JP2003535067A - イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹は、−Ｘ−Ｒ⁴、場合により置換されていてもよい複素環残基、場合により置換されていてもよい炭素環残基または場合により置換されていてもよい縮合環部分であり、Ｘは、ＣＲ⁵Ｒ⁶、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮＲ⁷であり、Ｙは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ²は、Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀アルキルなどであり、Ｒ³は、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリールなどであり、Ｒ⁴は、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールなどであり、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、同一もしくは異なっていてもよく、Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀アルキルなどを表す］で表される化合物。この化合物は優れた抗アレルギー活性などを示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明はイミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体、前記
誘導体の製造方法そして前記誘導体を含有させた薬剤調合物に関する。本発明の
イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体はＳｙｋチロシン
キナーゼ活性を示す。

【０００２】 （背景技術） アレルギー病、例えば喘息、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎などの
病因として最初に役割を果たすのはマスト細胞および好塩基性細胞であることは
良く知られている。

【０００３】 タイプＩの即時アレルギー反応、例えば喘息における気管支収縮、アレルギー
性鼻炎におけるくしゃみおよびアトピー性皮膚炎におけるかゆみなどは抗原、例
えば花粉または家の埃などとマスト細胞および好塩基性細胞に捕捉(trap)されて
いるそれらに特異的なＩｇＥの相互作用によって始まる。より具体的には、マス
ト細胞および好塩基性細胞の表面に位置する高親和性のＩｇＥレセプター（Ｆｃ
ｅＲＩ）がＩｇＥを捕捉した後、抗原を認識する。抗原−ＩｇＥ相互作用がＦｃ
ｅＲＩとかみ合い（ｅｎｇａｇｅｓ）、その結果として、細胞応答が引き起こさ
れ、例えばヒスタミンおよびＰＧＤ₂などが放出されて即時アレルギー反応が引
き起こされる。また、細胞が活性化を受けてロイコトリエンおよびサイトカイン
が産出されることで後期炎症応答、例えば組織好酸球増加症などが引き起こされ
る。

【０００４】 このような細胞応答に関与するチロシンキナーゼの１つがＳｙｋチロシンキナ
ーゼである［Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｔ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１
５７９０−１５７９６（１９９１）］。Ｃｏｓｔｅｌｌｏ，Ｐ．Ｓ．他は、Ｓｙ
ｋノックアウトマウス（Ｓｙｋ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ）（Ｏｎｃｏｇｅ
ｎｅ １３：２５９５−２６０５（１９９６））から取り出したマスト細胞を用
いて、下記の３種類の細胞応答：脱顆粒、脂質媒介物合成(lipid mediator syn
thesis)およびサイトカイン産出にとってＳｙｋチロシンキナーゼが絶対的に必
要であることを示している。Ｓｔｅｎｔｏｎ，ＧＲ他は、Ｓｙｋアンチセンスオ
リゴＤＮＡをラットに吸入させると寄生生物(parasite)の抗原によって誘発され
る肺炎症が抑制されることを開示している［Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６４：３
７９０−３７９７（２０００）］。従って、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤は即
時のアレルギー反応および後期の炎症応答の両方を抑制すると期待される。

【０００５】 更に、いろいろな遺伝研究および薬剤研究により、Ｓｙｋチロシンキナーゼは
他の種類の細胞でも重要な役割を果たすことが示されている。Ｓｙｋは単球／マ
クロファージにおけるＦｃγＲｓ媒介食作用［Ｍａｔｓｕｄａ，Ｍ他、Ｍｏｌ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ ７：１０９５−１１０６（１９９６）］、プレＢＣＲ媒介
Ｂ細胞成熟［Ｃｏｒｎａｌｌ，Ｒ．Ｊ．他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ９７：１７１３−１７１８（２０００）］、ＧＭ−ＣＳＦ／ＩＬ−
５誘発好酸球生存［Ｙｏｕｓｅｆｉ，Ｓ．他、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８３：
１４０７−１４１４（１９９６）］、コラーゲン誘発血小板活性化［Ｐｏｏｌｅ
，Ａ．他、ＥＭＢＯ Ｊ．１６：２３３３−２３４１（１９９７）］、線維芽細
胞から脂肪細胞への分化［Ｗａｎｇ，Ｈ．およびＭａｌｂｏｎ，Ｃ．Ｃ．、Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：３２１５９−３２１６６（１９９９）］そして小
グリア細胞におけるβ−アミロイドペプチド−／プリオン（ｐｒｉｏｎ）ペプチ
ド誘発神経毒性産物生成［Ｃｏｍｂｓ，Ｃ．Ｋ．他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１
９：９２８−９３９（１９９９）］にとって必須であることが報告されている。

【０００６】 従って、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤は抗体に依存する細胞の細胞毒性（Ａ
ＤＣＣ）、抗体関連病、好酸性炎症、血小板凝集作用、肥満症およびアルツハイ
マー／プリオン病のそれぞれを予防する可能性を有する。

【０００７】 Ｓｙｋ阻害剤に有効な作用剤として、一般式

【０００８】

【化３】

【０００９】 ［式中、 Ｘ^dは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^1d、ＣＯ、ＮＲ^1dＣＯ、ＣＯＮＲ^1d、Ｃ＝Ｎ−Ｒ^1dまたは
結合を表し、Ｙ^dは、場合によりＯＲ^1dまたはＮＨＲ^1dで置換されていてもよい
低級アルキレンまたは結合を表し、Ｚ^dは、Ｏ、ＮＲ^2dまたは結合を表し、Ａ^dは
、Ｈ、場合により置換されていてもよい低級アルキル、場合によりＣＯで置換さ
れていてもよい低級アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合
により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい
シクロアルキル、またはＮを含有していて場合により置換されていてもよい飽和
複素環を表し、Ｂは、場合により置換されていてもよいアリール、または場合に
より置換されていてもよいヘテロアリールを表し、Ｒ^1dおよびＲ^2dは、Ｈ、低級
アルキルまたは−ＣＯ−低級アルキルを表す］ で表されるピリミジン−５−カルボキシアミド誘導体がＷＯ９９／３１０７７３
に開示されている。

【００１０】 いろいろな病気に有効な作用剤として、いろいろなイミダゾピリミジン誘導体
およびトリアゾロピリミジン誘導体が研究されてきた。例えば、Ａｂｉｇｎｅｎ
ｔｅ Ｅｎｒｉｃｏ他［Ｆａｒｍａｃｏ（１９９１）、４６（１０）、１０９９
−１１０］は、下記の式：

【００１１】

【化４】

【００１２】 ［式中、Ｒ^1pは、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｅｔ、ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈを表し、Ｒ^2p
は、Ｍｅ、ＯＭｅを表し、そしてＲ^3pは、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｃｌを表す］ で表される化合物が抗炎症活性を示すことを開示している。

【００１３】 Ｄａｎａｇｕｌｙａｎ，Ｇ．Ｇ他［Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏ
ｅｄｉｎ．（１９９２）、（２）、２２５−７］は、下記の式：

【００１４】

【化５】

【００１５】 で表される化合物を開示している。

【００１６】 米国特許第４６３９４４５号には、下記の式

【００１７】

【化６】

【００１８】 ［式中、Ｒ^eはＯＨであり、そしてｎは１または２である］ で表される化合物が気管支拡張薬として用いるに有用であることが開示されてい
る。

【００１９】 米国特許第４５９１５８８号には、下記の式

【００２０】

【化７】

【００２１】 ［式中、ｎは１または２である］ で表される化合物が気管支拡張薬活性を示すことが開示されている。

【００２２】 しかしながら、イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
に関係する文献のいずれも芳香基をＣ−７位に位置させることもＳｙｋチロシン
キナーゼ阻害活性の示唆も行っていない。

【００２３】 （発明の要約） 本発明者らは、イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
に化学的修飾を受けさせることに関する研究を広範に行ってきた結果として、本
発明に関連する新規な化学構造を持たせた化合物が予想外に優れたＳｙｋ阻害活
性を示すことを見いだした。このように見いだしたことを基にして本発明を達成
した。

【００２４】 本発明は、下記の一般式（Ｉ）：

【００２５】

【化８】

【００２６】 ［式中、 Ｒ¹は、−ＯＲ¹¹、−ＳＲ¹¹、−ＳＯＲ¹¹、−ＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＮＨＲ¹¹、−ＮＲ¹² Ｒ¹³または−ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵Ｒ¹¹を表し、 Ｒ¹¹は、Ｈ、フェニルカルボニル、場合によりＣＯＯＲ¹¹¹（Ｒ¹¹¹はＨまたはＣ₁ −Ｃ₆アルキルである）で置換されていてもよいチエニル、ピリミジル、Ｃ₂−
Ｃ₆アルケニル、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいイミダゾ
リル、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいトリアゾリル、場合
によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいテトラゾリル、場合によりＣ₁
−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいチアジアゾリル、場合によりＣ₁−Ｃ₆ア
ルキルで置換されていてもよいピロリジニル、シクロヘキセニル、場合によりＲ¹¹² 、Ｒ¹¹³および／またはＲ¹¹⁴で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀直鎖もしくは
分枝アルキル、場合によりＲ¹¹²、Ｒ¹¹³および／またはＲ¹¹⁴で置換されていて
もよいＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、場合によりＲ¹¹⁵、Ｒ¹¹⁶および／またはＲ¹¹⁷ で置換されていてもよいフェニル、場合によりＲ¹¹⁵、Ｒ¹¹⁶および／またはＲ^{11 7} で置換されていてもよいピリジル、または場合によりＮ、ＯおよびＳから成る
群から選択されるヘテロ原子を３個以下の数で含んでいてもよくかつ場合により
Ｒ¹¹⁸で置換されていてもよい９−１０員の不飽和縮合環を表し、 Ｒ¹¹²は、ハロゲン、アミノ、−ＣＯＯＲ^112a（Ｒ^112aはＨまたはＣ₁−Ｃ₆アル
キルを表す）、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₃、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_pＣＮ（ここで
、ｐは０−６の整数を表す）、−ＮＨ−ＣＯＯＲ^112a、ピラジニル、テトラゾリ
ル、ジヒドロチオフェニル、モルホリノ、ピペリジノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）
アミノ、インドリル、ピリジニル、チオフェニル、または場合によりハロゲン、
Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシおよび三ハロゲン置換Ｃ₁
−Ｃ₆アルキルから成る群から選択される１から３個の置換基で置換されていて
もよいフェニルを表し、 Ｒ¹¹³は、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ−カルボニルを表し
、 Ｒ¹¹⁴は、ハロゲンを表し、 Ｒ¹¹⁵は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アル
コキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボ
ニル、モルホリノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−オキシ、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル
−オキシ、三ハロゲン置換メチル、三ハロゲン置換メトキシ、場合によりＲ^115a で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀直鎖もしくは分枝アルキル、場合によりＲ^{115 a} で置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、テトラゾリル、アミジノ、
−ＣＯＮ（Ｒ^115b）Ｒ^115c、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^115b）Ｒ^115c、−Ｎ（Ｒ^115b）Ｒ^{115 c} 、−ＳＯ₂Ｒ^115d、−ＳＯＲ^115d、−ＳＲ^115d、または場合によりＣＯＯＲ^115e で置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルケニルを表し、 Ｒ^115aは、カルボキシ、モルホリノ、モルホリノ−カルボニル、アミノ、ヒドロ
キシ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、場合によりシアノ−Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルキルで置換されていてもよいカルバモイル、メチルアミノ−カルボニル、ジメ
チルアミノ−カルボニル、−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＨ₃、テトラゾリル、場合によりＣ₁ −Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル、および場合によ
り＝Ｏで置換されていてもよいＮ原子を１個含む９−１０員の不飽和縮合環から
成る群から選択される１つまたは２つを表し、 Ｒ^115bは、ＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ^115cは、Ｈ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミ
ノ、アミジノ、モルホリノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、カルボキシ−Ｃ₁−
Ｃ₆アルキルカルボニル、または場合によりヒドロキシ、フェニル、モルホリノ
、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルとヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アル
キルで置換されているアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ−カルボニルおよびカルボキ
シから成る群から選択される１つまたは２つで置換されていてもよい直鎖もしく
は分枝Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表すか、或は Ｒ^115bとＲ^115cが隣接するＮと一緒になって、この隣接するＮではないＮまたは
Ｏ原子を場合により１個有していてもよくかつ場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置
換されていてもよい５員もしくは６員の飽和複素環式環を形成しており、 Ｒ^115dは、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒド
ロキシ−カルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルＣ₁ −Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ^115eは、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ¹¹⁶は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲンまたはカルバ
モイルを表し、 Ｒ¹¹⁷は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシを表し、 Ｒ¹¹⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、−ＣＯＯＲ^118a（
ＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキル）および＝Ｏから成る群から選択される１から３個の
置換基を表し、 Ｒ¹²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ（ｎ＝０
、１、２、３、４、５または６）、−ＣＯ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは−Ｃ₂−Ｃ₆ アルケニルを表し、 Ｒ¹³は、Ｒ¹¹と同じであるか、或は Ｒ¹²とＲ¹³が隣接するＮ原子と一緒になって、この隣接するＮ原子ではないＮ、
ＯおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を１個含んでいてもよいか或は
含んでいなくてもよい４−６員の飽和複素環式環を形成しているが、この４−６
員の複素環式環は場合によりジオキサシクロペンタンと一緒にスピロを形成して
いてもよいか、或は場合によりベンゼンと縮合していてもよく、そして／または
場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、ヒド
ロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、カルボキシル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、カル
バモイル、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ置換フェニル
、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル置換フェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、Ｃ₁
−Ｃ₆アルキルカルボニルフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルフェニル、
場合によりＣＦ₃で置換されていてもよいピリジル、ピリミジル、Ｃ_3-7シクロア
ルキル、ジオキソラニル、ピペリジノ、ハロゲン置換フェニルカルボニル、フリ
ルカルボニル、シアノ、ジメチルアミノ、ベンジル、オキソ残基、ピペロニルメ
チル、ハロゲン置換ジフェニルメチルおよびトリフルオロカルボニルアミノから
成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、同一もしくは異なり、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、ヒドロキシ
、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、シアノＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロア
ルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニルまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルを表し、 Ｙは、ＣＨまたはＮであり、 Ｒ²は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、カルバモイルまたは−ＣＯＯＲ²¹（ここで、Ｒ^{2 1} はＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）であり、 Ｒ³は、チエニル、場合によりハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置換されて
いてもよいピリジル、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置換されていてもよいナ
フチル、ジオキサン縮合フェニル、ジオキサシクロペンタン縮合フェニル、また
は場合によりハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁
−Ｃ₆アルキルチオ、−ＯＲ³¹、−ＯＲ³²、−ＮＲ³³Ｒ³⁴および−ＳＯ₂Ｒ³⁵から
成る群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであ
り、 ここで、Ｒ³¹およびＲ³²は、同一もしくは異なり、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル
、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル
）アミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ₂−Ｒ³¹¹、ま
たは場合によりＲ³¹²で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ル、場合によりＲ³¹²で置換されていてもよいシクロ−Ｃ₃−Ｃ₇アルキルを表し
、 Ｒ³¹¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノＣ₁−Ｃ₆
アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルＣ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、また
はＮ、Ｓおよび／またはＯであるヘテロ原子を２個以下の数で含んでおりかつ場
合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはカルボキシで置換されていてもよい５−６員の
飽和複素環式環を表し、 Ｒ³¹²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置
換されていてもよいフェニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ルとヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されているアミノ、またはＮ、Ｓおよび
／またはＯであるヘテロ原子を２個以下の数で含んでおりかつ場合によりＣ₁−
Ｃ₆アルキル、カルバモイルおよびジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノから成る群か
ら選択される１または３個の置換基で置換されていてもよい５−６員の飽和複素
環式環を表し、 Ｒ³³は、ＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ³⁴は、カルボキシＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル
、または場合によりＲ³⁴¹で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、
Ｒ³⁴¹は、ジメチルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、モルホリノ、フェニル、Ｃ₁−
Ｃ₆アルキル置換ピペラジノ、オキソピロリジノまたはイミダゾリルを表す）を
表すか、或は −ＮＲ³³Ｒ³⁴が、場合によりＮ、ＳおよびＯから成る群から選択されるヘテロ原
子をもう１個含んでいてもよくかつ場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されてい
てもよい５−６員の飽和複素環式環を形成しており、 Ｒ³⁵は、アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノＣ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、場合
によりヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていても
よいピペラジノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルＣ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、モル
ホリノ、場合によりカルボキシまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよい
ピペリジノまたはヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキルアミノを表す］ で表される新規な化合物またはこれの互変異性体もしくは立体異性体形態または
これの生理学的に許容できる塩を提供するものである。

【００２７】 本発明の化合物は驚くべきことに優れたＳｙｋチロシンキナーゼ阻害活性を示
す。従って、それらは特にＳｙｋチロシンキナーゼ阻害剤として用いるに適切で
あり、かつ特に、Ｓｙｋチロシンキナーゼ依存病の治療で用いるに有用であり得
る薬剤または薬剤組成物の製造で用いるに適する。

【００２８】 より具体的には、本発明の化合物はＳｙｋチロシンキナーゼ活性を抑制するこ
とから、それらは下記の如きＳｙｋチロシンキナーゼ活性が関与する病気、即ち
アレルギーもしくは炎症反応によって引き起こされる病気の治療および予防で用
いるに有用であり、そのような病気にはアレルギー病、例えば喘息、アレルギー
性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食品アレルギー、接触アレルギー、蕁麻疹、結膜炎
およびヴァーナルカタル（ｖｅｒｎａｌ ｃａｔａｒｒｈ）など、自己免疫病、
例えば慢性関節リューマチ、全身性エリトマトーデスおよび乾癬など、潰瘍病（
潰瘍性大腸炎を包含）、線維病（ｆｉｖｒｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、腫瘍な
どが含まれる。

【００２９】 本発明の化合物はまた下記の病気：免疫反応によって引き起こされる病気（器
官移植後の拒絶または移植片対宿主病、抗体依存細胞の細胞毒性によって引き起
こされる病気、例えば自己免疫溶血性貧血、重症筋無力症、血小板凝集によって
引き起こされる血栓症（ｔｈｒｏｍｂｕｓ）、肥満およびアルツハイマー病の治
療および予防で用いるにも有用である、と言うのは、この上に記述した病気もま
た全部がＳｙｋチロシンキナーゼ活性に関係しているからである。

【００３０】 式（Ｉ）で表される好適な化合物は、 Ｒ¹が−ＯＲ¹¹、−ＳＲ¹¹、−ＮＨＲ¹¹または−ＮＲ¹²Ｒ¹³であり、 Ｒ¹¹がＨ、フェニルカルボニル、場合によりＣＯＯＲ¹¹¹（Ｒ¹¹¹はＨまたはＣ₁
−Ｃ₆アルキルである）で置換されていてもよいチエニル、ピリミジル、Ｃ₂−Ｃ₆ アルケニル、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいイミダゾリ
ル、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいトリアゾリル、場合に
よりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいテトラゾリル、場合によりＣ₁−
Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいチアジアゾリル、場合によりＣ₁−Ｃ₆アル
キルで置換されていてもよいピロリジニル、シクロヘキセニル、場合によりＲ^{11 2} 、Ｒ¹¹³および／またはＲ¹¹⁴で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀直鎖もしくは分
枝アルキル、場合によりＲ¹¹²、Ｒ¹¹³および／またはＲ¹¹⁴で置換されていても
よいＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、場合によりＲ¹¹⁵、Ｒ¹¹⁶および／またはＲ¹¹⁷で
置換されていてもよいフェニル、場合によりＲ¹¹⁵、Ｒ¹¹⁶および／またはＲ¹¹⁷
で置換されていてもよいピリジル、または場合によりＮおよびＳから成る群から
選択されるヘテロ原子を３個以下の数で含んでいてもよくかつ場合によりＲ¹¹⁸
で置換されていてもよい９−１０員の不飽和縮合環を表し、 Ｒ¹¹²がハロゲン、アミノ、−ＣＯＯＲ^112a（Ｒ^112aはＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキ
ルを表す）、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₃、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_pＣＮ、−ＮＨ−
ＣＯＯＲ^112a、ピラジニル、テトラゾリル、ジヒドロチオフェニル、モルホリノ
、ピペリジノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ、インドリル、ピリジニル、チオ
フェニル、または場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシおよび
三ハロゲン置換メチルから成る群から選択される１個の置換基で置換されていて
もよいフェニルを表し、 Ｒ¹¹³がハロゲン、ヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ−カルボニルを表し、 Ｒ¹¹⁴がハロゲンを表し、 Ｒ¹¹⁵がＨ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニ
ル、モルホリノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−オキシ、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−
オキシ、三ハロゲン置換メチル、三ハロゲン置換メトキシ、場合によりＲ^115aで
置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀直鎖もしくは分枝アルキル、場合によりＲ^115a
で置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、テトラゾリル、アミジノ、
−ＣＯＮ（Ｒ^115b）Ｒ^115c、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^115b）Ｒ^115c、−Ｎ（Ｒ^115b）Ｒ^{115 c} 、−ＳＯ₂Ｒ^115d、−ＳＯＲ^115d、−ＳＲ^115d、または場合により−ＣＯＯＲ^{11 5e} で置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルケニルを表し、 Ｒ^115aがカルボキシ、モルホリノ、モルホリノ−カルボニル、アミノ、ヒドロキ
シ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、場合によりシアノ−Ｃ₁−Ｃ₆アル
キルで置換されていてもよいカルバモイル、メチルアミノ−カルボニル、ジメチ
ルアミノ−カルボニル、−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＨ₃、テトラゾリル、場合によりＣ₁
−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル、および場合によ
り＝Ｏで置換されていてもよいＮ原子を１個含む９−１０員の不飽和縮合環から
成る群から選択される１つまたは２つを表し、 Ｒ^115bがＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ^115cがＨ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ
、アミジノ、モルホリノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆ アルキルカルボニル、または場合によりヒドロキシ、フェニル、モルホリノ、ジ
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルとヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル
で置換されているアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ−カルボニルおよびカルボキシか
ら成る群から選択される１つまたは２つで置換されていてもよい直鎖もしくは分
枝Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表すか、或は Ｒ^115bとＲ^115cが隣接するＮと一緒になって、この隣接するＮではないＮまたは
Ｏ原子を場合により１個有していてもよくかつ場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置
換されていてもよい５員もしくは６員の飽和複素環を形成しており、 Ｒ^115dがヒドロキシ、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロ
キシ−カルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルＣ₁
−Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ^115eが水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ¹¹⁶がＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲンまたはカルバモ
イルを表し、 Ｒ¹¹⁷がＨ、ハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシを表し、 Ｒ¹¹⁸がＣ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＣＯＯＲ^118a（Ｈま
たはＣ₁−Ｃ₆アルキル）および＝Ｏから成る群から選択される１から３個の置換
基を表し、 Ｒ¹²がＣ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_q−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_q−ＣＮ（ｑ＝０、
１、２、３、４、５または６）、−ＣＯ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは−Ｃ₂−Ｃ₆ア
ルケニルを表し、 Ｒ¹³がＲ¹¹と同じであるか、或は Ｒ¹²とＲ¹³が隣接するＮ原子と一緒になって、この隣接するＮ原子ではないＮ、
ＯおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を１個含んでいてもよいか或は
含んでいなくてもよい４−６員の飽和複素環式環を形成しているが、この４−６
員の複素環式環は場合によりジオキサシクロペンタンと一緒にスピロを形成して
いてもよいか、或は場合によりベンゼンと縮合していてもよく、そして／または
場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ヒド
ロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、カルボキシル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、カル
バモイル、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ置換フェニル
、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル置換フェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、Ｃ₁
−Ｃ₆アルキルカルボニルフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルフェニル、
場合によりＣＦ₃で置換されていてもよいピリジル、ピリミジル、Ｃ_3-7シクロア
ルキル、ジオキソラニル、ピペリジノ、ハロゲン置換フェニルカルボニル、フリ
ルカルボニル、シアノ、ジメチルアミノ、ベンジル、オキソ残基、ピペロニルメ
チル、ハロゲン置換ジフェニルメチルおよびトリフルオロカルボニルアミノから
成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、 ＹがＣＨまたはＮであり、 Ｒ²がＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはカルバモイルであり、 Ｒ³がチエニル、場合によりハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置換されてい
てもよいピリジル、ジオキサン縮合フェニル、ジオキサシクロペンタン縮合フェ
ニル、または場合によりハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロ
キシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、−ＯＲ³¹、−ＯＲ³²、−ＮＲ³³Ｒ³⁴および−ＳＯ₂ Ｒ³⁵から成る群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいフ
ェニルであり、 ここで、Ｒ³¹およびＲ³²が、同一もしくは異なり、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカ
ルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル）アミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ₂−
Ｒ³¹¹、または場合によりＲ³¹²で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝Ｃ₁−
Ｃ₆アルキル、場合によりＲ³¹²で置換されていてもよいシクロ−Ｃ₃−Ｃ₇アルキ
ルを表し、 Ｒ³¹¹がＣ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノＣ₁−Ｃ₆ア
ルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルＣ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｎ、Ｓ
および／またはＯであるヘテロ原子を２個以下の数で含んでおりかつ場合により
Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはカルボキシで置換されていてもよい５−６員の飽和複素
環を表し、 Ｒ³¹²がＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置換
されていてもよいフェニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル
とヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されているアミノ、またはＮ、Ｓおよび／
またはＯであるヘテロ原子を２個以下の数で含んでおりかつ場合によりＣ₁−Ｃ₆ アルキル、カルバモイルまたはジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノで置換されていて
もよい５−６員の飽和複素環式環から成る群から選択される１つを表し、 Ｒ³³がＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ³⁴がカルボキシＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、
場合によりＲ³⁴¹で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、Ｒ³⁴¹は、
ジメチルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、モルホリノ、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ル置換ピペラジノ、オキソピロリジノまたはイミダゾリルを表す）を表すか、或
は −ＮＲ³³Ｒ³⁴が場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいモルホリノ
、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいチアジナノ、場合により
Ｃ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいピペリジノ、または場合によりＣ₁−
Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいピロリジノを形成しており、 Ｒ³⁵がアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノＣ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、ヒドロ
キシＣ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルＣ₁−Ｃ₆アルキル
アミノ、モルホリノ、場合によりヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₁−Ｃ₆ア
ルキルで置換されていてもよいピペラジノ、または場合によりカルボキシで置換
されていてもよいピペリジノを表す、 化合物またはこれの互変異性体もしくは立体異性体形態またはこれの生理学的に
許容できる塩である。

【００３１】 式（Ｉ）で表されるより好適な化合物は、 Ｒ¹が−ＯＲ¹¹、−ＳＲ¹¹または−ＮＨＲ¹¹を表し、 Ｒ¹¹が場合によりＲ¹¹⁵、Ｒ¹¹⁶および／またはＲ¹¹⁷で置換されていてもよいフ
ェニル、場合によりＲ¹¹⁵、Ｒ¹¹⁶および／またはＲ¹¹⁷で置換されていてもよい
ピリジル、または場合によりＮ原子を３個以下の数で含んでいてもよくかつ場合
によりＲ¹¹⁸で置換されていてもよい９−１０員の不飽和縮合環を表し、 Ｒ¹¹⁵がＨ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニ
ル、モルホリノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−オキシ、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−
オキシ、三ハロゲン置換メチル、三ハロゲン置換メトキシ、場合によりＲ^115aで
置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀直鎖もしくは分枝アルキル、または場合により
Ｒ^115aで置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、テトラゾリル、アミ
ジノ、−ＣＯＮ（Ｒ^115b）Ｒ^115c、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^115b）Ｒ^115c、−Ｎ（Ｒ^115b
）Ｒ^115c、−ＳＯ₂Ｒ^115d、−ＳＯＲ^115d、−ＳＲ^115d、または場合により−Ｃ
ＯＯＲ^115eで置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルケニルを表し、 Ｒ^115aがモルホリノ、モルホリノ−カルボニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、
Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、カルバモイル、メチルアミノ−カルボニル、ジ
メチルアミノ−カルボニル、−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＨ₃、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキ
ルで置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル、および場合により＝Ｏで置換
されていてもよいＮ原子を１個含む９−１０員の不飽和縮合環から成る群から選
択される１つまたは２つを表し、 Ｒ^115bがＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ^115cがＨ、アミノ、アミジノ、モルホリノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、カ
ルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、または場合によりヒドロキシ、フェニ
ル、モルホリノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルとヒドロキ
シＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されているアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ−カルボニル
およびカルボキシから成る群から選択される１つまたは２つで置換されていても
よい直鎖もしくは分枝Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表すか、或は Ｒ^115bとＲ^115cが隣接するＮと一緒になって、この隣接するＮではないＮまたは
Ｏ原子を場合により１個有していてもよくかつ場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置
換されていてもよい５員もしくは６員の飽和複素環式環を形成しており、 Ｒ^115dがＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロ
キシ−カルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルＣ₁
−Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ^115eが水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ¹¹⁶がＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲンまたはカルバモ
イルを表し、 Ｒ¹¹⁷がＨ、ハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシを表し、 Ｒ¹¹⁸がＣ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＣＯＯＲ^118a（Ｒ^{118 a} はＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）または＝Ｏ（モノもしくはジ）を表し、 ＹがＣＨまたはＮであり、 Ｒ²がＨであり、 Ｒ³が場合により−ＯＲ³¹、−ＯＲ³²および−ＮＲ³³Ｒ³⁴から成る群から選択さ
れる２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、 ここで、Ｒ³¹およびＲ³²が、同一もしくは異なり、場合によりＲ³¹²で置換され
ていてもよい直鎖もしくは分枝Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、場合によりＲ³¹²で置換され
ていてもよいシクロ−Ｃ₃−Ｃ₇アルキルを表し、 Ｒ³¹²がＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置換
されていてもよいフェニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル
とヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されているアミノ、またはＮ、Ｓおよび／
またはＯであるヘテロ原子を２個以下の数で含んでおりかつ場合によりＣ₁−Ｃ₆ アルキル、カルバモイルまたはジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノで置換されていて
もよい５−６員の飽和複素環から成る群から選択される１つを表し、 Ｒ³³がＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ³⁴が場合によりＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル
を表すか、或は −ＮＲ³³Ｒ³⁴が場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいモルホリノ
を形成している、 化合物またはこれの互変異性体もしくは立体異性体形態またはこれの生理学的に
許容できる塩である。

【００３２】 本発明の最も好適な化合物は下記である： ［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
−５−イル］−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン； ２−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミ
ジン−５−イルアミノ］−ベンズアミド； ２−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミ
ジン−５−イルアミノ］−５−メトキシ−ベンズアミド； ２−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミ
ジン−５−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド； ［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５
−ｃ］ピリミジン−５−イル］−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミド； ４−アミノ−２−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２
−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ベンズアミド； （７−（３−メトキシ−４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−
フェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−（４−メトキシ
−フェニル）−アミン； ［７−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−イミダゾ［１
，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−ｐ−トリル−アミン； （２−メタンスルホニル−フェニル）−（７−（３−メトキシ−４−［（２−メ
トキシエチル）−メチル−アミノ］−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリ
ミジン−５−イル）−アミン； ２−［７−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−イミダゾ
［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ニコチンアミド； ２−［７−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−イミダゾ
［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ベンズアミド； ２−メタンスルホニル−フェニル）−［７−（３−メトキシ−４−モルホリン−
４−イル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−アミ
ン； ４−［７−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−イミダゾ
［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］−フェノール； ［７−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−イミダゾ［１
，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；お
よび ２−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミ
ジン−５−イルアミノ］−ニコチンアミド、 またはこれの互変異性体もしくは立体異性体形態またはこれの生理学的に許容で
きる塩。

【００３３】 本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩の製造は、これらに限定す
るものでないが、以下に示す方法［Ａ］−［Ｆ］で実施可能である。 ［Ａ］化合物（Ｉａ）：

【００３４】

【化９】

【００３５】 ［ここで、 Ｒ²は、この上に定義した通りであり、ｉは、０、１または２を表し、Ｒ¹¹'はＣ₁ −Ｃ₆アルキルを表し、そしてＲ³⁰は、フェニルの１、２および／または３位の
任意の置換基（水素、ＯＭｅ、メチル、ハロゲンおよび／またはモルホリノを包
含）を表す］ またはこれの塩は、例えば下記の過程：

【００３６】

【化１０】

【００３７】 などで入手可能である。

【００３８】 化合物１、即ち場合により置換されていてもよいベンゾニトリルは、商業的に
入手可能であるか或は通常方法を用いて通常の化学反応体から合成可能である。

【００３９】 化合物１にチエニルニトリル、場合により置換されていてもよいナフチルニト
リル、場合により置換されていてもよいピリジルニトリル、ジオキサン縮合フェ
ニルニトリルまたはジオキサシクロペンタン縮合フェニルニトリルによる置換を
受けさせることで、式（ＩＩａ）のＣ−７位が異なる化合物を生じさせることが
できる。

【００４０】 化合物２の調製は、アセトニトリルに塩基、例えばＬＤＡなどによる処理を受
けさせることで生じさせたＣＨ₃ＣＮのアニオンを化合物１と反応させることで
実施可能である。この反応は−７８℃から室温のエーテル溶媒、例えばジエチル
エーテルまたはＴＨＦなど中で一晩かけて実施可能である。

【００４１】 化合物３の調製は、化合物２とチオ尿素を塩基、例えばナトリウムアルコキサ
イドなどの存在下のアルコール溶媒中で一晩加熱して反応させることで実施可能
である。

【００４２】 Ｒ¹¹'がＣ₁−Ｃ₆アルキルを表す化合物４の調製は化合物３にアルキル置換を
受けさせることで実施可能である。アルキル置換は、化合物３にハロゲン化アル
キル、例えばＣ₂Ｈ₅Ｉ、ＣＨ₃Ｉ、Ｃ₂Ｈ₅ＢｒおよびＣＨ₃Ｂｒなどによる処理を
室温で塩基、例えば無機塩基、例えばＮａＨＣＯ₃およびＮａ₂ＣＯ₃など、また
は有機塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下の適切な溶媒中で２時間から
一晩受けさせることで実施可能である。

【００４３】 化合物５の調製は、化合物４に２−５当量のハロゲンアセトアルデヒド、例え
ばブロモアセトアルデヒドなど、またはハロゲンアセタール、例えばブロモアセ
タールなど、またはそれらの相当物による処理を受けさせることで実施可能であ
る。この反応は例えばＴＨＦ−水中で加熱を３時間から一晩行うことで実施可能
である。

【００４４】 別法として、化合物４にアルファ−ハロゲン置換ケトンまたはこれの相当物に
よる処理を受けさせることで最終的に本発明の式（Ｉ）で表される２’置換化合
物を生じさせることも可能である。

【００４５】 化合物５に酸化を通常方法で受けさせることで化合物６を生じさせる。 ［Ｂ］以下の式（Ｉｂ）

【００４６】

【化１１】

【００４７】 ［式中、 Ｒ³⁰'は、フェニルの１、２および／または３位の任意の置換基を表し、このよ
うな置換基には、これらに限定するものでないが、ＳＯ₂Ｒ³⁵（ここで、Ｒ³⁵は
、この上で定義した通りである）が含まれる］ で表される化合物の調製は、この上に示した式（Ｉａ）のＲ³⁰に通常の化学反応
体を用いた修飾を通常方法で受けさせることで実施可能である。 ［Ｃ］さらなる変法の中間体 この上に示した化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）に加水分解を受けさせることで
下記：

【００４８】

【化１２】

【００４９】 ［ここで、Ｒ³⁰およびＲ³⁰'は、この上で定義した通りである］ の中間体化合物７を合成することができる。

【００５０】 この反応は、化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）にモルを基準にして２−５当量の
塩基（例えばＮａＯＨまたはＫＯＨ）が入っている水溶液を用いた処理をメタノ
ールもしくはエタノール中で加熱を伴わせて５−６時間受けさせることで実施可
能である。

【００５１】 化合物（ＩＩａ）：

【００５２】

【化１３】

【００５３】 ［ここで、Ｌは脱離基であり、これは恐らくは、例えばハロゲン原子、例えば塩
素、臭素またはヨウ素原子など、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールスルホニルオキシ基、例え
ばベンゼンスルホニルオキシ、ポリスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホ
ニルオキシなど、そしてＣ₁−Ｃ₄アルキルスルホニルオキシ基、例えばメタンス
ルホニルオキシなどを表す］ の調製は、化合物７と適切なハロゲン化剤（例えばＰＯＣｌ₃、ＰＣｌ₅、ＳＯＣ
ｌ₂など）または相当する塩化スルホニルなどを塩基の存在下で反応させること
で実施可能である。 ［Ｄ］式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩を生じさせる時に用いる如き式
（ＩＩｂ）

【００５４】

【化１４】

【００５５】 ［式中、Ｒ³⁰およびＬは、この上で定義した通りである］ で表される中間体またはこれの塩を生じさせる一般的方法を以下に挙げる。

【００５６】 式（ＩＩｂ）で表される化合物の合成は下記のルートで実施可能である：

【００５７】

【化１５】

【００５８】 化合物１０の調製は、２，４−ジクロロピリミジン（化合物９）とアリールリ
チウム反応体［芳香ハロゲン（例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ）にｎ−ブチルリチウムに
よる処理を受けさせることでインサイチューで生じさせる］を反応させることで
実施可能である。この反応は−７８℃から５０℃のエーテル溶媒（例えばジエチ
ルエーテルまたはＴＨＦ）中で５から２４時間かけて実施可能である（芳香ハロ
ゲンは商業的に入手可能であるか或は通常方法を用いて通常の化学反応体から合
成可能である）。

【００５９】 化合物１１の調製は、化合物１０に水加ヒドラジンまたは無水ヒドラジンによ
る処理を適切な溶媒（例えばＣＨＣｌ₃、ＴＨＦなど）中で受けさせることで実
施可能である。この反応は、化合物１０に５−３０当量の水加ヒドラジンもしく
は無水ヒドラジンを用いた処理を０℃から１００℃のＣＨＣｌ₃またはＴＨＦ中
で５−２４時間受けさせることで実施可能である。

【００６０】 化合物１２の調製は、化合物１１とカルボン酸もしくはオルト酸エステルを反
応させることで実施可能である。この反応はカルボン酸またはオルト酸エステル
を溶媒として用いて５０℃から２００℃で３から２０時間かけて実施可能である
。

【００６１】 化合物１３（Ｌ＝アリールもしくはアルキルスルホニルオキシ）の調製は、化
合物１２と相当する塩化スルホニルを塩基の存在下で反応させることで実施可能
である。

【００６２】 化合物１３（Ｌ＝ハロゲン）の調製は、化合物１２と適切なハロゲン化用反応
体（例えばＰＯＣｌ₃、ＰＣｌ₅、ＳＯＣｌ₂など）を塩基の存在下で反応させる
ことで実施可能である。この反応は典型的に制限なしに前記ハロゲン化用反応体
を溶媒として用いて還流条件下で３から５時間かけて実施可能である。 ［Ｅ］化合物（Ｉｅ）：

【００６３】

【化１６】

【００６４】 ［式中、 Ｒ²、Ｒ³およびＹは、この上で定義した通りであり、そして Ｒ¹'は、−ＯＲ¹¹、−ＮＨＲ¹¹、−ＳＲ¹¹"、−ＳＯ₂Ｒ¹¹"、−ＳＯＲ¹¹"または
−ＮＲ¹²Ｒ¹³（ここで、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は、この上で定義した通りであり
、Ｒ¹¹"は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを除いてＲ¹¹と同じである）を表す］ またはこれの塩は、例えば、一般式（ＩＩ）：

【００６５】

【化１７】

【００６６】 ［式中、Ｙ、Ｒ²、Ｒ³およびＬは、この上で定義した通りである］ で表される化合物またはこれの塩と一般式（ＩＩＩ）： ＨＲ¹' （ＩＩＩ） で表される化合物またはこれの塩を反応させることなどで入手可能である。

【００６７】 この反応は無溶媒または溶媒中で実施可能であり、そのような溶媒には、例え
ばアルコール類、例えばメタノールおよびエタノールなど、エーテル類、例えば
ジオキサン、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）など、芳香
族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレンなど、ニトリル類、例え
ばアセトニトリルなど、アミド類、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およ
びジメチルアセトアミドなど、スルホキサイド類、例えばジメチルスルホキサイ
ドなどが含まれる。

【００６８】 式（ＩＩＩ）で表される化合物またはこれの塩を反応で用いる場合、これの量
を式（ＩＩ）で表される化合物またはこれの塩のモルに対して通常は１／５から
５モル、好適には約１／２から２モルにする。

【００６９】 この反応の温度は反応させるべき化合物に応じて任意に設定可能である。この
反応温度を通常はこれらに限定するものでないが約１０℃から２００℃、好適に
は約２０℃から１００℃にする。この反応を通常は３０分から４８時間、好適に
は１から２４時間かけて実施してもよい。

【００７０】 ある反応は有利に塩基の存在下で実施可能である。塩基の例には、アルカリ金
属の水素化物、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど、アルカリ金
属のアルコキサイド、例えばナトリウムメトキサイドまたはナトリウムエトキサ
イドなど、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムなど、炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなど、そして水素
炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなど、有機アミン類
、例えばトリエチルアミンなどが含まれる。 ［Ｆ］別法として、下記の式（Ｉｆ）：

【００７１】

【化１８】

【００７２】 ［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹¹、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、この上で定義した通りである］ で表される化合物の調製は、式（ＩＩ）で表される化合物で示される化合物とグ
リニヤール試薬を通常の公知方法に従って反応させることで実施可能である。

【００７３】 式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩が互変異性体および／または立体異
性体（例えば幾何異性体および立体配座異性体）を有する場合、それらの個別の
異性体の各々およびまた混合物も本発明の範囲内に包含させる。

【００７４】 式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩が構造中に不斉炭素を有する場合、
それらの光学活性化合物およびまたラセミ混合物も本発明の範囲内に包含させる
。

【００７５】 式（Ｉ）で表される化合物の典型的な塩には、本発明の化合物を鉱酸もしくは
有機酸または有機もしくは無機塩基と反応させることで生じさせた塩が含まれる
。そのような塩はそれぞれ酸付加塩および塩基付加塩として知られる。

【００７６】 酸付加塩を生じさせる時に用いる酸には、無機酸、例えばこれらに限定するも
のでないが、硫酸、燐酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など、そして有機酸
、例えばこれらに限定するものでないが、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、しゅう酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、こはく酸、クエン酸
、安息香酸、酢酸などが含まれる。

【００７７】 塩基付加塩には、無機塩基、例えばこれらに限定するものでないが、水酸化ア
ンモニウム、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、
重炭酸塩など、そして有機塩基、例えばこれらに限定するものでないが、エタノ
ールアミン、トリエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなど
から生じさせた塩基付加塩が含まれる。無機塩基の例には、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カ
リウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。

【００７８】 本発明の化合物またはこれの塩に修飾をこれの置換基に応じて受けさせること
で低級アルキルエステルまたは他の公知エステルおよび／または水和物または他
の溶媒和物を生じさせることができる。このようなエステル、水和物および溶媒
和物も本発明の範囲内に包含させる。

【００７９】 本発明の化合物は経口形態で投与可能であり、そのような形態には、例えばこ
れらに限定するものでないが、通常および腸被覆錠剤、カプセル、ピル、粉末、
顆粒、エリキシル、チンキ、溶液、懸濁液、シロップ、固体状および液状のエー
ロゾルおよび乳液が含まれる。それらをまた非経口形態で投与することも可能で
あり、そのような非経口形態には、例えばこれらに限定するものでないが、静脈
内、腹腔内、皮下、筋肉内などの形態が含まれ、これらは薬剤技術分野に通常の
技術を有する技術者に良く知られている。本発明の化合物を適切な鼻腔内媒体（
ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ｂｅｈｉｃｌｅｓ）の局所的使用によって鼻腔内形態で
投与してもよく、或は本分野の通常の技術者に良く知られている経皮搬送系を用
いて経皮ルートで投与してもよい。

【００８０】 本発明の化合物を用いた時の投薬管理（ｄｏｓａｇｅ ｒｅｇｉｍｅｎ）は、
本分野の通常の技術者がいろいろな要因を考慮して選択する投薬管理であり、そ
のような要因には、これらに限定するものでないが、受益者（ｒｅｃｉｐｉｅｎ
ｔ）の年齢、体重、性および医学的状態、治療を受けさせる状態のひどさ、投与
ルート、受益者の代謝および排泄機能のレベル、用いる投薬形態、用いる個々の
化合物およびこれの塩が含まれる。

【００８１】 本発明の化合物を好適には投薬に先立って１種以上の薬学的許容できる賦形剤
と一緒に調合する。賦形剤は不活性な物質であり、これは例えばこれらに限定す
るものでないが、担体、希釈剤、風味剤、甘味剤、滑剤、可溶化剤、懸濁剤、結
合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル封じ材である。

【００８２】 本発明の更に別の態様は、本発明の化合物と１種以上の薬学的に許容できる賦
形剤（これは調合物に含める他の材料と相溶しかつ受益者に有害でない）を含ん
で成る薬剤調合物である。本発明の薬剤調合物の調製では、治療有効量の本発明
の化合物をこれ用の１種以上の薬学的に許容できる賦形剤と一緒にすることで調
製を行う。本発明の組成物を生じさせる時、本有効成分を希釈剤と一緒に混合し
てもよいか、或はカプセル、小袋、紙または他の容器の形態であり得る担体の中
に封じ込めてもよい。このような担体は希釈剤（これは媒体として作用する固体
状、半固体状または液状材料であってもよい）として働き得るか、或は錠剤、ピ
ル、粉末、ロゼンジ、エリキシル、懸濁液、乳液、溶液、シロップ、エーロゾル
、軟膏（本活性化合物を例えば１０重量％以下の量で含有）、軟質および硬質の
ゼラチンカプセル、座薬、無菌注射可能溶液および無菌包装された粉末の形態で
あってもよい。

【００８３】 経口投与の場合、本有効成分を無毒で薬学的に許容できる経口用担体、例えば
これらに限定するものでないが、ラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、
炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、燐酸カルシウ
ム、硫酸カルシウム、メチルセルロースなどに加えて、場合により崩壊剤、例え
ばこれらに限定するものでないが、トウモロコシ澱粉、メチルセルロース、寒天
、ベントナイト、キサンタンゴム、アルギン酸など、そして場合により結合剤、
例えばこれらに限定するものでないが、ゼラチン、アカシア、天然糖、ベータ−
ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ゴム、アカシア、トラガカン
ト、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコ
ール、ワックスなど、そして場合により滑剤、例えばこれらに限定するものでな
いが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オ
レイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、
タルクなどと一緒にしてもよい。

【００８４】 粉末形態の担体は微細固体であってもよく、これを微細にした本有効成分と混
合してもよい。本有効成分を結合特性を有する担体と適切な比率で混合した後、
所望の形および大きさに圧縮することで錠剤を生じさせてもよい。このような粉
末および錠剤の有効成分（これは本発明の新規な組成物である）含有量を好適に
は約１から約９９重量パーセントにする。適切な固体状担体はマグネシウムカル
ボキシメチルセルロース、低融点のワックスおよびココアバターである。

【００８５】 液状の無菌調合物には懸濁液、乳液、シロップおよびエリキシルが含まれる。
本有効成分を薬学的に許容できる担体、例えば無菌水、無菌有機溶媒、または無
菌水と無菌有機溶媒両方の混合物などに溶解または懸濁させてもよい。

【００８６】 また、本有効成分を適切な有機溶媒、例えば水性プロピレングリコールなどに
溶解させることも可能である。微細にした本有効成分を澱粉もしくはナトリウム
カルボキシメチルセルロース水溶液または適切な油に入れて分散させることで他
の組成物を調合することも可能である。

【００８７】 このような調合物は単位投薬形態であってもよく、この単位投薬形態は、人ま
たは他の哺乳動物に投与するに適した単位薬(unit dose)を含有する物理的に個
別の単位である。１つの単位投薬形態はカプセルまたは錠剤であってもよいか或
は複数のカプセルまたは錠剤であってもよい。「単位薬」は、所望の治療効果が
もたらされるように計算して前以て決めておいた量の本発明の活性化合物であり
、これを１種以上の賦形剤と一緒にする。１単位薬中の本有効成分の量は必要な
個々の治療に応じて約０．１から約１０００ミリグラムまたはそれ以上に及んで
多様であるか或は調整可能である。

【００８８】 本発明の典型的な経口投薬量は、これを示した効果が得られるように用いる場
合、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好適には０．１ｍ
ｇ／ｋｇ／日から３０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好適には約０．５ｍｇ／ｋｇ／日か
ら約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。これを非経口投与する場合、これを一
般に約０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ／日、好適には０．０１ｍｇ／ｋｇ／日
から１ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与するのが有利であることを確認した。本発明の
化合物は日に１回の投薬で投与可能であるか或は１日当たりの投薬量全体を１日
当たり２回、３回またはそれ以上の回数に分けた投薬で投与することも可能であ
る。搬送を経皮形態で行う場合の投与は勿論継続的である。

【００８９】 本化合物が示す効果を下記の検定および薬剤試験で試験した。 ［Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害検定］ （１）Ｓｙｋ蛋白質の調製 ＲＴ−ＰＣＲ方法を用いて、ヒトＳｙｋオープンリーディングフレーム（ｏｐ
ｅｎｒｅａｄｉｎｇ ｆｒａｍｅ）をコード化するｃＤＮＡ断片をヒトＢｕｒｋ
ｉｔｔリンパ腫Ｂ細胞系、即ちＲａｊｉ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌ
ｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）の全ＲＮＡからクローン化した。このｃＤＮ
Ａ断片をｐＡｃＧ２Ｔ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、サンディエゴ、ＣＡ）の中に挿
入させることでバキュロウイルストランスファーベクターを構築した。次に、こ
のベクターを線状化バキュロウイルス（ｌｉｎｅａｒｉｚｅｄ ｂａｃｕｌｏｖ
ｉｒｕｓ）（ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄＴＭ、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）と一緒に用い
てＳｆ２１細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、サンディエゴ、ＣＡ）に移入させた。

【００９０】 Ｓｆ２１細胞の中で生じた組換え型バキュロウイルスが無精生殖で増殖した。
その増殖した高タイターのウイルスに感染しているＳｆ２１細胞がグルタチオン
−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）とＳｙｋキナーゼが融合したキメラ蛋白質
を産生した。

【００９１】 グルタチオンカラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃ
ｈ ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン）をこの製造業者の指示に従って用い
ることで、前記の結果として生じたＧＳＴ−Ｓｙｋの精製を行った。この蛋白質
の純度はＳＤＳ−ＰＡＧＥにより９０％を超えることを確認した。 （２）ペプチドの合成 次に、ペプチド合成装置を用いて、チロシン残基、即ちＫＩＳＤＦＧＬＳＫＡ
ＬＲＡＤＥＮＹＹＫＡＱＴＨＧＫＷＰＶＫＷを２つ含有する残基数が３０のペプ
チド断片を合成した。次に、この断片のＮ末端にビオチニル化を受けさせること
で、ビオチニル化活性ループペプチド（ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ ａｃｔｉｖ
ａｔｉｏｎ ｌｏｏｐ ｐｅｐｔｉｄｅ）（ＡＬ）を得た。 （３）Ｓｙｋチロシンキナーゼ活性の測定 全ての反応体をＳｙｋキナーゼ検定用緩衝液［５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（
ｐＨ８．０）、１０ｍＭのＭｇＣｌ₂、０．１ｍＭのＮａ₃ＶＯ₄、０．１％のＢ
ＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ］で希釈した。最初に、ＧＳＴ−Ｓｙｋ含有量が３．２μ
ｇでＡＬ含有量が０．５μｇの混合物（３５μｌ）を９６個ウエルプレートの各
ウエルに入れた。次に、各ウエルに２．５％のジメチルスルホキサイド（ＤＭＳ
Ｏ）の存在下で試験化合物を５μｌ加えた。この混合物に３００μＭのＡＴＰ（
１０μｌ）を加えることでキナーゼ反応を開始させた。最終的反応混合物（５０
μｌ）は０．６５ｎＭのＧＳＴ−Ｓｙｋ、３μＭのＡＬ、３０μＭのＡＴＰ、試
験化合物、０．２５％のＤＭＳＯおよびＳｙｋキナーゼ検定用緩衝液で構成され
ている。

【００９２】 この混合物を室温で１時間インキュベートした後、停止用緩衝液［５０ｍＭの
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭのＥＤＴＡ、５００ｍＭのＮａＣｌ
、０．１％のＢＳＡ］を１２０μｌ添加して反応を停止させた。この混合物をス
トレプトアビジン被覆プレートに移して室温で３０分間インキュベートすること
で、ビオチン−ＡＬを前記プレートに結合させた。このプレートをＴｗｅｅｎ−
２０含有量が０．０５％のＴｒｉｓ緩衝食塩水（ＴＢＳ）［５０ｍＭのＴｒｉｓ
−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１３８ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ］で３回
洗浄した後、前以てＡｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａのキットを用いてユ
ーロピウム(europium)による標識を付けておいた抗体溶液［５０ｍＭのＴｒｉｓ
−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１３８ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１％の
ＢＳＡ、６０ｎｇ／ｍｌの抗ホスホチロシンモノクローナル抗体である４Ｇ１０
（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）で構成］を１００μｌ加えて
、室温で６０分間インキュベートした。洗浄後、増強用溶液（Ａｍｅｒｓｈａｍ
Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を１００μｌ加えた後、マルチラベル
カウンター（ｍｕｌｔｉ−ｌａｂｅｌ ｃｏｕｎｔｅｒ）ＡＲＶＯ（Ｗａｌｌａ
ｃ Ｏｙ、フィンランド）を用い、励起を３４０ｎｍの所で起こさせて発光を６
１５ｎｍの所にしそして遅延時間（ｄｅｌａｙ）を４００ミリ秒にしかつウイン
ド（ｗｉｎｄｏｗ）を４００ミリ秒にすることで、時間解像（ｔｉｍｅ−ｒｅｓ
ｏｌｖｅｄ）蛍光を測定した。 ［Ｓｒｃキナーゼ阻害アッセイ］ （１）Ｓｒｃおよびこれの基質の調製 ヒトＳｒｃキナーゼをＵｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｌａｋ
ｅ Ｐｌａｃｉｄ、ＮＹ）から購入した。

【００９３】 Ｔ細胞レセプタのゼータ鎖をコード化するｃＤＮＡ断片をＪｕｒｋａｔ ｃＤ
ＮＡライブラリーから入手した。次に、Ｈｉｓ−タグ精製用キット（Ｎｏｖａｇ
ｅｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）の指示に記述されているようにして、大腸菌の中
にＺｅｔａをポリヒスチジンタグ（ｐｏｌｙ ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ−ｔａｇ）と
の融合蛋白質（Ｈｉｓ−Ｚｅｔａ）として発現させた後、ニッケルリザイン（ｒ
ｅｓｉｇｎ）を用いて精製した。

【００９４】 Ｈｉｓ−ＺｅｔａをＴＢＳで希釈することで濃度が１０μｇ／ｍｌの溶液を生
じさせた。その結果として得た溶液（１００μｌ）をニッケルプレートの各ウエ
ルの中に入れた。プレートを４℃で一晩インキュベートすることで前記ウエルの
表面をＨｉｓ−Ｚｅｔａで覆った。

【００９５】 前記プレートをＴｗｅｅｎ−２０含有量が０．０５％のＴＢＳで３回洗浄した
後、Ｈｉｓ−Ｚｅｔａで覆われたニッケルプレートの各ウエルの中に、Ｓｒｃ含
有量が０．１ｎｇの反応混合物を３５μｌ入れた。次に、各ウエルに２．５％の
ＤＭＳＯの存在下で試験化合物を５μｌ加えた。この混合物に１００μＭのＡＴ
Ｐを１０μｌ加えることでキナーゼ反応を開始させた。最終混合物はＳｒｃキナ
ーゼ検定用緩衝液［５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ₂ 、０．１２５％のＢＳＡ］に入っている０．１ｎｇのＳｒｃ、試験化合物、０
．２５％のＤＭＳＯ、１０μＭのＡＴＰで構成されている。この混合物を穏やか
に振とうしながらＲＴで４５分間インキュベートした後、前記ウエルを洗浄する
ことで反応を停止させた。Ｈｉｓ−Ｚｅｔａのホスホリル化を検出する目的で、
ユーロピウムで標識を付けておいた４Ｇ１０が入っている抗体溶液を１００μｌ
加えた後、この上に述べた如き時間解像蛍光を測定した。 ［ＲＢＬ−２Ｈ３細胞から放出されるヘキソサミニダーゼの測定］ ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を、ＦＣＳを１５％とペニシリンＧナトリウム（１００単
位／ｍｌ）と硫酸ストレプトマイシン（１００単位／ｍｌ）を補充しておいた最
少必須培地の中に維持した。９６個ウエルプレートの各ウエルに３２千（３．２
ｘ１０⁴）個の細胞を種付けした後、０．３μｇ／ｍｌの抗ジニトロフェノール
（ＤＮＰ）モノクローナルマウスＩｇＥ（ＳＰＥ−７：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉ
ｃｈ Ｃｏｒｐ．、セントルイス、ＭＯ）の存在下で２４時間を超える時間培養
した。前記ウエルをＰＩＰＥＳ緩衝液（２５ｍＭのＰＩＰＥＳ、１２５ｍＭのＮ
ａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、５．６ｍＭのグルコース、１ｍＭのＣａＣｌ₂、
０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．４）で穏やかに洗浄した後、前記細胞に試験化合物
（４５μｌ）による処理を０．３％のＤＭＳＯの存在下３７℃で１５分間受けさ
せ、次に濃度が０．１μｇ／ｍｌのＤＮＰ接合(DNP-conjugated)ウシ血清アルブ
ミン（ＤＮＰ−ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を５μｌ用いた刺激を３
７℃で更に４５分間受けさせた。上澄み液（２０μｌ）を回収した後、０．１Ｍ
のクエン酸ナトリウム（ｐＨ４．５）に入っている等しい体積の１ｍＭのｐ−ニ
トロフェニル−β−Ｄ−グリコサミニダーゼと一緒に３７℃で１時間インキュベ
ートすることで、放出されたヘキソサミニダーゼの量を検出した。０．１ＭのＮ
ａ₂ＣＯ₃／０．１ＭのＮａＨＣＯ₃（ｐＨ１０）を２００μｌ添加してヘキソサ
ミニダーゼの反応を停止させた後、ＯＤ₄₁₀の所の吸光度を測定することでヘキ
ソサミニダーゼの放出量を決定した。 ［ラットにおける受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）試験］ ６週令のオスのＷｉｓｔａｒラットの背中の毛を剃り落として、このラットの
背中の皮膚の中（ｉ．ｄ．）に軽い麻酔下で０．１μｇ／ｍｌのマウス抗−ＤＮ
Ｐ ＩｇＥモノクローナル抗体（ＳＰＥ−７）を５０μｌ注入することで、これ
に感作を受けさせた。２４時間後、このラットの静脈の中にＤＮＰ−ＢＳＡ（３
０）（ＬＳＬ ＣＯ．，ＬＴＤ）含有量が０．６ｍｇでＥｖａｎｓブルー含有量
が０．００５ｇの食塩水を１ｍｌ注入することで、これに免疫反応試験を受けさ
せた。抗原を注入する０．５時間前に化合物を腹腔内（ｉ．ｐ．）注入した。感
作も免疫反応試験も化合物処理も受けさせなかったラットをブランク（対照）と
して用い、そして感作と免疫反応試験と媒体処理を受けさせたラットを用いて阻
害なしの値を決定した。免疫反応試験後３０分が経過した時点でラットを屠殺し
て、背中の皮膚を剥がした。この皮膚に入っているＥｖａｎｓブルー染料を６３
℃のホルムアミド中で一晩抽出した。次に、６２０ｎｍの所の吸光度を測定する
ことで、染み出した染料の光学密度を得た。

【００９６】 ある化合物によるＰＣＡの阻害パーセントを下記の如く計算した： 阻害％＝｛(媒体の平均値−サンプルの値）／（媒体の平均値−対照の平均値)｝ ｘ１００ ［ラットにおけるアナフィラキシー気管支収縮］ ６週令のオスのＷｉｓｔａｒラットの静脈（ｉ．ｖ．）にマウス抗−ＤＮＰ
ＩｇＥ、ＳＰＥ−７を１０μｇ注入することで、これに感作を受けさせ、そして
１日後、このラットの静脈に麻酔下でＤＮＰ−ＢＳＡ（３０）含有量が１．５ｍ
ｇの食塩水（０．３ｍｌ）を注入することに加えてウレタン（１０００ｍｇ／ｋ
ｇ、ｉ．ｐ．）およびガラミン（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を注入することで
、これに免疫反応試験を受けさせた。人工呼吸（２ｍｌ／ストローク、７０スト
ローク／分）用カニューレを気管に挿入した。カニューレ(cannula)のサイドア
ームに連結している圧力変換器を用いて肺膨張圧力（ＰＩＰ）を記録した。ＰＩ
Ｐの変化は肺の抵抗およびコンプライアンスの両方の変化を反映している。薬剤
を評価する目的で、各薬剤を免疫反応試験の５分前にｉ．ｖ．で与えた。

【００９７】 インビトロ試験の結果を以下の実施例の表に示す。このデータは、化合物を固
相合成で得た時に相当し、従って純度レベルが約４０から９０％であることに相
当する。実用の理由で、これらの化合物を下記の如き４種類の活性： ＩＣ₅₀＝Ａ≦０．５μＭ＜Ｂ≦２μＭ＜Ｃ≦１０μＭ＜Ｄ で等級分けした。

【００９８】 本発明の化合物はまたインビボアッセイでも優れた選択性と強力な活性を示す
。

【００９９】 （実施例） 本発明を以下に実施例の形態で詳細に記述するが、決して本発明の境界および
範囲を限定するとして解釈されるべきでない。

【０１００】 以下の実施例に示す量的データは、特に明記しない限り、全部重量パーセント
に関する。ＭＡＴ９５（Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ）を用いて質量測定を実施し
た。 （実施例１）

【０１０１】

【化１９】

【０１０２】 ジイソプロピルアミン（５２．７ｇ、５２１ミリモル）をＴＨＦ（１Ｌ）に入
れることで生じさせた−７８℃の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２
７２ｍｌ、４３５ミリモル）を１５分かけて加えた。このＬＤＡ（リチウムジイ
ソプロピルアミド）溶液にアセトニトリル（１８．８ｇ、４６０ミリモル）をＴ
ＨＦ（２００ｍｌ）に入れて５分かけて加えると白色の沈澱物が生じた。その結
果として生じた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、３，４−ジメトキシベ
ンゾニトリル（５０ｇ、３０６ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に入れること
で生じさせた溶液で処理した。その結果として生じた混合物を−７８℃で２０分
間撹拌した後、室温になるまでゆっくり温めると、オレンジ色の透明な溶液が生
じた。この溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に水（３００ｍｌ）を加
えた。この溶液に濃縮を減圧下である程度受けさせた後、これを水とＣＨ₂Ｃｌ₂ の間で分離させた。有機相を食塩水で洗浄した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃
縮を減圧下で行うことで粗生成物を得た後、これをＭｅＯＨを用いた再結晶化で
精製した。収穫物を２つ得た（全体で５０．０ｇ、８０％収率）。

【０１０３】

【化２０】

【０１０４】 ナトリウムエトキサイドをエタノールに入れることで生じさせた溶液［ナトリ
ウム（１１．３ｇ、４９０ミリモル）とエタノール（２４０ｍｌ）から生じさせ
た］にチオ尿素（２８．０ｇ、３６７ミリモル）およびアルファシンナモニトリ
ル（５０ｇ、２４５ミリモル）を加えた。その結果として生じた混合物を還流下
に一晩加熱した。この混合物を室温に冷却して水（３００ｍｌ）で希釈した後、
１ＮのＨＣｌで中和した。結果として生じた沈澱物を濾過した後、水に続いてＴ
ＨＦで洗浄した（６４ｇ、定量的）。

【０１０５】

【化２１】

【０１０６】 ヨードエタン（７５．６ｇ、４８５ミリモル）と４−アミノ−６−（３，４−
ジメトキシフェニル）−２−メルカプト−ピリミジン（６３．８ｇ、２４２ミリ
モル）をＤＭＳＯ（５６０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃水溶液（２７０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。こ
の混合物を水（４００ｍｌ）で希釈した後、沈澱物を濾過することで、所望生成
物（５１．３ｇ、７３％）を得た。

【０１０７】

【化２２】

【０１０８】 ４−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（エチルチオ）ピリ
ミジン（２５．７ｇ、８８０ミリモル）とブロモアセトアルデヒドのジメチルア
セタール（２９．８ｇ、１７６０ミリモル）を水（５００ｍｌ）とＴＨＦ（３５
ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を還流下に一晩加熱した。この混合物を室
温に冷却した。沈澱物を濾過した後、水そしてＭｅＯＨで洗浄した。この生成物
をＨＢｒ塩として単離して、中和なしに次の反応で用いた（２５．０ｇ、７８％
、分子量：３１５．３９６８）。

【０１０９】 ３，４−ジメトキシベンゾニトリルの代わりとして他の市販ベンゾニトリルを
用い、この上に記述した手順と同じ手順に従うことで、以下の表１に示す下記の
化合物を調製した。この上に定義したＩＣ₅₀等級を表に挙げる。

【０１１０】

【表１】

【０１１１】

【表２】

【０１１２】

【表３】

【０１１３】 （実施例２） ３−メトキシベンゾニトリルを用い、実施例１の手順と同様な手順に従って、
５−エチルスルファニル−７−（３−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−
ｃ］）ピリミジンを調製した。

【０１１４】

【化２３】

【０１１５】 次に、５ｍｌのクロロスルホン酸に５−エチルスルファニル−７−（３−メト
キシフェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］）ピリミジン（２００ｍｇ、０．７０
ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水
にゆっくり加えた。ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて抽出を実施した。有機層を食塩水で洗浄
した後、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。次に、この有機層に濃縮を受けさせることで
４−（５−エチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７イル）
−２−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（２０１ｍｇ、７５％）を得た。

【０１１６】

【化２４】

【０１１７】 ４−（５−エチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７イル
）−２−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（２００ｍｇ、０．５２ミリモ
ル）とピペリジン（８９ｍｇ、１．０４ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（２
：１、５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応
混合物に水を加えた後、ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて抽出を実施した。有機層を一緒にし
て食塩水で洗浄した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。この有機層に濃縮を受けさせ
ることで５−エチルスルファニル−７−［３−メトキシ−４−（ピペリジン−１
−スルホニル）−フェニル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの粗生成物を得
た後、これを調製用薄層クロマトグラフィーで精製した（４５ｍｇ、２０％）。 分子量：４３２．５６６７ 活性等級：Ｃ−Ｄ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ−６） １．２１−１．４０（６Ｈ、ｍ）、１．３
９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．８０−２．８３（４Ｈ、ｍ）、３．３７
（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄｄ）、７．５０（１Ｈ、ｓ）、７．７５
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．８８−７．９１（２Ｈ、ｍ） この上に記述した手順と同様な手順に従って、以下の表２に示す下記の化合物
を調製した。この上に定義したＩＣ₅₀等級を表に挙げる。

【０１１８】

【表４】

【０１１９】

【表５】

【０１２０】 （実施例３） アセトン（２００ｍｌ）に入れた４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリ
ル（２０．０ｇ、１３４ミリモル）にＫ₂ＣＯ₃（５５．６ｇ、４０２ミリモル）
および塩化ベンジル（２３．２ｍｌ、２０１ミリモル）を加えた。その結果とし
て生じた反応混合物を一晩還流させた。室温に冷却した後、減圧下の蒸発でアセ
トンを除去し、その残留物に再結晶化を受けさせることで４−ベンジルオキシ−
３−メトキシ−ベンゾニトリル（２８．５ｇ、８８％）を得た。次に、実施例１
と同様な手順に従って、７−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）
−５−エチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンを生じさせた。

【０１２１】

【化２５】

【０１２２】 次に、７−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−５−エチルス
ルファニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（５．０ｇ、１２．７７ミリモ
ル）にＴＦＡ（５ｍｌ）およびチオアニソール（２ｍｌ）を加えた。その結果と
して生じた反応混合物を室温で一晩撹拌した。氷水を加えた後、結果として生じ
た沈澱物を濾過で集めた。４−（５−エチルスルファニル−イミダゾ［１，２−
ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−メトキシフェノールの粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂ に懸濁させて、さらなる精製なしに次の反応で用いた（３．４ｇ、８８％）。

【０１２３】

【化２６】

【０１２４】 ＤＭＦ（１ｍｌ）に入れた４−（５−エチルスルファニル−イミダゾ［１，２
−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−メトキシフェノール（４５ｍｇ、０．１５
ミリモル）にブロモエチルエチルエーテル（３４？ｌ、０．３０ミリモル）およ
びＫ₂ＣＯ₃（６２ｇ、０．４５ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で
一晩撹拌した。この混合物を室温に冷却して水の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃ
で抽出した。有機抽出液を一緒にしてＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮を真空下で行
い、そして調製用薄層クロマトグラフィーで精製することにより、所望生成物（
２４．６ｍｇ、４３．５％）を得た。 分子量：３７３．４７７４ 質量分光測定：３７４ 活性等級：Ａ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ｄ １．２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．
５９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．５１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、
３．６２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ
）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、４．２５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．０２
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝０．６Ｈｚ）、７．
６５（４Ｈ、ｍ） 実施例３の手順と同様な手順に従って、以下の表３に示す下記の化合物を調製
した。この上に定義したＩＣ₅₀等級を表に挙げる。

【０１２５】

【表６】

【０１２６】

【表７】

【０１２７】

【表８】

【０１２８】 （実施例４） ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルを出発材料として調製した。

【０１２９】 最初に、酢酸（２００ｍｌ）に入れた３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズア
ルデヒド（２５ｇ、１６４．３ミリモル）と塩酸ヒドロキシルアミン（１３．７
ｇ、１９７．２ミリモル）と酢酸ナトリウム塩（２７ｇ、３２８．６ミリモル）
の混合物を一晩還流させた。冷却後、酢酸を減圧下で蒸発させた。その残留物に
水を加えた後、結果として生じた沈澱物を濾過で集めた。この粗生成物に再結晶
化を受けさせることで３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル（２３．５
４ｇ、９６％）を得た。

【０１３０】 次に、このニトリル化合物を用い、実施例３の手順と同様な手順に従って、以
下の表４に示す下記の化合物を調製した。

【０１３１】

【表９】

【０１３２】

【表１０】

【０１３３】 （実施例５）

【０１３４】

【化２７】

【０１３５】 アセトン（２５ｍｌ）に入れた実施例３の方法で得た４−（５−エチルスルフ
ァニル−イミダゾ［１，２−ｃ］）ピリミジン−７−イル）−２−メトキシフェ
ノール（７５０ｍｇ、２．４９ミリモル）と１−ブロモ−２−クロロエタン（０
．６２ｍｌ、７．４７ミリモル）とＣＳ₂ＣＯ₃（２．４３ｇ、７．４７ミリモル
）の混合物を３時間還流させた。この混合物を室温に冷却した後、水の中に注ぎ
込んでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮を真空
下で行った後、その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することで、７−
［４−（２−クロロ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−５−エチルスル
ファニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（８０５ｍｇ、８８％）を得た。

【０１３６】

【化２８】

【０１３７】 次に、７−［４−（２−クロロ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−５
−エチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（８００ｍｇ、２．
２ミリモル）をモルホリン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を１００
℃で一晩撹拌した。この混合物を室温に冷却した後、希ＮａＯＨ溶液に注ぎ込ん
でＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。この有機抽出液を一緒にしてＭｇＳＯ₄で乾燥させた
後、真空下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製するこ
とで５−エチルスルファニル−７−［３−メトキシ−４−（２−モルホリン−４
−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（６５０
ｍｇ、７１％）を得た。 分子量：４１４．５２７４ 質量分光測定：４１５ 活性等級：Ａ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ｄ １．５９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．
６１（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、２．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、
３．５１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．７５（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ
）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、４．２３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．９９
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．６１−７．６８（
４Ｈ、ｍ）。

【０１３８】 この上に記述した手順と同様な手順に従って、以下の表５に示す下記の化合物
を調製した。

【０１３９】

【表１１】

【０１４０】

【表１２】

【０１４１】

【表１３】

【０１４２】 （実施例６）

【０１４３】

【化２９】

【０１４４】 ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）に入れた７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５
−エチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（１．１ｇ、３．５
ミリモル）に０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂中１ＭのＢＢｒ₃溶液（２５ｍｌ、２５．０ミリ
モル）を滴下した。この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、室温で一晩撹
拌した。次に、この混合物を氷浴で冷却しそして氷水を加えた後、沈澱物を濾過
で集めて、次にこれをＣＨ₂Ｃｌ₂に入れて懸濁させることで４−（５−エチルス
ルファニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−ベンゼン−１，
２−ジオール（８７５ｍｇ、８７％）を得た。

【０１４５】

【化３０】

【０１４６】 ＤＭＦ（２ｍｌ）に入れた４−（５−エチルスルファニル−イミダゾ［１，２
−ｃ］ピリミジン−７−イル）−ベンゼン−１，２−ジオール（８６．２ｍｇ、
０．３ミリモル）に臭化エチル（１１２μｌ、１．５ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃ （２９０ｍｇ、２．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を約５０℃で一晩撹
拌した。これを室温に冷却した後、水の中に注ぎ込んでＥｔＯＡｃで抽出した。
有機抽出液を一緒にしてＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、濃縮を真空下で行った。そ
の残留物を調製用薄層クロマトグラフィーで精製することにより、７−（３，４
−ジエトキシ−フェニル）−５−エチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ｃ］
ピリミジン（３９．１ｍｇ、収率３６％）を得た。

【０１４７】 この上に記述した手順と同様な手順に従って、以下の表６に示す下記の化合物
を調製した。

【０１４８】

【表１４】

【０１４９】 （実施例７）

【０１５０】

【化３１】

【０１５１】 ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンゾニトリル（８９ｇ、０．６０モル）を
１０００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に入れることで生じさせた０℃の溶液に触媒量のジメ
チルアミノピリジンの存在下でトリエチルアミンを１３０ｍｌおよびトリフリッ
ククロライド（ｔｒｉｆｌｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１２５ｇ、０．７９モル
）を加えた。撹拌を０℃で１時間行った後、この反応物に水を用いたクエンチを
受けさせた（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（３
００ｍｌ）そして食塩水（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥
させた後、濃縮した。この粗混合物をさらなる精製なしに次の段階で用いた。

【０１５２】

【化３２】

【０１５３】 この粗トリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）を５００ｍｌのモルホリンに入れて
１２０℃に２時間加熱した。これを室温に冷却した後、モルホリンを減圧下で除
去した。その残留物を３ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）
で希釈した。水層を分離した後、有機層を３ＮのＨＣｌで抽出した。水層を一緒
にしてこれに６ＮのＮａＯＨ溶液を加えることで塩基性にした後、ＥｔＯＡｃで
抽出した。有機層を一緒にして食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾
燥させた後、濃縮した。この粗生成物をシリカで濾過した。その濾液を濃縮した
後、その残留物に結晶化をエーテルを用いて受けさせることで３−メトキシ−４
−モルホリン−４−イル−ベンゾニトリル（３９ｇ、３０％）を白色固体として
得た。

【０１５４】 ３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−ベンゾニトリルを用い、この上に
示した実施例１の手順と同様な手順に従って、５−エチルスルファニル−７−（
３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ
］ピリミジンを調製した。 分子量：３７０．４７６８ 質量分光測定：３７１ 活性等級：Ａ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ７．６７−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．６０（ｓ、
１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、３
．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．５１（ｑ、
２Ｈ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、３．１５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５９
（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）。 （実施例８）

【０１５５】

【化３３】

【０１５６】 ナトリウム（３．９２ｇ、０．１モル）を１５０ｍｌのエタノールに溶解させ
た。シアノ酢酸エチル（１７．５ｇ、０．１５モル）およびチオ尿素（１２．８
ｇ、０．１７モル）を加えた後、この混合物を２時間還流させた。これを室温に
冷却した後、水を３０ｍｌ加えた。室温で硫酸ジエチル（２３．９ｇ、０．１６
モル）を加えた後、この反応混合物を１５分間還流させた。この反応混合物を室
温に冷却した後、真空下で濃縮した。この残留物に再結晶化を水／ＭｅＯＨを用
いて受けさせることで生成物（１３ｇ、５０％）を白色固体として得た。

【０１５７】

【化３４】

【０１５８】 ６−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−４−オール（１．１ｇ、
６．４２ミリモル）を３ｍｌのＴＨＦに入れることで生じさせた０℃の溶液にＮ
ａＨ（０．２３ｇ、９．６４ミリモル）を加えた。０℃で１５分後、Ｎ−フェニ
ルトリフルオロメタンスルホンアミド（３．４ｇ、９．６４ミリモル）を加えた
。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温に温めた。３時間後、この反
応混合物に０．５ｍｌの水を用いたクエンチを受けさせた後、濃縮を真空下で受
けさせた。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することで生成物（１
．７ｇ、７％）を白色固体として得た。

【０１５９】

【化３５】

【０１６０】 ジオキサン（５ｍｌ）に入れたトリフレート（１００ｍｇ、０．３３ミリモル
）とアリールホウ酸（６３ｍｇ、０．４６ミリモル）とトリ−ｏ−トリルホスフ
ィン（２４ｍｇ、０．０８ミリモル）とＰｄ₂（ｄｂａ）₃（３４ｍｇ、０．０３
ミリモル）と炭酸セシウム（１８３ｍｇ、０．５６ミリモル）の混合物を激しく
撹拌しながらこれに脱気を受けさせた後、これをＡｒ雰囲気で満たした。この混
合物を８０℃に１日加熱した。この混合物を室温に冷却した後、３０ｍｌのＣＨ
Ｃｌ₃で希釈して、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）の詰め物に通して濾過した。この
濾液に濃縮を受けさせた後、その残留物を調製用薄層クロマトグラフィーで精製
することで、連成生成物（４０ｍｇ、４９％）を得た。

【０１６１】

【化３６】

【０１６２】 １，４−ジオキサン／水（４ｍｌ／１ｍｌ）に入れたアミノピリミジン（２０
ｍｇ、０．０８ミリモル）とジメチルブロモアセタール（２７ｍｇ、０．１６ミ
リモル）の混合物を１日還流させた。この反応混合物に濃縮を受けさせた後、そ
の残留物を５ｍｌのＭｅＯＨで希釈した。この混合物をＫ₂ＣＯ₃（２ｍｇ）およ
びジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）で処理した。この混合物を濾過し
た後、この濾液に濃縮を受けさせた。その残留物を調製用薄層クロマトグラフィ
ーで精製することで３−（５−エチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピ
リミジン−７−イル）−フェニルアミン（７ｍｇ、３２％）を得た。 分子量：２７０．３５８６ 質量分光測定：２７１ 活性等級：Ａ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
１４Ｈｚ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、
７．３３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ
）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ）、３．７２（ｂｒ ｓ、
２Ｈ）、３．４４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７
．３Ｈｚ）。

【０１６３】 この上に記述した手順と同様な手順に従って、以下の表８に示す下記の化合物
を調製した。

【０１６４】

【表１５】

【０１６５】

【表１６】

【０１６６】 （中間体Ｉの調製）

【０１６７】

【化３７】

【０１６８】 ７−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチルチオイミダゾ［１，２−ｃ
］ピリミジン（２５．５ｇ、６４ミリモル）（実施例１で調製）をＭｅＯＨ（５
００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＫＯＨ水溶液（２Ｎ、１３５ｍｌ、
２７０ミリモル）を加えた後、結果として生じた溶液を還流下に一晩加熱した。
その結果として得た混合物を室温に冷却した後、これに濃縮を減圧下である程度
受けさせた。生じた沈澱物を集めた後、水に続いてＭｅＯＨで洗浄した。このカ
リウム塩を水に入れて懸濁させた後、この懸濁液を１ＮのＨＣｌで中和すること
で、遊離（塩でない）形態の生成物を得た。この沈澱物を集めて水に続いてＭｅ
ＯＨで洗浄した後、真空下で乾燥させた（１３ｇ、７５％）。

【０１６９】

【化３８】

【０１７０】 ５−ヒドロキシ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−
ｃ］ピリミジン（４４ｇ、１６２ミリモル）とＰＯＣｌ₃（５００ｇ）の溶液を
還流下に４時間加熱した。この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、氷水
を添加した。固体を濾過で集めた。次に、この固体を水に入れて懸濁させた後、
飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄した。固体を集めて真空下で乾燥させた（４７ｇ、
９２％）。

【０１７１】 この上に示した実施例１−８のいずれかと同じ方法または実施例１−８のいず
れかに類似した方法を用いて得たいろいろな化合物を用いることで、いろいろな
Ｃ−７置換基を有するいろいろなイミダゾピリミジン中間体を調製することがで
きる。 （中間体ＩＩの調製）

【０１７２】

【化３９】

【０１７３】 ４−ブロモベラトロール（ｂｒｏｍｏｖｅｒａｔｒｏｌｅ）（２７．８、１２
８ミリモル）を１６０ｍｌの乾燥ＴＨＦに入れることで生じさせた溶液をＡｒ下
−７０℃で撹拌しながらこれにヘキサン中１．５９Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液
（７５ｍｌ）を３０分以内に加えた。その結果として生じた白色スラリーを−７
０℃で１時間撹拌した。このスラリーをＡｒ下−３０℃で撹拌しながら、これに
、２，４−ジクロロピリミジン（１４．９ｇ、１００ミリモル）を５０ｍｌの乾
燥ＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を３０分以内に加えた。その結果として
生じた溶液を−３０℃で１時間に続いて０℃で４５分間撹拌した。この反応物に
クエンチを酢酸（６．４ｍｌ、１０４ミリモル）と水（１ｍｌ、５６ミリモル）
をＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を用いて受けさせた。この混合物を室温
で５分間撹拌し、０℃に冷却した後、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−ｐ−ベンゾキノン、２２．７ｇ、１００ミリモル）を３０ｍｌのＴＨＦに
入れることで生じさせた溶液で処理した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、
０℃に冷却した後、３Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を４０ｍｌ用いた処理を行い
、撹拌を０℃で１０分間行った後、この混合物に酢酸エチルを３００ｍｌ加え、
有機層を分離して、これをＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その
残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：４）で精製する
ことで生成物（１３．８ｇ、４８．４％）を得た。

【０１７４】

【化４０】

【０１７５】 ４５ｍｌの無水ヒドラジンに０℃で２，４−ジクロロ−６−（３，４−ジメト
キシ−フェニル）−ピリミジン（７ｇ、２４．５５ミリモル）を加えた後、結果
として生じた若干黄色の懸濁液を３０分間撹拌した。若干黄色の沈澱物を濾過で
集めた。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ／メタ
ノール２：１：０．１）で精製することで生成物（３．９ｇ、５６．６％）を得
た。

【０１７６】

【化４１】

【０１７７】 １０ｍｌの蟻酸に［２−クロロ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピ
リミジン−４−イル］−ヒドラジン（１１２３ｍｇ、４ミリモル）を加えた後、
この混合物を８５℃で一晩撹拌し、その結果として生じた黄色溶液を５０ｍｌの
氷水に撹拌を伴わせて注ぎ込んだ。沈澱物を濾過で集めた後、水そしてエタノー
ルで洗浄することで生成物（１０１０ｍｇ、９２．７％）を得た。

【０１７８】

【化４２】

【０１７９】 ７−（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−
ｃ］ピリミジン−５−オール（１０１０ｍｇ、３．７１ミリモル）を１０ｍｌの
オキシ塩化燐とＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（０．５ｍＬ）に入れることで生じさ
せた懸濁液を１２０℃に３時間加熱した。オキシ塩化燐を真空下で蒸発させた後
、その残留物を、２０ｍｌの砕氷と１５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液の混合物
に加えた。この混合物を２ｘ１５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した後、この抽出液
を一緒にしてＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させることで生成物
を若干黄色の固体（８５０ｍｇ、７８．８％）として得た。

【０１８０】 この上に示した実施例１−８のいずれかと同じ方法または実施例１−８のいず
れかに類似した方法を用いて得たいろいろな化合物を用いることで、いろいろな
Ｃ−７置換基を有するいろいろなトリアゾロピリミジン中間体を調製することが
できる。 （実施例９） ３ｍｌの２−プロパノールに入れた５−クロロ−７−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（５７．９４ｍｇ、０．２ミリモ
ル）と１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン・２ＨＣｌ（５５．６９ｍｇ、
０．２２ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（８５．３１ｍｇ、０．６６
ミリモル）の混合物を９０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。得た混合物
に氷水を３ｍｌ加えた後、生じた白色固体を濾過で集めて乾燥させることで、７
−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル］−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの高純度生成物（５６
ｍｇ、６４．６％）を得た。

【０１８１】

【化４３】

【０１８２】 分子量：４３３．４８４６ 質量分光測定：４３４ 活性等級：Ｃ （実施例１０） ２−プロパノールに入れた５−クロロ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）
−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（５７．９４ｍｇ、０．２ミリモル）と４
−アミノメチルピリジン（２３．７９ｍｇ、０．２２ミリモル）とジイソプロピ
ルエチルアミン（３８．７８ｍｇ、０．３ミリモル）の混合物を９０℃で２０時
間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を蒸発させた後、氷水を５ｍｌ加えた。次
に、結果として生じた生成物を２ｘ１０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この抽出
液を一緒にしてＭｇＳＯ₄で乾燥させた。次に、溶媒を蒸発させた後、エーテル
を２ｍｌ加えた。生じた固体を濾過で集めて乾燥させることで、［７−（３，４
−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］ピリ
ジン−４−イルメチル−アミンの高純度生成物（３８ｍｇ、５２．６％）を得た
。

【０１８３】

【化４４】

【０１８４】 分子量：３６１．４０３１ 質量分光測定：３６２ 活性等級：Ａ 中間体ＩまたはＩＩのいずれかを用い、実施例９または１０の手順に類似した
手順に従って、以下の表９に示す下記の化合物を調製した。

【０１８５】

【表１７】

【０１８６】

【表１８】

【０１８７】

【表１９】

【０１８８】

【表２０】

【０１８９】

【表２１】

【０１９０】

【表２２】

【０１９１】

【表２３】

【０１９２】

【表２４】

【０１９３】

【表２５】

【０１９４】

【表２６】

【０１９５】

【表２７】

【０１９６】

【表２８】

【０１９７】

【表２９】

【０１９８】

【表３０】

【０１９９】

【表３１】

【０２００】

【表３２】

【０２０１】

【表３３】

【０２０２】

【表３４】

【０２０３】

【表３５】

【０２０４】 （実施例１１）

【０２０５】

【化４５】

【０２０６】 ５−クロロ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］
ピリミジン（５７．９４ｍｇ、０．２ミリモル）と４−アミノベンゾニトリル（
３５．４４ｍｇ、０．３ミリモル）を２．５ｍｌの２−プロパノールと１．５ｍ
ｌのＨ₂Ｏの混合物に入れることで生じさせた懸濁液に濃ＨＣｌを加えた。次に
、この混合物を８５から９０℃で一晩撹拌した後、室温に冷却した。生じた固体
を濾過で集めた後、調製用ＴＬＣで精製することで、所望の４−［７−（３，４
−ジメトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミ
ノ］−ベンゾニトリル生成物 （３８ｍｇ、５１．２％）を得た。 分子量：３７１．３９８３ 質量分光測定：３７２ 活性等級：Ａ 中間体ＩまたはＩＩのいずれかを用い、実施例１１の手順に類似した手順に従
って、以下の表１０に示す下記の化合物を調製した。

【０２０７】

【表３６】

【０２０８】

【表３７】

【０２０９】

【表３８】

【０２１０】

【表３９】

【０２１１】

【表４０】

【０２１２】

【表４１】

【０２１３】

【表４２】

【０２１４】

【表４３】

【０２１５】

【表４４】

【０２１６】

【表４５】

【０２１７】

【表４６】

【０２１８】

【表４７】

【０２１９】

【表４８】

【０２２０】

【表４９】

【０２２１】

【表５０】

【０２２２】

【表５１】

【０２２３】

【表５２】

【０２２４】

【表５３】

【０２２５】

【表５４】

【０２２６】

【表５５】

【０２２７】

【表５６】

【０２２８】

【表５７】

【０２２９】

【表５８】

【０２３０】

【表５９】

【０２３１】 （実施例１２）

【０２３２】

【化４６】

【０２３３】 ｍ−フルオロアニリン（８８．９０ｍｇ、０．８ミリモル）を１．５ｍｌの乾
燥ＤＭＳＯに入れることで生じさせた溶液にカリウムｔ−ブトキサド（９４．２
６ｍｇ、０．８４ミリモル）および５−エチルスルフェニル−７−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（１２６．１６ｍｇ、
０．４ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液を一晩撹拌した後、氷水
を３ｍｌ加えた。生じた沈澱物を濾過で集めた後、水、２−プロパノールそして
エーテルで洗浄することで、（３−フルオロフェニル）−［７−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミンの粗
生成物を得た。この粗生成物を調製用ＴＬＣで精製することで高純度生成物（１
２７．０００ｍｇ、８７．１％）を得た。 質量分光測定：３６５ 活性等級：Ａ 中間体ＩまたはＩＩのいずれかを用い、実施例１２の手順に類似した手順に従
って、以下の表１１に示す下記の化合物を調製した。

【０２３４】

【表６０】

【０２３５】

【表６１】

【０２３６】

【表６２】

【０２３７】

【表６３】

【０２３８】

【表６４】

【０２３９】

【表６５】

【０２４０】

【表６６】

【０２４１】

【表６７】

【０２４２】

【表６８】

【０２４３】

【表６９】

【０２４４】

【表７０】

【０２４５】

【表７１】

【０２４６】 （実施例１３）

【０２４７】

【化４７】

【０２４８】 ５−クロロ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］
ピリミジン（０．２６ミリモル）とチオフェノール（０．５２ミリモル）をＤＭ
ＳＯに入れることで生じさせた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽
和ＮａＨＣＯ₃溶液で中和して水で希釈した後、ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機抽出
液を食塩水で洗浄した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。結果として得た生成物であ
る５−フェニルスルフェニル−７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［
１，２−ｃ］ピリミジンに濃縮を受けさせた後、カラムクロマトグラフィーによ
る精製を受けさせた。 分子量：３６３．４４１４ 質量分光測定：３６４ 活性等級：Ａ 中間体ＩまたはＩＩのいずれかを用い、実施例１３の手順に類似した手順に従
って、以下の表１２に示す下記の化合物を調製した。

【０２４９】

【表７２】

【０２５０】

【表７３】

【０２５１】

【表７４】

【０２５２】

【表７５】

【０２５３】

【表７６】

【０２５４】

【表７７】

【０２５５】 （実施例１４）

【０２５６】

【化４８】

【０２５７】 ５−クロロ−７−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−
イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（２．０ｇ、５．８０ミリモル）をＤＭＦに
入れることで生じさせた懸濁液にアルゴン雰囲気下０℃でＮａＨ（鉱油中６０％
、１９７ｍｇ、４．９３ミリモル）を加えた。１０分後、２−アミノニコチン酸
メチルエステル（１．０６ｇ、６．９６ミリモル）を加えた後、更に別のＮａＨ
（鉱油中６０％、１９７ｍｇ、４．９３ミリモル）を加えた。次に、この反応混
合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に０．３ｍｌの酢酸を用いたクエン
チを受けさせた後、これを水の中に注ぎ込んだ。有機層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した
後、有機層を一緒にしてＭｇＳＯ₄で乾燥させた。濃縮を真空下で行った後、２
−［７−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−イミダゾ［
１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステルを含有
する混合物をさらなる精製なしに次の段階で用いた。

【０２５８】

【化４９】

【０２５９】 この上に示したメチルエステルをＥｔＯＨ中の飽和アンモニア（２０ｍＬ）に
入れることで生じさせた混合物を３日間撹拌した。生じた固体を濾過で集めた後
、これにＭｅＯＨを用いた溶出を受けさせた。オーブン真空乾燥で２−［７−（
３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ
］ピリミジン−５−イルアミノ］−ニコチンアミドを淡黄色の固体として得た（
７８０ｍｇ、４０％）。 活性等級：Ａ 中間体ＩまたはＩＩのいずれかを用い、実施例１４の手順に類似した手順に従
って、以下の表１３に示す下記の化合物を調製した。

【０２６０】

【表７８】

【０２６１】

【表７９】

【０２６２】

【表８０】

【０２６３】

【表８１】

【０２６４】

【表８２】

【０２６５】

【表８３】

【０２６６】

【表８４】

【０２６７】 （実施例１５）

【０２６８】

【化５０】

【０２６９】 ５−クロロ−７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ
］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１７ミリモル）と２−メルカプト安息香酸（３５
ｍｇ、０．３５ミリモル）とＫ₂ＣＯ₃（４８ｍｇ、０．３５ミリモル）をＥｔＯ
Ｈに入れることで生じさせた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に水
を加えた。１ＮのＨＣｌで中和した後、抽出をＣＨＣｌ₃を用いて実施した。こ
のＣＨＣｌ₃層を水で洗浄した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。次に、有機層に濃
縮を受けさせることで粗生成物を得た。結果として得た２−（７−フェニル−イ
ミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルスルファニル）−安息香酸に再結晶
化をＭｅＯＨを用いて受けさせることで精製を行った（４０ｍｇ、５７％）。

【０２７０】 中間体ＩまたはＩＩのいずれかを用い、実施例１５の手順に類似した手順に従
って、以下の表１４に示す下記の化合物を調製した。

【０２７１】

【表８５】

【０２７２】 （実施例１６）

【０２７３】

【化５１】

【０２７４】 ７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−エチルスルファニル−イミダゾ
［１，２−ｃ］ピリミジン（３３５ｍｇ、１．０６ミリモル）をトリフルオロ酢
酸（ＴＦＡ、５ｍｌ）に溶解させた。５分後、ＴＦＡを蒸発させた。その残留物
を１０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させた。この溶液を０℃に冷却した後、ｍ−ＣＰ
ＢＡ（７０％、５２４ｍｇ、２．１２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室
温に温めて５時間撹拌した。ジイソプロピルアミン（５９８ｍｇ、４．６３ミリ
モル）とチオール（２５４ｍｇ、２．２８ミリモル）を加えた後、この混合物を
室温で一晩撹拌した。この反応混合物に水を加えた後、ＣＨＣｌ₃を用いて抽出
を実施した。有機層を食塩水、飽和ＮａＨＣＯ₃そして食塩水で洗浄した後、Ｎ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。次に、有機層に濃縮を受けさせることで７−（３，４−
ジメトキシ−フェニル）−５−（ピリジン−４−イルスルファニル）−イミダゾ
［１，２−ｃ］ピリミジンの粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー
で精製した（１６０ｍｇ、４１％）。 分子量：３６４．４２９ 質量分光測定：３６５ 活性等級：Ａ¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ
）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．
０６Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４５Ｈｚ
）、７．８０−７．８３（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、
１Ｈ）、８．７４−８．７６（ｍ、２Ｈ）。

【０２７５】 中間体ＩまたはＩＩのいずれかを用い、実施例１６の手順に類似した手順に従
って、以下の表１５に示す下記の化合物を調製した。

【０２７６】

【表８６】

【０２７７】

【表８７】

【０２７８】 （実施例１７）

【０２７９】

【化５２】

【０２８０】 ４−（５−エチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イ
ル）−２−メトキシ−フェノール（７．５ｇ、１８．１ミリモル）を１５ｍｌの
ＴＨＦに入れることで生じさせた溶液に０℃でＮａＨ（２．３ｇ、５６．６ミリ
モル）を加えた。０℃で１５分後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンア
ミド（１０．２ｇ、２８．６ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で１時
間撹拌した後、室温に温めた。１時間後、この反応混合物に濃縮を真空下で受け
させた。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することでトリフレート
を明黄色の固体として得た（６．３ｇ、８０％）。

【０２８１】

【化５３】

【０２８２】 この出発トリフレート（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）とジ−ｔ−ブチル−
２−ビフェニルホスフィン（１７ｍｇ、０．０６ミリモル）とＰｄ₂（ｄｂａ）₃ （２１ｍｇ、０．０２ミリモル）と炭酸セシウム（１１３ｍｇ、０．３５ミリモ
ル）の混合物を密封型管に入れて激しく撹拌しながらこれに脱気を受けさせた後
、これをＡｒ雰囲気で満たした。ジオキサン（５ｍｌ）と相当するアミン（５０
ｍｇ、１．６２ミリモル）を加えた後、この混合物を１３０−１３５℃に１日加
熱した。この混合物を室温に冷却して３０ｍｌのＣＨＣｌ₃で希釈した後、セラ
イトの詰め物に通して濾過した。その濾液に濃縮を受けさせた後、その残留物を
調製用薄層クロマトグラフィーで精製することで［４−（５−エチルスルファニ
ル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−メトキシ−フェニル
］−メチル−アミン（４９ｍｇ、６８％）を得た。

【０２８３】

【化５４】

【０２８４】 この第二級アミン（４５ｍｇ、０．１４ミリモル）とホルムアルデヒド（３７
％水溶液、３０ｍｇ、１．００ミリモル）とＮａＢＨ₃ＣＮ（１５ｍｇ、０．２
４ミリモル）を５ｍｌのＭｅＯＨに入れることで生じさせた溶液に１ＮのＨＣｌ
を０．８ｍｌ加えた。撹拌を室温で一晩行った後、この反応物にクエンチを０．
５ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨを用いて受けさせた。蒸発後に生じた残留物を調製用薄
層クロマトグラフィーで精製することで第三級アミン（３１ｍｇ、６６％）を得
た。

【０２８５】 中間体ＩまたはＩＩのいずれかを用い、実施例１７の手順に類似した手順に従
って、以下の表１６に示す下記の化合物を調製した。

【０２８６】

【表８８】

【０２８７】

【表８９】

【０２８８】

【表９０】

【０２８９】 この上に記述した手順のいずれかに従い、これを通常の公知化学合成と組み合
わせることで、以下の表１７に示す化合物を合成した。この上で定義したＩＣ₅₀ 等級を表に挙げる。

【０２９０】

【表９１】

【０２９１】

【表９２】

【０２９２】

【表９３】

【０２９３】

【表９４】

【０２９４】

【表９５】

【０２９５】

【表９６】

【０２９６】

【表９７】

【０２９７】

【表９８】

【０２９８】 この上に記述した手順のいずれかに従い、これを通常の公知化学合成と組み合
わせることで、以下の表１８に示す化合物を合成した。

【０２９９】

【表９９】

【０３００】 （製造実施例１） 実施例１で合成した化合物（１０．０ｍｇ）とステアリン酸マグネシウム（３
．０ｍｇ）の混合物に顆粒化を水溶性澱粉の水溶液（７．０ｍｇ／０．０７ｍｌ
）を用いて受けさせる。その顆粒を乾燥させた後、７０．０ｍｇのラクトースお
よび５０．０ｍｇのコーンスターチと一緒にブレンドする。このブレンド物を圧
縮して錠剤にする。 （製造実施例２） 実施例１で合成した化合物（５．０ｍｇ）と塩化ナトリウム（２０．０ｍｇ）
を蒸留水に溶解させることで２．０ｍｌの全体積を得る。その結果として生じた
溶液を濾液した後、無菌条件下で２ｍｌのアンプルに充填する。このアンプルを
殺菌した後、密封することで、注射用溶液を得た。 （ラットにおけるアナフィラキシー気管支収縮） ６週令のオスのＷｉｓｔａｒラットの静脈（ｉ．ｖ．）にマウス抗−ＤＮＰ
ＩｇＥ、ＳＰＥ−７を１０μｇ注入することで、これに感作を受けさせ、そして
１日後、このラットの静脈に麻酔下でＤＮＰ−ＢＳＡ（３０）含有量が１．５ｍ
ｇの食塩水（０．３ｍｌ）を注入することに加えてウレタン（１０００ｍｇ／ｋ
ｇ、ｉ．ｐ．）およびガラミン（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を注入することで
、これに免疫反応試験を受けさせた。人工呼吸（２ｍｌ／ストローク、７０スト
ローク／分）用カニューレを気管に挿入した。カニューレのサイドアームに連結
している圧力変換器を用いて肺膨張圧力（ＰＩＰ）を記録した。ＰＩＰの変化は
肺の抵抗およびコンプライアンスの両方の変化を反映している。製造実施例２で
調製した薬剤を評価する目的で、この薬剤（３ｍｇ／ｋｇ）を免疫反応試験の５
分前にｉ．ｖ．で与えた。本発明の薬剤はインビボ検定でも強力な活性を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/04 3/04 7/02 7/02 7/06 7/06 11/02 11/02 11/06 11/06 17/00 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 19/02 19/02 21/04 21/04 25/28 25/28 27/02 27/02 27/14 27/14 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 37/02 37/02 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 平岡 真紀子 奈良県奈良市西大寺南町２−41−302 (72)発明者 勝又 浩子 京都府相楽郡木津町相楽台６−３−６− 201 (72)発明者 河村 典広 奈良県奈良市学園新田町3034−２−313 (72)発明者 小久保 利雄 奈良県奈良市神功３丁目15−18Ｂ (72)発明者 小村 弘 奈良県奈良市西大寺芝町２丁目１−８ (72)発明者 李 英富 奈良県奈良市大宮町４−260−１−509 (72)発明者 ローウィンジャー，ティモシー・ビー 兵庫県西宮市千歳町５−７−203 (72)発明者 茂木 宗人 奈良県奈良市大安寺５−10−57−102 (72)発明者 山本 倫行 奈良県奈良市神功６−６−１−３−404 (72)発明者 吉田 長弘 京都府相楽郡木津町相楽台５丁目18−15 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 BB06 CC08 EE03 EE04 FF05 GG03 GG04 GG06 GG07 GG08 HH01 HH02 HH03 HH04 4C072 MM02 UU01 4C086 CB05 CB22 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZA20 ZA33 ZA34 ZA54 ZA55 ZA59 ZA68 ZA70 ZA89 ZA96 ZB05 ZB07 ZB08 ZB13 ZB26 ZC20 ZC41

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒ¹は、−ＯＲ¹¹、−ＳＲ¹¹、−ＳＯＲ¹¹、−ＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＮＨＲ¹¹、−ＮＲ¹² Ｒ¹³または−ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵Ｒ¹¹を表し、 Ｒ¹¹は、Ｈ、フェニルカルボニル、場合によりＣＯＯＲ¹¹¹（Ｒ¹¹¹はＨまたはＣ₁ −Ｃ₆アルキルである）で置換されていてもよいチエニル、ピリミジル、Ｃ₂−
   Ｃ₆アルケニル、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいイミダゾ
   リル、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいトリアゾリル、場合
   によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいテトラゾリル、場合によりＣ₁
   −Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいチアジアゾリル、場合によりＣ₁−Ｃ₆ア
   ルキルで置換されていてもよいピロリジニル、シクロヘキセニル、場合によりＲ¹¹² 、Ｒ¹¹³および／またはＲ¹¹⁴で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀直鎖もしくは
   分枝アルキル、場合によりＲ¹¹²、Ｒ¹¹³および／またはＲ¹¹⁴で置換されていて
   もよいＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、場合によりＲ¹¹⁵、Ｒ¹¹⁶および／またはＲ¹¹⁷ で置換されていてもよいフェニル、場合によりＲ¹¹⁵、Ｒ¹¹⁶および／またはＲ^{11 7} で置換されていてもよいピリジル、または場合によりＮ、ＯおよびＳから成る
   群から選択されるヘテロ原子を３個以下の数で含んでいてもよくかつ場合により
   Ｒ¹¹⁸で置換されていてもよい９−１０員の不飽和縮合環を表し、 Ｒ¹¹²は、ハロゲン、アミノ、−ＣＯＯＲ^112a（Ｒ^112aはＨまたはＣ₁−Ｃ₆アル
   キルを表す）、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₃、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_pＣＮ（ｐ＝０
   、１、２、３、４、５または６）、−ＮＨ−ＣＯＯＲ^112a、ピラジニル、テトラ
   ゾリル、ジヒドロチオフェニル、モルホリノ、ピペリジノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
   ル）アミノ、インドリル、ピリジニル、チオフェニル、または場合によりハロゲ
   ン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシおよび三ハロゲン置換
   Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから成る群から選択される１から３個の置換基で置換されてい
   てもよいフェニルを表し、 Ｒ¹¹³は、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ−カルボニルを表し
   、 Ｒ¹¹⁴は、ハロゲンを表し、 Ｒ¹¹⁵は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アル
   コキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボ
   ニル、モルホリノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−オキシ、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル
   −オキシ、三ハロゲン置換メチル、三ハロゲン置換メトキシ、場合によりＲ^115a で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀直鎖もしくは分枝アルキル、場合によりＲ^{115 a} で置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、テトラゾリル、アミジノ、
   −ＣＯＮ（Ｒ^115b）Ｒ^115c、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^115b）Ｒ^115c、−Ｎ（Ｒ^115b）Ｒ^{115 c} 、−ＳＯ₂Ｒ^115d、−ＳＯＲ^115d、−ＳＲ^115d、または場合により−ＣＯＯＲ^{11 5e} で置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルケニルを表し、 Ｒ^115aは、カルボキシ、モルホリノ、モルホリノ−カルボニル、アミノ、ヒドロ
   キシ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、場合によりシアノ−Ｃ₁−Ｃ₆ア
   ルキルで置換されていてもよいカルバモイル、メチルアミノ−カルボニル、ジメ
   チルアミノ−カルボニル、−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＨ₃、テトラゾリル、場合によりＣ₁ −Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル、および場合によ
   り＝Ｏで置換されていてもよいＮ原子を１個含む９−１０員の不飽和縮合環から
   成る群から選択される１つまたは２つを表し、 Ｒ^115bは、ＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ^115cは、Ｈ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミ
   ノ、アミジノ、モルホリノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、カルボキシ−Ｃ₁−
   Ｃ₆アルキルカルボニル、または場合によりヒドロキシ、フェニル、モルホリノ
   、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルとヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アル
   キルで置換されているアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ−カルボニルおよびカルボキ
   シから成る群から選択される１つまたは２つで置換されていてもよい直鎖もしく
   は分枝Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表すか、或は Ｒ^115bとＲ^115cが隣接するＮと一緒になって、この隣接するＮではないＮまたは
   Ｏ原子を場合により１個有していてもよくかつ場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置
   換されていてもよい５員もしくは６員の飽和複素環式環を形成しており、 Ｒ^115dは、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒド
   ロキシ−カルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルＣ₁ −Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ^115eは、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ¹¹⁶は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲンまたはカルバ
   モイルを表し、 Ｒ¹¹⁷は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシを表し、 Ｒ¹¹⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、−ＣＯＯＲ^118a（
   ここで、Ｒ^118aはＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）および＝Ｏから成る群から
   選択される１から３個の置換基を表し、 Ｒ¹²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_q−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_q−ＣＮ（ｑ＝０
   、１、２、３、４、５または６）、−ＣＯ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは−Ｃ₂−Ｃ₆ アルケニルを表し、 Ｒ¹³は、Ｒ¹¹と同じであるか、或は Ｒ¹²とＲ¹³が隣接するＮ原子と一緒になって、この隣接するＮ原子ではないＮ、
   ＯおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を１個含んでいてもよいか或は
   含んでいなくてもよい４−６員の飽和複素環式環を形成しているが、この４−６
   員の複素環式環は場合によりジオキサシクロペンタンと一緒にスピロを形成して
   いてもよいか、或は場合によりベンゼンと縮合していてもよく、そして／または
   場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、ヒド
   ロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、カルボキシル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、カル
   バモイル、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ置換フェニル
   、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル置換フェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、Ｃ₁
   −Ｃ₆アルキルカルボニルフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルフェニル、
   場合によりＣＦ₃で置換されていてもよいピリジル、ピリミジル、Ｃ_3-7シクロア
   ルキル、ジオキソラニル、ピペリジノ、ハロゲン置換フェニルカルボニル、フリ
   ルカルボニル、シアノ、ジメチルアミノ、ベンジル、オキソ残基、ピペロニルメ
   チル、ハロゲン置換ジフェニルメチルおよびトリフルオロカルボニルアミノから
   成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、同一もしくは異なり、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、ヒドロキシ
   、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、シアノＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロア
   ルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニルまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルを表し、 Ｙは、ＣＨまたはＮであり、 Ｒ²は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、カルバモイルまたは−ＣＯＯＲ²¹（ここで、Ｒ^{2 1} はＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）であり、 Ｒ³は、チエニル、場合によりハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置換されて
   いてもよいピリジル、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置換されていてもよいナ
   フチル、ジオキサン縮合フェニル、ジオキサシクロペンタン縮合フェニル、また
   は場合によりハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁
   −Ｃ₆アルキルチオ、−ＯＲ³¹、−ＯＲ³²、−ＮＲ³³Ｒ³⁴および−ＳＯ₂Ｒ³⁵から
   成る群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであ
   り、 ここで、Ｒ³¹およびＲ³²は、同一もしくは異なり、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル
   、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル
   ）アミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ₂−Ｒ³¹¹、場
   合によりＲ³¹²で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ま
   たは場合によりＲ³¹²で置換されていてもよいシクロ−Ｃ₃−Ｃ₇アルキルを表し
   、 Ｒ³¹¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノＣ₁−Ｃ₆
   アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルＣ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、また
   はＮ、Ｓおよび／またはＯであるヘテロ原子を２個以下の数で含んでおりかつ場
   合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはカルボキシで置換されていてもよい５−６員の
   飽和複素環を表し、 Ｒ³¹²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置
   換されていてもよいフェニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
   ルとヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されているアミノ、またはＮ、Ｓおよび
   ／またはＯであるヘテロ原子を２個以下の数で含んでおりかつ場合によりＣ₁−
   Ｃ₆アルキル、カルバモイルおよびジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノから成る群か
   ら選択される１または３個の置換基で置換されていてもよい５−６員の飽和複素
   環式環を表し、 Ｒ³³は、ＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ³⁴は、カルボキシＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル
   、または場合によりＲ³⁴¹で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、
   Ｒ³⁴¹は、ジメチルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシル、モルホリノ、フェニル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル置換ピペラジノ、オキソピロリジノまたはイミダゾリルを表す）
   を表すか、或は −ＮＲ³³Ｒ³⁴が、場合によりＮ、ＳおよびＯから成る群から選択されるヘテロ原
   子をもう１個含んでいてもよくかつ場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されてい
   てもよい５−６員の飽和複素環式環を形成しており、 Ｒ³⁵は、アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノＣ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、場合
   によりヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていても
   よいピペラジノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルＣ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、モル
   ホリノ、場合によりカルボキシまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよい
   ピペリジノまたはヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキルアミノを表す］ で表される化合物またはこれの互変異性体もしくは立体異性体形態またはこれの
   生理学的に許容できる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が−ＯＲ¹¹、−ＳＲ¹¹、−ＮＨＲ¹¹または−ＮＲ¹²Ｒ¹³
   を表し、 Ｒ¹¹がＨ、フェニルカルボニル、場合によりＣＯＯＲ¹¹¹（Ｒ¹¹¹はＨまたはＣ₁
   −Ｃ₆アルキルである）で置換されていてもよいチエニル、ピリミジル、Ｃ₂−Ｃ₆ アルケニル、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいイミダゾリ
   ル、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいトリアゾリル、場合に
   よりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいテトラゾリル、場合によりＣ₁−
   Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいチアジアゾリル、場合によりＣ₁−Ｃ₆アル
   キルで置換されていてもよいピロリジニル、シクロヘキセニル、場合によりＲ^{11 2} 、Ｒ¹¹³および／またはＲ¹¹⁴で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀直鎖もしくは分
   枝アルキル、場合によりＲ¹¹²、Ｒ¹¹³および／またはＲ¹¹⁴で置換されていても
   よいＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、場合によりＲ¹¹⁵、Ｒ¹¹⁶および／またはＲ¹¹⁷で
   置換されていてもよいフェニル、場合によりＲ¹¹⁵、Ｒ¹¹⁶および／またはＲ¹¹⁷
   で置換されていてもよいピリジル、または場合によりＮおよびＳから成る群から
   選択されるヘテロ原子を３個以下の数で含んでいてもよくかつ場合によりＲ¹¹⁸
   で置換されていてもよい９−１０員の不飽和縮合環を表し、 Ｒ¹¹²がハロゲン、アミノ、−ＣＯＯＲ^112a（Ｒ^112aはＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキ
   ルを表す）、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₃、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_pＣＮ、−ＮＨ−
   ＣＯＯＲ^112a、ピラジニル、テトラゾリル、ジヒドロチオフェニル、モルホリノ
   、ピペリジノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ、インドリル、ピリジニル、チオ
   フェニル、または場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシおよび
   三ハロゲン置換メチルから成る群から選択される１個の置換基で置換されていて
   もよいフェニルを表し、 Ｒ¹¹³がハロゲン、ヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ−カルボニルを表し、 Ｒ¹¹⁴がハロゲンを表し、 Ｒ¹¹⁵がＨ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニ
   ル、モルホリノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−オキシ、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−
   オキシ、三ハロゲン置換メチル、三ハロゲン置換メトキシ、場合によりＲ^115aで
   置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀直鎖もしくは分枝アルキル、場合によりＲ^115a
   で置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、テトラゾリル、アミジノ、
   −ＣＯＮ（Ｒ^115b）Ｒ^115c、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^115b）Ｒ^115c、−Ｎ（Ｒ^115b）Ｒ^{115 c} 、−ＳＯ₂Ｒ^115d、−ＳＯＲ^115d、−ＳＲ^115d、または場合によりＣＯＯＲ^115e で置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルケニルを表し、 Ｒ^115aがカルボキシ、モルホリノ、モルホリノ−カルボニル、アミノ、ヒドロキ
   シ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、場合によりシアノ−Ｃ₁−Ｃ₆アル
   キルで置換されていてもよいカルバモイル、メチルアミノ−カルボニル、ジメチ
   ルアミノ−カルボニル、−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＨ₃、テトラゾリル、場合によりＣ₁
   −Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル、および場合によ
   り＝Ｏで置換されていてもよいＮ原子を１個含む９−１０員の不飽和縮合環から
   成る群から選択される１つまたは２つを表し、 Ｒ^115bがＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ^115cがＨ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ
   、アミジノ、モルホリノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆ アルキルカルボニル、または場合によりヒドロキシ、フェニル、モルホリノ、ジ
   （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルとヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル
   で置換されているアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ−カルボニルおよびカルボキシか
   ら成る群から選択される１つまたは２つで置換されていてもよい直鎖もしくは分
   枝Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表すか、或は Ｒ^115bとＲ^115cが隣接するＮと一緒になって、この隣接するＮではないＮまたは
   Ｏ原子を場合により１個有していてもよくかつ場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置
   換されていてもよい５員もしくは６員の飽和複素環を形成しており、 Ｒ^115dがヒドロキシ、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロ
   キシ−カルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルＣ₁
   −Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ^115eが水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ¹¹⁶がＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲンまたはカルバモ
   イルを表し、 Ｒ¹¹⁷がＨ、ハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシを表し、 Ｒ¹¹⁸がＣ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＣＯＯＲ^118a（Ｈま
   たはＣ₁−Ｃ₆アルキル）および＝Ｏから成る群から選択される１から３個の置換
   基を表し、 Ｒ¹²がＣ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_q−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_q−ＣＮ（ｑ＝０、
   １、２、３、４、５または６）、−ＣＯ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは−Ｃ₂−Ｃ₆ア
   ルケニル（−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂）を表し、 Ｒ¹³がＲ¹¹と同じであるか、或は Ｒ¹²とＲ¹³が隣接するＮ原子と一緒になって、この隣接するＮ原子ではないＮ、
   ＯおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を１個含んでいてもよいか或は
   含んでいなくてもよい４−６員の飽和複素環式環を形成しているが、この４−６
   員の複素環式環は場合によりジオキサシクロペンタンと一緒にスピロを形成して
   いてもよいか、或は場合によりベンゼンと縮合していてもよく、そして／または
   場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ヒド
   ロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、カルボキシル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、カル
   バモイル、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ置換フェニル
   、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル置換フェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、Ｃ₁
   −Ｃ₆アルキルカルボニルフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルフェニル、
   場合によりＣＦ₃で置換されていてもよいピリジル、ピリミジル、Ｃ_3-7シクロア
   ルキル、ジオキソラニル、ピペリジノ、ハロゲン置換フェニルカルボニル、フリ
   ルカルボニル、シアノ、ジメチルアミノ、ベンジル、オキソ残基、ピペロニルメ
   チル、ハロゲン置換ジフェニルメチルおよびトリフルオロカルボニルアミノから
   成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、 ＹがＣＨまたはＮであり、 Ｒ²がＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはカルバモイルであり、 Ｒ³がチエニル、場合によりハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置換されてい
   てもよいピリジル、ジオキサン縮合フェニル、ジオキサシクロペンタン縮合フェ
   ニル、または場合によりハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロ
   キシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、−ＯＲ³¹、−ＯＲ³²、−ＮＲ³³Ｒ³⁴および−ＳＯ₂ Ｒ³⁵から成る群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいフ
   ェニルであり、 ここで、Ｒ³¹およびＲ³²が、同一もしくは異なり、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカ
   ルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル）アミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ₂−
   Ｒ³¹¹、場合によりＲ³¹²で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝Ｃ₁−Ｃ₆アル
   キル、または場合によりＲ³¹²で置換されていてもよいシクロ−Ｃ₃−Ｃ₇アルキ
   ルを表し、 Ｒ³¹¹がＣ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノＣ₁−Ｃ₆ア
   ルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルＣ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｎ、Ｓ
   および／またはＯであるヘテロ原子を２個以下の数で含んでおりかつ場合により
   Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはカルボキシで置換されていてもよい５−６員の飽和複素
   環を表し、 Ｒ³¹²がＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置換
   されていてもよいフェニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル
   とヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されているアミノ、またはＮ、Ｓおよび／
   またはＯであるヘテロ原子を２個以下の数で含んでおりかつ場合によりＣ₁−Ｃ₆ アルキル、カルバモイルまたはジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノで置換されていて
   もよい５−６員の飽和複素環式環から成る群から選択される１つを表し、 Ｒ³³がＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ³⁴がカルボキシＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、
   または場合によりＲ³⁴¹で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、Ｒ^{3 41} は、ジメチルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシル、モルホリノ、フェニル、Ｃ₁−
   Ｃ₆アルキル置換ピペラジノ、オキソピロリジノまたはイミダゾリルを表す）を
   表すか、或は −ＮＲ³³Ｒ³⁴が場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいモルホリノ
   、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいチアジナノ、場合により
   Ｃ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいピペリジノ、または場合によりＣ₁−
   Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいピロリジノを形成しており、 Ｒ³⁵がアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノＣ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、ヒドロ
   キシＣ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルＣ₁−Ｃ₆アルキル
   アミノ、モルホリノ、場合によりヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₁−Ｃ₆ア
   ルキルで置換されていてもよいピペラジノ、または場合によりカルボキシで置換
   されていてもよいピペリジノを表す、 請求項１記載の化合物またはこれの互変異性体もしくは立体異性体形態またはこ
   れの生理学的に許容できる塩。
3. 【請求項３】 Ｒ¹が−ＯＲ¹¹、−ＳＲ¹¹または−ＮＨＲ¹¹を表し、 Ｒ¹¹が場合によりＲ¹¹⁵、Ｒ¹¹⁶および／またはＲ¹¹⁷で置換されていてもよいフ
   ェニル、場合によりＲ¹¹⁵、Ｒ¹¹⁶および／またはＲ¹¹⁷で置換されていてもよい
   ピリジル、または場合によりＮ原子を３個以下の数で含んでいてもよくかつ場合
   によりＲ¹¹⁸で置換されていてもよい９−１０員の不飽和縮合環を表し、 Ｒ¹¹⁵がＨ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニ
   ル、モルホリノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−オキシ、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−
   オキシ、三ハロゲン置換メチル、三ハロゲン置換メトキシ、場合によりＲ^115aで
   置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀直鎖もしくは分枝アルキル、場合によりＲ^115a
   で置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、テトラゾリル、アミジノ、
   −ＣＯＮ（Ｒ^115b）Ｒ^115c、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^115b）Ｒ^115c、−Ｎ（Ｒ^115b）Ｒ^{115 c} 、−ＳＯ₂Ｒ^115d、−ＳＯＲ^115d、−ＳＲ^115d、または場合により−ＣＯＯＲ^{11 5e} で置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルケニルを表し、 Ｒ^115aがモルホリノ、モルホリノ−カルボニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、
   Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、カルバモイル、メチルアミノ−カルボニル、ジ
   メチルアミノ−カルボニル、−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＨ₃、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキ
   ルで置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル、および場合により＝Ｏで置換
   されていてもよいＮ原子を１個含む９−１０員の不飽和縮合環から成る群から選
   択される１つまたは２つを表し、 Ｒ^115bがＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ^115cがＨ、アミノ、アミジノ、モルホリノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、カ
   ルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、または場合によりヒドロキシ、フェニ
   ル、モルホリノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルとヒドロキ
   シＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されているアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ−カルボニル
   およびカルボキシから成る群から選択される１つまたは２つで置換されていても
   よい直鎖もしくは分枝Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表すか、或は Ｒ^115bとＲ^115cが隣接するＮと一緒になって、この隣接するＮではないＮまたは
   Ｏ原子を場合により１個有していてもよくかつ場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置
   換されていてもよい５員もしくは６員の飽和複素環式環を形成しており、 Ｒ^115dがＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロ
   キシ−カルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルＣ₁
   −Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ^115eが水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ¹¹⁶がＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲンまたはカルバモ
   イルを表し、 Ｒ¹¹⁷がＨ、ハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシを表し、 Ｒ¹¹⁸がＣ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＣＯＯＲ^118a（Ｒ^{118 a} はＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）または＝Ｏ（モノもしくはジ）を表し、 ＹがＣＨまたはＮであり、 Ｒ²がＨであり、 Ｒ³が場合により−ＯＲ³¹、−ＯＲ³²および−ＮＲ³³Ｒ³⁴から成る群から選択さ
   れる２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、 ここで、Ｒ³¹およびＲ³²が、同一もしくは異なり、場合によりＲ³¹²で置換され
   ていてもよい直鎖もしくは分枝Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、場合によりＲ³¹²で置換され
   ていてもよいシクロ−Ｃ₃−Ｃ₇アルキルを表し、 Ｒ³¹²がＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置換
   されていてもよいフェニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル
   とヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されているアミノ、またはＮ、Ｓおよび／
   またはＯであるヘテロ原子を２個以下の数で含んでおりかつ場合によりＣ₁−Ｃ₆ アルキル、カルバモイルまたはジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノで置換されていて
   もよい５−６員の飽和複素環式環から成る群から選択される１つを表し、 Ｒ³³がＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ³⁴が場合によりＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル
   を表すか、或は −ＮＲ³³Ｒ³⁴が場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいモルホリノ
   を形成している、 請求項１記載の化合物またはこれの互変異性体もしくは立体異性体形態またはこ
   れの生理学的に許容できる塩。
4. 【請求項４】 下記の化合物： ［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
   −５−イル］−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン； ２−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミ
   ジン−５−イルアミノ］−ベンズアミド； ２−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミ
   ジン−５−イルアミノ］−５−メトキシ−ベンズアミド； ２−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミ
   ジン−５−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド； ［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５
   −ｃ］ピリミジン−５−イル］−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミド； ４−アミノ−２−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２
   −ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ベンズアミド； （７−（３−メトキシ−４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−
   フェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−（４−メトキシ
   −フェニル）−アミン； ［７−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−イミダゾ［１
   ，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−ｐ−トリル−アミン； （２−メタンスルホニル−フェニル）−（７−（３−メトキシ−４−［（２−メ
   トキシエチル）−メチル−アミノ］−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリ
   ミジン−５−イル）−アミン； ２−［７−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−イミダゾ
   ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ニコチンアミド； ２−［７−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−イミダゾ
   ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ベンズアミド； ２−メタンスルホニル−フェニル）−［７−（３−メトキシ−４−モルホリン−
   ４−イル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−アミ
   ン； ４−［７−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−イミダゾ
   ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］−フェノール； ［７−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−イミダゾ［１
   ，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；お
   よび ２−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミ
   ジン−５−イルアミノ］−ニコチンアミド； から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはこれの互変異性体もしく
   は立体異性体形態またはこれの生理学的に許容できる塩。
5. 【請求項５】 一般式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、 Ｙは、ＣＨまたはＮであり、 Ｒ²は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、カルバモイルまたは−ＣＯＯＲ²¹（ここで、Ｒ^{2 1} はＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）であり、 Ｒ³は、チエニル、場合によりハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置換されて
   いてもよいピリジル、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置換されていてもよいナ
   フチル、ジオキサン縮合フェニル、ジオキサシクロペンタン縮合フェニル、また
   は場合によりハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁
   −Ｃ₆アルキルチオ、−ＯＲ³¹、−ＯＲ³²、−ＮＲ³³Ｒ³⁴および−ＳＯ₂Ｒ³⁵から
   成る群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであ
   り、 ここで、Ｒ³¹およびＲ³²は、同一もしくは異なり、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル
   、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル
   ）アミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ₂−Ｒ³¹¹、場
   合によりＲ³¹²で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ま
   たは場合によりＲ³¹²で置換されていてもよいシクロ−Ｃ₃−Ｃ₇アルキルを表し
   、 Ｒ³¹¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノＣ₁−Ｃ₆
   アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルＣ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｎ、
   Ｓおよび／またはＯであるヘテロ原子を２個以下の数で含んでおりかつ場合によ
   りＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはカルボキシで置換されていてもよい５−６員の飽和複
   素環式環を表し、 Ｒ³¹²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置
   換されていてもよいフェニル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
   ルとヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されているアミノ、またはＮ、Ｓおよび
   ／またはＯであるヘテロ原子を２個以下の数で含んでおりかつ場合によりＣ₁−
   Ｃ₆アルキル、カルバモイルおよびジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノから成る群か
   ら選択される１または３個の置換基で置換されていてもよい５−６員の飽和複素
   環式環を表し、 Ｒ³³は、ＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ³⁴は、カルボキシＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル
   、場合によりＲ³⁴¹で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、Ｒ³⁴¹は
   、ジメチルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシル、モルホリノ、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₆ア
   ルキル置換ピペラジノ、オキソピロリジノまたはイミダゾリルを表す）を表すか
   、或は −ＮＲ³³Ｒ³⁴が、場合によりＮ、ＳおよびＯから成る群から選択されるヘテロ原
   子をもう１個含んでいてもよくかつ場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されてい
   てもよい５−６員の飽和複素環式環を形成しており、 Ｒ³⁵は、アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノＣ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、場合
   によりヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていても
   よいピペラジノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルＣ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、モル
   ホリノ、場合によりカルボキシまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよい
   ピペリジノまたはヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキルアミノを表し、そして Ｌは、脱離基を表す］ で表される化合物と一般式（ＩＩＩ） ＨＲ¹（ＩＩＩ） ［式中、 Ｒ¹は、−ＯＲ¹¹、−ＳＲ¹¹、−ＳＯＲ¹¹、−ＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＮＨＲ¹¹、−ＮＲ¹² Ｒ¹³または−ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵Ｒ¹¹を表し、 Ｒ¹¹は、Ｈ、フェニルカルボニル、場合によりＣＯＯＲ¹¹¹（Ｒ¹¹¹はＨまたはＣ₁ −Ｃ₆アルキルである）で置換されていてもよいチエニル、ピリミジル、Ｃ₂−
   Ｃ₆アルケニル、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいイミダゾ
   リル、場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいトリアゾリル、場合
   によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいテトラゾリル、場合によりＣ₁
   −Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいチアジアゾリル、場合によりＣ₁−Ｃ₆ア
   ルキルで置換されていてもよいピロリジニル、シクロヘキセニル、場合によりＲ¹¹² 、Ｒ¹¹³および／またはＲ¹¹⁴で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀直鎖もしくは
   分枝もしくは環状アルキル、場合によりＲ¹¹⁵、Ｒ¹¹⁶および／またはＲ¹¹⁷で置
   換されていてもよいフェニル、場合によりＲ¹¹⁵、Ｒ¹¹⁶および／またはＲ¹¹⁷で
   置換されていてもよいピリジル、または場合によりＮ、ＯおよびＳから成る群か
   ら選択されるヘテロ原子を３個以下の数で含んでいてもよくかつ場合によりＲ^{11 8} で置換されていてもよい９−１０員の不飽和縮合環を表し、 Ｒ¹¹²は、ハロゲン、アミノ、−ＣＯＯＲ^112a（Ｒ^112aはＨまたはＣ₁−Ｃ₆アル
   キルを表す）、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₃、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_pＣＮ（ｐ＝０
   、１、２、３、４、５または６）、−ＮＨ−ＣＯＯＲ^112a、ピラジニル、テトラ
   ゾリル、ジヒドロチオフェニル、モルホリノ、ピペリジノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
   ル）アミノ、インドリル、ピリジニル、チオフェニル、または場合によりハロゲ
   ン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシおよび三ハロゲン置換
   Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから成る群から選択される１から３個の置換基で置換されてい
   てもよいフェニルを表し、 Ｒ¹¹³は、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ−カルボニルを表し
   、 Ｒ¹¹⁴は、ハロゲンを表し、 Ｒ¹¹⁵は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アル
   コキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボ
   ニル、モルホリノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−オキシ、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル
   −オキシ、三ハロゲン置換メチル、三ハロゲン置換メトキシ、場合によりＲ^115a で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀直鎖もしくは分枝アルキル、場合によりＲ^{115 a} で置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、テトラゾリル、アミジノ、
   −ＣＯＮ（Ｒ^115b）Ｒ^115c、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^115b）Ｒ^115c、−Ｎ（Ｒ^115b）Ｒ^{115 c} 、−ＳＯ₂Ｒ^115d、−ＳＯＲ^115d、−ＳＲ^115d、または場合によりＣＯＯＲ^115e で置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルケニルを表し、 Ｒ^115aは、カルボキシ、モルホリノ、モルホリノ−カルボニル、アミノ、ヒドロ
   キシ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、場合によりシアノ−Ｃ₁−Ｃ₆ア
   ルキルで置換されていてもよいカルバモイル、メチルアミノ−カルボニル、ジメ
   チルアミノ−カルボニル、−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＨ₃、テトラゾリル、場合によりＣ₁ −Ｃ₆アルキルで置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル、および場合によ
   り＝Ｏで置換されていてもよいＮ原子を１個含む９−１０員の不飽和縮合環から
   成る群から選択される１つまたは２つを表し、 Ｒ^115bは、ＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ^115cは、Ｈ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミ
   ノ、アミジノ、モルホリノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、カルボキシ−Ｃ₁−
   Ｃ₆アルキルカルボニル、または場合によりヒドロキシ、フェニル、モルホリノ
   、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルとヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アル
   キルで置換されているアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ−カルボニルおよびカルボキ
   シから成る群から選択される１つまたは２つで置換されていてもよい直鎖もしく
   は分枝Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表すか、或は Ｒ^115bとＲ^115cが隣接するＮと一緒になって、この隣接するＮではないＮまたは
   Ｏ原子を場合により１個有していてもよくかつ場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルで置
   換されていてもよい５員もしくは６員の飽和複素環式環を形成しており、 Ｒ^115dは、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒド
   ロキシ−カルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルＣ₁ −Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ^115eは、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、 Ｒ¹¹⁶は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲンまたはカルバ
   モイルを表し、 Ｒ¹¹⁷は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシを表し、 Ｒ¹¹⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、−ＣＯＯＲ^118a（
   Ｒ^118aはＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）および＝Ｏから成る群から選択され
   る１から３個の置換基を表し、 Ｒ¹²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_q−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_q−ＣＮ（ｑ＝０
   、１、２、３、４、５または６）、−ＣＯ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは−Ｃ₂−Ｃ₆ アルケニルを表し、 Ｒ¹³は、Ｒ¹¹と同じであるか、或は Ｒ¹²とＲ¹³が隣接するＮ原子と一緒になって、この隣接するＮ原子ではないＮ、
   ＯおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を１個含んでいてもよいか或は
   含んでいなくてもよい４−６員の飽和複素環式環を形成しているが、この４−６
   員の複素環式環は場合によりジオキサシクロペンタンと一緒にスピロを形成して
   いてもよいか、或は場合によりベンゼンと縮合していてもよく、そして／または
   場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、ヒド
   ロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、カルボキシル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、カル
   バモイル、フェニル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ置換フェニル
   、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル置換フェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、Ｃ₁
   −Ｃ₆アルキルカルボニルフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルフェニル、
   場合によりＣＦ₃で置換されていてもよいピリジル、ピリミジル、Ｃ_3-7シクロア
   ルキル、ジオキソラニル、ピペリジノ、ハロゲン置換フェニルカルボニル、フリ
   ルカルボニル、シアノ、ジメチルアミノ、ベンジル、オキソ残基、ピペロニルメ
   チル、ハロゲン置換ジフェニルメチルおよびトリフルオロカルボニルアミノから
   成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、同一もしくは異なり、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、ヒドロキシ
   、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、シアノＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロア
   ルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル（−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂）またはＣ₁−Ｃ₆アルキ
   ルカルボニルを表す］ で表される化合物を、適宜塩基の存在下および／または助剤の存在下の不活性溶
   媒中で反応させることを含んで成る、請求項１記載の化合物を製造する方法。
6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物またはこれの互変異性体もしくは立体
   異性体形態またはこれの生理学的に許容できる塩を有効成分として含んで成る薬
   剤。
7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物またはこれの互変異性体もしくは立体
   異性体形態またはこれの生理学的に許容できる塩を１種以上の薬学的に許容でき
   る賦形剤と一緒に含んで成る薬剤組成物。
8. 【請求項８】 Ｓｙｋチロシンキナーゼ活性に関連した病気を治療する方法
   であって、患者に請求項１記載の化合物またはこれの互変異性体もしくは立体異
   性体形態またはこれの生理学的に許容できる塩を有効量で投与することを含んで
   成る方法。
9. 【請求項９】 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食品アレルギ
   ー、接触アレルギー、蕁麻疹、結膜炎およびヴァーナルカタルから成る群から選
   択されるアレルギー病を治療する方法であって、患者に請求項１記載の化合物ま
   たはこれの互変異性体もしくは立体異性体形態またはこれの生理学的に許容でき
   る塩を有効量で投与することを含んで成る方法。
10. 【請求項１０】 免疫応答を抑制する方法であって、患者に請求項１記載の
    化合物またはこれの互変異性体もしくは立体異性体形態またはこれの生理学的に
    許容できる塩を有効量で投与することを含んで成る方法。
11. 【請求項１１】 凝固症を治療する方法であって、患者に請求項１記載の化
    合物またはこれの互変異性体もしくは立体異性体形態またはこれの生理学的に許
    容できる塩を有効量で投与することを含んで成る方法。
12. 【請求項１２】 腫瘍を治療する方法であって、患者に請求項１記載の化合
    物またはこれの互変異性体もしくは立体異性体形態またはこれの生理学的に許容
    できる塩を有効量で投与することを含んで成る方法。
13. 【請求項１３】 薬剤を製造するための請求項１記載の化合物またはこれの
    互変異性体もしくは立体異性体形態またはこれの生理学的に許容できる塩の使用
    。
14. 【請求項１４】 Ｓｙｋチロシンキナーゼ活性に関連した病気を治療および
    予防する薬剤を製造するための請求項１３記載の使用。
15. 【請求項１５】 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食品アレル
    ギー、接触アレルギー、蕁麻疹、結膜炎およびヴァーナルカタルから成る群から
    選択されるアレルギー病を治療および予防する薬剤を製造するための請求項１３
    記載の使用。
16. 【請求項１６】 免疫抑制用薬剤を製造するための請求項１３記載の使用。
17. 【請求項１７】 凝固症を治療および予防する薬剤を製造するための請求項
    １３記載の使用。
18. 【請求項１８】 腫瘍を治療および予防する薬剤を製造するための請求項１
    ３記載の使用。