KR20030009456A - 이미다조피리미딘 유도체 및 트리아졸로피리미딘 유도체 - Google Patents

이미다조피리미딘 유도체 및 트리아졸로피리미딘 유도체 Download PDF

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히로꼬 가쯔마따
노리히로 가와무라
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히로시 고무라
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 -X-R4, 임의로 치환된 헤테로시클릭 잔기, 임의로 치환된 카르보시클릭 잔기 또는 임의로 치환된 축합 고리 잔기이고,
X는 CR5R6, O, S, SO, SO2또는 NR7이고,
Y는 CH 또는 N이고,
R2는 H, 임의로 치환된 C1-C10알킬 등이고,
R3및 R4는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 등이고,
R5, R6및 R7은 동일하거나 상이하고, H, 임의로 치환된 C1-C10알킬 등을 나타낸다. 상기 화합물은 탁월한 항-알레르기 활성 등을 갖는다.

Description

이미다조피리미딘 유도체 및 트리아졸로피리미딘 유도체 {Imidazopyrimidine Derivatives and Triazolopyrimidine Derivatives}
비만 세포 및 호염기성 세포는 천식, 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염과 같은 알레르기성 질병의 발병에서 초기 작용자라는 것이 잘 공지되어 있다 .
천식에서 기관지수축, 알레르기성 비염에서 재채기 및 아토피성 피부염에서 가려움과 같은 즉시형-I 알레르기성 반응은 꽃가루 또는 집 먼지와 같은 항원과 비만 세포 및 호염기성 세포에 포획된 이들의 특이적 IgE의 상호작용에 의해 개시된다. 더 구체적으로, 비만 세포 및 호염기성 세포의 표면상에서 높은 친화력의 IgE 수용체 (FceRI)는 IgE를 잡은 후, 항원을 인지한다. 항원-IgE 상호작용은 FceRI을 사용하여, 히스타민 및 PGD2방출과 같은 세포 반응을 도출해내어 즉각적인 알레르기성 반응을 야기한다. 활성화된 세포는 또한 류코트리엔 및 시토카인을 생성하여조직 호산구 증가증과 같은 후기 염증성 반응을 야기한다.
Syk 티로신 키나아제 [Taniguchi, T. et. al., J. Biol. Chem. 266: 15790-15796 (1991)]는 상기 세포 반응과 관련된 티로신 키나아제 중의 하나이다. 코스텔로 (Costello, P. S.) 등은 Syk 티로신 키나아제가 syk 녹아웃 마우스에서 유래된 비만 세포를 사용하는 3 가지 세포 반응; 탈과립, 지질 매개물질 합성 및 시토카인 생성에 필수 불가결하다는 것을 제안한다 [Oncogene 13: 2595-2605 (1996)]. 스텐톤 (Stenton, G. R.) 등은 Syk 안티센스 올리고 DNA 흡입이 랫트에서 기생충 항원-유도 폐 염증을 억제함을 개시한다 [J. Immunol., 164: 3790-3797 (2000)]. 그러므로, Syk 티로신 키나아제 억제제는 즉각적인 알레르기성 반응 및 후기 염증성 반응 둘 다를 억제할 것으로 예상된다.
추가로, 여러가지 유전학 및 약리학적 연구는 Syk 티로신 키나아제가 다른 유형의 세포에서 중요한 역할을 한다는 것을 제안한다. Syk는 단핵세포/대식세포에서 FcγRs-매개 식세포작용 [Matsuda, M. et. al., Mol. Biol. Cell 7: 1095-1106 (1996)], 예비 BCR-매개 B 세포 성숙 [Cornall, R. J. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 1713-1718 (2000)], GM-CSF/IL-5 유도 호산구 생존 [Yousefi, S. et. al., J. Exp. Med., 183 : 1407-1414 (1996)], 콜라겐-유도 혈소판 활성 [Poole, A. et. al., EMBO J. 16: 2333-2341 (1997)], 섬유아세포의 지방세포로의 분화 [Wang, H. and Malbon, C. C., J. Biol. Chem. 274: 32159-32166 (1999)] 및 미세아교세포에서 β-아밀로이드 펩티드-/프리온 펩티드-유도 신경독성 산물 생성 [Combs, C. K. et. al., J. Neurosci. 19: 928-939 (1999)]에 필수적이라는 것이보고되었다.
그러므로, Syk 티로신 키나아제 억제제는 각각의 항체 의존성 세포 독성 (ADCC), 항체 관련 질병, 호산구성 염증, 혈소판 응집, 비만 및 알츠하이머/프리온 질병을 예방할 수 있는 가능성을 갖는다.
Syk 억제제로 효능있는 작용제로서, 하기 화학식으로 나타내는 피리미딘-5-카르복시아미드 유도체가 W099/310773에 개시되었다:
상기 식에서,
Xd는 O, S, MR1d, CO, NR1dCO, CONR1d, C=N-OR1d또는 결합을 나타내고,
Yd는 OR1d또는 NHR1d에 의해 임의로 치환된 저급 알킬렌 또는 결합을 나타내고,
Zd는 O, NR2d또는 부착기를 나타내고,
Ad는 H, 임의로 치환된 저급 알킬, CO에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 N을 포함하는 임의로 치환된 포화 헤테로사이클을 나타내고,
B는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내고,
R1d및 R2d는 H, 저급 알킬, 또는 -CO-저급 알킬을 나타낸다.
각종 질병에 대해 효능있는 작용제로서, 여러가지 이미다조피리미딘 유도체 및 트리아졸로피리미딘 유도체가 연구되었다. 예를 들어, 아비겐테 엔리코 (Abignente Enrico) 등의 문헌 [Farmaco (1991), 46 (10), 1099-110]은 항염증성 활성을 갖는 하기 화학식의 화합물을 개시한다:
상기 식에서,
R1p는 CO2H, CO2Et, CONH2, CH2CO2H를 나타내고,
R2p는 Me, OMe를 나타내고, 및
R3P는 OMe, Me, Cl을 나타낸다.
다나굴얀 (Danagulyan, G. G.)등의 문헌 [Khim. Geterotsikl. Soedin. (1992), (2), 225-7]은 하기 화학식의 화합물을 개시한다:
미국 특허 제4639445호는 기관지 확장제로 유용한 하기 화학식의 화합물을 개시한다:
상기 식에서,
Re는 OH이고 n은 1 또는 2이다.
미국 특허 제4591588호는 기관지 확장제 활성을 나타내는 하기 화학식의 화합물을 개시한다:
상기 식에서,
n은 1 또는 2이다.
그러나, 이미다조피리미딘 유도체 및 트리아졸로피리미딘 유도체와 관련된 참고문헌 중 어느 것도 C-7 위치에 방향족 기를 갖거나 또는 Syk 티로신 키나아제 억제 활성을 제안하지 않는다.
본 발명은 이미다조피리미딘 유도체 및 트리아졸로피리미딘 유도체, 상기 유도체의 제조 방법 및 그 유도체를 함유하는 제약 제제에 관한 것이다. 본 발명의 이미다조피리미딘 유도체 및 트리아졸로피리미딘 유도체는 Syk 티로신 키나아제 활성을 억제한다.
발명의 요약
이미다조피리미딘 유도체 및 트리아졸로피리미딘 유도체의 화학적 변형에 대한 광범위한 연구 결과, 본 발명의 발명자는 본 발명과 관련된 신규 화학 구조의 화합물이 예기치 않은 탁월한 Syk 억제 활성을 갖는다는 것을 밝혀냈다. 본 발명은 이런 발견을 기초로 하여 달성되었다.
본 발명은 하기 화학식 I로 나타낸 신규 화합물 및 그의 염 또는 그의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태 또는 그의 생리학상 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -NHR11, -NR12R13또는 -CR14R15R11을 나타내고,
R11은 H, 페닐 카르보닐, COOR111(이 때, R111은 H 또는 C1-C6알킬이다)에 의해 임의로 치환된 티에닐, 피리미딜, C2-C6알케닐; C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 이미다졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 트리아졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 테트라졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 티아디아졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 시클로헥세닐, R112, R113및(또는) R114에 의해 임의로 치환된 C1-C10직쇄 또는 분지쇄-알킬, R112, R113및(또는) R114에 의해 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬, R115, R116및(또는) R117에 의해 임의로 치환된 페닐, R115, R116및(또는) R117에 의해 임의로 치환된 피리딜 또는 N, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로 원자를 임의로 함유하고 R118에 의해 임의로 치환된 9 내지 10-원 불포화 축합 고리를 나타내고,
R112는 할로겐, 아미노, -COOR112a(이 때, R112a는 H 또는 C1-C6알킬을 나타낸다), -CO-NH-CH3, -CO-NH-(CH2)pCN (이 때, p는 0 내지 6의 정수를 나타낸다), -NH-COOR112a, 피라지닐, 테트라졸릴, 디히드로티오페닐, 모르폴리노, 피페리디노, 디(C1-C6알킬)아미노, 인돌릴, 피리디닐, 티오페닐 또는 할로겐, C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시 및 트리할로겐 치환된 C1-C6알킬로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고,
R113은 할로겐, 히드록시 또는 C1-C6알콕시-카르보닐을 나타내고,
R114는 할로겐을 나타내고,
R115는 H, 할로겐, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C6알콕시, 카르복시, C1-C6알콕시 카르보닐, C1-C6알킬 카르보닐, 모르폴리노-C1-C6알킬-옥시, 카르복시-C1-C6알킬-옥시, 트리할로겐 치환된 메틸, 트리할로겐 치환된 메톡시, R115a에 의해 임의로 치환된 C1-C10직쇄 또는 분지쇄-알킬, R115a에 의해 임의로 치환된 C3-C10시클로-알킬, 테트라졸릴, 아미디노, CON(R115b)R115c, -SO2N(R115b)R115c, -N(R115b)R115c, -SO2R115d, -SOR115d, -SR115d또는 COOR115e에 의해 임의로 치환된 C2-C6알케닐을 나타내고,
R115a는 카르복시, 모르폴리노, 모르폴리노-카르보닐, 아미노, 히드록시, 시아노, C1-C6알콕시 카르보닐, 시아노-C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 카바모일, 메틸아미노-카르보닐, 디메틸아미노 카르보닐, -NH-SO2-CH3, 테트라졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 디히드로옥사졸릴 및 1 개의 N 원자를 함유하고 =O에 의해 임의로 치환된 9 내지 10 원 불포화 축합 고리로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 또는 2 개의 치환체를 나타내고,
R115b는 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
R115c는 H, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6알킬)아미노, 아미디노, 모르폴리노-C1-C6알킬 카르보닐, 카르복시-C1-C6알킬 카르보닐 또는 히드록시, 페닐, 모르폴리노, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬 및 히드록시 C1-C6알킬 치환된 아미노, C1-C6알콕시-카르보닐 및 카르복시로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄-C1-C6알킬을 나타내거나, 또는
R115b및 R115c는 인접한 N과 함께 인접한 N 외에 1 개의 N 또는 0 원자를 임의로 갖고 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 5 또는 6원 포화 헤테로 시클릭 고리를 형성하고,
R115d는 히드록시, 히드록시 C1-C6알킬, C1-C6알킬, 히드록시-카르보닐-C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시 카르보닐 C1-C6알킬을 나타내고,
R115e는 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
R116은 H, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 할로겐 또는 카바모일을 나타내고,
R117은 H, 할로겐 또는 C1-C6알콕시를 나타내고,
R118은 C1-C6알킬, 아미노, C1-C6알콕시, -COOR118a(이 때, H 또는 C1-C6알킬을 나타낸다) 및 =O로 구성된 군 중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 나타내고,
R12는 C1-C6알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-CN (이 때, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다), -CO-C1-C6알킬 또는 -C2-C6알케닐을 나타내고,
R13은 R11과 동일하거나, 또는
R12및 R13은 인접한 N 원자와 함께 O, N 및 S로 구성된 군 중에서 선택된 1 개의 헤테로원자를 인접한 N 원자 외에 함유할 수 있거나 함유할 수 없는 4 내지 6 원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
4 내지 6 원 헤테로시클릭 고리는 디옥사시클로펜탄과 스피로 (spiro)를 임의로 형성하거나, 벤젠과 임의로 융합 되고(되거나), C1-C6알킬 카르보닐, C1-C6알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C6알킬, 카르복실, C1-C6알콕시 카르보닐, 카바모일, 페닐, 할로겐 치환된 페닐, C1-C6알콕시 치환된 페닐, C1-C6알킬 치환된 페닐, 니트로 페닐, 히드록시 페닐, C1-C6알킬 카르보닐 페닐, C1-C6알콕시 카르보닐 페닐, CF3에 의해 임의로 치환된 피리딜, 피리미딜, C3-C7시클로알킬, 디옥소라닐, 피페리디노, 할로겐 치환된 페닐 카르보닐, 푸릴 카르보닐, 시아노, 디메틸아미노, 벤질, 옥소 잔기, 피페로닐 메틸, 할로겐 치환된 디페닐 메틸 및 트리플루오로카르보닐아미노로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
R14및 R15는 동일하거나 상이하고 H, C1-C10알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C6알킬, 시아노 C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C10알케닐 또는 C1-C6알킬 카르보닐을 나타내고,
Y는 CH 또는 N이고,
R2는 H, C1-C6알킬, 카바모일 또는 -COOR21인데, 이 때 R21은 H 또는 C1-C6알킬이고,
R3은 티에닐, 할로겐 또는 C1-C6알콕시에 의해 임의로 치환된 피리딜, C1-C6알콕시에 의해 임의로 치환된 나프틸, 디옥산 융합된 페닐, 디옥사시클로펜탄 융합된 페닐 또는 할로겐, C1-C6알킬, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-C6알킬티오, -OR31, -OR32, -NR33R34및 -SO2R35로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐인데,
이 때,
R31및 R32는 동일하거나 상이하고, C1-C6알킬 카르보닐, C1-C6알콕시 카르보닐, C2-C6알케닐, 디(C1-C6알킬)아미노 카르보닐, C1-C6알킬 아미노 카르보닐, -SO2-R311또는 R312에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄-C1-C6알킬, R312에 의해 임의로 치환된 시클로-C3-C7알킬을 나타내고,
R311은 C1-C6알킬, 아미노, 디(C1-C6알킬)아미노 C1-C6알킬 아미노, C1-C6알콕시 카르보닐 C1-C6알킬 아미노 또는 2 개 이하의 N, S 및(또는) O의 헤테로원자를 함유하고, C1-C6알킬 또는 카르복시에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6 원 포화된 헤테로 시클릭 고리를 나타내고,
R312는 C1-C6알콕시, 할로겐, C1-C6알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬 및 히드록시 C1-C6알킬 치환된 아미노 또는 2 개 이하의 N, S 및(또는) O의 헤테로원자를 함유하고, C1-C6알킬, 카바모일 및 디(C1-C6알킬)아미노로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 또는 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6 원 포화된 헤테로 시클릭 고리를 나타내고,
R33은 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
R34는 카르복시 C1-C6알킬 카르보닐, C1-C6알킬 카르보닐 또는 R341에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬을 나타내는데, 이 때 R341은 디메틸아미노, C1-C6알콕시,모르폴리노, 페닐, C1-C6알킬 치환된 피페라지노, 옥소피롤리디노 또는 이미다졸릴을 나타내거나, 또는
-NR33R34는 N, S 및 O로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 내지 6-원 포화 헤테로 시클릭 고리를 형성하며 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환되고,
R35는 아미노, 디(C1-C6알킬)아미노 C1-C6알킬 아미노, 히드록시 C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 피페라지노, C1-C6알콕시 카르보닐 C1-C6알킬 아미노, 모르폴리노, 또는 카르복시 또는 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 피페리디노 또는 히드록시 C1-C6알킬 아미노를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 놀랍게도 탁월한 Syk 티로신 키나아제 억제 활성을 나타낸다. 그러므로 이들은 Syk 티로신 키나아제 억제제로서 적합하며 Syk 티로신 키나아제 의존성 질병을 치료하는데 유용할 수 있는 의약 또는 의약 조성물의 생산에 특히 적합하다.
더 구체적으로, 본 발명의 화합물이 Syk 티로신 키나아제 활성을 억제하기 때문에, 이들은 Syk 티로신 키나아제 활성과 관련된 하기와 같은 질병의 치료 및 예방에 유용하다: 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 음식 알레르기, 접촉 알레르기, 두드러기, 결막염 및 봄철 카타르와 같은 알레르기성 질병; 만성 관절류마티즘, 전신 홍반성 낭창 및 건선과 같은 자가면역 질병; 궤양성 대장염을 포함하는 궤양성 질병; 섬유성 질병; 종양 및 유사 질병을 포함하는 알레르기성 또는 염증성 반응에 의해 야기되는 질병.
본 발명의 화합물은 또한 질병, 예를 들어 기관 이식 후 이식 거부 반응 또는 이식편 대 숙주 질환을 포함하는 면역 반응에 의해 야기되는 질병; 항체-의존성 세포 독성에 의해 야기되는 자가면역 용혈성 빈혈 및 중증 근무력증과 같은 질병; 혈소판 응집에 의해 야기되는 혈전; 비만; 및 알츠하이머 질병의 치료 및 예방에 유용한데, 이는 기재된 모든 질병이 또한 Syk 티로신 키나아제 활성과 관련이 있기 때문이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은
R1이 -OR11, -SR11, -NHR11또는 -NR12R13을 나타내고,
R11이 H, 페닐 카르보닐, COOR111(이 때, R111은 H 또는 C1-C6알킬이다)에 의해 임의로 치환된 티에닐, 피리미딜, C2-C6알케닐; C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 이미다졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 트리아졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 테트라졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 티아디아졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 시클로헥세닐, R112, R113및(또는) R114에 의해 임의로 치환된 C1-C10직쇄 또는 분지쇄-알킬, R112, R113및(또는) R114에 의해 임의로치환된 C3-C10시클로-알킬, R115, R116및(또는) R117에 의해 임의로 치환된 페닐, R115, R116및(또는) R117에 의해 임의로 치환된 피리딜 또는 N 및 S로 구성된 군 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로 원자를 임의로 함유하고 R118에 의해 임의로 치환된 9 내지 10-원 불포화 축합 고리를 나타내고,
R112가 할로겐, 아미노, -COOR112a(이 때, R112a는 H 또는 C1-C6알킬을 나타낸다), -CO-NH-CH3, -CO-NH-(CH2)pCN, -NH-COOR112a, 피라지닐, 테트라졸릴, 디히드로티오페닐, 모르폴리노, 피페리디노, 디(C1-C6알킬)아미노, 인돌릴, 피리디닐, 티오페닐 또는 할로겐, 히드록시, C1-C6알콕시 및 트리할로겐 치환된 메틸로 구성된 군 중에서 선택된 1 개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고,
R113이 할로겐, 히드록시 또는 C1-C6알콕시-카르보닐을 나타내고,
R114가 할로겐을 나타내고,
R115가 H, 할로겐, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-C6알콕시 카르보닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬 카르보닐, 모르폴리노-C1-C6알킬-옥시, 카르복시-C1-C6알킬-옥시, 트리할로겐 치환된 메틸, 트리할로겐 치환된 메톡시, R115a에의해 임의로 치환된 C1-C10직쇄 또는 분지쇄-알킬, R115a에 의해 임의로 치환된 C3-C10시클로-알킬, 테트라졸릴, 아미디노, -CON(R115b)R115c, -SO2N(R115b)R115c, -N(R115b)R115c, -SO2R115d, -SOR115d, -SR115d또는 COOR115e에 의해 임의로 치환된 C2-C6알케닐을 나타내고,
R115a가 카르복시, 모르폴리노, 모르폴리노-카르보닐, 아미노, 히드록시, 시아노, C1-C6알콕시 카르보닐, 시아노-C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 카바모일, 메틸아미노-카르보닐, 디메틸아미노-카르보닐, -NH-SO2-CH3, 테트라졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 디히드로옥사졸릴 및 1 개의 N 원자를 함유하고 =O에 의해 임의로 치환된 9 내지 10 원 불포화 축합 고리로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 또는 2 개의 치환체를 나타내고,
R115b가 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
R115c가 H, 아미노, C1-C6알킬 아미노, 디(C1-C6알킬)아미노, 아미디노, 모르폴리노-C1-C6알킬 카르보닐, 카르복시-C1-C6알킬 카르보닐 또는 히드록시, 페닐, 모르폴리노, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬 및 히드록시 C1-C6알킬 치환된 아미노, C1-C6알콕시-카르보닐 및 카르복시로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄-C1-C6알킬을 나타내거나, 또는
R115b및 R115c는 인접한 N과 함께 인접한 N 외에 1 개의 N 또는 0 원자를 임의로 갖고 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 5 또는 6원 포화 헤테로 시클릭 고리를 형성하고,
R115d가 히드록시, 히드록시 C1-C6알킬, C1-C6알킬, 히드록시-카르보닐-C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시 카르보닐 C1-C6알킬을 나타내고,
R115e가 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
R116이 H, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 할로겐 또는 카바모일을 나타내고,
R117이 H, 할로겐 또는 C1-C6알콕시를 나타내고,
R118이 C1-C6알킬, 아미노, C1-C6알콕시, -COOR118a(이 때, H 또는 C1-C6알킬을 나타낸다) 및 =O으로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 내지 3 개의 치환체를 나타내고,
R12가 C1-C6알킬, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-CN (이 때, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다), -CO-C1-C6알킬 또는 -C2-C6알케닐을 나타내고,
R13이 R11과 동일하거나, 또는
R12및 R13은 인접한 N 원자와 함께 O, N 및 S로 구성된 군 중에서 선택된 1 개의 헤테로원자를 인접한 N 원자 외에 함유할 수 있거나 함유할 수 없는 4 내지 6 원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
4 내지 6 원 헤테로시클릭 고리가 디옥사시클로펜탄과 스피로를 임의로 형성하거나, 벤젠과 임의로 융합 되고(되거나), C1-C6알킬, C1-C6알킬 카르보닐, 히드록시, 히드록시 C1-C6알킬, 카르복실, C1-C6알콕시 카르보닐, 카바모일, 페닐, 할로겐 치환된 페닐, C1-C6알콕시 치환된 페닐, C1-C6알킬 치환된 페닐, 니트로 페닐, 히드록시 페닐, C1-C6알킬 카르보닐 페닐, C1-C6알콕시 카르보닐 페닐, CF3에 의해 임의로 치환된 피리딜, 피리미딜, C3-7시클로알킬, 디옥소라닐, 피페리디노, 할로겐 치환된 페닐 카르보닐, 푸릴 카르보닐, 시아노, 디메틸아미노, 벤질, 옥소 잔기, 피페로닐 메틸, 할로겐 치환된 디페닐 메틸 및 트리플루오로카르보닐 아미노로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
Y가 CH 또는 N이고,
R2가 H, C1-C6알킬 또는 카바모일이고,
R3이 티에닐, 할로겐 또는 C1-C6알콕시에 의해 임의로 치환된 피리딜, 디옥산 융합된 페닐, 디옥사시클로펜탄 융합된 페닐 또는 할로겐, C1-C6알킬, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-C6알킬티오, -OR31, -OR32, -NR33R34및 -SO2R35로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐인데,
이 때,
R31및 R32는 동일하거나 상이하고, 니트로, C1-C6알킬 카르보닐, C1-C6알콕시 카르보닐, C2-C6알케닐, 디(C1-C6알킬)아미노 카르보닐, C1-C6알킬 아미노 카르보닐, -SO2-R311또는 R312에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄-C1-C6알킬, 또는 R312에 의해 임의로 치환된 시클로-C3-C7알킬을 나타내고,
R311이 C1-C6알킬, 아미노, 디(C1-C6알킬)아미노 C1-C6알킬 아미노, C1-C6알콕시 카르보닐 C1-C6알킬 아미노 또는 2 개 이하의 N, S 및(또는) O의 헤테로원자를 함유하고, C1-C6알킬 또는 카르복시에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6 원 포화된 헤테로 시클릭 고리를 나타내고,
R312가 C1-C6알콕시, 할로겐, C1-C6알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬 및 히드록시 C1-C6알킬 치환된 아미노 또는 2 개이하의 N, S 및(또는) O의 헤테로원자를 함유하고, C1-C6알킬, 카바모일 또는 디(C1-C6알킬)아미노에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6 원 포화된 헤테로 시클릭 고리로 구성된 군 중에서 선택된 하나를 나타내고,
R33이 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
R34가 카르복시 C1-C6알킬 카르보닐, C1-C6알킬 카르보닐 또는 R341에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬을 나타내는데, 이 때 R341은 디메틸아미노, C1-C6알콕시, 모르폴리노, 페닐, C1-C6알킬 치환된 피페라지노, 옥소피롤리디노 또는 이미다졸릴을 나타내거나, 또는
-NR33R34는 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 모르폴리노, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 티아지아노, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 피페리디노 또는 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디노를 형성하고,
R35가 아미노, 디(C1-C6알킬)아미노 C1-C6알킬 아미노, 히드록시 C1-C6알킬 아미노, C1-C6알콕시 카르보닐 C1-C6알킬 아미노, 모르폴리노, 히드록시 C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 피페라지노 또는 카르복시에 의해 임의로 치환된 피페리디노를 나타내는 화합물 또는 그의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체형태 또는 그의 생리학상 허용가능한 염이다.
화학식 I의 더 바람직한 화합물은
R1이 -OR11, -SR11또는 -NHR11을 나타내고,
R11이 R115, R116및(또는) R117에 의해 임의로 치환된 페닐, R115, R116및(또는) R117에 의해 임의로 치환된 피리딜 또는 3 개의 N 원자를 임의로 함유하고 R118에 의해 임의로 치환된 9 내지 10-원 불포화 축합 고리를 나타내고,
R115가 H, 할로겐, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-C6알콕시 카르보닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬 카르보닐, 모르폴리노-C1-C6알킬-옥시, 카르복시-C1-C6알킬-옥시, 트리할로겐 치환된 메틸, 트리할로겐 치환된 메톡시, R115a에 의해 임의로 치환된 C1-C10직쇄 또는 분지쇄-알킬, R115a에 의해 임의로 치환된 C3-C10시클로-알킬, 테트라졸릴, 아미디노, CON(R115b)R115c, -SO2N(R115b)R115c, -N(R115b)R115c, -SO2R115d, -SOR115d, -SR115d또는 COOR115e에 의해 임의로 치환된 C2-C6알케닐을 나타내고,
R115a가 모르폴리노, 모르폴리노-카르보닐, 아미노, 히드록시, 시아노, C1-C6알콕시 카르보닐, 카바모일, 메틸아미노-카르보닐, 디메틸아미노 카르보닐, -NH-SO2-CH3, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 디히드로옥사졸릴 및 1 개의 N 원자를 함유하고 =O에 의해 임의로 치환된 9 내지 10 원 불포화 축합 고리로 구성된 군 중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 나타내고,
R115b가 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
R115c가 H, 아미노, 아미디노, 모르폴리노-C1-C6알킬 카르보닐, 카르복시-C1-C6알킬 카르보닐 또는 히드록시, 페닐, 모르폴리노, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬 및 히드록시 C1-C6알킬 치환된 아미노, C1-C6알콕시-카르보닐 및 카르복시로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄-C1-C6알킬을 나타내거나, 또는
R115b및 R115c는 인접한 N과 함께 인접한 N 외에 1 개의 N 또는 0 원자를 임의로 갖고 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 5 또는 6원 포화 헤테로 시클릭 고리를 형성하고,
R115d가 C1-C6알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C6알킬, 히드록시-카르보닐-C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시 카르보닐 C1-C6알킬을 나타내고,
R115e가 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
R116이 H, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 할로겐 또는 카바모일을 나타내고,
R117가 H, 할로겐 또는 C1-C6알콕시를 나타내고,
R118이 C1-C6알킬, 아미노, C1-C6알콕시, -COOR118a(이 때, R118a는 H 또는 C1-C6알킬을 나타낸다) 또는 =O를 나타내고,
Y가 CH 또는 N이고,
R2가 H이고,
R3이 -OR31, -OR32및 -NR33R34로 구성된 군 중에서 선택된 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐인데,
이 때,
R31및 R32는 동일하거나 상이하고, R312에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄-C1-C6알킬, R312에 의해 임의로 치환된 시클로-C3-C7알킬을 나타내고,
R312가 C1-C6알콕시, 할로겐, C1-C6알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬 및 히드록시 C1-C6알킬 치환된 아미노 또는 2 개이하의 N, S 및(또는) O의 헤테로원자를 함유하고, C1-C6알킬, 카바모일 또는 디(C1-C6알킬)아미노에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6 원 포화된 헤테로 고리로 구성된 군 중에서 선택된 하나를 나타내고,
R33이 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
R34가 C1-C6알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 또는
-NR33R34는 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 모르폴리노를 형성하는 화합물 또는 그의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태 또는 그의 생리학상 허용가능한 염이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태 또는 그의 생리학상 허용가능한 염이다:
[7-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-(1H-인다졸-6-일)-아민;
2-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노]-벤즈아미드;
2-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노]-5-메톡시-벤즈아미드;
2-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노]-벤젠술폰아미드;
[7-(3,4-디메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일]-(1H-인다졸-6-일)-아미드;
4-아미노-2-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노]-벤즈아미드;
(7-(3-메톡시-4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-(4-메톡시-페닐)-아민;
[7-(3-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-p-톨릴-아민;
(2-메탄술포닐-페닐)-(7-(3-메톡시-4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-아민;
2-[7-(3-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노]-니코틴아미드;
2-[7-(3-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노]-벤즈아미드;
2-(메탄술포닐-페닐)-[7-(3-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-아민;
4-[7-(3-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노]-페놀;
[7-(3-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-(4-메톡시-페닐)-아민; 및
2-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노]-니코틴아미드.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 하기 방법 (A) 내지 (F)에 의해 제조될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
(A) 하기 화학식 Ia 또는 그의 염을 예를 들어, 하기 방법에 의해 수득할 수 있다.
상기 식에서,
R2는 상기 정의된 바와 같고,
i는 0, 1 또는 2를 나타내고,
R11'은 C1-C6알킬을 나타내고, 및
R30은 수소, OMe, 메틸, 할로겐 및(또는) 모르폴리노를 포함하는 페닐의 1,2 및(또는) 3 위치의 임의의 치환체를 나타낸다.
화합물 1인 임의로 치환된 벤조니트릴은 상업적으로 시판되거나 통상적인 방법에 의해 통상의 화학 시약으로부터 합성할 수 있다.
화합물 1을 티에닐 니트릴, 임의로 치환된 나프틸 니트릴, 임의로 치환된 피리딜 니트릴, 디옥산 융합된 페닐 니트릴 또는 디옥사시클로펜탄 융합된 페닐 니트릴로 치환하여 화학식 IIa과 C-7 위치가 상이한 화합물을 생성할 수 있다.
화합물 2는 아세토니트릴을 염기, 예를 들어 LDA로 처리하여 생성된 CH3CN의 음이온을 화합물 1과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 디에틸에테르 또는 THF와 같은 에테르 용매 중에서 -78 ℃ 내지 실온에서 밤새 수행할 수 있다.
화합물 3은 화합물 2를 알코올 용매 중 염기, 예를 들어 알콕시화 나트륨 존재하에서 가열하면서 티오우레아와 밤새 반응시켜 제조할 수 있다 .
R11'이 C1-C6알킬을 나타내는 화합물 4는 화합물 3을 알킬화시켜 제조할 수 있다. 알킬화는 화합물 3을 적절한 용매 중에서 염기, 예를 들어 NaHCO3및 Na2CO3와 같은 무기 염기 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기 존재하에 실온에서 할로겐화 알킬, 예를 들어 C2H5I, CH3I, C2H5Br 및 CH3Br로 2 시간 내지 밤새 처리하여 수행할 수 있다.
화합물 5는 화합물 4를 할로겐 아세트알데히드, 예를 들어 브로모아세트알데히드 또는 할로겐 아세탈, 예를 들어 브로모아세탈 또는 그의 등가물 2 내지 5 당량으로 처리하여 제조할 수 있다. 반응은 THF-물 중에서 3 시간 내지 밤새 수행할 수 있다.
별법으로, 화합물 4를 알파-할로겐 치환된 케톤 또는 그의 등가물로 처리하여 최종적으로 본 발명의 화학식 I의 2'-치환된 화합물을 생성할 수 있다.
화합물 6은 화합물 5를 통상적인 방법으로 산화시켜 제조할 수 있다.
(B) 하기 화학식 Ib의 화합물은 통상적인 방법으로 통상의 화학 시약을 사용하여 화학식 Ia의 R30을 변형시켜 제조할 수 있다:
상기 식에서,
R30'은 SO2R35(이 때, R35는 상기 정의된 바와 같다)를 포함하나 이에 제한되지 않는 페닐의 1, 2 및(또는) 3 위치의 임의의 치환체를 나타낸다.
(C) 추가의 변형을 위한 중간체
상기 화합물 Ia 및 Ib를 가수분해하여 하기 중간체 화합물 7을 합성할 수 있다:
<화합물 7>
상기 식에서,
R30및 R30'은 상기 정의된 바와 같다.
반응은 화합물 Ia 또는 Ib를 메탄올 또는 에탄올 중에서 5 내지 6 시간 동안 가열하면서 몰 기준으로 2 내지 5 당량의 염기 (예를 들어 NaOH 또는 KOH)의 수용액으로 처리하여 수행할 수 있다.
하기 화학식 IIa는 화합물 7을 염기 존재하에 적절한 할로겐화제 (예를 들어, POCl3, PCl5, SOCl2등) 또는 상응하는 염화 술포닐 등과 반응시켜 제조할 수 있다:
상기 식에서,
L은 이탈기이고, 예를 들어 할로겐 원자, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드 원자; C6-C10아릴술포닐옥시 기, 예를 들어 벤젠술포닐옥시, 폴리술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시; 및 C1-C4알킬술포닐옥시 기, 예를 들어 메탄술포닐옥시 및 그 유사체, 할로겐을 나타낼 수 있다.
(D) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는데 사용된 하기 화학식 IIb의 중간체 화합물 또는 그의 염을 생성하는 일반적인 방법을 하기에 언급한다.
상기 식에서,
R30및 L은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IIb의 화합물은 하기 방법에 의해 합성할 수 있다:
화합물 10은 2,4-디클로로피리미딘 (화합물 9)를, 방향족 할로겐 (예를 들어, Cl, Br, I)을 n-부틸 리튬으로 처리하여 동일반응계에서 제조한 아릴 리튬제와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 -78 ℃ 내지 50 ℃의 에테르 용매 (예를 들어, 디에틸 에테르 또는 THF) 중에서 5 내지 24 시간 동안 수행할 수 있다. (방향족 할로겐은 상업적으로 시판되거나 통상적인 방법에 의해 통상의 화학 시약으로부터 합성할 수 있다.)
화합물 11은 화합물 10을 적절한 용매 (예를 들어, CHCl3, THF 등) 중에서 히드라진 수화물 또는 무수 히드라진으로 처리하여 제조할 수 있다. 반응은 화합물 10을 0 ℃ 내지 100 ℃의 CHCl3또는 THF 중에서 5 내지 30 당량의 히드라진 수화물 또는 무수 히드라진으로 5 내지 24 시간 동안 처리하여 수행할 수 있다.
화합물 12는 화합물 11을 카르복실산 또는 오르트 (orth)-산 에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 용매로서 카르복실산 또는 오르트-산 에스테르를 사용하여 50 ℃ 내지 200 ℃에서 3 시간 내지 20 시간 동안 수행할 수 있다.
화합물 13 (이 때, L은 아릴 또는 알킬 술포닐옥시이다)은 화합물 12를 염기 존재하에서 상응하는 염화 술포닐과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 13 (이 때, L은 할로겐이다)은 화합물 12를 염기 존재하에 적절한 할로겐화제 (예를 들어 POCl3, PCl5, SOCl2등)와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 용매로 할로겐화제를 사용하여 환류 조건하에서 3 내지 5 시간 동안 통상적으로 수행할 수 있으나 용매는 할로겐화제로 제한되지 않는다.
(E) 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식 II로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 III으로 나타낸 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 수득할 수 있다
HR1'
상기 식에서,
R2, R3, Y 및 L은 상기 정의된 바와 같고,
R1'은 -OR11, -NHR11, -SR11", -SO2R11", -SOR11"또는 -NR12R13(이 때 R11, R12및 R13은 상기 정의된 바와 같고, R11"은 R11과 동일하나 C1-C6알킬이다)을 나타낸다.
상기 반응은 용매 없이 또는 알코올, 예를 들어 메탄올 및 에탄올; 에테르, 예를 들어 디옥산, 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란 (THF); 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴; 아미드, 예를 들어 디메틸포름아미드 (DMF) 및 디메틸아세트아미드; 술폭시드, 예를 들어 디메틸 술폭시드 등을 포함하는 용매 중에서 수행할 수 있다.
상기 반응에 사용된 화학식 II로 나타낸 화합물 또는 그의 염 1 몰 당 화학식 III으로 나타낸 화합물 또는 그의 염의 양은 보통 0.2 내지 5 몰이고 바람직하게는 약 0.5 내지 2 몰이다.
반응 온도는 반응시키는 화합물에 따라 임의로 조절할 수 있다. 반응 온도는 보통 약 10 ℃ 내지 200 ℃이고 바람직하게는 20 ℃ 내지 100 ℃이지만 이에 제한되지는 않는다. 반응은 보통 30 분 내지 48 시간 동안 수행되고 바람직하게는 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
일부 반응은 염기 존재하에서 유리하게 수행할 수 있다. 염기의 예로는 알칼리 금속 수소화물, 예를 들어 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 메톡시화 나트륨 또는 에톡시화 나트륨; 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨; 탄산염, 예를 들어 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 및 탄산 수소물, 예를 들어 탄산 수소 나트륨 및 탄산 수소 칼륨; 유기 아민, 예를 들어 트리에틸아민이 있다.
(F) 별법으로, 하기 화학식 If의 화합물은 화학식 II로 나타낸 화합물을 그리냐드 시약과 반응시키거나 공지된 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다:
상기 식에서,
R2, R3, R11, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I로 나타낸 화합물 또는 그의 염이 호변 이성질체 및(또는) 입체 이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체 및 구조 이성질체)를 갖는 경우, 각각의 분리된 이성질체 및 혼합물도 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.
화학식 I로 나타낸 화합물 또는 그의 염이 구조 내에 비대칭 탄소를 갖는 경우, 광학 활성을 갖는 그 화합물 및 라세미 혼합물도 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.
화학식 I로 나타낸 화합물의 통상적인 염은 본 발명의 화합물을 무기산 또는 유기산, 또는 유기 염기 또는 무기 염기와 반응시켜 제조되는 염을 포함한다. 이런 염은 각각 산 부가 염 및 염기 부가 염으로 공지되어 있다.
산 부가 염을 형성하기 위한 산은 무기산, 예를 들어 황산, 인산, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산 등 및 유기산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
염기 부가 염은 무기 염기, 예를 들어 수산화 암모늄, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등 및 유기 염기, 예를 들어 에탄올아민, 트리에틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 등으로부터 유도되는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 무기 염기의 예로는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 수산화 칼슘, 탄산 칼슘 등이 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염은 그의 치환체에 따라 변형시켜 저급 알킬에스테르 또는 공지된 다른 에스테르 및(또는) 수화물 또는 다른 용매화물을 형성할 수 있다. 이들 에스테르, 수화물 및 용매화물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 경구 형태로 투여할 수 있고, 예로는 표준 및 장용 피복 정제, 캡슐, 환약, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 용액, 현탁액, 시럽, 고체 및 액체 에어로졸 및 에멀젼이 있으나 이에 제한되지 않는다. 이는 또한 제약 분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 잘 공지된 비경구 형태, 예로는 정맥내, 복강내, 피하, 근육내 및 유사 형태로 투여할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 베히클의 국소 사용을 통해 또는 당업계에서 통상의 기술을 가진 자에게 잘 공지된 경피 전달 체계를 사용하는 경피 경로를 통해 비강내 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용한 투약 계획은 당업계에 통상의 기술을 가진 자가 수용자의 연령, 체중, 성별 및 의학적 질환, 치료하는 질환의 경중도, 투여 경로, 수용자의 대사 및 배설 기능의 수준, 사용된 투약 형태, 사용된 특정 화합물 및 그의 염을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 인자를 고려하여 선택한다.
본 발명의 화합물은 투여하기 전에 1 개 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 함께 제형화하는 것이 바람직하다. 부형제는 불활성 물질, 예를 들어 담체, 희석제, 향미료, 감미료, 윤활제, 용해제, 현탁제, 결합제, 정제 붕해제 및 캡슐화 물질이나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 화합물 및 제형의 다른 성분과 혼화가능하고 수용자에게 유독하지 않은 1 개 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약상 제형이다. 본 발명의 제약상 제형은 본 발명의 화합물의 치료상 효과량을 1 개 이상의 그의 제약상 허용가능한 부형제와 함께 혼합하여 제조한다. 본 발명의 조성물의 제조에서, 활성 성분을 희석제와 혼합하거나, 캡슐, 사셰, 종이 또는 다른 컨테이너의 형태로 존재할 수 있는 담체 내에 둘러싸여 있을 수 있다. 담체는 베히클로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있는 희석제로 제공될 수있거나 또는 정제, 환약, 산제, 로젠지 (lozenge), 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 활성 화합물을 10 중량% 이하로 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사 용액 및 멸균 포장된 산제 형태일 수 있다.
경구 투여를 위해, 활성 성분을 경구용이고 무독성인 제약상 허용가능한 담체, 예를 들어 제한 없이 락토오스, 녹말, 수크로스, 글루코스, 탄산 나트륨, 만니톨, 소르비톨, 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 황산 칼슘, 메틸 셀룰로오스 등; 임의로 붕해제, 예를 들어 제한 없이 옥수수, 녹말, 메틸 셀룰로오스, 아가 벤토나이트, 크산탄 수지, 알긴산 등; 및 임의로, 결합제, 예를 들어 제한 없이 젤라틴, 아카시아, 천연 설탕, 베타-락토오스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 수지, 아카시아, 트라가칸트, 알긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등; 및 임의로, 윤활제, 예를 들어 제한 없이 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨, 스테아르산, 올레산 나트륨, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화 나트륨, 활석 등과 함께 혼합할 수 있디
산제 형태에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물에 존재하는 미분된 고체일 수 있다. 활성 성분을 적합한 비율로 결합 특성을 갖는 담체와 혼합하고 원하는 형태 및 크기로 압축시켜 정제를 생성할 수 있다. 산제 및 정제는 본 발명의 신규 조성물인 활성 성분을 약 1 내지 약 99 중량% 함유하는 것이 바람직하다. 적합한 고체 담체는 마그네슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 저 용융점 왁스 및 코코아 버터이다.
멸균 액체 제형은 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분은 제약상 허용가능한 담체, 예를 들어 멸균수, 멸균 유기 용매 또는 멸균수와 멸균 유기 용매의 혼합물에 용해되거나 현탁될 수 있다.
활성 성분은 또한 적합한 유기 용매, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜에 용해될 수 있다. 다른 조성물은 수성 녹말 또는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 용액 또는 적합한 오일에 미분된 활성 성분을 분산시켜 제조할 수 있다.
제형은 인간 또는 다른 포유동물의 투여에 적합한 단위 투여량을 함유하는 물리적으로 분리된 단위인 단위 투약 형태로 존재할 수 있다. 단위 투약 형태는 하나의 캡슐 또는 정제, 또는 다수의 캡슐 또는 정제일 수 있다. "단위 투여량"은 1 개 이상의 부형제와 결합된, 원하는 치료 효과를 생성하는 것으로 계산된 예정된 양의 본 발명의 활성 화합물이다. 단위 투여량에서 활성 성분의 양은 관련된 특정 치료에 따라 약 0.1 내지 약 1000 밀리그램 이상으로 변화되거나 조절될 수 있다.
지시된 효과를 위해 사용하는 경우, 본 발명의 통상적인 경구 투여량은 약 0.Ol mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 mg/kg/일 내지 30 mg/kg/일, 가장 바람직하게는 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일의 범위일 것이다. 비경구 투여의 경우에, 일반적으로 약 0.001 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.01 mg/kg/일 내지 1 mg/kg/일의 양을 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 본 발명의 화합물은 1 회의 1 일 투여량으로 투여할 수 있거나 전체 1 일 투여량은 1 일 당 2 회, 3 회 또는 그 이상으로 나누어 투여할 수 있다. 물론 전달은 경피 형태를 경유하고, 투여는 연속적이다.
본 화합물의 효과를 하기 분석 및 약리학적 실험으로 조사하였다.
[Syk 티로신 키나아제 억제 분석]
(1) Syk 단백질의 제조
인간 Syk 오픈리딩프레임을 코딩하는 cDNA 단편을 인간 버킷 (Burkitt) 임파종 B 세포주, Raji (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection))의 전체 RNA로부터 RT-PCR 방법을 사용하여 클로닝하였다. cDNA 단편을 pAcG2T (Pharmingen, San Diego, CA)로 삽입하여 배큘로바이러스 (baculovirus) 전달 벡터를 제작하였다. 이어서 선형 배큘로바이러스 (BaculoGoldTM, Pharmingen)와 함께 벡터를 사용하여 Sf21 세포 (Invitrogen, San Diego, CA)로 형질감염하였다.
생성된 재조합 배큘로바이러스를 Sf21 세포에서 클로닝하고 증폭시켰다. Sf21 세포를 증폭된 높은 역가의 바이러스에 감염시켜 글루타치온-S-트랜스퍼라제 (GST)에 의해 융합된 Syk 키나아제의 키메라 단백질을 생성하였다.
생성된 GST-Syk를 제조사의 지시에 따라 글루타치온 칼럼 (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden)을 사용하여 정제하였다. SDS-PAGE에 의해 단백질의 순도가 90 % 이상임을 확인하였다.
(2) 펩티드의 합성
그 다음, 2 개의 티로신 잔기를 포함하는 30 개 잔기의 펩티드 단편, KISDFGLSKALRADENYYKAQTHGKWPVKW을 펩티드 합성기로 합성하였다. 이어서 단편의 N-말단을 비오틴화하여 비오틴화된 활성 루프 펩티드 (AL)를 수득하였다.
(3) Syk 티로신 키나아제 활성의 측정
모든 시약을 Syk 키나아제 분석 완충용액 (50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 10 mM MgCl2, 0.1 mM Na3VO4, 0.1 % BSA, 1 mM DTT)으로 희석하였다. 먼저, GST-Syk 3.2 ㎍ 및 AL 0.5 ㎍을 포함하는 혼합물 (35 ㎕)을 96 웰 플레이트의 각각의 웰에 넣었다. 그 다음 2.5 % 디메틸술폭시드 (DMSO) 존재하에 시험 화합물 5 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 상기 혼합물에 300 μM ATP (10 ㎕)를 첨가하여 키나아제 반응을 개시하였다. 최종 반응 혼합물 (50 ㎕)은 0.65 nM GST-Syk, 3 μM AL, 30 μM ATP, 시험 화합물, 0.25 % DMSO 및 Syk 키나아제 분석 완충용액으로 구성된다.
상기 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션하고, 종결 완충용액 (50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 10 mM EDTA, 500 mM NaCl, 0.1 % BSA) 120 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 스트렙타비딘-코팅 플레이트로 이동시키고 30 분 동안 실온에서 인큐베이션하여 플레이트에 비오틴-AL을 결합시켰다. 플레이트를 0.05 % 트윈 (Tween)-20을 함유하는 트리스 완충 염수 (TBS) (50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 138 mM NaCl, 2.7 mM KC1)로 3 회 세척한 후, 50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 138 mM NaCl, 2.7 mM KC1, 1% BSA, 60 ng/ml 항-포스포티로신 모노클로날 항체, 아머샴 파마시아 (Amersham Pharmacia)의 키트를 사용하여 유러퓸으로 미리 표지한 4G10 (Upstate Biotechnology)으로 구성된 항체 용액 100 ㎕을 첨가하고, 실온에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 세척 후, 증폭 용액 (Amersham pharmacia Biotech) 100 ㎕를 첨가하고 이어서 시간 분해 형광 (time-resolved fluorescence)을 여기 340 nm 및 발광 615 nm에서 지연 400 msec 및 창 400 msec로 다중-표지 계수기ARVO (Wallac Oy, Finland)를 사용하여 측정하였다.
[Src 키나아제 억제 분석]
(1) Src 및 그의 기질의 제조
인간 Src 키나아제를 업스테이트 바이오테크놀로지 (Upstate Biotechnology) (Lake Placid, NY) 사로부터 구입하였다.
T 세포 수용체 제타-쇄 (Zeta)를 코딩하는 cDNA 단편을 저캣 (Jurkat) cDNA 라이브러리로부터 수득하였다. 이어서 제타를 대장균에서 폴리 히스티딘 태그 (His-Zeta)와 함께 융합 단백질로 발현시키고 His-태그 정제 키트 (Novagen, Madison, WI)의 지시에 기술된 대로 니켈 수지로 정제하였다.
His-Zeta를 TBS로 희석하여 용액을 10 ㎍/ml의 농도로 제조하였다. 생성된 용액 (100 ㎕)을 니켈 플레이트의 각각의 웰에 넣었다. 플레이트를 4 ℃에서 밤새 인큐베이션하여 His-Zeta로 웰의 표면을 코팅하였다.
플레이트를 TBS를 함유한 0.05 % 트윈-20으로 3 회 세척한 후, 0.1 ng Src를 함유한 반응 혼합물 35 ㎕를 His-Zeta 코팅된 니켈 플레이트의 각각의 웰에 넣었다. 이어서, 2.5 % DMSO 존재하에 시험 화합물 5 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 상기 혼합물에 100 μM ATP 10 ㎕를 첨가하여 키나아제 반응을 개시하였다. 최종 혼합물은 Src 키나아제 분석 완충용액 (50 mM Hepes (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 0.125 % BSA) 중 0.1 ng Src, 시험 화합물, 0.25 % DMSO, 10 μM ATP로 구성된다. 혼합물을 실온에서 45 분 동안 가볍게 진탕하면서 인큐베이션하고, 웰을 세척하여 반응을 종결시켰다. His-Zeta의 인산화를 측정하기 위해, 유러퓸-표지된 4G10과 함께 항체 용액 100 ㎕를 첨가하고 시간-분해 형광을 상기 언급한 바와 같이 측정하였다.
[RBL-2H3 세포로부터 헥소사미니다제 방출의 측정]
RBL-2H3 세포를 15 % FCS, 페니실린 G 나트륨 (100 단위/ml) 및 스트렙토마이신 술페이트 (100 단위/ml)에 의해 보충된 최소 필수 배지 중에서 유지시켰다. 3.2 x 104세포를 96 웰 플레이트의 각각의 웰에 접종하고 항-디니트로페놀 (DNP) 모노클로날 마우스 IgE (SPE-7: Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) 0.3 ㎍/ml 존재하에 24 시간 이상 배양하였다. PIPES 완충용액 (25 mM PIPES, 125 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 5.6 mM 글루코스, 1 mM CaCl2, 0.1% BSA, pH 7.4)으로 웰을 가볍게 세척한 후, 세포를 0.3 % DMSO 존재하에 15 분 동안 37 ℃에서 시험 화합물 (45 ㎕)로 처리하고 이어서 0.1 ㎍/ml 농도의 DNP-결합된 소 혈청 알부민 (DNP-BSA, Sigma Aldrich) 5 ㎕로 37 ℃에서 추가의 45 분 동안 자극하였다. 상층액 (20 ㎕)을 회수하고 0.1 M 시트르산 나트륨 (pH 4.5) 중 1 mM p-니트로페닐-β-D-글루코사미니다제 동일 부피로 37 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하여 헥소사미니다제의 방출량을 측정하였다. 0.1 M Na2CO3/0.1 M NaHC03(pH 10) 200 ㎕를 첨가하여 헥소사미니다제의 반응을 종결시키고 OD410에서 흡광도를 측정하여 헥소사미니다제의 방출량을 결정하였다.
[랫트에서 피동적 피부 아나필락시 (PCA) 시험]
6 주 된 수컷 위스타 (Wistar) 랫트를 가볍게 마취한 상태에서 0.1 ㎍/ml 마우스 항-DNP IgE 모노클로날 항체 (SPE-7) 50 ㎕를 사용하여 랫트의 면도된 등에 피부내로 (i.d.) 감작하였다. 24 시간 후, 0.6 mg DNP-BSA (30) (LSL CO., LTD) 및 에반스 블루 (Evans blue) 0.005 g을 함유한 염수 1 ml을 사용하여 상기 랫트에 정맥내 항원투여하였다. 화합물을 항원 주사 30 분 전에 복강내로 (i.p.) 주사하였다. 감작, 항원투여 및 화합물 처리를 하지 않은 랫트를 블랭크 (대조군)로 사용하고 감작, 항원투여 및 베히클 처리를 한 랫트를 사용하여 억제 없는 값을 결정하였다. 항원투여 후 30 분에, 랫트를 죽이고, 등의 피부를 제거하였다. 피부에서 에반스 블루 염료를 63 ℃에서 포름아미드로 밤새 추출하였다. 이어서 620 nm에서 흡광도를 측정하여 누출된 염료의 광학 밀도를 수득하였다.
화합물을 사용한 PCA의 억제 백분율을 하기와 같이 계산하였다:
% 억제 = {(평균 베히클 값-샘플 값)/(평균 베히클 값-평균 대조군 값)} x 100
[랫트에서 아나필락시성 기관지수축]
6 주된 수컷 위스타 랫트를 마우스 항-DNP IgE, SPE-7 10 ㎍을 사용하여 정맥내로 (i.v.) 감작하고, 1 일 후에, 랫트를 우레탄 (1000 mg/kg, i.p.) 및 갈아민 (50 mg/kg, i.v.)으로 마취한 상태에서 DNP-BSA (30) 1.5 mg을 함유한 염수 0.3 ml을 정맥내 항원투여하였다. 인공 호흡 (2 ml/스트로크, 70 스트로크/분)을 위해 기관에 캐뉼러를 꽂았다. 폐 팽창 압력 (PIP)을 압력 변환기와 연결된 캐뉼라의 사이드 암 (side-arm)을 통해 기록하였다. PIP의 변화는 폐의 저항성 및 탄성의변화 둘다를 반영한다. 약물을 평가하기 위해, 각각의 약물을 항원투여 5 분 전에 정맥내로 투여하였다.
시험관내 시험 결과를 하기 실시예의 표에 나타낸다. 데이타는 고상 합성에 의해 수득된 바와 같이 화합물에 상응하고 따라서 약 40 내지 90 % 수준의 순도를 나타낸다. 실제적인 이유로, 화합물을 하기와 같이 활성도에 따라 4 개의 클래스로 분류한다:
IC50= A ≤ 0.5 μM < B ≤ 2 μM < C ≤ 10 μM < D
본 발명의 화합물은 또한 생체내 분석에서 탁월한 선택성 및 강한 활성을 나타낸다.
본 발명을 실시예의 형태로 하기에 자세히 기술할 것이지만, 이를 본 발명의 경계나 범주를 한정하는 것으로 해석해서는 안된다.
하기 실시예에서, 다른 언급이 없는 한 모든 정량적인 데이타는 중량부와 관계있다. 질량 결정을 MAT95 (Finnigan MAT)로 수행하였다.
실시예 1
-78 ℃의 THF (1L) 중 디이소프로필아민 (52.7 g, 521 mmol) 용액에 n-BuLi(헥산 중 1.6 M, 272 ml, 435 mmol)을 15 분 동안 첨가하였다. THF (200 ml) 중 아세토니트릴 (18.8 g, 460 mmol)을 LDA (리튬디이소프로필아미드) 용액을 15 분 동안 첨가하여 백색 침전을 형성하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반시킨 후 THF (200 ml) 중 3,4-디메톡시벤조니트릴 (50 g, 306 mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 20 분 동안 -78 ℃에서 교반시킨 후, 실온으로 천천히 데워 맑은 오렌지 색 용액을 수득하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물 (300 ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액을 감압하에서 일부 농축시킨 후, 물과 CH2Cl2사이에서 분리시켰다. 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 농축시켜 조생성물을 수득하고 이를 MeOH로부터 재결정화하여 정제하였다. 2 가지 수확물을 수득하였다. (전체 50.0 g, 80 % 수율)
에탄올 중 에톡시화 나트륨의 용액 (나트륨 (11.3 g, 490 mmol) 및 에탄올 (240 ml)로부터 제조)에 티오우레아 (28.0 g, 367 mmol) 및 알파 신나모니트릴 (50 g, 245 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (300 ml)로 희석시킨 후, 1 N HCl로 중화시켰다.
생성된 침전을 여과하고 물 및 THF로 세척하였다. (64 g, 정량)
DMSO (560 ml) 중 요오도에탄 (75.6 g, 485 mmol) 및 4-아미노-6-(3,4-디메톡시페닐)-2-머캡토-피리미딘 (63.8 g, 242 mmol)의 용액에 포화된 NaHCO3수용액 (270 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 물 (400 ml)로 희석시키고 침전을 여과하여 원하는 생성물을 수득하였다. (51.3 g, 73 %)
물 (500 ml) 및 THF (35 ml) 중 4-아미노-6-(3,4-디메톡시페닐)-2-(에틸티오) 피리미딘 (25.7 g, 880 mmol) 및 브로모아세트알데히드 디메틸 아세탈 (29.8 g, 1760 mmol)의 용액을 환류하에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전을 여과하고 물 및 MeOH로 세척하였다. 생성물을 HBr 염으로 분리하여 중화시키지 않고 다음 반응에 사용하였다. (25.0 g, 78 %, 분자량: 315.3968)
3,4-디메톡시벤조니트릴에 대한 치환체로서 상업적으로 시판되는 다른 벤조니트릴을 사용하고 상기 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 표 1에 나타낸 하기 화합물을 제조하였다. 상기 정의된 IC50클래스를 하기 표에 열거하였다.
실시예 2
3-메톡시벤조니트릴을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법에 따라, 5-에틸술파닐-7-(3-메톡시페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘을 제조하였다.
이어서 클로로술폰산 5 ml에 5-에틸술파닐-7-(3-메톡시페닐)-이미다조[1,2-c]) 피리미딘 (200 mg, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 천천히 첨가하였다. 추출을 CH2Cl2로 수행하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgS04로 건조시켰다. 이어서 유기층을 농축하여 4-(5-에틸술파닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7일)-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (201 mg, 75 %)를 수득하였다.
CH2Cl2: MeOH (2 : 1.5 ml) 중 4-(5-에틸술파닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7일)-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (200 mg, 0.52 mmol) 및 피페리딘 (89 mg, 1.04 mmol)을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 추출을CH2Cl2로 수행하였다. 유기층을 혼합하고 염수로 세척하며 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 농축하여 5-에틸술파닐-7-[3-메톡시-4-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]이미다조[1,2-c]피리미딘의 조생성물을 수득하고 이를 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하였다 (45 mg, 20 %).
분자량: 432.5667
활성 등급: C-D
1H-NMR (DMSO d-6) 1.21-1.40 (6H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.80-2.83 (4H, m), 3.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.88 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.21 (1H, dd), 7.50 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 1. 1 Hz), 7.88-7.91 (2H, m)
상기 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 하기 표 2에 나타낸 하기 화합물을 제조하였다. 상기 정의된 IC50클래스를 하기 표에 열거하였다
실시예 3
아세톤 (200 ml) 중 4-히드록시-3-메톡시벤조니트릴 (20.Og, 134 mmol)에K2CO3(55.6 g, 402 mmol) 및 염화 벤질 (23.2 ml, 201 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 아세톤을 감압하에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 재결정화하여 4-벤질옥시-3-메톡시-벤조니트릴 (28.5 g, 88 %)를 수득하였다. 이어서 실시예 1과 유사한 방법에 따라, 7-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-5-에틸술파닐-이미다조[1,2-c]피리미딘을 제조하였다.
그 다음, 7-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-5-에틸술파닐-이미다조[1,2-c]피리미딘 (5.0g, 12.77 mmol)에 TFA (5 ml) 및 티오아니솔 (2 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 빙수를 첨가하고 생성된 침전물을 여과하여 수집하였다. 4-(5-에틸술파닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-2-메톡시페놀의 조생성물을 CH2Cl2에 현탁시키고 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. (3.4 g, 88 %)
DMF (1 ml) 중 4-(5-에틸술파닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-2-메톡시-페놀 (45 mg, 0.15 mmol)에 브로모에틸 에틸 에테르 (34 ml, 0.30 mmol) 및 K2CO3(62 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 혼합하고 MgSO4로 건조시키고, 진공으로 농축하며 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. (24.6 mg, 43.5 %)
분자량: 373.4774
질량 분광법: 374
활성 등급: A
1H-NMR : (CDCl3) d 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.59 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.62 (2H, q, J = 7. 0 Hz), 3.86 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.96 (3H, s), 4.25 (2H, t, J = 5.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, t, J = 0.6 Hz), 7. 65 (4H, m).
실시예 3과 유사한 방법에 따라, 하기 표 3에 나타낸 하기 화합물을 제조하였다. 상기 정의된 IC50클래스를 하기 표에 열거하였다.
실시예 4
출발 물질로서, 3-히드록시-4-메톡시 벤조니트릴을 제조하였다.
먼저, 아세트산 (200 ml) 중 3-히드록시-4-메톡시 벤즈알데히드 (25 g, 164.3 mmol), 히드록실아민 염산염 (13.7 g, 197.2 mmol) 및 아세트산 나트륨 염 (27 g, 328.6 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 냉각시킨 후, 아세트산을 감압하에서 증발시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고 생성된 침전을 여과하여 수집하였다. 조생성물을 재결정화하여 3-히드록시-4-메톡시 벤조니트릴을 수득하였다. (23.54 g, 96 %)
이어서 상기 니트릴 화합물을 사용하고 실시예 3과 유사한 방법에 따라, 하기 표 4에 나타낸 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 5
아세톤 (25 ml) 중 실시예 3의 방법으로 수득한 4-(5-에틸술파닐-이미다조 [1,2-c]피리미딘-7-일)-2-메톡시페놀 (750 mg, 2.49 mmol), 1-브로모-2-클로로에탄 (0.62 ml, 7.47 mmol) 및 CS2CO3(2.43 g, 7.47 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공으로 농축하며 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7-[4-(2-클로로-에톡시)-3-메톡시-페닐]-5-에틸술파닐-이미다조[1,2-c]피리미딘을 수득하였다 (805 mg, 88 %).
이어서 모르폴린 (10 ml) 중 7-[4-(2-클로로-에톡시)-3-메톡시-페닐]-5-에틸술파닐-이미다조[1,2-c]피리미딘 (800 mg, 2.2 mmol)의 용액을 100 ℃에서 밤새 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 묽은 NaOH 용액에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 혼합하여 MgSO4로 건조시키고 진공으로 농축시켰다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-에틸술파닐-7-[3-메톡시-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-이미다조[1,2-c]피리미딘을 수득하였다 (650 mg, 71 %).
분자량: 414.5274
질량 분석: 415
활성 등급: A
1H-NMR : (CDCl3) d 1.59 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.61 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.88 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7. 3 Hz), 3.75 (4H, t, J = 4. 6 Hz), 3.96 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 6. 0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 7.48 (1H, s), 7.61-7.68 (4H, m).
상기 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 하기 표 5에 나타낸 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 6
0 ℃의 CH2Cl2(25 ml) 중 7-(3,4-디메톡시-페닐)-5-에틸술파닐-이미다조 [1,2-c]피리미딘 (1.1 g, 3.5 mmol)에 CH2Cl2(25 ml, 25.0 mmol) 중 BBr31M 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반시킨 후 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 혼합물을 얼음조를 사용하여 냉각시키고 빙수를 첨가하며, 침전물을 여과하여 수집한 후 CH2Cl2에 현탁시켜 4-(5-에틸술파닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-벤젠-1,2-디올을 수득하였다. (875 mg, 87 %)
DMF (2 ml) 중 4-(5-에틸술파닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-벤젠-1,2-디올 (86.2 mg, 0.3 mmol)에 브롬화 에틸 (112 ㎕, 1.5 mmol) 및 K2CO3(290 mg, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 50 ℃에서 밤새 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 혼합하여 MgSO4로 건조시키고 진공으로 농축하였다. 잔류물을 조제용 박층 크로마토그래피로 정제하여 7-(3,4-디에톡시-페닐)-5-에틸술파닐-이미다조[1,2-c]피리미딘 (39.1 mg, 수율 36 %)을 수득하였다.
상기 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 하기 표 6에 나타낸 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 7
0 ℃의 디메틸아미노피리딘의 촉매량 존재하에서 CH2Cl21000 ml 중 4-히드록시-3-메톡시-벤조니트릴 (89 g, 0.60 mol)의 용액에 트리에틸아민 및 트리플릭 클로라이드 (125 g, 0.79 mol) 130 ml을 첨가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3용액 (30O ml) 및 염수 (30O ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 조 혼합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
모르폴린 500 ml 중 조 트리플레이트를 120 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 모르폴린을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 3 N HCl (200 ml) 및 EtOAc (300 ml)로 희석하였다. 수성층을 분리시킨 후, 유기층을 3 N HCl로 추출하였다. 수성층을 혼합하고 6 N NaOH 용액을 첨가하여 염기화시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 혼합하고 염수 (300 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키며 농축하였다. 조생성물을 실리카로 여과하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 에테르로부터 재결정화하여 백색 고체인 3-메톡시-4-모르폴린-4-일-벤조니트릴 (39 g, 30 %)을 수득하였다.
3-메톡시-4-모르폴린-4-일-벤조니트릴을 사용하고 상기 실시예 1과 유사한 방법에 따라, 5-에틸술파닐-7-(3-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘을 제조하였다.
분자량: 370.4768
질량 분석: 371
활성 등급: A
1H-NMR : CDCl3 7.67-7.63 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.01 (d, 1H, J= 15.1 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.92 (t, 4H, J= 7.6 Hz), 3.51 (q, 2H, J= 12.2 Hz), 3.15 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 1.59 (t, 3H, J= 12.3 Hz)
실시예 8
나트륨 (3.92 g, 0.1 mol)을 에탄올 150 ml에 용해시켰다. 에틸 시아노아세테이트 (17.5 g, 0.15 mol) 및 티오우레아 (12.8 g, 0.17 mol)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 30 ml을 첨가하였다. 디에틸 술페이트 (23.9 g, 0.16 mol)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 15 분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공으로 농축하였다. 잔류물을 물/MeOH로 재결정화하여 백색 고체인 생성물 (13 g, 50 %)을 수득하였다.
THF 3 ml 중 6-아미노-2-에틸술파닐-피리미딘-4-올 (1.1 g, 6.42 mmol)의 용액에 0 ℃에서 NaH (0.23 g, 9.64 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃에서 15 분 후, N-페닐트리플루오로메탄술폰아미드 (3.4 g, 9.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반시키고 실온으로 데웠다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 물 0.5 ml로 켄칭하고 진공으로 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 생성물 (1.7 g, 7 %)을 수득하였다.
디옥산 (5 ml) 중 트리플레이트 (lOO mg, 0.33 mmol), 아릴 붕소산 (63 mg, 0.46 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (24 mg, 0.08 mmol), Pd2(dba)3(34 mg, 0.03 mmol) 및 탄산 세슘 (183 mg, 0.56 mmol)의 혼합물을 강하게 교반하여 기체를 제거하고 Ar 분위기로 채웠다. 혼합물을 1 일 동안 80 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 CHCl330 ml로 희석하고 셀리트 패드로 여과하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 연결된 생성물 (40 mg, 49 %)을 수득하였다.
1,4-디옥산/물 (4 ml/1 ml) 중 아미노피리미딘 (20 mg, 0.08 mmol) 및 디메틸 브로모아세탈 (27 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 1 일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔류물을 MeOH 5 ml로 희석시켰다. 혼합물을 K2CO3(2 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (0.5 ml)으로 처리하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 3-(5-에틸술파닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-페닐아민 (7 mg, 32 %)을 수득하였다.
분자량: 270.3586
질량 분석: 271
활성 등급: A
1H-NMR : CDCl3 7.60 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J= 1.4 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.33 (t, 1H, J= 1.9 Hz), 7.19 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 6.97 (dd, 1H, J= 7.8, 1.8 Hz), 3.72 (br s, 2H), 3.44 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.49 (t, 3H), J= 7. 3 Hz
상기 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 하기 표 8에 나타낸 하기 화합물을 제조하였다.
중간체 I의 제조
MeOH (500 ml) 중 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-에틸티오이미다조[1,2-c])피리미딘 (25.5 g, 64 mmol) (실시예 1에서 제조)의 용액에 KOH 수용액 (2 N, 135 ml, 270 mmol)을 첨가하고 생성된 용액을 밤새 환류하에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에서 일부 농축하였다. 생성된 침전물을 수집하고 물 및 MeOH로 세척하였다. 상기 칼륨 염을 물에 현탁시키고 현탁액을 1 N HCl로 중화시켜 생성물의 유리 (비-염) 형태를 수득하였다. 침전물을 수집하고 물 및MeOH로 세척한 후, 진공으로 건조시켰다. (13 g, 75 %)
5-히드록시-7-(3,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘 (44 g, 162 mmol) 및 POCl3(500 g)의 용액을 환류하에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공으로 농축한 후, 빙수를 첨가하였다. 여과에 의해 고체를 수집하였다. 이어서 고체를 물에 현탁시키고 포화된 NaHC03용액으로 세척하였다. 수집된 고체를 진공으로 건조시켰다 (47 g, 92 %).
실시예 1 내지 8 중 임의의 것과 동일한 방법 및 실시예 1 내지 8 중 임의의 것과 유사한 방법으로 수득한 여러가지 화합물을 사용하여, 여러 C-7 치환체를 갖는 여러가지 이미다조피리미딘 중간체를 제조하였다.
중간체 II의 제조
Ar 하에서 교반시키면서 건조 THF 160 ml 중 4-브로모베라트롤 (27.8, 128mmol)의 용액에 -70 ℃의 헥산 (1.59 M) 중 n-부틸 리튬 용액 75 ml을 30 분 내에 첨가하였다. 생성된 백색 슬러리를 -70 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 50 ml 건조 THF 중 2,4-디클로로피리미딘 (14.9 g, 100 mmol) 용액을 Ar 하에서 교반시키면서 30 분 내에 -30 ℃의 슬러리에 첨가하였다. 생성된 용액을 -30 ℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후 0 ℃에서 45 분 동안 교반시켰다. 반응물을 THF 중 아세트산 (6.4 ml, 104 mmol) 및 물 (1 ml,56 mmol)의 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 5 분 동안 실온에서 교반시키고, 0 ℃로 냉각시키며, THF 30 ml 중 DDQ (2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논, 22.7 g, 100 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 3 M 수산화 나트륨 수용액 40 ml로 처리하고 0 ℃에서 10 분 동안 교반시키며, 에틸 아세테이트 300 ml을 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리시키며, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:4)로 정제하여 생성물 (13.8 g, 48.4 %)을 수득하였다.
무수 히드라진 45 ml에 0 ℃의 2,4-디클로로-6-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘 (7 g, 24.55 mmol)을 첨가하고 생성된 옅은 황색 현탁액을 30 분 동안 교반시켰다. 옅은 황색 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hex/메탄올 2:1:0.1)로 정제하여 생성물 (3.9 g, 56.6 %)을 수득하였다.
[2-클로로-6-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-히드라진 (1123 mg, 4 mmol)을 포름산 10 ml에 첨가하고 혼합물을 85 ℃에서 밤새 교반시키며, 생성된 황색 용액을 빙수 50 ml에 교반시키면서 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 물 및 에탄올로 세척하여 생성물 (1O1O mg, 92.7 %)을 수득하였다.
인 옥시클로라이드 10 ml 중 7-(3,4-디메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-c]피리미딘-5-올 (1O1O mg, 3.71 mmol) 및 N,N-디에틸아닐린 (0.5 ml)의 현탁액을 120 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 인 옥시클로라이드를 진공에서 증발시키고 잔류물을 분쇄된 얼음 20 ml 및 포화된 NaHC03수용액 15 ml의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 2x150 ml로 추출하고 추출물을 혼합하고 MgSO4로 건조시켰다. 용액을 진공에서 증발시켜 옅은 황색 고체인 생성물 (850 mg, 78.8 %)을 수득하였다.
상기 실시예 1 내지 8 중 임의의 것과 동일한 방법 및 실시예 1 내지 8 중 임의의 것과 유사한 방법으로 수득한 여러가지 화합물을 사용하여, 여러 C-7 치환체를 갖는 여러가지 트리아졸로피리미딘 중간체를 제조하였다.
실시예 9
2-프로판올 3 ml 중 5-클로로-7-(3,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘 (57.94 mg, 0.2 mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진.2HCl (55.69 mg, 0.22 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (85.31 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 교반시키고 실온으로 냉각하였다. 수득된 혼합물에, 빙수 3 ml을 첨가하고, 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-이미다조[1,2-c]피리미딘의 순수한 생성물 (56 mg, 64.6 %)을 수득하였다.
분자량: 433.4846
질량 분석: 434
활성 등급: C.
실시예 10
2-프로판올 중 5-클로로-7-(3,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘 (57.94 mg, 0.2 mmol), 4-아미노메틸피리딘 (23.79 mg, 0.22 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (38.78, 0.3 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 20 시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고 빙수 5 ml을 첨가하였다. 이어서 생성물을 에틸 아세테이트 2x1O ml로 추출하였다. 추출물을 혼합하고 MgSO4로 건조시켰다. 이어서 용매를 증발시키고 에테르 2 ml을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 [7-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]피리딘-4-일메틸-아민의 생성물 (38 mg, 52.6 %)을 수득하였다.
분자량: 361.4031
질량 분석: 362
활성 등급: A
중간체 I 또는 II 중 임의의 것을 사용하고 실시예 9 또는 10과 유사한 방법에 따라, 하기 표 9에 나타낸 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 11
2-프로판올 2.5 ml 및 H20 1.5 ml의 혼합물 중 5-클로로-7-(3,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘 (57.94 mg, 0.2 mmol) 및 4-아미노벤조니트릴 (35.44 mg, 0.3 mmol)의 현탁액에 농축 HCl을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 85 내지 90 ℃에서 밤새 교반시키고, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 제조용 TLC로 정제하여 원하는 생성물인 4-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조 [1,2-c]피리미딘-5-일아미노]-벤조니트릴을 수득하였다. (38 mg, 51.2 %).
분자량: 371.3983
질량 분석: 372
활성 등급: A
중간체 I 또는 II 중 임의의 것을 사용하고 실시예 11과 유사한 방법에 따라, 하기 표 10에 나타낸 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 12
건조 DMSO 1.5 ml 중 m-플루오로아닐린 (88.90 mg, 0.8 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (94.26 mg, 0.84 mmol) 및 5-에틸술페닐-7-(3,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘 (126.16 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반시키고 빙수 3 ml을 첨가하였다. 생성된 침전을 여과에 의해 수집하고, 물, 2-프로판올 및 에테르로 세척하여 조생성물인 (3-플루오로페닐)-[7-(3,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]아민을 수득하였다. 조생성물을 제조용 TLC로 정제하여 순수한 생성물 (127.000 mg, 87.1 %)을 수득하였다.
질량 분석: 365
활성 등급: A
중간체 I 또는 II 중 임의의 것을 사용하고 실시예 12와 유사한 방법에 따라, 하기 표 11에 나타낸 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 13
DMSO 중 5-클로로-7-(3,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘 0.26 mmol 및 티오페놀 0.52 mmol의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화된 NaHC03용액으로 중화시키고 물로 희석하며 CHCl3로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 생성물, 5-페닐술페닐-7-(3,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘을 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
분자량: 363.4414
질량 분석: 364
활성 등급: A
중간체 I 또는 II 중 임의의 것을 사용하고 실시예 13과 유사한 방법에 따라, 하기 표 12에 나타낸 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 14
DMF 중 5-클로로-7-(3-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘 (2.0 g, 5.80 mmol)의 현탁액에 0 ℃의 Ar 분위기 하에서 NaH (미네랄 오일 중 60 %, 197 mg, 4.93 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후, 2-아미노니시티닉 메틸 에스테르 (1.06 g, 6.96 mmol)를 첨가한 후, NaH (미네랄 오일 중 60 %, 197 mg, 4.93 mmol)의 다른 부분을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 아세트산 0.3 ml로 켄칭한 후, 반응 혼합물을 물에 부었다. 유기층을 CH2Cl2로 추출하고 유기층을 혼합하며 MgSO4로 건조시켰다. 진공으로 농축한 후, 2-[7-(3-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노]-니코틴산 메틸 에스테르를 함유한 혼합물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
EtOH (20 ml) 중 포화된 암모니아 중 상기 메틸 에스테르의 혼합물을 3 일 동안 교반시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 MeOH로 용출하였다. 진공 오븐 건조하여 옅은 황색 고체인 2-[7-(3-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐)-이미다조 [1,2-c]피리미딘-5-일아미노]-니코틴아미드 (780 mg, 40 %)를 수득하였다.
활성 등급: A
중간체 I 또는 II 중 임의의 것을 사용하고 실시예 14와 유사한 방법에 따라, 하기 표 13에 나타낸 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 15
EtOH 중 5-클로로-7-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘 (50 mg, 0.17 mmol), 2-머캡토-벤조산 (53 mg, 0.35 mmol) 및 K2CO3(48 mg, 0.35 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 1 N HCl로 중화시킨 후 추출을 CHCl3로 수행하였다. CHCl3층을 물로 세척한 후 Na2SO4로 건조시켰다. 그 다음 유기층을 농축하여 조생성물을 수득하였다. 생성된 2-(7-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일술파닐)-벤조산을 MeOH (40 mg, 57 %)로부터 재결정화하여 정제하였다.
중간체 I 또는 II 중 임의의 것을 사용하고 실시예 15와 유사한 방법에 따라, 하기 표 14에 나타낸 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 16
7-(3,4-디메톡시-페닐)-5-에틸술파닐-이미다조[1,2-c]피리미딘 (335 mg, 1.06 mmol)을 트리플루오로아세트산 (TFA, 5 ml)에 용해시켰다. 5 분 후 TFA를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl210 ml에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고 m-CPBA (70 %, 524 mg, 2.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 5 시간 동안 교반시켰다. 디이소프로필아민 (598 mg, 4.63 mmol) 및 티올 (254 mg, 2.28 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 추출을 CHCl3로 수행하였다. 유기층을 염수, 포화된 NaHC03, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 이어서 유기층을 농축하여 조생성물인 7-(3,4-디메톡시 -페닐)-5-(피리딘-4-일술파닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘을 수득하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (160 mg, 41 %).
분자량: 364.429
질량 분석: 365
활성 등급: A
1H-NMR : (DMSO-d6) 3.67 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.97 (d, 1H, J = 8.52 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 2.06 Hz), 7.54 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 1. 45 Hz), 7.80-7. 83 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.74-8.76 (m, 2H).
중간체 I 또는 II 중 임의의 것을 사용하고 실시예 16과 유사한 방법에 따라, 하기 표 15에 나타낸 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 17
THF 15 ml 중 4-(5-에틸술파닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-2-메톡시-페놀 (7.5 g, 18.1 mmol)의 용액에 0 ℃의 NaH (2.3 g, 56.6 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃에서 15 분 후, N-페닐프리플루오로메탄 술폰아미드 (10.2 g, 28.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후 실온으로 데웠다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 진공으로 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체인 트리플레이트를 수득하였다 (6.3 g, 80 %).
밀봉된 튜브의 출발 트리플레이트 (lOO mg, 0.23 mmol), 디-t-부틸-2-비페닐포스핀 (17 mg, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(21 mg, 0.02 mmol) 및 탄산 세슘 (113 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 강하게 교반하여 가스를 제거하고 Ar 분위기로 채웠다. 디옥산 (5 ml) 및 상응하는 아민 (50 mg, 1.62 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 130 내지 135 ℃에서 1 일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 CHCl330 ml로 희석하며 셀리트 패드로 여과하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 박층 크로마토그래피로 정제하여 [4-(5-에틸술파닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)-2-메톡시 -페닐]-메틸-아민 (49 mg, 68 %)을 수득하였다.
MeOH 5 ml 중 이차 아민 (45 mg, 0.14 mmol), 포름알데히드 (수용액 중 37 %, 30 mg, 1.OO mmol) 및 NaBH3CN (15 mg, 0.24 mmol)의 용액에 1 N HCl 0.8 ml을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응물을 1 N NaOH O.5 ml로 켄칭하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 3 차 아민 (31 mg, 66 %)을 수득하였다.
중간체 I 또는 II 중 임의의 것을 사용하고 실시예 17과 유사한 방법에 따라, 하기 표 16에 나타낸 하기 화합물을 제조하였다.
하기 표 17에 나타낸 화합물을 공지된 통상적인 화학 합성의 조합으로 상기기재된 방법 중 임의의 것에 따라 합성하였다. 상기 정의된 IC50클래스를 하기 표에 열거하였다.
하기 표 18에 나타낸 화합물을 공지된 통상적인 화학 합성의 조합으로 상기 기재된 방법 중 임의의 것에 따라 합성하였다.
제조예 1
실시예 1에서 합성합 화합물 (10.0 mg) 및 스테아르산 마그네슘 (3.0 mg)의혼합물을 가용성 녹말 (7.0 mg/0.07 ml)의 수용액을 사용하여 과립화하였다. 과립을 건조시키고 락토오스 70.0 mg 및 옥수수 녹말 50.0 mg과 블렌딩하였다. 블렌드를 정제로 압축하였다.
제조예 2
실시예 1에서 합성한 화합물 (5.0 mg) 및 염화 나트륨 (20.0 mg)을 증류수에 용해시켜 전체 부피 2.0 ml을 수득하였다. 생성된 용액을 여과하고 멸균 조건하에서 2 ml-앰풀에 넣었다. 앰풀을 멸균하고 밀봉하여 주사 용액을 얻었다.
랫트에서 아나필락시성 기관지수축
6 주된 수컷 위스타 랫트를 마우스 항-DNP IgE, SPE-7 10 ㎍을 사용하여 정맥내 (i.v.)로 감작하고, 1 일 후, 랫트를 우레탄 (1000 mg/kg, i.p.) 및 갈아민 (50 mg/kg, i.v.)으로 마취한 상태에서 DNP-BSA (30) 1.5 mg을 함유한 염수 0.3 ml을 정맥내 항원투여하였다. 인공 호흡 (2 ml/스트로크, 70 스트로크/분)을 위해 기관에 캐뉼러를 꽂았다. 폐 팽창 압력 (PIP)을 압력 변환기와 연결된 캐뉼라의 사이드 암을 통해 기록하였다. PIP의 변화는 폐의 저항성 및 탄성의 변화 둘다를 반영한다. 제조예 2에서 제조한 약물을 평가하기 위해, 약물 (3 mg/kg)을 항원투여 5 분 전에 정맥내로 투여하였다. 본 발명의 약물은 생체내 분석에서 강한 활성을 나타낸다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태 또는 그의 생리학상 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -NHR11, -NR12R13또는 -CR14R15R11을 나타내고,
    R11은 H, 페닐 카르보닐, COOR111(이 때, R111은 H 또는 C1-C6알킬이다)에 의해 임의로 치환된 티에닐, 피리미딜, C2-C6알케닐; C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 이미다졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 트리아졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 테트라졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 티아디아졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 시클로헥세닐, R112, R113및(또는) R114에 의해임의로 치환된 C1-C10직쇄 또는 분지쇄-알킬, R112, R113및(또는) R114에 의해 임의로 치환된 C3-C10시클로-알킬, R115, R116및(또는) R117에 의해 임의로 치환된 페닐, R115, R116및(또는) R117에 의해 임의로 치환된 피리딜 또는 N, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로 원자를 임의로 함유하고 R118에 의해 임의로 치환된 9 내지 10-원 불포화 축합 고리를 나타내고,
    R112는 할로겐, 아미노, -COOR112a(이 때, R112a는 H 또는 C1-C6알킬을 나타낸다), -CO-NH-CH3, -CO-NH-(CH2)pCN (이 때, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다), -NH-COOR112a, 피라지닐, 테트라졸릴, 디히드로티오페닐, 모르폴리노, 피페리디노, 디(C1-C6알킬)아미노, 인돌릴, 피리디닐, 티오페닐 또는 할로겐, C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시 및 트리할로겐 치환된 C1-C6알킬로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고,
    R113은 할로겐, 히드록시 또는 C1-C6알콕시-카르보닐을 나타내고,
    R114는 할로겐을 나타내고,
    R115는 H, 할로겐, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C6알콕시, 카르복시, C1-C6알콕시 카르보닐, C1-C6알킬 카르보닐, 모르폴리노-C1-C6알킬-옥시, 카르복시-C1-C6알킬-옥시, 트리할로겐 치환된 메틸, 트리할로겐 치환된 메톡시, R115a에 의해 임의로 치환된 C1-C10직쇄 또는 분지쇄-알킬, R115a에 의해 임의로 치환된 C3-C10시클로-알킬, 테트라졸릴, 아미디노, CON(R115b)R115c, -SO2N(R115b)R115c, -N(R115b)R115c, -SO2R115d, -SOR115d, -SR115d또는 COOR115e에 의해 임의로 치환된 C2-C6알케닐을 나타내고,
    R115a는 카르복시, 모르폴리노, 모르폴리노-카르보닐, 아미노, 히드록시, 시아노, C1-C6알콕시 카르보닐, 시아노-C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 카바모일, 메틸아미노-카르보닐, 디메틸아미노 카르보닐, -NH-SO2-CH3, 테트라졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 디히드로옥사졸릴 및 1 개의 N 원자를 함유하고 =O에 의해 임의로 치환된 9 내지 10 원 불포화 축합 고리로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 또는 2 개의 치환체를 나타내고,
    R115b는 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
    R115c는 H, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6알킬)아미노, 아미디노, 모르폴리노-C1-C6알킬 카르보닐, 카르복시-C1-C6알킬 카르보닐 또는 히드록시, 페닐, 모르폴리노, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬 및 히드록시 C1-C6알킬 치환된 아미노, C1-C6알콕시-카르보닐 및 카르복시로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄-C1-C6알킬을 나타내거나, 또는
    R115b및 R115c는 인접한 N과 함께 인접한 N 외에 1 개의 N 또는 0 원자를 임의로 갖고 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 5 또는 6원 포화 헤테로 시클릭 고리를 형성하고,
    R115d는 히드록시, 히드록시 C1-C6알킬, C1-C6알킬, 히드록시-카르보닐-C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시 카르보닐 C1-C6알킬을 나타내고,
    R115e는 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
    R116은 H, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 할로겐 또는 카바모일을 나타내고,
    R117은 H, 할로겐 또는 C1-C6알콕시를 나타내고,
    R118은 C1-C6알킬, 아미노, C1-C6알콕시, -COOR118a(이 때, R118a는 H 또는 C1-C6알킬을 나타낸다) 및 =O로 구성된 군 중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 나타내고,
    R12는 C1-C6알킬, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-CN (이 때, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다), -CO-C1-C6알킬 또는 -C2-C6알케닐을 나타내고,
    R13은 R11과 동일하거나, 또는
    R12및 R13은 인접한 N 원자와 함께 O, N 및 S로 구성된 군 중에서 선택된 1 개의 헤테로원자를 인접한 N 원자 외에 함유할 수 있거나 함유할 수 없는 4 내지 6 원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    4 내지 6 원 헤테로시클릭 고리는 디옥사시클로펜탄과 스피로 (spiro)를 임의로 형성하거나, 벤젠과 임의로 융합 되고(되거나), C1-C6알킬 카르보닐, C1-C6알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C6알킬, 카르복실, C1-C6알콕시 카르보닐, 카바모일, 페닐, 할로겐 치환된 페닐, C1-C6알콕시 치환된 페닐, C1-C6알킬 치환된 페닐, 니트로 페닐, 히드록시 페닐, C1-C6알킬 카르보닐 페닐, C1-C6알콕시 카르보닐 페닐, CF3에 의해 임의로 치환된 피리딜, 피리미딜, C3-C7시클로알킬, 디옥소라닐, 피페리디노, 할로겐 치환된 페닐 카르보닐, 푸릴 카르보닐, 시아노, 디메틸아미노, 벤질, 옥소 잔기, 피페로닐 메틸, 할로겐 치환된 디페닐 메틸 및 트리플루오로카르보닐 아미노로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    R14및 R15는 동일하거나 상이하고 H, C1-C10알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C6알킬, 시아노 C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C10알케닐 또는 C1-C6알킬 카르보닐을 나타내고,
    Y는 CH 또는 N이고,
    R2는 H, C1-C6알킬, 카바모일 또는 -COOR21인데, 이 때 R21은 H 또는 C1-C6알킬이고,
    R3은 티에닐, 할로겐 또는 C1-C6알콕시에 의해 임의로 치환된 피리딜, C1-C6알콕시에 의해 임의로 치환된 나프틸, 디옥산 융합된 페닐, 디옥사시클로펜탄 융합된 페닐 또는 할로겐, C1-C6알킬, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-C6알킬티오, -OR31, -OR32, -NR33R34및 -SO2R35로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐인데,
    이 때,
    R31및 R32는 동일하거나 상이하고, C1-C6알킬 카르보닐, C1-C6알콕시 카르보닐, C2-C6알케닐, 디(C1-C6알킬)아미노 카르보닐, C1-C6알킬 아미노 카르보닐, -SO2-R311또는 R312에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄-C1-C6알킬, R312에 의해임의로 치환된 시클로-C3-C7알킬을 나타내고,
    R311은 C1-C6알킬, 아미노, 디(C1-C6알킬)아미노 C1-C6알킬 아미노, C1-C6알콕시 카르보닐 C1-C6알킬 아미노 또는 2 개 이하의 N, S 및(또는) O의 헤테로원자를 함유하고, C1-C6알킬 또는 카르복시에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6 원 포화된 헤테로 고리를 나타내고,
    R312는 C1-C6알콕시, 할로겐, C1-C6알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬 및 히드록시 C1-C6알킬 치환된 아미노 또는 2 개 이하의 N, S 및(또는) O의 헤테로원자를 함유하고, C1-C6알킬, 카바모일 및 디(C1-C6알킬)아미노로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 또는 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6 원 포화된 헤테로 시클릭 고리를 나타내고,
    R33은 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
    R34는 카르복시 C1-C6알킬 카르보닐, C1-C6알킬 카르보닐 또는 R341에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬을 나타내는데, 이 때 R341은 디메틸아미노, C1-C6알콕시, 모르폴리노, 페닐, C1-C6알킬 치환된 피페라지노, 옥소피롤리디노 또는 이미다졸릴을 나타내거나, 또는
    -NR33R34는 N, S 및 O로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 내지 6-원 포화 헤테로 시클릭 고리를 형성하며 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환되고,
    R35는 아미노, 디(C1-C6알킬)아미노 C1-C6알킬 아미노, 히드록시 C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 피페라지노, C1-C6알콕시 카르보닐 C1-C6알킬 아미노, 모르폴리노, 또는 카르복시 또는 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 피페리디노 또는 히드록시 C1-C6알킬 아미노를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 -OR11, -SR11, -NHR11또는 -NR12R13을 나타내고,
    R11이 H, 페닐 카르보닐, COOR111(이 때, R111은 H 또는 C1-C6알킬이다)에 의해 임의로 치환된 티에닐, 피리미딜, C2-C6알케닐; C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 이미다졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 트리아졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 테트라졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 티아디아졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 시클로헥세닐, R112, R113및(또는) R114에 의해임의로 치환된 C1-C10직쇄 또는 분지쇄-알킬, R112, R113및(또는) R114에 의해 임의로 치환된 C3-C10시클로-알킬, R115, R116및(또는) R117에 의해 임의로 치환된 페닐, R115, R116및(또는) R117에 의해 임의로 치환된 피리딜 또는 N 및 S로 구성된 군 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로 원자를 임의로 함유하고 R118에 의해 임의로 치환된 9 내지 10-원 불포화 축합 고리를 나타내고,
    R112가 할로겐, 아미노, -COOR112a(이 때, R112a는 H 또는 C1-C6알킬을 나타낸다), -CO-NH-CH3, -CO-NH-(CH2)pCN, -NH-COOR112a, 피라지닐, 테트라졸릴, 디히드로티오페닐, 모르폴리노, 피페리디노, 디(C1-C6알킬)아미노, 인돌릴, 피리디닐, 티오페닐 또는 할로겐, 히드록시, C1-C6알콕시 및 트리할로겐 치환된 메틸로 구성된 군 중에서 선택된 1 개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고,
    R113이 할로겐, 히드록시 또는 C1-C6알콕시-카르보닐을 나타내고,
    R114가 할로겐을 나타내고,
    R115가 H, 할로겐, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-C6알콕시 카르보닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬 카르보닐, 모르폴리노-C1-C6알킬-옥시, 카르복시-C1-C6알킬-옥시, 트리할로겐 치환된 메틸, 트리할로겐 치환된 메톡시, R115a에 의해 임의로 치환된 C1-C10직쇄 또는 분지쇄-알킬, R115a에 의해 임의로 치환된 C3-C10시클로-알킬, 테트라졸릴, 아미디노, -CON(R115b)R115c, -SO2N(R115b)R115c, -N(R115b)R115c, -SO2R115d, -SOR115d, -SR115d또는 COOR115e에 의해 임의로 치환된 C2-C6알케닐을 나타내고,
    R115a가 카르복시, 모르폴리노, 모르폴리노-카르보닐, 아미노, 히드록시, 시아노, C1-C6알콕시 카르보닐, 시아노-C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 카바모일, 메틸아미노-카르보닐, 디메틸아미노-카르보닐, -NH-SO2-CH3, 테트라졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 디히드로옥사졸릴 및 1 개의 N 원자를 함유하고 =O에 의해 임의로 치환된 9 내지 10 원 불포화 축합 고리로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 또는 2 개의 치환체를 나타내고,
    R115b가 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
    R115c가 H, 아미노, C1-C6알킬 아미노, 디(C1-C6알킬)아미노, 아미디노, 모르폴리노-C1-C6알킬 카르보닐, 카르복시-C1-C6알킬 카르보닐 또는 히드록시, 페닐,모르폴리노, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬 및 히드록시 C1-C6알킬 치환된 아미노, C1-C6알콕시-카르보닐 및 카르복시로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄-C1-C6알킬을 나타내거나, 또는
    R115b및 R115c는 인접한 N과 함께 인접한 N 외에 1 개의 N 또는 0 원자를 임의로 갖고 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 5 또는 6원 포화 헤테로 고리를 형성하고,
    R115d가 히드록시, 히드록시 C1-C6알킬, C1-C6알킬, 히드록시-카르보닐-C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시 카르보닐 C1-C6알킬을 나타내고,
    R115e가 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
    R116이 H, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 할로겐 또는 카바모일을 나타내고,
    R117이 H, 할로겐 또는 C1-C6알콕시를 나타내고,
    R118이 C1-C6알킬, 아미노, C1-C6알콕시, -COOR118a(이 때, H 또는 C1-C6알킬을 나타낸다) 및 =O으로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 내지 3 개의 치환체를 나타내고,
    R12가 C1-C6알킬, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-CN (이 때, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다), -CO-C1-C6알킬 또는 -C2-C6알케닐 (-CH2-CH=CH2)을 나타내고,
    R13이 R11과 동일하거나, 또는
    R12및 R13은 인접한 N 원자와 함께 O, N 및 S로 구성된 군 중에서 선택된 1 개의 헤테로원자를 인접한 N 원자 외에 함유할 수 있거나 함유할 수 없는 4 내지 6 원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    4 내지 6 원 헤테로시클릭 고리가 디옥사시클로펜탄과 스피로를 임의로 형성하거나, 벤젠과 임의로 융합 되고(되거나), C1-C6알킬, C1-C6알킬 카르보닐, 히드록시, 히드록시 C1-C6알킬, 카르복실, C1-C6알콕시 카르보닐, 카바모일, 페닐, 할로겐 치환된 페닐, C1-C6알콕시 치환된 페닐, C1-C6알킬 치환된 페닐, 니트로 페닐, 히드록시 페닐, C1-C6알킬 카르보닐 페닐, C1-C6알콕시 카르보닐 페닐, CF3에 의해 임의로 치환된 피리딜, 피리미딜, C3-7시클로알킬, 디옥소라닐, 피페리디노, 할로겐 치환된 페닐 카르보닐, 푸릴 카르보닐, 시아노, 디메틸아미노, 벤질, 옥소 잔기, 피페로닐 메틸, 할로겐 치환된 디페닐 메틸 및 트리플루오로카르보닐 아미노로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    Y가 CH 또는 N이고,
    R2가 H, C1-C6알킬 또는 카바모일이고,
    R3이 티에닐, 할로겐 또는 C1-C6알콕시에 의해 임의로 치환된 피리딜, 디옥산 융합된 페닐, 디옥사시클로펜탄 융합된 페닐 또는 할로겐, C1-C6알킬, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-C6알킬티오, -OR31, -OR32, -NR33R34및 -SO2R35로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐인데,
    이 때,
    R31및 R32는 동일하거나 상이하고, 니트로, C1-C6알킬 카르보닐, C1-C6알콕시 카르보닐, C2-C6알케닐, 디(C1-C6알킬)아미노 카르보닐, C1-C6알킬 아미노 카르보닐, -SO2-R311또는 R312에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄-C1-C6알킬, 또는 R312에 의해 임의로 치환된 시클로-C3-C7알킬을 나타내고,
    R311이 C1-C6알킬, 아미노, 디(C1-C6알킬)아미노 C1-C6알킬 아미노, C1-C6알콕시 카르보닐 C1-C6알킬 아미노 또는 2 개 이하의 N, S 및(또는) O의 헤테로원자를 함유하고, C1-C6알킬 또는 카르복시에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6 원 포화된 헤테로 고리를 나타내고,
    R312가 C1-C6알콕시, 할로겐, C1-C6알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬 및 히드록시 C1-C6알킬 치환된 아미노 또는 2 개 이하의 N, S 및(또는) O의 헤테로원자를 함유하고, C1-C6알킬, 카바모일 또는 디(C1-C6알킬)아미노에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6 원 포화된 헤테로 시클릭 고리로 구성된 군 중에서 선택된 하나를 나타내고,
    R33이 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
    R34가 카르복시 C1-C6알킬 카르보닐, C1-C6알킬 카르보닐 또는 R341에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬을 나타내는데, 이 때 R341은 디메틸아미노, C1-C6알콕시, 모르폴리노, 페닐, C1-C6알킬 치환된 피페라지노, 옥소피롤리디노 또는 이미다졸릴을 나타내거나, 또는
    -NR33R34가 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 모르폴리노, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 티아지아노, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 피페리디노 또는 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디노를 형성하고,
    R35가 아미노, 디(C1-C6알킬)아미노 C1-C6알킬 아미노, 히드록시 C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시 카르보닐 C1-C6알킬 아미노, 모르폴리노, 히드록시 C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 피페라지노 또는 카르복시에 의해 임의로 치환된 피페리디노를 나타내는 화합물 또는 그의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태 또는 그의 생리학상 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 -OR11, -SR11또는 -NHR11을 나타내고,
    R11이 R115, R116및(또는) R117에 의해 임의로 치환된 페닐, R115, R116및(또는) R117에 의해 임의로 치환된 피리딜 또는 3 개의 N 원자를 임의로 함유하고 R118에 의해 임의로 치환된 9 내지 10-원 불포화 축합 고리를 나타내고,
    R115가 H, 할로겐, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-C6알콕시 카르보닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬 카르보닐, 모르폴리노-C1-C6알킬-옥시, 카르복시-C1-C6알킬-옥시, 트리할로겐 치환된 메틸, 트리할로겐 치환된 메톡시, R115a에 의해 임의로 치환된 C1-C10직쇄 또는 분지쇄-알킬, R115a에 의해 임의로 치환된 C3-C10시클로-알킬, 테트라졸릴, 아미디노, CON(R115b)R115c, -SO2N(R115b)R115c, -N(R115b)R115c, -SO2R115d, -SOR115d, -SR115d또는 COOR115e에 의해 임의로 치환된 C2-C6알케닐을 나타내고,
    R115a가 모르폴리노, 모르폴리노-카르보닐, 아미노, 히드록시, 시아노, C1-C6알콕시 카르보닐, 카바모일, 메틸아미노-카르보닐, 디메틸아미노 카르보닐, -NH-SO2-CH3, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 디히드로옥사졸릴 및 1 개의 N 원자를 함유하고 =O에 의해 임의로 치환된 9 내지 10 원 불포화 축합 고리로 구성된 군 중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 나타내고,
    R115b가 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
    R115c가 H, 아미노, 아미디노, 모르폴리노-C1-C6알킬 카르보닐, 카르복시-C1-C6알킬 카르보닐 또는 히드록시, 페닐, 모르폴리노, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬 및 히드록시 C1-C6알킬 치환된 아미노, C1-C6알콕시-카르보닐 및 카르복시로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄-C1-C6알킬을 나타내거나, 또는
    R115b및 R115c는 인접한 N과 함께 인접한 N 외에 1 개의 N 또는 0 원자를 임의로 갖고 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 5 또는 6원 포화 헤테로 시클릭 고리를형성하고,
    R115d가 C1-C6알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C6알킬, 히드록시-카르보닐-C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시 카르보닐 C1-C6알킬을 나타내고,
    R115e가 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
    R116이 H, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 할로겐 또는 카바모일을 나타내고,
    R117이 H, 할로겐 또는 C1-C6알콕시를 나타내고,
    R118이 C1-C6알킬, 아미노, C1-C6알콕시, -COOR118a(이 때, R118a는 H 또는 C1-C6알킬을 나타낸다) 또는 =O를 나타내고,
    Y가 CH 또는 N이고,
    R2가 H이고,
    R3이 -OR31, -OR32및 -NR33R34로 구성된 군 중에서 선택된 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐인데,
    이 때,
    R31및 R32는 동일하거나 상이하고, R312에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄-C1-C6알킬, R312에 의해 임의로 치환된 시클로-C3-C7알킬을 나타내고,
    R312가 C1-C6알콕시, 할로겐, C1-C6알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬 및 히드록시 C1-C6알킬 치환된 아미노 또는 2 개 이하의 N, S 및(또는) O의 헤테로원자를 함유하고, C1-C6알킬, 카바모일 또는 디(C1-C6알킬)아미노에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6 원 포화된 헤테로 시클릭 고리로 구성된 군 중에서 선택된 하나를 나타내고,
    R33이 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
    R34가 C1-C6알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 또는
    -NR33R34가 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 모르폴리노를 형성하는 화합물 또는 그의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태 또는 그의 생리학상 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군 중에서 선택된 화합물 또는 그의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태 또는 그의 생리학상 허용가능한 염:
    [7-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-(1H-인다졸-6-일)-아민;
    2-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노]-벤즈아미드;
    2-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노]-5-메톡시-벤즈아미드;
    2-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노]-벤젠술폰아미드;
    [7-(3,4-디메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일]-(1H-인다졸-6-일)-아미드;
    4-아미노-2-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노]-벤즈아미드;
    (7-(3-메톡시-4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-(4-메톡시-페닐)-아민;
    [7-(3-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-p-톨릴-아민;
    (2-메탄술포닐-페닐)-(7-(3-메톡시-4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-아민;
    2-[7-(3-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노]-니코틴아미드;
    2-[7-(3-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노]-벤즈아미드;
    2-(메탄술포닐-페닐)-[7-(3-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-아민;
    4-[7-(3-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노]-페놀;
    [7-(3-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-(4-메톡시-페닐)-아민; 및
    2-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노]-니코틴아미드.
  5. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 불활성 용매 중에서 필요한 경우, 염기 및(또는) 보조제 존재하에 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법:
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    HR1'
    상기 식에서,
    Y는 CH 또는 N이고,
    R2는 H, C1-C6알킬, 카바모일 또는 -COOR21인데, 이 때 R21은 H 또는 C1-C6알킬이고,
    R3은 티에닐, 할로겐 또는 C1-C6알콕시에 의해 임의로 치환된 피리딜, C1-C6알콕시에 의해 임의로 치환된 나프틸, 디옥산 융합된 페닐, 디옥사시클로펜탄 융합된 페닐 또는 할로겐, C1-C6알킬, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-C6알킬티오, -OR31, -OR32, -NR33R34및 -SO2R35로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐인데,
    이 때,
    R31및 R32는 동일하거나 상이하고, C1-C6알킬 카르보닐, C1-C6알콕시 카르보닐, C2-C6알케닐, 디(C1-C6알킬)아미노 카르보닐, C1-C6알킬 아미노 카르보닐, -SO2-R311또는 R312에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄-C1-C6알킬, R312에 의해 임의로 치환된 시클로-C3-C7알킬을 나타내고,
    R311은 C1-C6알킬, 아미노, 디(C1-C6알킬)아미노 C1-C6알킬 아미노, C1-C6알콕시 카르보닐 C1-C6알킬 아미노 또는 2 개 이하의 N, S 및(또는) O의 헤테로원자를 함유하고, C1-C6알킬 또는 카르복시에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6 원 포화된 헤테로 시클릭 고리를 나타내고,
    R312는 C1-C6알콕시, 할로겐, C1-C6알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬 및 히드록시 C1-C6알킬 치환된 아미노 또는 2 개 이하의 N, S 및(또는) O의 헤테로원자를 함유하고, C1-C6알킬, 카바모일 및 디(C1-C6알킬)아미노로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 또는 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6 원 포화된 헤테로 시클릭 고리를 나타내고,
    R33은 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
    R34는 카르복시 C1-C6알킬 카르보닐, C1-C6알킬 카르보닐 또는 R341에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬을 나타내는데, 이 때 R341은 디메틸아미노, C1-C6알콕시, 모르폴리노, 페닐, C1-C6알킬 치환된 피페라지노, 옥소피롤리디노 또는 이미다졸릴을 나타내거나, 또는
    -NR33R34는 N, S 및 O로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 내지 6-원 포화 헤테로 시클릭 고리를 형성하며 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환되고,
    R35는 아미노, 디(C1-C6알킬)아미노 C1-C6알킬 아미노, 히드록시 C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 피페라지노, C1-C6알콕시 카르보닐 C1-C6알킬 아미노, 모르폴리노, 또는 카르복시 또는 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 피페리디노 또는 히드록시 C1-C6알킬 아미노를 나타내고,
    L이 이탈기를 나타내고,
    R1'은 -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -NHR11, -NR12R13또는 -CR14R15R11을 나타내고,
    R11이 H, 페닐 카르보닐, COOR111(이 때, R111은 H 또는 C1-C6알킬이다)에 의해 임의로 치환된 티에닐, 피리미딜, C2-C6알케닐; C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 이미다졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 트리아졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 테트라졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 티아디아졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 시클로헥세닐, R112, R113및(또는) R114에 의해 임의로 치환된 C1-C10직쇄 또는 분지쇄 또는 시클로-알킬, R115, R116및(또는) R117에 의해 임의로 치환된 페닐, R115, R116및(또는) R117에 의해 임의로 치환된 피리딜 또는 N, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로 원자를 임의로 함유하고 R118에 의해 임의로 치환된 9 내지 10-원 불포화 축합 고리를 나타내고,
    R112는 할로겐, 아미노, -COOR112a(이 때, R112a는 H 또는 C1-C6알킬을 나타낸다), -CO-NH-CH3, -CO-NH-(CH2)pCN (이 때, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다), -NH-COOR112a, 피라지닐, 테트라졸릴, 디히드로티오페닐, 모르폴리노, 피페리디노, 디(C1-C6알킬)아미노, 인돌릴, 피리디닐, 티오페닐 또는 할로겐, C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시 및 트리할로겐 치환된 C1-C6알킬로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고,
    R113은 할로겐, 히드록시 또는 C1-C6알콕시-카르보닐을 나타내고,
    R114는 할로겐을 나타내고,
    R115는 H, 할로겐, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C6알콕시, 카르복시, C1-C6알콕시 카르보닐, C1-C6알킬 카르보닐, 모르폴리노-C1-C6알킬-옥시, 카르복시-C1-C6알킬-옥시, 트리할로겐 치환된 메틸, 트리할로겐 치환된 메톡시, R115a에 의해 임의로 치환된 C1-C10직쇄 또는 분지쇄-알킬, R115a에 의해 임의로 치환된 C3-C10시클로-알킬, 테트라졸릴, 아미디노, CON(R115b)R115c, -SO2N(R115b)R115c, -N(R115b)R115c, -SO2R115d, -SOR115d, -SR115d또는 COOR115e에 의해 임의로 치환된 C2-C6알케닐을 나타내고,
    R115a는 카르복시, 모르폴리노, 모르폴리노-카르보닐, 아미노, 히드록시, 시아노, C1-C6알콕시 카르보닐, 시아노-C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 카바모일, 메틸아미노-카르보닐, 디메틸아미노 카르보닐, -NH-SO2-CH3, 테트라졸릴, C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 디히드로옥사졸릴 및 1 개의 N 원자를 함유하고 =O에 의해 임의로 치환된 9 내지 10 원 불포화 축합 고리로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 또는 2 개의 치환체를 나타내고,
    R115b는 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
    R115c는 H, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6알킬)아미노, 아미디노, 모르폴리노-C1-C6알킬 카르보닐, 카르복시-C1-C6알킬 카르보닐 또는 히드록시, 페닐, 모르폴리노, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬 및 히드록시 C1-C6알킬 치환된 아미노, C1-C6알콕시-카르보닐 및 카르복시로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄-C1-C6알킬을 나타내거나, 또는
    R115b및 R115c는 인접한 N과 함께 인접한 N 외에 1 개의 N 또는 0 원자를 임의로 갖고 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 5 또는 6원 포화 헤테로 시클릭 고리를 형성하고,
    R115d는 히드록시, 히드록시 C1-C6알킬, C1-C6알킬, 히드록시-카르보닐-C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시 카르보닐 C1-C6알킬을 나타내고,
    R115e는 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
    R116은 H, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 할로겐 또는 카바모일을 나타내고,
    R117은 H, 할로겐 또는 C1-C6알콕시를 나타내고,
    R118은 C1-C6알킬, 아미노, C1-C6알콕시, -COOR118a(이 때, R118a는 H 또는 C1-C6알킬을 나타낸다) 및 =O로 구성된 군 중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 나타내고,
    R12는 C1-C6알킬, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-CN (이 때, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다), -CO-C1-C6알킬 또는 -C2-C6알케닐을 나타내고,
    R13은 R11과 동일하거나, 또는
    R12및 R13은 인접한 N 원자와 함께 O, N 및 S로 구성된 군 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 인접한 N 원자 외에 함유할 수 있거나 함유할 수 없는 4 내지 6 원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    4 내지 6 원 헤테로시클릭 고리는 디옥사시클로펜탄과 스피로 (spiro)를 임의로 형성하거나, 벤젠과 임의로 융합 되고(되거나), C1-C6알킬 카르보닐, C1-C6알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C6알킬, 카르복실, C1-C6알콕시 카르보닐, 카바모일, 페닐, 할로겐 치환된 페닐, C1-C6알콕시 치환된 페닐, C1-C6알킬 치환된 페닐, 니트로 페닐, 히드록시 페닐, C1-C6알킬 카르보닐 페닐, C1-C6알콕시 카르보닐 페닐, CF3에 의해 임의로 치환된 피리딜, 피리미딜, C3-C7시클로알킬, 디옥소라닐, 피페리디노, 할로겐 치환된 페닐 카르보닐, 푸릴 카르보닐, 시아노, 디메틸아미노, 벤질, 옥소 잔기, 피페로닐 메틸, 할로겐 치환된 디페닐 메틸 및 트리플루오로카르보닐 아미노로 구성된 군 중에서 선택된 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    R14및 R15는 동일하거나 상이하고 H, C1-C10알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C6알킬, 시아노 C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C10알케닐 (-CH2-CH=CH2) 또는 C1-C6알킬 카르보닐을 나타낸다.
  6. 활성 성분으로서 제1항에 따른 화합물 또는 그의 호변 이성질체 또는 입체이성질체 형태 또는 그의 생리학상 허용가능한 염을 포함하는 의약.
  7. 1 개 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 함께 제1항에 따른 화합물 또는 그의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태 또는 그의 생리학상 허용가능한 염을 포함하는 의약 조성물.
  8. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태 또는 그의 생리학상 허용가능한 염의 효과량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 Syk 티로신 키나아제 활성과 관련된 질병을 치료하는 방법.
  9. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태 또는 그의 생리학상 허용가능한 염의 효과량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 음식 알레르기, 접촉 알레르기, 두드러기, 결막염 및 봄철 카타르로 구성된 군 중에서 선택된 알레르기성 질병을 치료하는 방법.
  10. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태 또는 그의 생리학상 허용가능한 염의 효과량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 면역 반응을 억제하는 방법.
  11. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태 또는 그의 생리학상 허용가능한 염의 효과량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 응집을 치료하는 방법.
  12. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태 또는 그의 생리학상 허용가능한 염의 효과량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 종양을 치료하는 방법.
  13. 의약을 제조하기 위한 제1항에 따른 화합물 또는 그의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태 또는 그의 생리학상 허용가능한 염의 용도.
  14. 제13항에 있어서, Syk 티로신 키나아제 활성과 관련된 질병의 치료 및 예방용 의약을 제조하기 위한 용도.
  15. 제13항에 있어서, 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 음식 알레르기, 접촉 알레르기, 두드러기, 결막염 및 봄철 카타르로 구성된 군 중에서 선택된 알레르기성 질병의 치료 및 예방용 의약을 제조하기 위한 용도.
  16. 제13항에 있어서, 면역 억제용 의약을 제조하기 위한 용도.
  17. 제13항에 있어서, 응집의 치료 및 예방용 의약을 제조하기 위한 용도.
  18. 제13항에 있어서, 종양의 치료 및 예방용 의약을 제조하기 위한 용도.
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