는 것일 수 있다. 헤테로아렌의 예로는 싸이오펜, 퓨린, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 싸이아졸, 옥사졸, 아이소싸이아졸, 옥사다이아졸, 트라이아졸, 피리딘, 비피리딜, 트라이아진, 아크리딜, 피리다진, 피라진, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 페녹사진, 프탈라진, 피리미딘, 피리도 피리미딘, 피리도 피라진, 피라지노 피라진, 아이소퀴놀린, 인돌, 카바졸, 이미다조피리다진, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 이미다조피라진 또는 피라졸로피리딘, N-아릴카바졸, N-헤테로아릴카바졸, N-알킬카바졸, 벤조옥사졸, 벤조이미다졸, 벤조싸이아졸, 벤조카바졸, 벤조싸이오펜, 다이벤조싸이오펜, 싸이에노싸이오펜, 벤조퓨란, 페난트롤린, 아이소옥사졸, 옥사다이아졸, 싸이아다이아졸, 벤조싸이아졸, 테트라졸, 페노싸이아진, 다이벤조실롤 및 다이벤조퓨란 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 일 실시 태양에서 헤테로아렌은 또한 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 아렌 고리 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 헤테로아렌을 포함하는 바이사이클릭 헤테로사이클로-아렌을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 상기 "헤테로아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "헤테로아릴"로 지칭한다.
본 발명에 있어서, 용어 "광학 이성질체(enantiomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 각각의 광학 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 다른 설명이 없는 한, 비대칭 탄소 원자와 연결되는 실선 결합 (-)은 입체 중심의 절대적 배열을 나타내는 쐐기형 실선 결합
Figure pat00023
또는 쐐기형 점선 결합
Figure pat00024
을 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 "약학적으로 허용가능한 염"의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기산 또는 무기산 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토나이트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 또는 질산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 또는 아이오딘화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있다. 다만, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메테인설포네이트(메실레이트), 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
헤테로아릴-에티닐 유도체 화합물의 용도
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00025
상기 화학식 1은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 다양한 키나아제에 대하여 억제 활성을 나타낸다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴-에티닐 유도체는 여러 키나아제 중에서 ABL에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, ABL 관련 질환, 특히, 암, 퇴행성 뇌질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경성 질환, 심혈관 질환, 내분비 질환, 또는 바이러스 감염 질환에 대하여 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다. 구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물은 ABL 야생형 또는 돌연변이 키나아제를 억제할 수 있으며, 이는 후술하는 실험예에 의해 뒷받침된다. 상기 ABL 돌연변이는 ABL D276G, ABL E255K, ABL E255V, ABL E279K, ABL E292L, ABL F317I, ABL F317L, ABL F317R, ABL F317V, ABL F319I, ABL F319V, ABL F359I, ABL F359V, ABL F486S, ABL G250E, ABL H396P, ABL H396R, ABL L248R, ABL L248R·F359I, ABL L248V, ABL L384M, ABL M244V, ABL M315V, ABL M343T, ABL M351T, ABL Q252H, ABL T315A, ABL T315I, ABL T315IV, ABL V299L, ABL Y253F, 및 ABL Y253H로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 암은 ABL 활성 억제로 인해 치료 또는 예방 효능을 나타낼 수 있는 모든　암을 포함하며, 고형암　또는 혈액암일 수 있다. 예컨대, 상기 고형암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 기저세포암, 난소암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 담낭암, 담도암, 대장암, 두경부암, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미분화세포종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 복막전이암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경섬유종증, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위암, 위유암종, 위장관기질종양(GIST), 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁암, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성 뇌암, 정상피종, 종격동암, 중피종, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 흉선암, 및 흑색종(특히, c-KIT 돌연변이를 보유하는 흑색종)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 혈액암은 Abl 티로신 키나아제 활성의 억제에 반응하는 백혈병(예컨대, 만성골수성백혈병(CML) 및 필라델피아 염색체양성 급성림프모구성백혈병(Ph+ALL)), 급성골수성백혈병(AML), 급성림프구성백혈병, 만성림프구성백혈병, 골수이형성증후군, 과호산구 증후군(HES), 다발성골수종, 소아림프종, 소아백혈병, 악성림프종, 및 위림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기　암은 원발성　암뿐 아니라 전이성　암도 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 ABL 활성 억제로 인해 치료 또는 예방 효능을 나타낼 수 있는 모든　퇴행성 뇌질환을 포함하며, 파킨슨병(PD) 또는 알츠하이머병(AD)일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 염증성 질환은 ABL 활성 억제로 인해 치료 또는 예방 효능을 나타낼 수 있는 모든　염증성 질환을 포함하며, 다발성 관절염, 퇴행성 관절염 또는 부비동염일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 자가면역 질환은 ABL 활성 억제로 인해 치료 또는 예방 효능을 나타낼 수 있는 모든　자가면역 질환을 포함하며, 류마티스 관절염(RA), 홍반성 루푸스, 건선, 강피증, 자가면역성 악성 빈혈, 및 제1형 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 신경성 질환은 ABL 활성 억제로 인해 치료 또는 예방 효능을 나타낼 수 있는 모든　신경성 질환을 포함하며, 신경성 위염 또는 과민성 대장 증후군일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 심혈관 질환은 ABL 활성 억제로 인해 치료 또는 예방 효능을 나타낼 수 있는 모든　심혈관 질환을 포함하며, 고혈압, 폐고혈압(특히, 폐동맥고혈압), 심근경색, 및 협십증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 내분비 질환은 ABL 활성 억제로 인해 치료 또는 예방 효능을 나타낼 수 있는 모든　내분비 질환을 포함하며, 당뇨병일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 바이러스 감염 질환은 ABL 활성 억제로 인해 치료 또는 예방 효능을 나타낼 수 있는 모든　바이러스 감염 질환을 포함하며, 에이즈, 조류독감, 신종플루, 또는 코로나 바이러스(특히, SARS-CoV-2 또는 이의 변이)일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 ABL 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다. 구체적으로, 상기 ABL 관련 질환은 암, 퇴행성 뇌질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경성 질환, 심혈관 질환, 내분비 질환, 또는 바이러스 감염 질환일 수 있다. 상기 암, 퇴행성 뇌질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경성 질환, 심혈관 질환, 내분비 질환, 또는 바이러스 감염 질환의 종류는 위에서 언급한 바와 같다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상을 더 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, ABL 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 대상(subject)은 인간을 포함하는 포유류일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 ABL 관련 질환의 치료 또는 예방에 유효한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다. 구체적으로, "치료학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 시판되는 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 유효성분은 안전성이 우수하므로, 결정된 투여 용량 이상으로도 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 ABL 관련 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제(medicament)의 제조에 사용하기 위한, 상기 화학식 1 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 헤테로아릴-에티닐 유도체 화합물은 ABL에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, 상기 ABL 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
<분석 및 정제 조건>
1. HPLC 분석 조건 (A)
기기명: Waters e2695
컬럼: Xbridge C18, 4.6 x 150 mm, 5 μm, 40 ℃
이동상: 20 % -> 95 % 아세토나이트릴/H2O + 0.1 % TFA
분석시간: 10 분, 유속: 1 mL/min
UV detector: 254 nm
2. HPLC 분석 조건 (B)
기기명: Waters e2695
컬럼: Xbridge C18, 4.6 x 150 mm, 3 μm, 40 ℃
이동상: 10 % -> 90 % 아세토나이트릴/H2O + 0.02 % TFA
분석시간: 10 분, 유속: 1 mL/min
UV detector: 254 nm
3. LC-MS 분석 조건
기기명: Waters AQUITY UPLC
컬럼: AQUITY UPLC® BEH C18, 50 x 2.1 mm, 5 μm, 40 ℃
이동상: 아세토나이트릴/H2O + 0.1% TFA
유속: 0.6 mL/min
UV detector: 254 nm
4. MPLC 정제 조건
기기명: CombiFlash® Rf+
UV detector: 254 nm
5. Prep-HPLC 정제 조건 (A)
기기명: ACCQPrep HP125
컬럼: XBridge® Prep Shield RP18, 250 x 19 mm, 10 μm
이동상: 아세토나이트릴/0.1% TFA H2O
유속: 25 mL/min
UV detector: 254 nm
6. Prep-HPLC 정제 조건 (B)
기기명: ACCQPrep HP125
컬럼: XBridge® Prep Shield RP18, 250 x 19 mm, 10 μm
이동상: 아세토나이트릴/0.1 % FA H2O
유속: 25 mL/min
UV detector: 254 nm
7. 1H NMR
기기명: Bruker Ascend™ 400 (400 MHz)
사용된 시판 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 본 발명에서 실온이란 20 ~ 25 ℃ 정도의 온도를 의미하고, 상온이란 15 ~ 25 ℃의 온도를 의미한다. 감압하 농축 또는 용매 증류 제거는 회전식 증발기(rotary evaporator)를 사용하였다.
제조예 1: 3-아이오도-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
하기 반응식 1로 표시된 방법을 통해 표제의 화합물을 제조하였다.
[반응식 1]
Figure pat00026
[단계-1] 3-아이오도-4-메틸벤조산의 제조
H2O(0.2 M) 및 MeOH(0.2 M)의 혼합물에 메틸 3-아이오도-4-메틸벤조에이트(1.0 당량)를 녹인 후, NaOH(3.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 원하는 생성물을 확인하였다. 용액을 진공하에 농축시킨 다음 물을 첨가하였다. 농축된 HCl을 사용하여 반응의 pH를 3으로 맞춘 뒤, 수득 된 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 흰색 고체의 목적 화합물을 수득하였다(수율: 99 %, MS (ESI): m/z 263 [M+1]+).
[단계-2] 3-아이오도-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
단계-1에서 제조된 3-아이오도-4-메틸벤조산(1.0 당량), HATU(2.0 당량)을 DMF(0.1 M)에 녹인 반응 혼합물에 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)아닐린(1.05 당량), DIPEA(3.0 당량)을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 증류수을 넣고 EA로 유기물을 추출하고 유기층을 brine으로 씻어준 후, Na2SO4로 남은 물을 제거하고 여과하여 농축하였다. 반응 혼합물을 MPLC(MC:MeOH)를 통해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다(수율: 58 %, MS (ESI): m/z 518 [M+1]+).
실시예 1: 3-((6-아미노-5-메틸피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드의 제조
[반응식 2]
Figure pat00027
[단계-1] tert-부틸(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트의 제조
5-브로모-3-메틸피리딘-2-아민(1.0 당량)을 THF(0.53M)에 녹인 후, 나트륨비스(트리메틸실릴)아마이드 1M 용액(2.0 당량)을 첨가하여 15 분 동안 교반하였다. 이후 다이-tert-부틸다이카보네이트(6.0 당량), 4-(다이메틸아미노)피리딘(0.2 당량)을 첨가한 후 상온에서 16 시간을 교반하였다. LC-MS를 이용하여 생성물을 확인한 후, 반응 혼합물을 농축하였고 DCM에 희석하여 유기층을 증류수로 씻어냈다. 얻어낸 유기층은 MgSO4를 사용하여 건조한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축한 물질을 MPLC(Hx:EA)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다(수율: 77 %, MS (ESI): m/z 388 [M+1]+).
[단계-2] tert-부틸(tert-부톡시카르보닐)(3-메틸-5-((트라이메틸실릴)에티닐)피리딘-2-일)카르바메이트의 제조
단계-1에서 제조된 tert-부틸(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트(1.0 당량), DIPEA(2.5 당량), 에티닐트라이메틸실란(5.0 당량)을 ACN(0.2M)에 녹인 후 질소 기체 하에서 탈기시키고 80 ℃로 가열했다. 이후 비스(트라이페닐-l5-포스파닐)팔라듐(IV)클로라이드(0.1 당량), 아이오드화구리(I)(0.1 당량)을 첨가하여 3 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 목적 화합물을 확인한 후, 용액을 상온으로 냉각시키고 규조토를 이용해 용액을 여과했다. 여과된 용액을 감압하에서 농축하여 MPLC(Hx:EA)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다(수율: 63 %, MS (ESI): m/z 406 [M+1]+).
[단계-3] tert-부틸(tert-부톡시카르보닐)(5-에티닐-3-메틸피리딘-2-일)카르바메이트의 제조
단계-2에서 제조된 tert-부틸(tert-부톡시카르보닐)(3-메틸-5-((트라이메틸실릴)에티닐)피리딘-2-일)카르바메이트(1.0 당량)와 KF(10 당량)을 MeOH(0.1M)에 녹인 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 목적 화합물을 확인한 후, 용액을 감압 농축하였다. 얻어낸 화합물을 MC에 녹인 후, 증류수로 씻어주었다. 얻어낸 유기층을 MgSO4로 탈수하여 규조토로 여과하였고 감압 농축하였다. 이후 농축된 용액을 MPLC(Hx:EA)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다(수율 82 %, MS (ESI): m/z 334 [M+1]+).
[단계-4] tert-부틸(tert-부톡시카르보닐)(3-메틸-5-((2-메틸-5-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)카르바모일)페닐))에티닐)피리딘-2-일)카르바메이트의 제조
3-아이오도-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드(1.0 당량), 단계-3에서 제조된 tert-부틸(tert-부톡시카르보닐)(5-에티닐-3-메틸피리딘-2-일)카르바메이트(2.2 당량), Cs2CO3(2.5 당량)을 ACN(0.1 M)에 녹이고 질소 기체로 탈기시킨 뒤 90 ℃에서 교반하였다. 이후 비스(트라이페닐-l5-포스파닐)팔라듐(IV)클로라이드(0.1 당량), 아이오드화구리(I)(0.1 당량), 트라이사이클로헥실포스핀(0.1 당량)을 첨가하여 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 목적 화합물을 확인한 후 상온으로 냉각시킨 뒤 규조토를 이용하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어낸 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다(MS (ESI): m/z 724 [M+1]+).
[단계-5] 3-((6-아미노-5-메틸피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
단계-4에서 얻은 화합물을 20% TFA 용액(0.1M)에 녹인 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 목적 화합물을 확인한 후, 감압 농축하였고 MPLC(MC:MeOH)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다(수율 32 %, MS (ESI): m/z 522 [M+1]+).
실시예 2 내지 62: 화합물 2 내지 62의 제조
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 본 발명에 따른 실시예 2 내지 62 화합물을 제조하였다. 실시예 1 내지 62 화합물의 화학구조, 화합물명, NMR, 수율, 및 HPLC 분석 결과를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
실시예 63: 3-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드의 제조
[반응식 3]
Figure pat00028
[단계-1] tert-부틸(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)(1-(tert-부톡시)바이닐)카르바메이트의 제조
THF(0.2 M)에 5-브로모-3-클로로피리딘-2-아민(1.0 당량)을 녹인 후 (Boc)2O(5.0 당량), DMAP(0.01 당량)를 첨가하여 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 원하는 생성물을 확인하였다. 반응물을 농축한 후 MPLC (Hx:EA)를 이용해 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물을 수득하였다(수율: 80 %, MS (ESI): m/z 208 [M+1]+).
[단계-2] 메틸 3-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로벤조에이트의 제조
ACN(0.05 M)에 단계-1에서 제조된 tert-부틸(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)(1-(tert-부톡시)바이닐)카르바메이트(1 당량), 메틸 3-에티닐-2-플루오로벤조에이트(1.1 당량), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(2 당량), 트라이-tert-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트(0.1 당량)을 녹인 뒤, N2 기체 이용하여 탈기 후 알릴 팔라듐(II) 클로라이드(0.025 당량)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 원하는 생성물을 확인하였다. 셀라이트(Celite) 필터로 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축한 후 MPLC (Hx:EA)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물을 수득하였다(수율: 16 %, MS (ESI): m/z 506 [M+1]+).
[단계-3] 3-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로벤조산의 제조
H2O(0.6 M), THF(0.6 M) 및 MeOH(0.6 M)의 혼합물에 단계-2에서 제조된 메틸 3-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로벤조에이트(1.0 당량)을 녹인 후, LiOH(3.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 원하는 생성물을 확인하였다. 혼합물의 용액을 진공하에 농축시킨 다음 물을 첨가하였다. 농축된 HCl을 사용하여 pH를 3으로 맞춘 뒤, 수득된 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 흰색 고체의 목적 화합물을 수득하였다(수율: 51 %, MS (ESI): m/z 492 [M+1]+).
[단계-4] tert-부틸(tert-부톡시카르보닐)(3-클로로-5-((2-플루오로-3-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)카르바모일)페닐))에티닐)피리딘-2-일)카르바메이트의 제조
단계-3에서 제조된 3-((6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로벤조산(1.1 당량)을 DMF(0.2 M)에 녹인 용액에 4-[(4-메틸피페라진메틸)-3-(트라이플루오로메틸)아닐린(1.0 당량), DIPEA(3.0 당량) 및 HATU(1.5 당량)를 25 ℃에서 첨가한 후, 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 원하는 생성물을 확인하였다. 혼합물을 prep-HPLC를 이용하여 정제하였으며, 흰색 고체의 목적 화합물을 수득하였다(수율: 73 %, MS (ESI): m/z 747 [M+1]+).
[단계-5] 3-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
DCM(0.2 M)에 단계-4에서 제조된 tert-부틸(tert-부톡시카르보닐)(3-클로로-5-((2-플루오로-3-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)카르바모일)페닐))에티닐)피리딘-2-일)카르바메이트를 녹인 후 TFA(10 당량)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 원하는 생성물을 확인하였다. 반응물을 농축하여 prep-HPLC를 이용하여 정제하였으며, 흰색 고체의 목적 화합물을 수득하였다(수율: 55 %, MS (ESI): m/z 546 [M+1]+).
실시예 64: 1-(3-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)우레아의 제조
[반응식 4]
Figure pat00029
[단계-1] 2-아이오도-4-아이소시아네이토-1-메틸벤젠의 제조
3-아이오도-4-메틸아닐린(1.0 당량)을 EA(0.25 M)에 녹인 후 트라이포스진(0.5 당량)을 넣고 70 ℃로 온도를 올려 3 시간 동안 교반하였다. 반응 후 혼합물의 용매를 농축하여 정제 단계 없이 목적 화합물을 수득하였다(수율: 100 %, MS (ESI): m/z 260 [M+1]+).
[단계-2] 1-(3-아이오도-4-메틸페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)우레아의 제조
단계-1에서 제조된 2-아이오도-4-아이소시아네이토-1-메틸벤젠(1.0 당량), 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)아닐린(1.5 당량)을 THF에 녹인 반응 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 후 용매를 농축하여 반응 혼합물을 MPLC(MC:MeOH)를 통해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다(수율: 33 %, MS (ESI): m/z 534 [M+1]+).
[단계-3] 1-(3-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)우레아의 제조
단계-2에서 제조된 1-(3-아이오도-4-메틸페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)우레아(1.1 당량), 3-클로로-5-에티닐피리딘-2-아민(1.0 당량)을 ACN(0.1 M)에 녹였다. DABCO(2.0 당량), [(t-Bu)3PH]BF4(0.1 당량)를 첨가한 후, N2 가스로 5 분간 탈기한 후에 (AllylPdCl)2(0.024 당량)을 넣고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 후 셀라이트 필터로 여과하고 농축하여 반응 혼합물을 prep-HPLC를 통해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다(수율: 27 %, MS (ESI): m/z 558 [M+1]+).
실시예 65 내지 66: 화합물 65 내지 66의 제조
상기 실시예 64와 유사한 방법으로 실시예 65 내지 66 화합물을 제조하였다. 실시예 64 내지 66 화합물의 화학구조, 화합물명, NMR, 수율, 및 HPLC 분석 결과를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
실시예 67: 3-((6-아세트아마이도-5-메틸피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
[반응식 5]
Figure pat00030
3-((6-아미노-5-메틸피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드(1.0 당량)를 피리딘(0.3 M)에 녹인 후 0 ℃에서 10 분간 교반하였다. 이후 염화아세틸(1.2 당량)을 첨가하고 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. LC-MS로 목적 화합물을 확인한 후, 증류수(0.3 당량)을 첨가하였다. 용액을 감압 농축한 후 MPLC(MC:MeOH)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다(수율 45 %, MS (ESI): m/z 564 [M+1]+).
실시예 68 내지 70: 화합물 68 내지 70의 제조
상기 실시예 67과 유사한 방법으로 실시예 68 내지 70 화합물을 제조하였다. 실시예 67 내지 70 화합물의 화학구조, 화합물명, NMR, 수율, 및 HPLC 분석 결과를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
실시예 71: 3-((6-(사이클로프로판카르복사마이도)-5-메틸피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
[반응식 6]
Figure pat00031
3-((6-아미노-5-메틸피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드(1.0 당량)을 피리딘(0.3M)에 녹인 후 0 ℃에서 10 분간 교반하였다. 사이클로프로판카르보닐클로라이드(1.2 당량)을 첨가한 후 10 분 동안 교반하였다. 초기 화합물이 전부 소진될 때까지 추가적으로 사이클로프로판카르보닐클로라이드를 첨가하면서 LC-MS로 관측하였고 완전히 목적 화합물이 발생했을 때 증류수(10 당량)를 첨가하였다. 반응액을 감압 농축한 후 MPLC(MC:MeOH)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다(수율: 53 %, MS (ESI): m/z 590 [M+1]+).
실시예 72 내지 85: 화합물 72 내지 85의 제조
상기 실시예 71과 유사한 방법으로 실시예 72 내지 85 화합물을 제조하였다. 실시예 71 내지 85 화합물의 화학구조, 화합물명, NMR, 수율, 및 HPLC 분석 결과를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
실시예 86: N-사이클로프로필-3-플루오로-5-((2-메틸-5-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)카르바모일)페닐)에티닐)피콜린아마이드의 제조
[반응식 7]
Figure pat00032
[단계-1] 5-브로모-N-사이클로프로필-3-플루오로피콜린아마이드의 제조
5-브로모-3-플루오로피콜린산(1.0 당량), 사이클로프로판아민(1.0 당량)을 ACN(0.2M)에 녹인 후, HATU(2.0 당량), DIPEA(4.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하였고, LC-MS를 이용하여 생성물을 확인하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, DCM에 희석하여 MPLC(MC:MeOH)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다(수율: 33 %, MS (ESI): m/z 259 [M+1]+).
[단계-2] N-사이클로프로필-3-플루오로-5-((2-메틸-5-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)페닐)에티닐)피콜린아미드의 제조
3-에티닐-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드(1.0 당량), 단계-1에서 제조된 5-브로모-N-사이클로프로필-3-플루오로피콜린아마이드(2.0 당량)를 ACN(0.2M)에 녹인 후, 질소 하에서 탈기하였다. 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(2.0 당량), 알릴팔라듐(II)클로라이드(0.0025 당량), 트라이-tert-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트(0.1 당량)를 질소 하에서 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였고, LC-MS를 이용하여 생성물을 확인하였다. 반응 혼합물을 농축한 후 메탄올에 희석시켜 prep-HPLC로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다(수율: 35 %, MS (ESI): m/z 594 [M+1]+).
실시예 87: 화합물 87의 제조
상기 실시예 86과 유사한 방법으로 실시예 87 화합물을 제조하였다. 실시예 86 내지 87 화합물의 화학구조, 화합물명, NMR, 수율, 및 HPLC 분석 결과를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
실시예 88: 3-((5-플루오로-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
[반응식 8]
Figure pat00033
3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드(1.0 당량), (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산(4.0 당량), 피리딘(1.0 당량) 그리고 다이아세톡시구리(4.0 당량)를 1,4-다이옥산에 녹인 후 120 ℃에서 밤새 교반하였고, LC-MS를 이용하여 생성물을 확인하였다. 반응 혼합물을 식히고 농축한 후 메탄올에 희석시켜 prep-HPLC로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다(수율: 2 %, MS (ESI): m/z 606 [M+1]+).
실시예 89: 화합물 89 내지 화합물 128의 제조
상기 실시예 1, 63, 64, 64, 71, 86, 또는 88과 유사한 방법으로 실시예 89 내지 128 화합물을 제조하였다. 실시예 88 내지 128 화합물의 화학구조, 화합물명, NMR, 수율, 및 HPLC 분석 결과를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
Figure pat00034
Figure pat00035
Figure pat00036
Figure pat00037
Figure pat00038
Figure pat00039
Figure pat00040
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Figure pat00057
Figure pat00058
(* : 이성질체 1 및 2의 관계에서, 이성질체 1이 R form이면 이성질체 2는 S form이고, 이성질체 1이 S form이면 이성질체 2는 R form임)
실험예 1. 본 발명에 따른 화합물의 다양한 키나아제 저해 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 다양한 효소에 대한 저해 활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다. 구체적으로, 본 발명의 실시예 화합물 중 선별된 실시예 24의 화합물에 대하여, DiscoverX 사에 의뢰하여 효소(kinase) 선택성을 측정하기로 하고, scanMAXTM Kinase 분석용 패널을 사용하여 실험을 진행하였다. 이때, 효소에 처리되는 약물의 농도는 DMSO에 1 μM로 하였고, 하기 수학식 1과 같은 방법으로 조절 백분율(% control)을 정하였다.
[수학식 1]
(실시예 화합물 - 양성 대조군)/(음성 대조군 - 양성대조군) Х 100
여기서, 상기 양성 대조군은 0 %의 조절 백분율을 나타내는 화합물을 말하며, 음성 대조군은 DMSO로 100 %의 조절 백분율을 나타낸다. 또한, 본 발명의 효소 선택성은 각각의 효소에 대하여 조절 백분율이 < 35 % (즉, 35 % 미만)이면 해당 효소에 대하여 활성을 갖는 것으로 판단하였다.
그 결과, 실시예 24의 화합물은 하기 효소에 대해 조절 백분율이 < 35 % (즉, 35 % 미만)으로, 하기 효소에 대하여 활성을 갖는 것을 확인할 수 있었다: ABL E255K, ABL F317I, ABL F317L, ABL H396P, ABL M351T, ABL Q252H, ABL T315I, ABL Y253F, ABL2, ANKK1, BLK, BMX, BRAF, BRAF V600E, CDK11, CDK8, CIT, CSF1R, CSK, DDR1, DDR2, DLK, EGFR, EGFR G719C, EGFR G719S, EGFR(L747-E794del, A750P), EGFR L747-S752del, P753S, EGFR(L747-T751del, Sins), EGFR L858R, EGFR L861Q, EGFR S752-I759del, EPHA3, EPHA4, EPHA8, EPHB6, ERBB2, ERBB4, FER, FES, FGFR1, FGFR4, FGR, FLT1, FLT3 D835H, FLT3 D835V, FLT3 ITD, FLT3 ITD, F691L, FLT3 N841I, FLT3 R8341, FLT4, FRK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), HCK, HPK1, IKK-alpha, IKK-beta, JAK3, JNK2, KDR, KIT, KIT A829P, KIT L576P, KIT V559D, KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), LCK, LOK, LRRK2, LRRK2(G2019S), LYN, LZK, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MEK5, MKNK2, MUSK, p38-alpha, p38-beta, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1, PYK2, RAF1, RET, RET M918T, RET V804L, RET V804M, RIOK2, SIK, SLK, SRC, TAK1, TAOK1, TAOK2, TAOK3, TIE1, TIE2, TNIK, TNK1, TRKA, TRKB, TRKC, TXK, YES, ZAK.
실험예 2. Ba/F3 세포 증식 억제 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 BCR-ABL Ba/F3 세포성장 억제 활성을 평가하기 위하여 다음과 같은 방법으로 수행하였다.
Ba/F3-Bcr-ABL(WT), Ba/F3-Bcr-ABL(T315I), Ba/F3-Bcr-ABL(E55V), Ba/F3-Bcr-ABL(E255K), Ba/F3-Bcr-ABL(V299L), Ba/F3-Bcr-ABL(G250E), Ba/F3-Bcr-ABL(F359C) 세포는 성모병원 카톨릭백혈병연구소에서 제공받았다. 세포는 clear bottom white 96-웰 플레이트에 3 Х 103/100 μl/웰이 되도록 심은 뒤, 실시예 화합물을 3배수로 연속 희석된 11가지 농도(0.00001 - 2 mM)의 화합물 및 DMSO 대조군이 포함된 배양액을 0.5 μl/웰씩 첨가하여 최종농도가 0.00005 - 10 μM이 되도록 처리한 뒤 37℃ CO2 배양기에서 72시간 동안 배양하였다. 72시간 후, 화합물을 처리한 플레이트를 꺼내어, CellTiter-Glo® 2.0 Assay (Promega) 용액을 100 μl/웰 처리 후, 잘 섞어 줬다. 상온에서 10분정도 잘 섞어주고, 마이크로 플레이트 판독기로 형광도를 측정하였다. 데이터는 비히클 기준 처리된 세포에 비례하여 백분율로 GraphPad Prism 8.3.0 (GraphPad software Inc., San Diego)을 이용하여 GI50(nM) 값을 산출하였다.
하기 표 2에 ABL WT, ABL T315I를 발현하는 Ba/F3 세포의 증식 억제 활성 평가 결과를 나타내었다.
Figure pat00059
(A: GI50 ≤ 15 nM; B: 15 nM < GI50 ≤ 150 nM; C: 150 nM < GI50 ≤ 1,000 nM, -: no data)
또한, 하기 표 3에 Ba/F3-Bcr-ABL(E55V), Ba/F3-Bcr-ABL(E255K), Ba/F3-Bcr-ABL(V299L), Ba/F3-Bcr-ABL(G250E), Ba/F3-Bcr-ABL(F359C)를 발현하는 Ba/F3 세포의 증식 억제 활성 평가 결과를 나타내었다.
Figure pat00060
(A: GI50 ≤ 15 nM; B: 15 nM < GI50 ≤ 150 nM; C: 150 nM < GI50 ≤ 1,000 nM)
실험예 3. KOPM28 세포 증식 억제 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 KOPM28 T315I 세포성장 억제 활성을 평가하기 위하여 다음과 같은 방법으로 수행하였다.
KOPM28 T315I 세포는 YAMANASHI 대학 소아과 의학부로부터 제공받았다. 세포는 clear bottom white 96-웰 플레이트에 3 Х 103/100 μl/웰이 되도록 심은 뒤, 실시예 화합물을 3배수로 연속 희석된 11가지 농도(0.00001 - 2 mM)의 화합물 및 DMSO 대조군이 포함된 배양액을 0.5 μl/웰씩 첨가하여 최종농도가 0.00005 - 10 μM이 되도록 처리한 뒤 37℃ CO2 배양기에서 72시간 동안 배양하였다. 72시간 후, 화합물을 처리한 플레이트를 꺼내어, CellTiter-Glo® 2.0 Assay (Promega) 용액을 100 μl/웰 처리 후, 잘 섞어 줬다. 상온에서 10분 정도 잘 섞어주고, 마이크로 플레이트 판독기로 형광도를 측정하였다. 데이터는 비히클 기준 처리된 세포에 비례하여 백분율로 GraphPad Prism 8.3.0 (GraphPad software Inc., San Diego)을 이용하여 GI50(nM) 값을 산출하였다.
하기 표 4에 ABL T315I를 발현하는 KOPM28 세포의 증식 억제 활성 평가 결과를 나타내었다.
Figure pat00061
(A: GI50 ≤ 15 nM; B: 15 nM < GI50 ≤ 150 nM; C: 150 nM < GI50 ≤ 1,000 nM)

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00062

    상기 화학식 1에서,
    X는 CR5 또는 N이고;
    Figure pat00063
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CH=NH-OH, -C(=O)-Re, -CN, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, 또는 -할로이고;
    R3는 -H, -C1-6알킬, 또는 아무 것도 아니고(null) {여기서, R3가 아무 것도 아닌 경우(null) N에 연결된
    Figure pat00064
    는 이중 결합임};
    R4는 -NH2, -NRaRb, -C(=O)-NRcRd, -OH, -할로, 또는 =(O)이고 {여기서, R4가 =(O)인 경우 R4에 연결된
    Figure pat00065
    는 이중 결합임};
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C(=O)-C1-6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, 사이클로알킬, -C(=O)-사이클로알킬, -헤테로사이클로알킬, -C(=O)-헤테로사이클로알킬, -아릴, -C(=O)-아릴, -헤테로아릴, 또는 -C(=O)-헤테로아릴이고 {여기서, 상기 사이클로알킬, -C(=O)-사이클로알킬, -헤테로사이클로알킬, -C(=O)-헤테로사이클로알킬, -아릴, -C(=O)-아릴, -헤테로아릴, 또는 -C(=O)-헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -OH, -OC1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, 또는 사이클로알킬이고 {여기서, 상기 사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -OH, -OC1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    R5는 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CH=NH-OH, -C(=O)-Re, -CN, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, 또는 -할로이고;
    Re는 -H 또는 -C1-6알킬이고;
    고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    L은 -C(=O)-NRf-, -NRf-C(=O)-, -NRf-C(=O)NRf-, -S(=O)-NRf-, -S(=O)2-NR5-, -NRf-(S=O)-, 또는 -NRf-S(=O)2-이고;
    Rf는 -H 또는 -C1-6알킬이고;
    고리 B는 아릴, 헤테로아릴,
    Figure pat00066
    , 또는
    Figure pat00067
    이고 {여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴,
    Figure pat00068
    , 또는
    Figure pat00069
    고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알킬-CN, -CN, -OH, -OC1-6알킬, -할로, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로바이사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-헤테로바이사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴로 치환될 수 있고 [이때, 상기 -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로바이사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-헤테로바이사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -NRgRh, 또는 -할로로 치환될 수 있음]};
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -CH2-, -NH-, -O-, 또는 -S-이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-6알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X는 CR3 또는 N이고;
    Figure pat00070
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CH=NH-OH, -C(=O)-Re, -CN, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, 또는 -할로이고;
    R3는 -H 또는 아무 것도 아니고(null) {여기서, R3가 아무 것도 아닌 경우(null) N에 연결된
    Figure pat00071
    는 이중 결합임};
    R4는 -NH2, -NRaRb, -C(=O)-NRcRd, -할로, 또는 =(O)이고 {여기서, R4가 =(O)인 경우 R4에 연결된
    Figure pat00072
    는 이중 결합임};
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C(=O)-C1-6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, 사이클로알킬, -C(=O)-사이클로알킬, -헤테로사이클로알킬, -C(=O)-헤테로사이클로알킬, -헤테로아릴, 또는 -C(=O)-헤테로아릴이고 {여기서, 상기 사이클로알킬, -C(=O)-사이클로알킬, -헤테로사이클로알킬, -C(=O)-헤테로사이클로알킬, -헤테로아릴, 또는 -C(=O)-헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 -H 또는 사이클로알킬이고 {여기서, 상기 사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음 };
    R5는 -H, -C1-6알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CH=NH-OH, -C(=O)-Re, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, 또는 -할로이고;
    Re는 -H이고;
    고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    L은 -C(=O)-NRf-, -NRf-C(=O)-, 또는 -NRf-C(=O)NRf-이고;
    Rf는 -H이고;
    고리 B는 아릴, 헤테로아릴,
    Figure pat00073
    , 또는
    Figure pat00074
    이고 {여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴,
    Figure pat00075
    , 또는
    Figure pat00076
    고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알킬-CN, -CN, -OH, -OC1-6알킬, -할로, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로바이사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴로 치환될 수 있고 [이때, 상기 -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로바이사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-헤테로바이사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬 또는 -NRgRh로 치환될 수 있음]};
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -CH2- 또는 -O-이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 -H인;
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X는 CR3 또는 N이고;
    Figure pat00077
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    R1은 -H 또는 -C1-6알킬이고;
    R2는 -C1-6알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CH=NH-OH, -C(=O)-Re, -CN, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, 또는 -할로이고;
    R3는 -H 또는 아무 것도 아니고(null) {여기서, R3가 아무 것도 아닌 경우(null) N에 연결된
    Figure pat00078
    는 이중 결합임};
    R4는 -NH2, -NRaRb, -C(=O)-NRcRd, -할로, 또는 =(O)이고 {여기서, R4가 =(O)인 경우 R4에 연결된
    Figure pat00079
    는 이중 결합임};
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H, -C(=O)-C1-6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, 사이클로알킬, -C(=O)-사이클로알킬, -헤테로사이클로알킬, 또는 -C(=O)-헤테로아릴이고 {여기서, 상기 사이클로알킬, -C(=O)-사이클로알킬, -헤테로사이클로알킬, 또는 -C(=O)-헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 -H 또는 사이클로알킬이고 {여기서, 상기 사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬 또는 -할로로 치환될 수 있음 };
    R5는 -H, -C1-6알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CH=NH-OH, -C(=O)-Re, -OH, -OC1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, 또는 -할로이고;
    Re는 -H인;
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    고리 A는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴인 {여기서, 상기 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    고리 B는 페닐, 5-6원 헤테로아릴,
    Figure pat00080
    , 또는
    Figure pat00081
    이고 {여기서, 상기 페닐, 5-6원 헤테로아릴,
    Figure pat00082
    , 또는
    Figure pat00083
    고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알킬-CN, -OH, -할로, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로바이사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴로 치환될 수 있고 [이때, 상기 -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로바이사이클로알킬, -(CH2)n-NH-C1-6알킬-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬 또는 -NRgRh로 치환될 수 있음]};
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -CH2- 또는 -O-이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 -H인;
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    L은 -C(=O)-NRf-, -NRf-C(=O)-, 또는 -NRf-C(=O)NRf-이고;
    Rf는 -H인;
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 3-((6-아미노-5-메틸피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (2) 3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (3) 3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (4) 3-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (5) (S)-3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (6) 3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (7) 3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (8) 3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판 -2-일)-5-((1R,4R)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (9) 3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤즈아마이드;
    (10) 3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (11) 3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    (12) N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (13) 3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤즈아마이드;
    (14) 3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤즈아마이드;
    (15) 3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤즈아마이드;
    (16) 3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(tert-부틸)-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤즈아마이드;
    (17) 3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (18) 3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (19) 3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (20) 3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(3-(옥사졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (21) N-(3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (22) N-(3-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (23) 3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (24) 3-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (25) 3-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (26) 3-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (27) 3-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (28) 3-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(((1R,4R)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (29) 3-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(1-(퀴놀린-6-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드;
    (30) 3-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((1R,4R)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (31) 3-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤즈아마이드;
    (32) 3-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (33) N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (34) 3-((6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (35) 3-((6-아미노-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (36) 3-((6-아미노-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (37) N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((6-아미노-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (38) 3-((6-아미노-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (39) 3-((6-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (40) 3-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (41) 3-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (42) 3-((5-아미노-6-클로로피라진-2-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (43) 3-((5-아미노-6-클로로피라진-2-일)에티닐)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (44) 3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-4-플루오로-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (45) 5-((6-아미노-5-메틸피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (46) 5-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (47) 5-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (48) 5-((6-아미노-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (49) 5-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (50) 5-((6-아미노-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (51) 5-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (52) 5-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-2,4-다이메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (53) 5-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-2-클로로-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (54) 5-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-6-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)니코틴아마이드;
    (55) N-(5-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-6-메틸피리딘-3-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)니코틴아마이드;
    (56) 5-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-6-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)니코틴아마이드;
    (57) N-(3-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드;
    (58) 5-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-6-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (59) (S)-3-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-4-메틸-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)벤즈아마이드;
    (60) (S)-3-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)크로만-7-일)벤즈아마이드;
    (61) (S)-N-(3-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-4-메틸페닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카르복사마이드;
    (62) (S)-N-(3-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-4-메틸페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)크로만-7-카르복사마이드;
    (63) 3-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (64) 1-(3-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)우레아;
    (65) 1-(3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아;
    (66) 1-(3-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸페닐)-3-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아;
    (67) 3-((6-아세트아마이도-5-메틸피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (68) 3-((6-아세트아마이도-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (69) 3-((6-아세트아마이도-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (70) 3-((5-클로로-6-(메틸설폰아마이도)피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (71) 3-((6-(사이클로프로판카르복사마이도)-5-메틸피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (72) 3-((6-(사이클로프로판카르복사마이도)-5-메틸피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (73) N-사이클로프로필-3-메틸-5-((2-메틸-5-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)카르바모일)페닐)에티닐)피콜린아마이드;
    (74) 3-((6-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복사마이도)-5-메틸피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (75) 3-((6-((1R,2R)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복사마이도)-5-메틸피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (76) 3-((6-((1S,2R)-2-플루오로사이클로프로판카르복사마이도)-5-메틸피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (77) 3-((6-(사이클로프로판카르복사마이도)-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (78) 3-((6-(사이클로프로판카르복사마이도)-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (79) 3-((6-(사이클로프로판카르복사마이도)-5-메톡시피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (80) 3-((6-(사이클로프로판카르복사마이도)-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (81) 3-((5-(사이클로프로판카르복사마이도)-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (82) 3-((5-클로로-6-(사이클로프로판카르복사마이도)피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (83) 3-((5-클로로-6-(사이클로프로판카르복사마이도)피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (84) 5-((6-(사이클로프로판카르복사마이도)-5-메틸피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (85) 5-((5-클로로-6-(사이클로프로판카르복사마이도)피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (86) N-사이클로프로필-3-플루오로-5-((2-메틸-5-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)카르바모일)페닐)에티닐)피콜린아마이드;
    (87) 3-클로로-N-사이클로프로필-5-((2-메틸-5-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)카르바모일)페닐)에티닐)피콜린아마이드;
    (88) 3-((5-플루오로-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (89) 3-((5-클로로-6-(사이클로프로필아미노)피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (90) 5-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-2-클로로-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (91) 1-(5-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-(tert-부틸)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아;
    (92) N-(3-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (93) 3-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-메틸벤즈아마이드;
    (94) 3-((6-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아마이도)-5-메틸피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (95) 2-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이아졸-4-카르복사마이드;
    (96) 5-((5-(사이클로프로판카르복스아마이도)-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (97) (S)-4-메틸-3-((6-메틸-5-((4-메틸-4,5-다이히드로옥사졸-2-일)아미노)피라진-2-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (98) 3-((5-아미노-6-하이드록시피라진-2-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (99) 6-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-5-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)피콜린아마이드;
    (100) 3-((5-아미노피라진-2-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (101) 5-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)니코틴아마이드;
    (102) 5-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-2,4-다이플루오로-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (103) 3-((5-아미노-6-(하이드록시메틸)피라진-2-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (104) 3-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (105) N-(5-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-4-메틸싸이아졸-2-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드;
    (106) 4-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-5-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)피콜린아마이드;
    (107) (E)-3-((5-아미노-6-((하이드록시이미노)메틸)피라진-2-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (108) 3-((6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (109) 3-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-N-(5,8-다이히드로나프탈렌-2-일)-4-메틸벤즈아마이드;
    (110) (S)-3-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-N-(5-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-메틸벤즈아마이드;
    (111) (E)-3-((5-아미노-6-((메톡시이미노)메틸)피라진-2-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (112) 3-((5-아미노-6-포르밀피라진-2-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (113) 3-((5-아미노-3,6-다이메틸피라진-2-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (114) 3-((5-메톡시-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (115) 3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(((2-모르폴리노에틸)아미노)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    (116) 3-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-N-(3,3-다이플루오로-1-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-4-메틸벤즈아마이드;
    (117) 5-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-N-(3,3-다이플루오로-1-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아마이드;
    (118) 3-((6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)에티닐)-N-(3,3-다이플루오로-1-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-4-메틸벤즈아마이드;
    (119) 3-((6-아미노-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)에티닐)-N-(3,3-다이플루오로-1-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-4-메틸벤즈아마이드;
    (120) 3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-N-(3,3-다이플루오로-1-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-4-메틸벤즈아마이드;
    (121) 3-((6-아미노-5-메틸피리딘-3-일)에티닐)-N-(3,3-다이플루오로-1-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-4-메틸벤즈아마이드;
    (122) 5-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-N-(3,3-다이플루오로-1-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아마이드;
    (123) 3-((5-(사이클로프로판카르복스아마이도)-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-N-(3,3-다이플루오로-1-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-4-메틸벤즈아마이드;
    (124) 5-((6-아미노-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)에티닐)-N-(3,3-다이플루오로-1-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아마이드;
    (125) 5-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-N-(3,3-다이플루오로-1-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아마이드(이성질체 1: R 또는 S);
    (126) 5-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-N-(3,3-다이디플루오로-1-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아마이드(이성질체 2: S 또는 R);
    (127) 3-((6-아미노-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)에티닐)-N-(3,3-다이플루오로-1-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-4-메틸벤즈아마이드(이성질체 1: R 또는 S); 및
    (128) 3-((6-아미노-5-(트라이트리플루오로메톡시)피리딘-3-일)에티닐)-N-(3,3-다이플루오로-1-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-4-메틸벤즈아마이드(이성질체 2: S 또는 R).
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 암, 퇴행성 뇌질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경성 질환, 심혈관 질환, 내분비질환, 또는 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    ABL을 억제하는 것인, 약학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    ABL D276G, ABL E255K, ABL E255V, ABL E279K, ABL E292L, ABL F317I, ABL F317L, ABL F317R, ABL F317V, ABL F319I, ABL F319V, ABL F359I, ABL F359V, ABL F486S, ABL G250E, ABL H396P, ABL H396R, ABL L248R, ABL L248R·F359I, ABL L248V, ABL L384M, ABL M244V, ABL M315V, ABL M343T, ABL M351T, ABL Q252H, ABL T315A, ABL T315I, ABL T315IV, ABL V299L, ABL Y253F, 및 ABL Y253H로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 ABL 돌연변이를 억제하는 것인, 약학적 조성물.
  11. 제 8 항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 기저세포암, 난소암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 담낭암, 담도암, 대장암, 두경부암, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미분화세포종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 복막전이암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경섬유종증, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위암, 위유암종, 위장관기질종양(GIST), 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁암, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성 뇌암, 정상피종, 종격동암, 중피종, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 흉선암, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 약학적 조성물.
  12. 제 8 항에 있어서,
    상기 퇴행성 뇌질환은 파킨슨병(PD) 또는 알츠하이머병(AD)인, 약학적 조성물.
  13. 제 8 항에 있어서,
    상기 염증성 질환은 다발성 관절염, 퇴행성 관절염 또는 부비동염인, 약학적 조성물.
  14. 제 8 항에 있어서,
    상기 자가면역 질환은 류마티스 관절염(RA), 홍반성 루푸스, 건선, 강피증, 자가면역성 악성 빈혈, 및 제1형 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 약학적 조성물.
  15. 제 8 항에 있어서,
    상기 신경성 질환은 신경성 위염 또는 과민성 대장 증후군인, 약학적 조성물.
  16. 제 8 항에 있어서,
    상기 심혈관 질환은 고혈압, 폐고혈압, 심근경색, 및 협십증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 약학적 조성물.
  17. 제 8 항에 있어서,
    상기 내분비 질환은 당뇨병인, 약학적 조성물.
  18. 제 8 항에 있어서,
    상기 바이러스 감염 질환은 에이즈, 조류독감, 신종플루, 또는 코로나 바이러스인, 약학적 조성물.
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