PT2373169E - Inibidores de imidazopirazina da syk - Google Patents

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PT2373169E
PT2373169E PT98322282T PT09832228T PT2373169E PT 2373169 E PT2373169 E PT 2373169E PT 98322282 T PT98322282 T PT 98322282T PT 09832228 T PT09832228 T PT 09832228T PT 2373169 E PT2373169 E PT 2373169E
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PT98322282T
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Scott A Mitchell
Kevin S Currie
Peter A Blomgren
Jeffrey E Kropf
Seung H Lee
Jianjun Xu
Douglas G Stafford
James P Harding
Antonio J Barbosa
Zhongdong Zhao
David M Armistead
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Gilead Connecticut Inc
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Description

DESCRIÇÃO
INIBIDORES DE IMIDAZOPIRAZINA DA SYK São proporcionados no presente documento certas imidazopirazinas, composições e métodos do seu fabrico e utilização.
As proteínas quinases, a maior família de enzimas humanas, abrange cerca de 500 proteínas. A tirosina quinase do baço (Syk) é um membro da família Syk de tirosina quinases e é um regulador do desenvolvimento precoce das células B bem como da ativação, sinalização e sobrevivência das células B maduras. A Syk é uma tirosina quinase não recetora que desempenha papéis críticos na sinalização mediada por imunorrecetor e integrina numa variedade de tipos de células, incluindo células B, macrófagos, monócitos, mastócitos, eosinófilos, basófilos, neutrófilos, células dendríticas, células T, células natural killer, plaquetas e osteoclastos. Os imunorrecetores, como aqui descritos, incluem imunorrecetores clássicos e moléculas tipo imunorrecetores. Os imunorrecetores clássicos incluem recetores de antigénios de células B e de células T, bem como vários recetores de imunoglobulina (recetores Fc). As moléculas tipo imunorrecetores ou são estruturalmente relacionadas com imunorrecetores ou participam em vias de transdução de sinal semelhantes e estão principalmente envolvidas em funções imunológicas não adaptativas, incluindo ativação de neutrófilos, reconhecimento de células natural killer e atividade de osteoclastos. As integrinas são recetores da superfície celular que desempenham papéis chave no controlo da adesão e ativação de leucócitos tanto na imunidade inata como na adaptativa. A ligação de ligando conduz à ativação de ambos os imunorrecetores e as integrinas, o que resulta na ativação da família Src de quinases e fosforilação de motivos de ativação baseados em tirosina imunorrecetora (ITAMs) na face citoplasmática de adaptadores transmembranares associados a recetor. A Syk liga-se aos motivos ITAM fosforilados dos adaptadores, que conduz à ativação da Syk e à subsequente fosforilação e ativação das vias de sinalização a jusante. A Syk é essencial para a ativação de células B através da sinalização do recetor de células B (BCR). A SYK torna-se ativa após ligação a BCR fosforilado e, assim, inicia os eventos de sinalização iniciais após a ativação de BCR. A sinalização de células B através de BCR pode conduzir a uma ampla gama de resultados biológicos, os quais por sua vez dependem do estádio de desenvolvimento da célula B. A magnitude e duração de sinais BCR devem ser reguladas com precisão. A sinalização aberrante mediada pelo BCR pode causar a ativação de células B desregulada e/ou a formação de autoanticorpos patogénicos que conduzem a múltiplas doenças autoimunes e/ou inflamatórias. Os ratinhos que carecem de Syk mostram maturação deficiente de células B, produção diminuída de imunoglobulinas, respostas imunitárias independentes de células T comprometidas e marcada atenuação do sinal de cálcio sustentado após a estimulação de BCR.
Um grande conjunto de evidências apoia o papel das células B e do sistema imunitário humoral na patogénese de doenças autoimunes e/ou inflamatórias. Terapêuticas à base de proteína (tal como Rituxan) desenvolvidas para esgotar as células B representam uma abordagem para o tratamento de um certo número de doenças autoimunes e inflamatórias. Os autoanticorpos e os complexos imunes deles resultantes são conhecidos por desempenharem papéis patogénicos na doença autoimune e/ou na doença inflamatória. A resposta patogénica a estes anticorpos está dependente da sinalização através de recetores Fc, que é, por sua vez, dependente da Syk. Devido ao papel da Syk na ativação de células B, bem como a sinalização dependente de FcR, inibidores da Syk podem ser úteis como inibidores da atividade patogénica mediada por células B, incluindo a produção de autoanticorpos. Assim, a inibição da atividade enzimática da Syk em células, através dos seus efeitos na produção de autoanticorpos, é proposta como um tratamento para a doença autoimune. A Syk também desempenha um papel fundamental na ativação de eosinófilos e desgranulação de mastócitos mediada por FCsRI. Assim, a Syk está implicada em distúrbios alérgicos incluindo a asma. A Syk liga-se à cadeia gama fosforilada de FCsRI através dos seus domínios SH2 e é essencial para a sinalização a jusante. Os mastócitos deficientes em Syk demonstram desgranulação, secreção de ácido araquidónico e de citocina defeituosas. Isto também tem sido demonstrado para agentes farmacológicos que inibem a atividade da Syk em mastócitos. 0 tratamento com oligonucleótidos antissentido da Syk inibe a infiltração induzida por antigénio de eosinófilos e neutrófilos num modelo animal de asma. Os eosinófilos deficientes em Syk também mostram ativação deficiente em resposta à estimulação com FCsRI. Assim, inibidores de moléculas pequenas da Syk serão útéis para o tratamento de doenças inflamatórias induzidas por alergia, incluindo asma. A Syk é também expressa em mastócitos e monócitos e tem sido mostrado ser importante para o funcionamento destas células. Por exemplo, a deficiência de Syk em ratinhos está associada com a ativação de mastócitos mediada por IgE deficiente, a qual é marcada pela diminuição da libertação de TNF-alfa e de outras de citocinas inflamatórias. Também foi demonstrado que inibidores da quinase Syk inibem a desgranulação de mastócitos em ensaios baseados em células. Além disso, foi demonstrado que os inibidores da Syk inibem a anafilaxia cutânea passiva induzida por antigénio, broncoconstrição e edema bronquial em ratos.
Assim, a inibição da atividade da Syk pode ser útil para o tratamento de distúrbios alérgicos, doenças autoimunes e doenças inflamatórias, tais como: LES, artrite reumatoide, vasculites múltiplas, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), miastenia gravis, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), sindrome da dificuldade respiratória do adulto (SDRA) e asma. Além disso, foi relatado que a Syk desempenha um papel importante na sinalização tónica independente de ligando através do recetor de células B, conhecida como sendo um importante sinal de sobrevivência nas células B. Assim, a inibição da atividade da Syk pode ser útil no tratamento de certos tipos de cancro, incluindo o linfoma de células B e leucemia. É divulgada pelo menos uma entidade química escolhida a partir dos compostos de Fórmula (I) como definida nas reivindicações e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma. É divulgada pelo menos uma entidade química escolhida a partir de compostos de Fórmula I:
e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em que
Ri é fenilo substituído com um ou dois grupos escolhidos a partir de halo, hidroxi, carboxi, ciano, cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos a partir de hidroxi, alcoxi inferior e alquilo inferior, cicloalquiloxi opcionalmente substituído com urn ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior e alquilo inferior, heterocicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de acilo, halo, amino opcionalmente substituído, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, alquilo inferior substituído com um, dois ou três grupos halo, amino opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído e oxo, heterocicloalquiloxi opcionalmente substituído com urn ou dois grupos escolhidos de halo, amino opcionalmente substituído, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, alquilo inferior substituído com um, dois ou três grupos halo, amino opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído e oxo, heteroarilo, amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de alquilo inferior, alquilo inferior substituído com halo, alquilo inferior substituído com hidroxi e alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, -C(0)NR6R7 em que R6 e R7 são selecionados independentemente de hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, alquilo inferior substituído com amino opcionalmente substituído, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterocicloalquilo ou R6 e R7 juntamente com o azoto a que estão ligados formam um anel de heterocicloalquilo com 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alquilo inferior e alquilo inferior substituído com hidroxi, -S (0) 2NR6R7 em que R6 e R7 são selecionados independentemente de hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, alquilo inferior substituído com amino opcionalmente substituído, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterocicloalquilo ou R6 e R7 juntamente com o azoto a que estão ligados formam um anel de heterocicloalquilo com 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alquilo inferior e alquilo inferior substituído com hidroxi, desde que pelo menos um de R6 e R7 não seja hidrogénio, alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior, aminocarbonilo opcionalmente substituído, amino opcionalmente substituído, carboxi, aminocarbonilo e heterocicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior, halo, trifluorometilo, amino opcionalmente substituído e heterocicloalquilo opcionalmente substituído com alquilo inferior; ou R2 e
em que A é escolhido a partir de grupos arilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo, cada um dos grupos com de 5 a 7 átomos de anel incluindo os átomos partilhados com o anel aromático com 6 membros e sendo cada um dos grupos opcionalmente substituído; R2 é escolhido de arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; R3 é escolhido de hidrogénio, alquilo inferior e halo; R4 é escolhido de hidrogénio e alquilo inferior; e R5 é hidrogénio, desde que se R3 e R4 são hidrogénio e R4 é 3-metoxi-4- (morfolin-4-ilcarbonil)fenilo, 4-(morfolin-4-il)fenilo, 3,4- dietoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 4-(4-etipiperazin-1-il)fenilo, 4-(3-oxopiperazin-l-il)fenilo, 4-(morfolin-4-il)fenilo, 3-metoxi-4-(morfolin-4-il)fenilo, 3-metoxi-4-metilfenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 2-(dimetilami- no)etoxi-3-metoxifenilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo ou 4-etoxi-3-metoxifenilo, então R2 não é fenilo substituído com -(CO)NHR6 onde R6 é arilo opcionalmente substituído; se R3 e R4 são hidrogénio e R4 é 3,4-dimetoxifenilo, então R2 não é fenilo substituído com -(CO)NR8R9 onde R8 e R9 em conjunto formam um heterocicloalquilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído ou onde R8 é hidrogénio, metilo ou etilo e R9 é hidrogénio, arilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, alquilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído em que o dito fenilo é ainda opcionalmente substituído com um grupo escolhido de metilo, metoxi e halo ou -(SO2)NHR10 onde R40 é fenilo opcionalmente substituído; se R3 e R4 são hidrogénio e R4 é 4-(morfolin-4-il) fenilo, então R2 não é piridinilo, 2-fluorofenilo, benzo[d] [1,3]di — oxolilo, 2-metoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3- acetamidofenilo, 3-carboxifenilo, 2-(hidroximetil)fenilo, furanilo ou 3-(hidroxietilcarbamoil)fenilo; se R3 e R4 são hidrogénio e Ri é clorofenilo, então R2 não é fenilo substituído com piperidin-l-il-carbonilo ou NH(C0)NHRi2 onde R12 é fenilo substituído com trifluorometilo ou um ou mais halogéneos; se R3 e R4 são hidrogénio e Ri é fenilo substituído com piperazinilo opcionalmente substituído, então R2 não é 3-aminofenilo; e se R3 e R4 são hidrogénio e Ri é 4-clorofenilo, então R2 não é 4-carboxifenilo, 3-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)fenilo ou 4-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)fenilo; e se R3 e R4 são hidrogénio e Ri é 4-(2-hidroxi-etil)fenilo ou 4-(hidroxietil)fenilo, então R2 não é 2-metoxifenilo ou 2-fluorofenilo; se R3 e R4 são hidrogénio e Ri é 4-[ (4-etilpiperazin-l-il) metil]fenilo ou 4-(2-hidroxipropan-2-il)fenilo, então R2 não é fenilo substituído com -(CO)NR8R9 onde R8 é hidrogénio e Rg é hidrogénio, metilo ou arilo opcionalmente substituído em que dito fenilo é ainda opcionalmente substituído com um grupo escolhido de metilo; se R3 e R4 são hidrogénio e R2 é 4-carbamoilfenilo, então Ri não é 4-(hidroximetil)fenilo, 3-(1-hidroxietil)fenilo, 4 —(1 H-imidazol-2-il)-3-metilfenilo, 3-metoxi-4-(piperidin-4-iloxi)fenilo, 3-metoxi-4-(2-metoxietoxi)fenilo, 4 —[2 — (dimetilamino)etoxi]-3-metoxifenilo, 4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxifenilo, 3-metoxi-4-(propan-2-iloxi)fenilo, 3-metoxi-4-propoxifenilo, 4-(propilcarbamoil)fenilo, 4-etoxi-3- metoxifenilo, 4-(l H-imidazol-2-il)fenilo, 3-metoxi-4-(1 H-pirazol-5-il)fenilo, se R3 e R4 são hidrogénio e R2 é piridin-3-il substituído com carbamoilo, então Ri não é 3,4-dimetoxifenilo, se R3 e R4 são hidrogénio e Ri é 4-etoxi-3-metoxifenilo, então R2 não é fenilo substituído com metilo e ainda substituído com -(CO)NR8R9 onde R8 é hidrogénio e R9 é 4- (metilcarbamoil)fenilo e ainda desde que R2 não seja fenilo substituído com NHC(0)Rn onde Rn é arilo opcionalmente substituído.
Também é divulgada pelo menos uma entidade química escolhida a partir de compostos de Fórmula I:
e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em que Ri é fenilo substituído com um ou dois grupos escolhidos a partir de halo, hidroxi, carboxi, cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior e alquilo inferior, heterocicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, amino opcionalmente substituído e oxo, heteroarilo, amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de alquilo inferior, alquilo inferior substituído com halo, alquilo inferior substituído com hidroxi e alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, -C(0)NR5R7 em que R5 e R7 são independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, alquilo inferior substituído com amino opcionalmente substituído, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterocicloalquilo ou R6 e R7 juntamente com o azoto ao qual estão ligados formam um anel de heterocicloalquilo com 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alquilo inferior e alquilo inferior substituído com hidroxi, -S (0) 2NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, alquilo inferior substituído com amino opcionalmente substituído, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterocicloalquilo ou R7 e R7 juntamente com o azoto ao qual estão ligados formam um anel de heterocicloalquilo com 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alquilo inferior e alquilo inferior substituído com hidroxi, desde que pelo menos um de R6 e R7 não seja hidrogénio, alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior, amino opcionalmente substituído, carboxi, aminocarbonilo e heterocicloalquilo, heteroariloxi e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior, halo, trifluorometilo, amino opcionalmente substituído e heterocicloalquilo opcionalmente substituído com alquilo inferior; ou RI é
em que A é escolhido de grupos arilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo, cada um dos grupos com de 5 a 7 átomos de anel incluindo os átomos partilhados com o anel aromático com 6 membros e sendo cada um dos grupos opcionalmente substituído; R2 é escolhido de arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; R3 é hidrogénio; R4 é hidrogénio; e R5 é hidrogénio, desde que se Ri é 3-metoxi-4-metilfenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 2-(dimetilamino)etoxi-3-metoxifenilo, 3-etoxi-4- metoxifenilo ou 4-etoxi-3-metoxifenilo, então R2 não é fenilo substituído com -(CO)NHR6 onde R6 é arilo opcionalmente substituído; se Ri é 3,4-dimetoxifenilo, então R2 não é fenilo substituído com -(CO)NR8R9 onde R8 e Rg em conjunto formam um heterocicloalquilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído ou onde R8 é hidrogénio e Rg é arilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, alquilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído ou -(S02)NHRio onde Rio é fenilo opcionalmente substituído; se Rg é 4-(morfolin-4-il)fenilo, então R2 não é piridinilo, 2-fluorofenilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, 2-metoxifenilo, 2,6- dimetoxifenilo, 3-acetamidofenilo, 3-carboxifenilo, 2-(hidroximetil)fenilo, furanilo ou 3- (hidroxietilcarbamoil)fenilo; se Rg é clorofenilo, então R2 não é fenilo substituído com piperidin-l-il-carbonil ou NH(CO)NR12 onde R12 é fenilo substituído com trifluorometilo ou um ou mais halogéneos; se Ri é piperazinilo opcionalmente substituído, então R2 não é 3-aminofenilo; heteroarilo, se Ri é 4-clorofenilo, então R2 não é 4-carboxifenilo, 3-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)fenilo ou 4-(2-(dimetil- amino)etilcarbamoil)fenilo; e se Ri é 4-(2-hidroxi-etil)fenilo ou 4-(hidroxietil)fenilo, então R2 não é 2-metoxif enilo ou 2-fluorof enilo; e ainda desde que R2 não seja fenilo substituído com -NHC(0)Rn onde Rn é arilo opcionalmente substituído.
Também é divulgada pelo menos uma entidade química escolhida a partir de compostos de Fórmula I:
e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em que Ri é fenilo substituído com um ou dois grupos escolhidos de halo, hidroxi, cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior e alquilo inferior, heterocicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior e alquilo inferior, amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de alquilo inferior, alquilo inferior substituído com halo, alquilo inferior substituído com hidroxi e alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior e amino opcionalmente substituído, e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior, halo, trifluorometilo e amino opcionalmente substituído; ou
Ri e
em que A é escolhido a partir dos grupos arilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo, cada um dos grupos com de 5 a 7 átomos de anel incluindo os átomos partilhados com o anel aromático com 6 membros e sendo cada um dos grupos opcionalmente substituído; R2 é escolhido de arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; R3 é hidrogénio; R4 é hidrogénio; e R5 é hidrogénio, desde que se Ri é 3-metoxi-4-metilfenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 2-(dimetilamino)etoxi-3-metoxifenilo, 3-etoxi-4- metoxifenilo ou 4-etoxi-3-metoxifenilo, então R2 não é fenilo substituído com -(CO)NHR6 onde R6 é arilo opcionalmente substituído; se Ri é 3,4-dimetoxifenilo, então R2 não é fenilo substituído com -(CO)NR8R9 onde R8 e R9 em conjunto formam um heterocicloalquilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído ou onde R8 é hidrogénio e R9 é arilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, alquilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído ou -(S02)NHRio onde Ri0 é fenilo opcionalmente substituído; se Ri é 4-(morfolin-4-il)fenilo, então R2 não é piridinilo, 2-fluorofenilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, 2-metoxifenilo, 2,6- dimetoxifenilo, 3-acetamidofenilo, 3-carboxifenilo, 2-(hidroximetil)fenilo, furanilo ou 3- (hidroxietilcar bamoil)fenilo; se Ri é clorofenilo, então R2 não é fenilo substituído com piperidin-l-il-carbonilo ou NH(CO)NR12 onde R12 é fenilo substituído com trifluorometilo ou um ou mais halogéneos; se Ri é piperazinilo opcionalmente substituído, então R2 não é 3-aminofenilo; se Ri é 4-clorofenilo, então R2 não é 4-carboxifenilo, 3-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)fenilo ou 4-(2-(dimetil-amino)etilcarbamoil)fenil; e se Ri é 4-(2-hidroxietil)fenilo ou 4-(hidroxietil)fenilo, então R2 não é 2-metoxifenilo ou 2-fluorofenilo; e ainda desde que R2 não seja fenilo substituído com NHC(0)Rn onde Rn é arilo opcionalmente substituído.
Também é proporcionada uma composição farmacêutica, que compreende pelo menos uma entidade química conforme definida nas reivindicações, juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável escolhido a partir de veículos, adjuvantes e excipientes.
Também é proporcionada pelo menos uma entidade química de acordo com as reivindicações para utilização num método para tratar um paciente com uma doença responsiva à inibição da atividade da Syk, que compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química.
Também é proporcionada pelo menos uma entidade química de acordo com as reivindicações para utilização num método para tratar um paciente com uma doença escolhida a partir de cancro, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, reações inflamatórias agudas e distúrbios alérgicos que compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química. Também é proporcionada pelo menos uma entidade química de acordo com as reivindicações para utilização num método para tratar um paciente com doença renal poliquística que compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química.
Também é divulgado um método para aumentar a sensibilidade de células cancerosas à quimioterapia, que compreende administrar, a um paciente que está a receber quimioterapia com um agente quimioterapêutico, uma quantidade de pelo menos uma entidade química descrita no presente documento, suficiente para aumentar a sensibilidade das células cancerosas ao agente quimioterapêutico.
Também é proporcionado um método para inibir a hidrólise de ATP, o método compreendendo contactar células que expressam Syk com pelo menos uma entidade química conforme definida nas reivindicações numa quantidade suficiente para diminuir de forma detetável o nível de hidrólise de ATP in vitro.
Também é proporcionado um método para determinar a presença de Syk numa amostra, que compreende contactar a amostra com pelo menos uma entidade química conforme definida nas reivindicações sob condições que permitem a deteção da atividade da Syk, detetando um nível da atividade da Syk na amostra e determinando, a partir dela, a presença ou ausência de Syk na amostra.
Também é proporcionado um método para inibir a atividade das células B que compreende contactar células que expressam Syk com pelo menos uma entidade química conforme definida nas reivindicações descrita no presente documento numa quantidade suficiente para diminuir de forma detetável a atividade das células B in vitro.
Conforme utilizado no presente documento, quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez numa fórmula química, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em cada outra ocorrência. De acordo com o significado vulgar de "um/uma" e "o/a" em patentes, referência, por exemplo, a "uma" quinase ou "a" quinase é inclusiva de uma ou mais quinases.
Conforme utilizados na presente memória descritiva, as seguintes palavras, frases e símbolos destinam-se geralmente a ter os significados conforme estabelecidos a seguir, exceto na medida em que o contexto no qual são utilizados indique o contrário. As seguintes abreviaturas e termos têm ao longo do documento os significados indicados:
Um hífen que não está entre duas letras ou símbolos é utilizado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exemplo, -CONH2 é ligado através do átomo de carbono.
Por "opcional" ou "opcionalmente" entende-se que o evento ou circunstância subsequentemente descrita pode ou não ocorrer e que a descrição inclui ocasiões onde o evento ou circunstância ocorre e ocasiões em que não. Por exemplo, "alquilo opcionalmente substituído" abrange ambos "alquilo" e "alquilo substituído", conforme definido abaixo. Será entendido pelos peritos na especialidade, em relação a qualquer grupo que contém um ou mais substituintes, que tais grupos não se destinam a introduzir qualquer substituição ou padrões de substituição que são estericamente impraticáveis, sinteticamente não exequíveis e/ou inerentemente instáveis. "Alquilo" abrange cadeia simples e cadeia ramificada com o número indicado de átomos de carbono, normalmente de 1 a 20 átomos de carbono, por exemplo 1 a 8 átomos de carbono, tal como 1 a 6 átomos de carbono. Por exemplo alquilo Ci-C6 abrange ambos alquilo de cadeia simples e cadeia ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3- hexilo, 3-metilpentilo e semelhantes. Alquileno é outro subconjunto de alquilo, com referência aos mesmos resíduos que alquilo, mas com dois pontos de ligação. Grupos alquileno terão normalmente de 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo 2 a 8 átomos de carbono, tal como de 2 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, alquileno C0 indica uma ligação covalente e Ci alquileno é um grupo metileno. Quando um resíduo de alquilo com um número especifico de carbonos é nomeado, todos os isómeros geométricos com esse número de carbonos destinam-se a estar abrangidos; assim, por exemplo, "butilo" destina-se a incluir n-butilo, sec-butilo, isobutilo e t-butilo; "propilo" inclui n-propilo e isopropilo. "Alquilo inferior" refere-se a grupos alquilo com 1 a 4 carbonos. "Alquenilo" indica um grupo alquilo de cadeia simples ou ramificada insaturada com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono derivada pela remoção de uma molécula de hidrogénio de átomos de carbono adjacentes do alquilo parental. O grupo pode estar na configuração cis ou trans à volta da(s) ligação(ões) dupla(s). Grupos alquenilo típicos incluem, mas não se limitam a, etenilo; propenilos, tais como prop-l-en-l-il, prop-l-en-2-il, prop-2-en-l-il (alilo), prop-2-en-2-il; butenilos, tais como but-l-en-1-il, but-l-en-2-il, 2-metil-prop-l-en-l-il, but-2-en-l-il, but-2-en-2-il, buta-1,3-dien-l-il, buta-1,3-dien-2-il; e semelhantes. Nalgumas formas de realização, um grupo alquenilo tem de 2 a 20 átomos de carbono e noutras formas de realização, de 2 a 6 átomos de carbono. "Cicloalquilo" indica um grupo de anel hidrocarboneto saturado com o número especificado de átomos de carbono, normalmente de 3 a 7 átomos de carbono de anel. Exemplos de grupos de cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo, bem como grupos anéis saturados encerrados e com pontes, tais como norbornano.
Por "alcoxi" entende-se um grupo alquilo do número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigénio tal como, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi e semelhantes. Grupos alcoxi terão normalmente de 1 a 6 átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigénio. "Alcoxi inferior" refere-se a grupos alcoxi com 1 a 4 carbonos. "Aminocarbonilo" abrange um grupo da fórmula (C=0)NRaRb onde Ra e Rb são independentemente escolhidos a partir de hidrogénio e os substituintes opcionais para "amino substituído" descritos a seguir. "Acilo" refere-se aos grupos (alquil)-C(0)-; (cicloalquil)-C(0)-; (aril)-C (0)-; (heteroaril)-C(0)-; e (heterocicloalquil)-C(0)-, em que o grupo está ligado à estrutura parental através da funcionalidade carbonilo e em que alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterocicloalquilo são conforme descritos no presente documento. Grupos acilo têm o número indicado de átomos de carbono, com o carbono do grupo ceto a ser incluído nos átomos de carbono numerados. Por exemplo, um grupo acilo C2 é um grupo acetilo com a fórmula CH3(C=0)-.
Por "alcoxicarbonilo" entende-se um grupo éster da fórmula (alcoxi) (C=0)- ligado através do carbono de carbonilo em que o grupo alcoxi tem o número indicado de átomos de carbono. Assim, um grupo alcoxicarbonilo C1-C6 é um grupo alcoxi com de 1 a 6 átomos de carbono ligados através do seu oxigénio a um ligante de carbonilo.
Por "amino" entende-se o grupo -NH2. "Arilo" abrange: anéis aromáticos carbociclicos com 5 e 6 membros, por exemplo, benzeno; sistemas de anel bicíclicos em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, naftaleno, indano e tetralina; e sistemas de anel tricíclico em que pelo menos um anel é carbociclico e aromático, por exemplo, fluoreno.
Por exemplo, arilo inclui anéis aromáticos carbociclicos com 5 e 6 membros fundidos a um anel de heterocicloalquilo com 5 a 7 membros contendo 1 ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, 0 e S. Para tais sistemas de anel biciclicos fundidos em que apenas um dos anéis é um anel aromático carbociclico, o ponto de ligação pode ser no anel aromático carbociclico ou no anel de heterocicloalquilo. Radicais bivalentes formados a partir de derivados de benzeno substituídos com as valências livres nos átomos do anel são designados como radicais fenileno substituídos. Radicais bivalentes derivados de radicais hidrocarboneto policíclicos univalentes cujos nomes terminam em "-ilo" por remoção de um átomo de hidrogénio do átomo de carbono com a valência livre são nomeados adicionando "-ideno" ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo naftilo com dois pontos de ligação é designado naftilideno. Arilo, contudo, não abrange ou sobrepõe de nenhuma maneira com heteroarilo, definido separadamente a seguir. Logo, se um ou mais anéis aromáticos carbociclicos é fundido com um anel aromático de heterocicloalquilo, o sistema de anel resultante é heteroarilo, não arilo, conforme definido no presente documento. 0 termo "ariloxi" refere-se ao grupo -O-arilo. 0 termo "halo" inclui flúor, cloro, bromo e iodo e o termo "halogéneo" inclui flúor, cloro, bromo e iodo. "Heteroarilo" abrange: anéis monocíclicos, aromáticos com 5 a 7 membros contendo um ou mais, por exemplo, de 1 a 4, ou nalgumas formas de realização, de 1 a 3, heteroátomos escolhidos de N, 0 e S, com os restantes átomos do anel a serem carbono; e anéis de heterocicloalquilo biciclicos contendo um ou mais, por exemplo, de 1 a 4 ou nalgumas formas de realização, de 1 a 3, heteroátomos escolhidos de N, 0 e S, com os restantes átomos do anel a serem carbono e em que pelo menos um heteroátomo está presente num anel aromático.
Por exemplo, heteroarilo inclui um anel aromático, de heterocicloalquilo com 5 a 7 membros fundido com um anel de cicloalquilo com 5 a 7 membros. Para tais sistemas de anéis de heteroarilo bicíclicos fundidos em que apenas um dos anéis contém um ou mais heteroátomos, o ponto de ligação pode estar no anel heteroaromát ico ou no anel de cicloalquilo. Quando o número total de átomos S e 0 no grupo heteroarilo excede 1, esses heteroátomos não estão adjacentes uns aos outros. Nalgumas formas de realização, o número total de átomos S e 0 no grupo heteroarilo não é mais de 2. Nalgumas formas de realização, o número total de átomos S e 0 no heterociclo aromático não é mais de 1. Exemplos de grupos heteroarilo incluem, mas não se limitam a, (conforme numerados da posição de ligação atribuída prioridade 1), 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2,3-pirazinilo, 3,4-pirazinilo, 2,4-pirimidinilo, 3,5-pirimidinilo, 2,3-pirazolinilo, 2,4-imidazolinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, thiadiazolinilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, benzoimidazolinilo, indolinilo, piridizinilo, triazolilo, quinolinilo, pirazolilo e 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina. Radicais bivalentes derivados de radicais heteroarilo univalentes cujos nomes terminam em "-ilo" por remoção de um átomo de hidrogénio do átomo com a valência livre são designados adicionando "-ideno" ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo piridilo com dois pontos de ligação é um piridilideno. Heteroarilo não abrange ou sobrepõe com arilo, conforme definido anteriormente.
Heteroarilo substituído também inclui sistemas de anéis substituídos com um ou mais substituintes óxido (-0- ), tal como piridinilo N-óxidos. O termo "heteroariloxi" refere-se ao grupo -0-heteroarilo.
Por "heterocicloalquilo" entende-se um único anel alifático, normalmente com 3 a 7 átomos de anel, contendo pelo menos 2 átomos de carbono além de 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigénio, enxofre e azoto, bem como combinações que compreendem pelo menos um dos heteroátomos precedentes. Grupos de heterocicloalquilo adequados incluem, por exemplo (conforme numerados a partir da posição de ligação atribuída prioridade 1), 2- pirrolinilo, 2,4-imidazolidinilo, 2,3-pirazolidinilo, 2-piperidilp, 3-piperidilo, 4-piperdilo e 2,5-piperzinilo. Grupos morfolinilo também são contemplados, incluindo 2-morfolinilo e 3-morfolinilo (numerados em que o oxigénio é atribuído prioridade 1). Heterocicloalquilo substituído também inclui sistemas de anéis substituídos com uma ou mais frações oxo, tais como piperidinilo N-óxido, morfolinil-N-óxido, 1-oxo-l-tiomorfolinilo e 1,1-dioxo-l-tiomorfolinilo. "Heterocicloalquilo" também inclui sistemas de anel bicíclicos em que nenhum dos anéis é aromático e em que pelo menos um ds anéis no sistema de anel bicíclico contém pelo menos 2 átomos de carbono além de 1-3 heteroátomos independentemente escolhidos de oxigénio, enxofre e azoto. 0 termo "heterocicloalquiloxi" refere-se ao grupo -0-heterocicloalquilo. 0 termo "nitro" refere-se ao grupo -N02. 0 termo "fosfono" refere-se ao grupo -P03H2. "Tiocarbonilo" refere-se ao grupo -C(=0)SH. 0 termo "tiocarbonilo opcionalmente substituído" inclui os seguintes grupos: -C (=0)S-(alquilo (Ci-C6) opcionalmente substituído), -C (=0)S-(arilo opcionalmente substituído), -C (=0)S-(heteroarilo opcionalmente substituído) e C (=0)S-(heterocicloalquilo opcionalmente substituído). 0 termo "sulfanilo" inclui os grupos: -S-(alquilo (Ci~ Ce) opcionalmente substituído), -S- (arilo opcionalmente substituído), -S- (heteroarilo opcionalmente substituído) e -S- (heterocicloalquilo opcionalmente substituído) . Assim, sulfanilo inclui o grupo alquilosulfanilo Ci-C6. 0 termo "sulfinilo" inclui os grupos: -S (0)-H, — S (0) — ( alquilo (CiC6) opcionalmente substituído), -S (0)- arilo opcionalmente substituído), -S (0)-heteroarilo opcionalmente substituído), -S (0)-(heterocicloalquilo opcionalmente substituído); e -S(0)-(amino opcionalmente substituído). 0 termo "sulfonilo" inclui os grupos: -S (02) -H, S (02) - (alquilo (Ci-C6) opcionalmente substituído) , -S (02) -arilo opcionalmente substituído), -S (02)-heteroarilo opcionalmente substituído), -S (02)-(heterocicloalquilo opcionalmente substituído), -S (02)- (alcoxi opcionalmente substituído), -S (02)-ariloxi opcionalmente substituído), -S (02)-heteroariloxi opcionalmente substituído), -S (02) -(heterocicliloxi opcionalmente substituído); e -S(02) -(amino opcionalmente substituído). 0 termo "substituído", conforme utilizado no presente documento, significa que qualquer um ou mais hidrogénios no átomo ou grupo designado é substituído com uma seleção a partir do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida. Quando um substituinte é oxo (isto é, =0) , então são substituídos 2 hidrogénios no átomo. As combinações de substituintes e/ou variáveis são permissiveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis ou intermediários sintéticos úteis. Um composto estável ou estrutura estável destina-se a sugerir que um composto é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a partir de uma mistura de reação, e subsequente formulação como um agente com pelo menos utilidade prática. A menos que de outro modo especificado, os substituintes são designados na estrutura do núcleo. Por exemplo, deve ser entendido que quando (cicloalquil)alquilo é listado como um possível substituinte, o ponto de ligação deste substituinte à estrutura do núcleo é na porção alquilo.
Os termos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo e heteroarilo (incluindo, sem limitação, dihidrobenzoxaz inilo, dihidroquinoxalinilo, dihidrobenzodiazolilo, dihidroindolilo, pirimidinilo, quinolinilo, indazolilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzotiozolilo, benzotriazolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, morfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, oxanilo, piridinilo, oxazolilo, piperazinilo e grupo piradazinilo) "substituído", salvo se expressamente definido o contrário, referem-se respetivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo e heteroarilo (incluindo, sem limitação, dihidrobenzoxazinilo, dihidroquinoxalinilo, dihidrobenzodiazolilo, dihidroindolilo, pirimidinilo, quinolinilo, indazolilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzotiozolilo, benzotriazolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, morfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, oxanilo, piridinilo, oxazolilo, piperazinilo e grupo piradazinilo) em que um ou mais (tal como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogénio são substituídos por um substituinte escolhido independendentemente a partir de: -Ra, -0Rb, -0 (alquilo CiC2)0- (por exemplo, metilenedioxi-), -SRb, guanidina, guanidina em que um ou mais dos átomos de hidrogénio de guanidina são substituídos com grupo alquilo inferior, -NRbRc, halo, ciano, oxo (como um substituinte para heterocicloalquilo) , nitro, -C0Rb, -C02Rb, -C0NRbRc, -0C0Rb, -0C02Ra, -0C0NRbRc, -NRcC0Rb, -NRcC02Ra, -NRcC0-NRbRc, -S0Ra, -S02Ra, -S02NRbRc e -NRcS02Ra, onde Ra é escolhido a partir de alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído;
Rb é escolhido a partir de H, alquilo C1-C6 opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; e
Rc é escolhido a partir de hidrogénio e alquilo C1-C4 opcionalmente substituído; ou
Rb e Rc e o azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquilo opcionalmente substituído; e onde cada grupo opcionalmente substituído é não substituído ou independentemente substituído com um ou mais, tal como um, dois ou três, subst ituintes independentemente selecionados de alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-C4, heteroaril-alquilo C1-C4-, haloalquilo C1-C4-, -Oalquilo C1-C4, -Oalquilfenilo C1-C4, -alquil C1-C4-OH, -alquil Ci-C4-0-alquilo C1-C4, -Ohaloalquilo C1-C4, halo, -OH, -NH2, -alquilo C1-C4 -NH2, -N (alquil C2- C4) (alquilo C1C4) , -NH (alquilo C1C4) , -N (alquil C2-C4) (alquilofenilo C1-C4) , -NH (alquilfenilo C1-C4) , ciano, nitro, oxo (como um substituinte para heteroarilo), -C02H, -C(0)0 alquilo C1-C4, -CON(alquil C1C4) (alquilo C1C4) , -CONH (alquilo CiC4) , -C0NH2, - NHC (0) (alquilo C1C4), -NHC(0) (Fenil), -N(alquilo CiC4)C(0) (alquilo C1C4) , -N (alquil CiC4)C(0) (fenilo), -C(0) alquilo C1-C4, -C (0) fenilo C1-C4, -C (0) haloalquilo C1-C4, -0C (0) alquilo C1-C4, -S02 (alquilo C1C4) , S02 (fenilo), -S02 (haloalquilo C1C4) , -S02NH2, S02NH (alquilo C1-C4) , -S02NH (fenilo) , -NHS02 (alquilo C1C4) , -NHS02 (fenilo) e -NHS02 (haloalquilo C1C4) . 0 termo "acilo substituído" refere-se a grupos (alquilo substituído)-C(0)-; (cicloalquilo substituído)-C(0)-; (arilo substituído)-C(0)-; (heteroarilo substituído)-C(0)e (heterocicloalquilo substituído)-C (0)—, em que o grupo é ligado à estrutura parental através da funcionalidade carbonilo e em que alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterocicloalquilo substituídos são conforme descritos no presente documento. 0 termo "alcoxi substituído" refere-se a alcoxi em que o constituinte alquilo é substituído (isto é, -0-(alquilo substituído)) em que "alquilo substituído" é conforme descrito no presente documento. 0 termo "alcoxicarbonilo substituído" refere-se ao grupo (alquilo substituído)-0-C(0)- em que o grupo está ligado à estrutura parental através da funcionalidade carbonilo e em que "alquilo substituído" é conforme descrito no presente documento. 0 termo "ariloxi substituído" refere-se a ariloxi em que o constituinte arilo é substituído (isto é, -0-(arilo substituído)) em que "arilo substituído" é conforme descrito no presente documento. 0 termo "heteroariloxi substituído" refere-se a heteroariloxi em que o constituinte arilo é substituído (isto é, -0-(heteroarilo substituído)) em que "heteroarilo substituído" é conforme descrito no presente documento. 0 termo "cicloalquiloxi substituído" refere-se a cicloalquiloxi em que o constituinte cicloalquilo é substituído (isto é, -0-(cicloalquilo substituído)) em que "cicloalquilo substituído" é conforme descrito no presente documento. 0 termo "heterocicloalquiloxi substituído" refere-se a heterocicloalquiloxi em que o constituinte alquilo é substituído (isto é, -0-(heterocicloalquilo substituído)) em que "heterocicloalquilo substituído" é conforme descrito no presente documento. 0 termo "amino substituído" refere-se ao grupo -NHRd ou -NRdRd onde cada Rd é independentemente escolhido a partir de: hidroxi, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, acilo opcionalmente substituído, aminocarbonilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, alcoxicarbonilo, sulfinilo e sulfonilo, desde que apenas um Rd possa ser hidroxilo e em que alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo e heteroarilo substituído se refiram, respetivamente, a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo e heteroarilo em que um ou mais átomos de hidrogénio (tal como até 5, por exemplo, até 3) sejam substituídos por um substituinte independentemente escolhido a partir de: -Ra, -0Rb, -0 (alquilo Ci-C2)0- (por exemplo, metilenodioxi-), -SRb, guanidina, guanidina em que um ou mais dos hidrogénios da guanidina são substituídos com um grupo alquilo inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -C0Rb, -C02Rb, -C0NRbRc, -0C0Rb, -0C02Ra, - 0C0NRbRc, -NRcC0Rb, -NRcC02Ra, -NRcC0NRbRc, -S0Ra, S02Ra, -S02NRbRc e -NRcS02Ra, onde Ra é escolhido de alquilo C1-C6 opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído;
Rb é escolhido de H, alquilo Ci-C5 opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; e Rc é escolhido de hidrogénio e alquilo C1-C4 opcionalmente substituído; ou
Rb e Rc e o azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquilo opcionalmente substituído; e onde cada grupo opcionalmente substituído não é substituído ou independentemene substituído com um ou mais, tal como um, dois ou três, substituintes independentemente selecionados de alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-C4-, heteroaril-alquilo C1-C4-, haloalquilo C1-C4-, -Oalquilo C1-C4, -
Oalquilfenilo C1-C4, -alquilo C1-C4 -OH, -Ο haloalquilo C1-C4, halo, -OH, -NH2, -alquilo C1-C4 - NH2, -N (alquil C1-C4) (alquilo C1-C4) , -NH (alquilo C1C4) , -N (alquil C1-C4) (alquilfenilo C1-C4) , NH (alquilfenilo C1-C4) , ciano, nitro, oxo (como um substituinte para heteroarilo), -C02H, -C (0)Oalquilo C1-C4, -CON (alquil C1-C4) (alquil C1-C4) , -CONH (alquilo C2—C4) , -C0NH2, -NHC (0) (alquilo C!-C4) , NHC(O) (fenilo) , -N (alquil Ci-C4)C(0) (alquilo C1-C4) , - N (alquil C1-C4) C (0) (fenilo), -C (0) alquilo C1-C4, C(0) fenilo C1-C4, -C (0) haloalquilo C1-C4, OC (0) alquilo C1-C4, - S02 (alquilo C1C4) , -S02 (fenilo) , -S02 (haloalquilo C1C4) , -S02NH2, -S02NH (alquilo C1C4) , -S02NH (Fenilo) , -NHS02 (alquilo C1C4) , -NHS02 (fenilo) e -NHS02 (haloalquilo C1C4) ; e em que acilo opcionalmente substituído, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, sulfinilo e sulfonilo são conforme definidos no presente documento . 0 termo "amino substituído" também se refere a N-óxidos dos grupos -NHRd e NRdRd cada conforme descrito anteriormente. N-óxidos podem ser preparados por tratamento do grupo amino correspondente com, por exemplo, peróxido de hidrogénio ou ácido m-cloroperoxibenzoico. 0 perito na especialidade é familiar com condições de reação para realizar a N-oxidação.
Os compostos descritos no presente documento incluem, mas não se limitam a, os seus isómeros óticos, racematos e outras misturas dos mesmos. Nessas situações, os enantiómeros ou diastereómeros únicos, isto é, formas oticamente ativas, podem ser obtidos por síntese assimétrica ou por resolução dos racematos. A resolução dos racematos pode ser conseguida, por exemplo, por métodos convencionais, tais como cristalização na presença de um agente de resolução ou cromatografia, utilizando, por exemplo, uma coluna de cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Além disso, tais compostos incluem formas Z- e E- (ou formas cis- e trans-) de compostos com liqações duplas de carbono-carbono. Onde compostos descritos no presente documento existem em várias formas tautoméricas, as entidades químicas incluem todas as formas tautoméricas do composto. Tais compostos também incluem formas cristalinas incluindo polimorfos e clatratos.
Compostos de Fórmula I também incluem formas cristalinas e amorfas desses compostos, incluindo, por exemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos não solvatados (incluindo anidratos), polimorfos conformacionais e formas amorfas dos compostos, bem como misturas dos mesmos. "Forma cristalina," "polimorfo," e "forma nova" podem ser utilizados alternadamente no presente documento e pretende-se que incluam todas as formas cristalinas e amorfas do composto, incluindo, por exemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos não solvatados (incluindo anidratos), polimorfos conformacionais e formas amorfas dos compostos, bem como misturas dos mesmos, a menos que seja referida uma forma cristalina ou amorfa particular. Compostos de Fórmula I também incluem formas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos mencionados, incluindo quelatos, complexos não covalentes, profármacos e misturas dos mesmos.
As entidades químicas incluem, mas não se limitam a, compostos descritos no presente documento e todas as formas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Assim, os termos "entidade química" e "entidades químicas" também abranqem sais farmaceuticamente aceitáveis. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem, mas não se limitam a, sais com ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, fosfato, difosfato, bromidrato, sulfato, sulfinato, nitrato e sais semelhantes; bem como sais com um ácido orgânico, tais como malato, maleato, fumarato, tartarato, sucinato, citrato, acetato, lactato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato e alcanoato, tal como acetato, HOOC-(CH2) n-COOH onde n é 0-4 e sais semelhantes. Da mesma forma, catiões farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio e amónio.
Além disso, se os compostos descritos no presente documento são obtidos como um sal de adição ácido, a base livre pode ser obtida basifiçando uma solução do sal ácido. Por oposição, se o produto é uma base livre, um sal de adição, particularlmente um sal de adição farmaceuticamente aceitável, pode ser produzido dissolvendo a base livre num solvente orgânico adequado e tratando a solução com um ácido, de acordo com procedimentos convencionais para preparar sais de adição ácidos a partir de compostos base. Os peritos na especialidade reconhecerão várias metodologias sintéticas que podem ser utilizadas para preparar sais de adição farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
Um "solvato" é formado pela interação de um solvente e um composto. O termo "composto" destina-se a incluir solvatos de compostos. Da mesma forma, "sais" inclui solvatos de sais. Solvatos adequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidratos, incluindo monohidratos e hemi-hidratos.
Um "quelato" é formado pela coordenação de um composto para um ião metálico em dois (ou mais) pontos. O termo "composto" destina-se a incluir quelatos de compostos. Da mesma forma, "sais" inclui quelatos de sais.
Um "complexo não covalente" é formado pela interação de um composto e outra molécula em que não é formada uma ligação covalente entre o composto e a molécula. Por exemplo, pode ocorrer complexação através de interações de van der Waals, ligação de hidrogénio e interações eletrostáticas (também chamadas ligações iónicas). Tais complexos não covalentes estão incluídos no termo "composto". 0 termo "ligação de hidrogénio" refere-se a uma forma de associação entre um átomo eletronegativo (também conhecido como um aceitador da ligação de hidrogénio) e um átomo de hidrogénio ligado a um segundo átomo relativamete eletronegativo (também conhecido como um dador da ligação de hidrogénio) . Aceitadores e dadores de ligação de hidrogénio adequados são bem compreendidos na química médica (G. C. Pimentel e A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor e O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, páginas 320-326 (1984)). "Aceitador da ligação de hidrogénio" refere-se a um grupo que compreende um oxigénio ou azoto, especialmete um oxigénio ou azoto que é hibridado por sp2, um éter de oxigénio ou o oxigénio de um sulfóxido ou N-óxido. O termo "dador da ligação de hidrogénio" refere-se a um oxigénio, azoto ou carbono heteroaromático que suporta um grupo hidrogénio que contém um azoto no anel ou um grupo heteroarilo que contém um azoto no anel.
Conforme utilizados no presente documento, os termos "grupo", "radical" ou "fragmento" são sinónimos e destinam-se a indicar grupos funcionais ou fragmentos de moléculas passíveis de união a uma ligação ou outros fragmentos de moléculas. O termo "agente ativo" é utilizado para indicar uma entidade química que tem atividade biológica. Nalgumas formas de realização, um "agente ativo" é um composto com utilidade farmacêutica. Por exemplo, um agente ativo pode ser um agente terapêutico anti-cancro. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de uma entidade química descrita no presente documento significa uma quantidade eficaz, quando administrada a um paciente humano ou não humano, para proporcionar um benefício terapêutico, tal como melhoria de sintomas, retardamento da progressão da doença ou prevenção da doença por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma quantidade suficiente para diminuir os sintomas de uma doença que responde à inibição da atividade da Syk. Nalgumas formas de realização, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para reduzir sintomas de cancro, os sintomas de um distúrbio alérgico, os sintomas de uma doença autoimune e/ou inflamatória ou os sintomas de uma reação inflamatória aguda. Nalgumas formas de realização uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para diminuir o número de células cancerosas detetáveis num organismo, retardar de forma detetável ou parar o crescimento de um tumor canceroso. Nalgumas formas de realização, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para encolher um tumor canceroso.
Nalgumas circunstâncias, um paciente que padece de cancro pode não apresentar sintomas de estar afetado. Nalgumas formas de realização, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma entidade química é uma quantidade suficiente para prevenir um aumento significativo ou reduzir de forma significativa o nível detetável de células cancerosas ou marcadores de cancro no sangue, soro ou tecidos do paciente. Nos compostos para utilização nos métodos descritos no presente documento para tratar distúrbios alérgicos e/ou doenças autoimunes e/ou inflamatórias e/ou reações inflamatórias agudas, uma quantidade terapeuticamente eficaz também pode ser uma quantidade suficiente, quando administrada a um paciente, para retardar de forma detetável a progressão da doença ou prevenir, o paciente a quem a entidade química é administrada, de apresentar sintomas dos distúrbios alérgicos e/ou doenças autoimunes e/ou inflamatórias e/ou respostas inflamatórias agudas. Nalgumas utilizações descritas no presente documento para tratar distúrbios alérgicos e/ou doenças autoimunes e/ou inflamatórias e/ou reações inflamatórias agudas, uma quantidade terapeuticamente eficaz também pode ser uma quantidade suficiente para produzir uma diminuição detetável na quantidade de proteínas marcadoras ou tipo de células no sangue ou soro do paciente. Por exemplo, nalgumas formas de realização uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade de uma entidade química descrita no presente documento suficiente para diminuir de forma significativa a atividade das células B. Noutro exemplo, nalgumas formas de realização uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade de uma entidade química descrita no presente documento suficiente para diminuir de forma significativa o número de células B. Noutro exemplo, nalgumas formas de realização uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade de uma entidade química descrita no presente documento suficiente para diminuir o nível de anticorpo anti-recetor de acetilcolina no sangue de um paciente com a doença miastenia gravis. 0 termo "inibição" indica uma redução significativa na atividade limiar base de uma atividade biológica ou processo. "Inibição da atividade da Syk" refere-se a uma diminuição na atividade da Syk como uma resposta direta ou indireta à presença de pelo menos uma entidade química descrita no presente documento, em relação à atividade da Syk na ausência de pelo menos uma entidade química. A diminuição na atividade pode ser devida à interação direta do composto com Syk ou devida à interação da(s) entidade(s) química(s) descrita(s) no presente documento com um ou mais outros fatores que, por sua vez, afetam a atividade da Syk. Por exemplo, a presença da(s) entidade(s) química(s) pode diminuir a atividade da Syk pela ligação direta à Syk, causando (direta ou indiretamente) que outro fator diminua a atividade da Syk ou diminuindo (direta ou indiretamente) a quantidade de Syk presente na célula ou organismo. A inibição da atividade da Syk também se refere à inibição observável da atividade da Syk num ensaio bioquímico convencional para a atividade da Syk, tal como o teste de hidrólise de ATP descrito a seguir. Nalgumas formas de realização, a entidade química descrita no presente documento tem um valor de CI50 inferior ou igual a 1 micromolar. Nalgumas formas de realização, a entidade química tem um valor de CI50 inferior ou igual a 100 nanomolar. Nalgumas formas de realização, a entidade química tem um valor de CI50 inferior ou igual a 10 nanomolar. "Inibição da atividade das células B" refere-se a uma diminuição na atividade das células B como uma resposta direta ou indireta à presença de pelo menos uma entidade química descrita no presente documento, em relação à atividade das células B na ausência de pelo menos uma entidade química. A diminuição na atividade pode ser devida à interação direta do composto com Syk ou com um ou mais outros fatores que, por sua vez, afetam a atividade das células B.
Inibição da atividade das células B também se refere à inibição observável da expressão de CD86 num ensaio convencional, tal como o ensaio descrito a seguir. Nalgumas formas de realização, a entidade química descrita no presente documento tem um valor CI50 inferior ou igual a 10 micromolar. Nalgumas formas de realização, a entidade química tem um valor CI50 inferior ou igual a 1 micromolar. Nalgumas formas de realização, a entidade química tem um valor de CI50 inferior ou igual a 500 nanomolar. "Atividade das células B" também inclui ativação, redistribuição, reorganização ou capeamento de um ou mais vários recetores de membrana das células B ou imunoglobulinas ligadas a membrana, por exemplo, IgM, IgG e
IgD. A maioria das células B também têm recetores de membrana para porção Fc da IgG na forma de complexos antigénio-anticorpo ou IgG agregadas. As células B também transportam recetores de membrana para os componentes ativados de complemento, por exemplo, C3b, C3d, C4 e Clq. Estes vários recetores de membrana e imunoglobulinas ligadas a membrana têm mobilidade de membrana e podem passar por redistribuição e capeamento que podem iniciar a transdução do sinal. A atividade das células B também inclui a síntese ou produção de anticorpos ou imunoglobulinas. As imunoglobulinas são sintetizadas pela série de células B e têm características estruturais e unidades estruturais comuns. São reconhecidas cinco classes de imunoglobulinas, isto é, IgG, IgA, IgM, IgD e IgE, com base nas diferenças estruturais das suas cadeias pesadas, incluindo a sequência de aminoácidos e comprimento da cadeia polipeptídica. Anticorpos para um dado antigénio podem ser detetados em todas ou várias classes de imunoglobulinas ou podem ser restritos a uma única classe ou subclasse de imunoglobulinas. Autoanticorpos ou anticorpos autoimunes podem, da mesma forma, pertencer a uma ou várias classes de imunoglobulinas. Por exemplo, fatores reumatoides (anticorpos para IgG) são mais frequentemente reconhecidos como uma imunoglobulina IgM, mas também podem consistir de IgG ou IgA.
Além disso, a atividade das células B também se destina a incluir uma série de eventos que conduz à expansão clonal das células B (proliferação) a partir dos linfócitos B precursores e diferenciação em células plasmáticas que sintetizam anticorpos que ocorre em conjunto com a ligação ao antigénio e com sinais de citocinas a partir de outras células. "Inibição da proliferação das células B" refere-se à inibição da proliferação de células B anormais, tais como células B cancerosas, por exemplo células B de linfoma e/ou inibição de células B normais não doentes. 0 termo "inibição da proliferação das células B" indica qualquer diminuição siqnificativa no número de células B, seja in vitro ou in vivo. Assim, uma inibição da proliferação das células B in vitro seria qualquer diminuição significativa no número de células B numa amostra in vitro colocada em contacto com pelo menos uma entidade química descrita no presente documento quando comparada com uma amostra correspondente não colocada em contacto com a(s) entidade(s) química(s).
Inibição da proliferação das células B também se refere à inibição observável da proliferação das células B num ensaio de incorporação de timidina padrão para proliferação das células B, tal como o ensaio descrito no presente documento. Nalgumas formas de realização, a entidade química tem um valor de CI50 inferior ou igual a 10 micromolar. Nalgumas formas de realização, a entidade química tem um valor de CI50 inferior ou igual a 1 micromolar. Nalgumas formas de realização, a entidade química tem um valor de CI50 inferior ou igual a 500 nanomolar.
Uma "alergia" ou "distúrbio alérgico" refere-se a hipersensibilidade adquirida a uma substância (alergénio). Condições alérgicas incluem eczema, rinite alérgica ou coriza, febre dos fenos, asma brônquica, urticária (erupção da pele) e alergias alimentares e outras condições atópicas. "Asma" refere-se a um distúrbio do sistema respiratório caracterizado pela inflamação, estreitamento das vias respiratórias e reatividade aumentada das vias respiratórias a agentes inalados. A asma está, com frequência, apesar de não exclusivamente, associada com sintomas atópicos ou alérgicos.
Por "significativa" entende-se qualquer alteração detetável que é estatisticamente significativa num teste paramétrico convencional de significância estatística, tal como o teste T de Student, onde p <0,05.
Uma "doença responsiva à inibição da atividade da Syk" é uma doença na qual inibir a quinase Syk proporciona um benefício terapêutico, tal como uma melhoria dos sintomas, diminuição na progressão da doença, prevenção ou atraso do despoletar da doença ou inibição da atividade aberrante de certos tipos de células (monócitos, células B e mastócitos) . "Tratamento ou tratar significa qualquer tratamento de uma doença num paciente, incluindo: a) prevenir a doença, ou seja, fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam; b) inibir a doença; c) retardar ou parar o desenvolvimento dos sintomas clínicos; e/ou d) aliviar a doença, ou seja, causando a regressão dos sintomas clínicos. "Paciente" refere-se a um animal, tal como um mamífero, que foi ou será o objeto de tratamento, observação ou experiência. Os compostos para utilização nos métodos descritos no presente documento podem ser úteis em ambas a terapêutica humana e aplicações veterinárias. Nalgumas formas de realização, o paciente é um mamífero; nalgumas formas de realização o paciente é um ser humano; e nalgumas formas de realização o paciente é escolhido de cães e gatos. É divulgada pelo menos uma entidade química escolhida a partir de compostos da Fórmula I:
e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em que Ri é fenilo substituído com um ou dois grupos escolhidos a partir de halo, hidroxi, carboxi, ciano, cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior e alquilo inferior, cicloalquiloxi opcionalmente substituído com urn ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior e alquilo inferior, heterocicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de acilo, halo, amino opcionalmente substituído, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, alquilo inferior substituído com um, dois ou três grupos halo, amino opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído e οχο, heterocicloalquiloxi opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de halo, amino opcionalmente substituído, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, alquilo inferior substituído com um, dois ou três grupos halo, amino opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído e oxo, heteroarilo amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de alquilo inferior, alquilo inferior substituído com halo, alquilo inferior substituído com hidroxi e alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, -C(0)NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, alquilo inferior substituído com amino opcionalmente substituído, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterocicloalquilo ou Rg e R7 juntamente com o azoto ao qual estão ligados formam um anel de heterocicloalquilo com 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alquilo inferior e alquilo inferior substituído com hidroxi, -S (0) 2NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, alquilo inferior substituído com amino opcionalmente substituído, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterocicloalquilo ou Rg e R7 juntamente com o azoto ao qual estão ligados formam um anel de heterocicloalquilo com 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alquilo inferior e alquilo inferior substituído com hidroxi, desde que pelo menos um de Rg e R7 não seja hidrogénio, alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior, aminocarbonilo opcionalmente substituído, amino opcionalmente substituído, carboxi, aminocarbonilo e heterocicloalquilo, heteroariloxi e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior, halo, trifluorometilo, amino opcionalmente substituído e heterocicloalquilo opcionalmente substituído com alquilo inferior; ou
Ri e
em que A é escolhido a partir dos grupos arilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo, cada um dos grupos com de 5 a 7 átomos de anel incluindo os átomos partilhados com o anel aromático com 6 membros e sendo cada um dos grupos opcionalmente substituído; R2 é escolhido de arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; R3 é escolhido de hidrogénio, alquilo inferior e halo; R4 é escolhido de hidrogénio e alquilo inferior; e R5 é hidrogénio, desde que se R3 e R4 são hidrogénio e R2 é 3-metoxi-4- (morfolin-4-ilcarbonil)fenilo, 4-(morfolin-4-il)fenilo, 3,4- dietoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilo, 4-(3-oxopiperazin-l-il)fenilo, 4-(morfolin-4-il)fenilo, 3-metoxi-4-(morfolin-4-il)fenilo, 3-metoxi-4-metilfenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 2-(dimetilami- no)etoxi-3-metoxifenilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo ou4-etoxi-3-metoxifenilo, então R2 não é fenilo substituído com -(CO)NHR6 onde R6 é arilo opcionalmente substituído; se R3 e R4 são hidrogénio e R2 é 3,4-dimetoxifenilo, então R2 não é fenilo substituído com -(CO)NR8R9 onde R8 e R9 em conjunto formam um heterocicloalquilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído ou onde R8 é hidrogénio, metilo ou etilo e R9 é hidrogénio, arilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, alquilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído em que dito fenilo é ainda opcionalmente substituído com um grupo escolhido de metilo, metoxi e halo ou -(SO2)NHR10 onde Ri0 é fenilo opcionalmente substituído; se R3 e R4 são hidrogénio e Ri é 4-(morfolin-4-il) fenilo, então R2 não é piridinilo, 2-fluorofenilo, benzo[d] [1,3]di — oxolilo, 2-metoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3- acetamidofenilo, 3-carboxi fenilo, 2-(hidroximetil)fenilo, furanilo ou 3-(hidroxietilcarbamoil)fenilo; se R3 e R4 são hidrogénio e R2 é clorofenilo, então R2 não é fenilo substituído com piperidin-l-il-carbonilo ou NH(CO)NHRi2 onde R22 é fenilo substituído com trifluorometilo ou um ou mais halogéneos; se R3 e R4 são hidrogénio e R2 é fenilo substituído com piperazinilo opcionalmente substituído, então R2 não é 3-aminofenilo; se R3 e R4 são hidrogénio e R2 é 4-clorofenilo, então R2 não é 4-carboxifenilo, 3-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)fenilo ou 4-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)fenilo; e se R3 e R4 são hidrogénio e R2 é 4-(2-hidroxietil)fenilo ou 4-(hidroxietil)fenilo, então R2 não é 2-metoxifenilo ou 2-fluorofenilo; se R3 e R4 são hidrogénio e R2 é 4-[ (4-etilpiperazin-l-il) metil]fenil ou 4-(2-hidroxipropan-2-il)fenilo, então R2 não é fenilo substituído com - (CO)NR8R9 onde R8 é hidrogénio e R9 é hidrogénio, metilo ou arilo opcionalmente substituído em que dito fenilo é ainda opcionalmente substituído com um grupo escolhido de metilo; se R3 e R4 são hidrogénio e R2 é 4-carbamoilfenilo, então R2 não é 4-(hidroximetil)fenilo, 3-(1-hidroxietil)fenilo, 4-(l H-imidazol-2-il)-3-metilfenilo, 3-metoxi-4-(piperidin-4- iloxi)fenilo, 3-metoxi-4-(2-metoxietoxi) fenilo, 4 —[2 — (dimetilamino)etoxi]-3-metoxifenilo, 4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxifenilo, 3-metoxi-4-(propan-2-iloxi)fenilo, 3-metoxi-4-propoxifenilo, 4-(propilcarbamoil)fenilo, 4-etoxi-3-metoxifenilo, 4-(1 H-imidazol-2-il)fenilo, 3-metoxi-4-(1 H-pirazol-5-il)fenilo, se R3 e R4 são hidrogénio e R2 é piridin-3-il substituído com carbamoilo, então R4 não é 3,4-dimetoxifenilo, se R3 e R4 são hidrogénio e R4 é 4-etoxi-3-metoxifenilo, então R2 não é fenilo substituído com metilo e ainda substituído com -(CO)NR8R9 onde R8 é hidrogénio e Rg é 4-(metilcarbamoil)fenilo e ainda desde que R2 não seja fenilo substituído com NHC(0)Rn onde Rn é arilo opcionalmente substituído.
Nalgumas formas de realização, R3 é escolhido de hidrogénio, metilo, etilo e cloro. Nalgumas formas de realização, R3 é hidrogénio.
Nalgumas formas de realização, R4 é escolhido de hidrogénio e metilo. Nalgumas formas de realização, R4 é hidrogénio.
Também é divulgada pelo menos uma entidade química escolhida a partir de compostos da Fórmula I:
e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em que
Ri é fenilo substituído com um ou dois grupos escolhidos a partir de halo, hidroxi, carboxi, cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior e alquilo inferior, heterocicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, amino opcionalmente substituído e oxo, heteroarilo, amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de alquilo inferior, alquilo inferior substituído com halo, alquilo inferior substituído com hidroxi e alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, -C(0)NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, alquilo inferior substituído com amino opcionalmente substituído, cicloalquilo, arilo, heteroaril e heterocicloalquilo, ou R6 e R7 juntamente com o azoto ao qual estão ligados formam um anel de heterocicloalquilo com 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alquilo inferior e alquilo inferior substituído com hidroxi, -S (0) 2NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, alquilo inferior substituído com amino opcionalmente substituído, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterocicloalquilo ou R6 e R7 juntamente com o azoto ao qual estão ligados formam um anel de heterocicloalquilo com 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alquilo inferior e alquilo inferior substituído com hidroxi, desde que pelo menos um de R6 e R7 não seja hidrogénio, alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior, amino opcionalmente substituído, carboxi, aminocarbonilo e heterocicloalquilo, heteroariloxi e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior, halo, trifluorometilo, amino opcionalmente substituído e heterocicloalquilo opcionalmente substituído com alquilo inferior; ou
Ri e
em que A é escolhido a partir de grupos arilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo, cada um dos grupos com de 5 a 7 átomos de anel incluindo os átomos partilhados com o anel aromático com 6 membros e sendo cada um dos grupos opcionalmente substituído; R2 é escolhido de arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; R3 é hidrogénio; R4 é hidrogénio; e R5 é hidrogénio, desde que se Ri é 3-metoxi-4-metilfenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 2-(dimetilamino)etoxi-3-metoxifenilo, 3-etoxi-4- metoxifenilo ou 4-etoxi-3-metoxifenilo, então R2 não é fenilo substituído com -(CO)NHR6 onde R6 é arilo opcionalmente substituído; se Ri é 3,4-dimetoxifenilo, então R2 não é fenilo substituído com -(CO)NR8R9 onde R8 e R9 em conjunto formam um heterocicloalquilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído ou onde R8 é hidrogénio e R9 é arilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, alquilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído ou -(SO2)NHR10 onde Ri0 é fenilo opcionalmente substituído; se Ri é 4-(morfolin-4-il)fenilo, então R2 não é piridinilo, 2-fluorofenilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, 2-metoxifenilo, 2,6- dimetoxifenilo, 3-acetamidofenilo, 3-carboxifenilo, 2-(hidroximetil)fenilo, furanilo ou 3- (hidroxietilcarbamoil)fenilo; se Ri é clorofenilo, então R2 não é fenilo substituído com piperidin-l-il-carbonilo ou NH(CO)NRi2 onde R22 é fenilo substituído com trifluorometilo ou um ou mais halogéneos; se Ri é piperazinilo opcionalmente substituído, então R2 não é 3-aminofenilo; se Ri é 4-clorofenilo, então R2 não é 4-carboxifenilo, 3-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)fenilo ou 4-(2-(dimetil-amino)etilcarbamoil)fenil; e se Ri é 4-(2-hidroxi-etil)fenilo ou 4-(hidroxietil)fenilo, então R2 não é 2-metoxifenilo ou 2-fluorofenilo; e ainda desde que R2 não seja fenilo substituído com NHC(0)Rn onde Rn é arilo opcionalmente substituído.
Divulgado no presente documento, R2 pode ser fenilo substituído com um ou dois grupos escolhidos a partir de halo, hidroxi, carboxi, cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior e alquilo inferior, heterocicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, amino opcionalmente substituído e oxo, heteroarilo, amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de alquilo inferior, alquilo inferior substituído com halo, alquilo inferior substituído com hidroxi e alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, -C(0)NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, alquilo inferior substituído com amino opcionalmente substituído, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterocicloalquilo ou Rg e R7 juntamente com o azoto ao qual estão ligados formam um anel de heterocicloalquilo com 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alquilo inferior e alquilo inferior substituído com hidroxi, -S (0) 2NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, alquilo inferior substituído com amino opcionalmente substituído, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterocicloalquilo ou Rg e R7 juntamente com o azoto ao qual estão ligados formam um anel de heterocicloalquilo com 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alquilo inferior e alquilo inferior substituído com hidroxi, desde que pelo menos um de R6 e R7 não seja hidrogénio, alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior, amino opcionalmente substituído, carboxi, aminocarbonilo e heterocicloalquilo, heteroariloxi e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior, halo, trifluorometilo, amino opcionalmente substituído e heterocicloalquilo opcionalmente substituído com alquilo inferior.
Divulgado no presente documento, Ri pode ser fenilo substituído com um ou dois grupos escolhidos de halo, hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior e alquilo inferior substituído com hidroxi, amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de alquilo inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi e alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior e amino opcionalmente substituído, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior, trifluorometilo, amino opcionalmente substituído e heterocicloalquilo e -C(0)NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, alquilo inferior substituído com amino opcionalmente substituído, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterocicloalquilo ou R6 e R7 juntamente com o azoto ao qual estão ligados formam um anel de heterocicloalquilo com 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alquilo inferior e alquilo inferior substituído com hidroxi.
Divulgado no presente documento, Ri pode ser fenilo substituído com um ou dois grupos escolhidos a partir de hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior e alquilo inferior substituído com hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi e alcoxi inferior e alquilo inferior substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior, trifluorometilo, amino opcionalmente substituído e heterocicloalquilo.
Também é divulgada pelo menos uma entidade química escolhida a partir de compostos de Fórmula I:
e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em que Ri é fenilo substituído com um ou dois grupos escolhidos de halo, hidroxi, cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior e alquilo inferior, heterocicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior e alquilo inferior, amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de alquilo inferior, alquilo inferior substituído com halo, alquilo inferior substituído com hidroxi e alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, alcoxi inferior opcionalmente substituído com urn ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior e amino opcionalmente substituído e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior, halo, trifluorometilo e amino opcionalmente substituído; ou
Ri e
em que A é escolhido a partir de grupos arilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo, cada um dos grupos com de 5 a 7 átomos de anel incluindo os átomos partilhados com o anel aromático com 6 membros e sendo cada um dos grupos opcionalmente substituído; R2 é escolhido de arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; R3 é hidrogénio; R4 é hidrogénio; e R5 é hidrogénio, desde que se Ri é 3-metoxi-4-metilfenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 2-(dimetilamino)etoxi-3-metoxifenilo, 3-etoxi-4- metoxifenilo ou 4-etoxi-3-metoxifenilo, então R2 não é fenilo substituído com -(CO)NHR6 onde R6 é arilo opcionalmente substituído; se Ri é 3,4-dimetoxifenilo, então R2 não é fenilo substituído com -(CO)NR8R9 onde R8 e R9 em conjunto formam um heterocicloalquilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído ou onde R8 é hidrogénio e R9 é arilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, alquilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído ou -(SC>2)NHRio onde Rio é fenilo opcionalmente substituído; se Ri é 4-(morfolin-4-il)fenilo, então R2 não é piridinilo, 2-fluorofenilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, 2-metoxifenilo, 2,6- dimetoxifenilo, 3-acetamidofenilo, 3-carboxifenilo, 2-(hidroximetil)fenilo, furanilo ou 3-(hidroxietilcar- bamoil)fenilo; se Ri é clorofenilo, então R2 não é fenilo substituído com piperidin-l-il-carbonilo ou NH(CO)NR12 onde R12 é fenilo substituído com trifluorometilo ou um ou mais halogéneos; se Ri é piperazinilo opcionalmente substituído, então R2 não é 3-aminofenilo; se Ri é 4-clorofenilo, então R2 não é 4-carboxifenilo, 3-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)fenilo ou 4-(2-(dimetil-amino)etilcarbamoil)fenilo; e se Ri é 4-(2-hidroxietil)fenilo ou 4-(hidroxietil)fenilo, então R2 não é 2-metoxifenilo ou 2-fluorofenilo; e ainda desde que R2 não seja fenilo substituído com NHC(0)Rn onde Rn é arilo opcionalmente substituído.
Divulgado no presente documento, R2 pode ser fenilo substituído com um ou dois grupos escolhidos a partir de halo, hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior e alquilo inferior, alcoxi inferior opcionalmente substituído com amino opcionalmente substituído e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior e amino opcionalmente substituído; ou Ri e
em que A é escolhido de grupos arilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo, cada um dos grupos com de 5 a 7 átomos de anel incluindo os átomos partilhados com o anel aromático com 6 membros e sendo cada um dos grupos opcionalmente substituído.
Divulgado no presente documento, Ri pode ser fenilo substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior e alquilo inferior, amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de alquilo inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi e alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi e amino opcionalmente substituído e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior, trifluorometil e amino opcionalmente substituído.
Nalgumas formas de realização, Ri é fenilo substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior e alquilo inferior, alcoxi inferior e alquilo inferior substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior, trifluorometilo e amino opcionalmente substituído.
Nalgumas formas de realização, Ri é escolhido de (1-hidroxiciclobutil)fenilo, (1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenilo, (2,2,2-trifluoro-l-hidroxietil)fenilo, (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenilo, (2- hidroxi-2- metilpropoxi)-3-metoxifenilo, (2- hidroxietil)(metil)amino)-3-metoxifenilo, (2- metoxietil) (metil)amino)- 3-metoxifenilo, (1- hidroxietil)fenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-etoxi-3-metoxifenilo, 4-hidroximetil-3-metoxifenilo, 3-hidroximetil-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 4-(dimetilamino)propoxi-3-metoxifenilo, 4-hidroxipropoxi-3-metoxifenilo, 4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenilo, 4-(1-hidroxi-l-metiletil)fenilo, 4-metoxi-3-(pirrolidin-1- il)fenilo, 3-metoxi-4-(pirrolidin-l-il)fenilo, 3-metoxi-4-(propan-2-iloxi)fenilo, 3-metoxi-4-(morfolin-4-il)fenilo, 4-(pirrolidin-l-il)fenilo, 4- (3-hidroxipirrolidinil)fenilo, 4-(4-hidroxipiperidinil)-3-metoxifenilo, 4-(3- hidroxiazetidinil)-3-metoxifenilo, 4-(3- hidroxipirrolidinil)-3-metoxifenilo, 4-(2-metoxipropan-2-il)fenilo, 4-(4-etilpiperazin-l-il)-3-metoxifenilo, 4-(4-etilpiperazin-l-il)fenilo, 4-(3- hidroxi-3- metilpiperidinil)fenilo e 3-hidroximetilfenilo.
Divulgado no presente documento, Ri pode ser fenilo substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior e alquilo inferior, alcoxi inferior opcionalmente substituído com amino opcionalmente substituído e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior e amino opcionalmente substituído.
Divulgado no presente documento, Ri pode ser fenilo substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior e alquilo inferior, alcoxi inferior e alquilo inferior substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, alcoxi inferior e amino opcionalmente substituído.
Divulgado no presente documento, Ri pode ser fenilo substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi e alquilo inferior, alcoxi inferior e alquilo inferior substituído com um ou dois grupos escolhidos de hidroxi e alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização, Ri é escolhido de (1-hidroxietil)fenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-etoxi-3-metoxifenilo, 4-hidroximetil-3-metoxifenilo, 3-hidroximetil-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 4-(dimetilamino)propoxi-3-metoxifenilo, 4-hidroxipropoxi-3-metoxifenilo, 4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)fenilo, 4-(l hidroxi-l-metiletil)fenilo, 4-metoxi-3-(pirrolidin-1 il)fenilo, 3-metoxi-4-(pirrolidin-1 -il)fenilo, 3-metoxi-4-(propan-2-iloxi)fenilo, 3-metoxi-4-(morfolin-4-il)fenilo, 4- (pirrolidin-l-il)fenilo, 4- (3-hidroxipirrolidinil)fenilo, 4-(4-hidroxipiperidinil)-3-metoxifenilo, 4-(3- hidroxiazetidinil)-3-metoxifenilo, 4-(3- hidroxipirrolidinil)-3-metoxifenilo, 4-(2-metoxipropan-2-il)fenilo, 4-(4-etilpiperazin-l-il)-3-metoxifenilo, 4-(4-etilpiperazin-l-il)fenilo, 4-(3-hidroxi-3- metilpiperidinil)fenilo e 3-hidroximetilfenilo.
Divulgado no presente documento, Ri pode ser
Divulgado no presente documento, A pode ser um grupo heterocicloalquilo opcionalmente substituído que compreende um ou mais heteroátomos escolhidos de 0 e N. Nalgumas formas de realização, o grupo heterocicloalquilo é substituído com um ou mais grupos escolhidos de alquilo inferior e oxo. Nalgumas formas de realização, o heteroátomo N é substituído por alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização, Ri é escolhido de 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 4-metil-3,4-dihidro- 2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-7-ilo, 5-metil-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-7-ilo, 2,3-dihidro-lH- indol-2-ona-6-ilo e 2,3-dihidro-lH-indol-2-ona-5-ilo.
Divulgado no presente documento, R2 pode ser escolhido de heteroarilo opcionalmente substituído; dihidrobenzoxazinilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos de alquilo inferior, halo e oxo, dihidroquinoxalinilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos de alquilo inferior e oxo; dihidrobenzodiazolilo opcionalmente substituído com oxo; dihidroindolilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos de alquilo inferior e oxo e fenilo substituído com um ou mais grupos escolhidos de alquilo opcionalmente substituído, ciano, nitro, alcoxi inferior, halo, sulfonilo, amino opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído.
Divulgado no presente documento, R2 pode ser escolhido de piridinilo opcionalmente substituído, pirimidinilo, tiofenilo, quinolinilo opcionalmente substituído com amino, indazolil opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de carbamoilo, halo, alquilo inferior e amino, indolilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de alquilo inferior, carbamoilo, benzoimidazolilo opcionalmente substituído com metilo ou amino, benzotiozolilo opcionalmente substituído com alquilo inferior, benzoxazolilo, benzotriazolilo, quinoxalinilo opcionalmente substituído com amino, quinazolinilo opcionalmente substituído com amino, dihidrobenzoxazinilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos de metilo, halo e oxo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, dihidrobenzoxazinilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos de alquilo inferior, halo e oxo, dihidroindolilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos de alquilo inferior e oxo e fenilo substituído com um ou mais grupos escolhidos de alquilo opcionalmente substituído, ciano, cloro, flúor, nitro, metoxi, sulfonilo, heteroarilo, amino e NHC(0)Ri2 onde Ri2 é alquilo inferior.
Divulgado no presente documento, R2 pode ser escolhido a partir de 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-6-ilo, 1,3-benzoxazol-5-ilo, 2H-1,3-benzodioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-lH-indol-6-ilo, 2-metil- 1.2.3.4- tetrahidroiso-quinolin-6-ilo, l-metil-2,3-dihidro-lH-indol-2-ona-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il-etan-l-ona-6-ilo, 2-etil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 2-aminoquinazolin-6-ilo, 2-hidroxietil-2H-indazol-6-ilo, l-hidroxietil-2H-indazol-6-ilo lH-indazol-7-ilo, 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 3-(dietilamino)metil-lH-indazol-6-ilo, 1,2-dihidroquinoxalin-2-ona-6-ilo, 1,2-dihidroquinolin-2-ona-6-ilo, lH-pirazol-4-ilo, 1,3-tiazol- 5-ilo, 2-metil-l,3-benzotiazol-5-ilo, l'2'-di- hidrospiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'-ona-6-ilo, 3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6-ilo, 3-(1,3-tiazol-4-ilmetilideno)-2,3-dihidro-l H-indol-2-ona-6-ilo, 1-metil-l H-indazol-6-ilo, (N,N-dimetilaminocarbonil)indol-6-ilo, 1,3-benzotiazol-5-ilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo, 1H,2H,3H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona-6-ilo, 2,2-difluoro-3,4-dihidro-2H-l,4- benzoxazin-3-ona-6-ilo, 3-etil-l H-indazol- 6-ilo, 1 H-indol-2-ilo, 1 H-indol-3-ilo, 4-fluoro-l H-indazol-6-ilo, 1H-1,2,3-benzotriazol-6-ilo, 2,3-dihidro-l H-l,3-benzodiazol-2-ona-6-ilo, I H-l,3-benzodiazol-6-ilo, I H-indol-6-ilo, I H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo, 1-metil-l H-l,3-benzodiazol-5-ilo, 1-metil-l H-l,3-benzodiazol-6-ilo, I-metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 2- metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 2-oxoindolin-6-ilo, 3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-7-ilo, 3-amino-lH-indazol-5-ilo, 3-amino-lH-indazol-6-ilo, 3-carbamoil-l H-indazol-6-ilo, 3-metil-lH-indazol-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b] [ 1,4]oxazin-6-ilo, 4-(l-hidroxi-2-metilpropan-2-il)fenilo, 5-fluoro-l H-indazol-6-ilo e indolin-6-ilo.
Divulgado no presente documento, R2 pode ser escolhido de heteroarilo opcionalmente substituído, dihidrobenzoxazinil opcionalmente substituído com alquilo inferior e oxo e fenilo substituído com um ou mais grupos escolhidos de alquilo opcionalmente substituído, ciano, nitro, alcoxi inferior, halo, sulfonil, amino opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído.
Divulgado no presente documento, R2 pode ser escolhido de piridinilo opcionalmente substituído, pirimidinilo, tiofenilo, quinolinilo opcionalmente substituído com amino, indazolilo opcionalmente substituído com halo, carbamoilo, metilo ou amino, indolilo, indolinilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de alquilo inferior e oxo, benzoimidazolilo opcionalmente substituído com metilo ou amino, benzotiozolilo, benzoxazolilo, benzotriazolilo, quinoxalinilo opcionalmente substituído com amino, quinazolinil opcionalmente substituído com amino, dihidrobenzoxazinil opcionalmente substituído com metil e oxo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridinilo e fenilo substituído com um ou mais grupos escolhidos de alquilo opcionalmente substituído, ciano, cloro, fluoro, nitro, metoxi, sulfonil, heteroarilo, amino e NHC(0)Ri2 onde Ri2 é alquilo inferior.
Divulgado no presente documento, R2 pode ser escolhido de 1 H-l,3-benzodiazol-6-ilo, lH-indol-6-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo, 1-metil-l H-l,3-benzodiazol-5-ilo, 1-metil-l H-l,3-benzodiazol-6-ilo, 1-metil-lH-benzo[d]imidazol-5-ilo, 2-metil-l H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 2-oxoindolin-6-ilo, 3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-6-ilo, 3.4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-7-ilo, 3-amino-lH-indazol-5-ilo, 3-amino-lH-indazol-6-ilo, 3-carbamoil-l H-indazol-6-ilo, 3-metil-l H-indazol-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 4-(l-hidroxi-2-metilpropan-2-il)fenilo, 5- fluoro-1 H-indazol-6-ilo e indolin-6-ilo.
Divulgado no presente documento, R2 pode ser escolhido de piridinilo, pirimidinilo opcionalmente substituído, tiofenilo, quinolinilo opcionalmente substituído com amino, indazolilo opcionalmente substituído com metilo ou amino, indolilo, benzoimidazolilo opcionalmente substituído com metilo ou amino, benzotiozolilo, benzoxazolilo, benzotriazolilo, quinoxalinilo opcionalmente substituído com amino, quinazolinilo opcionalmente substituído com amino, dihidrobenzoxazinilo opcionalmente substituído com metilo e oxo e fenilo substituído com um ou mais grupos escolhidos de alquilo opcionalmente substituído, ciano, cloro, fluoro, nitro, metoxi, sulfonilo, heteroarilo, amino e NHC(0)Ri2 onde R12 é alquilo inferior.
Divulgado no presente documento, R2 pode ser escolhido de 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-nitrofenilo, 3- [(etilamino)metil]fenilo, 4-[(etilamino)metil]fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-metoxifenilo, 4-piridinilo, 3-piridinilo, 4-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-sulfonamidofenilo, 3-sulfonamidofenilo, 4-metanossulfonilfenilo, 3-metanossulfonilfenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-cloropiridin- 3-ilo, pirimidin-5-ilo, (4-acetilpiperazin-l-il) metilfenilo, (3-acetilpiperazin-l-il)metilfenilo, (3-piperazin- 1-ilmetil)fenilo, (4-piperazin-l-ilmetil)fenilo, 3-acetamidofenilo, 4-acetamidofenilo, 4-aminofenilo, 3-aminofenilo, tiofen-3-ilo, tiofen-2-ilo, lH-indazol-5-ilo, lH-indazol-6-ilo, 3-amino-lH-indazol-5-ilo, 1-metil-lH-inda- zol-5-ilo, l-metil-lH-indazol-6-ilo, 3-metil-lH-indazol-5-ilo, 2,3-dimetil-2H-indazol-5-ilo, 3-amino-lH-indazol-6-ilo, 3-amino-l H-indazol-5-ilo, 4-(lH-imidazol-2-il)fenilo, 4-(lH-imidazol-5-il)fenilo, 3-(lH-imidazol-5-il)fenilo, quinolin-6-ilo, 2-aminoquinolina-6-ilo, 3-aminoquinolina-6-ilo, 1,3-benzotiazol-5-ilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo, 2-aminoquinazolina-6-ilo, 3-(1,3-tiazol-2-il)fenilo, 4-(1,3-tiazol-2-il)fenilo, 3- (1,3-tiazol-2-il)fenilo, 1,2-dihidropiridin-2-ona-5-ilo, 4-(1,3-oxazol-2-il)fenilo, 3-(1,3-oxazol-2-il)fenilo, 2-aminopiridina-5-ilo, 1H-1,2,3-benzotriazol-6-ilo, lH-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 1,3-benzoxazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo, 1H-indol-6-ilo, lH-indol-5-ilo, I-metil-1 H-l,3-benzodiazol-5-ilo,2-amino-1H-l,3-benzodiazol-6-ilo, 1-metil-lH-1,3-benzodiazol-6-ilo, 2H,3H,4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona-6-ilo, I Η,2H,3H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-3-ona-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-3-ona-7-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-3-ona-6-ilo, 2-metil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-3-ona-6-ilo, 2,2- dimetil-3,4-dihidro-2H-l,4- benzoxazin-3-ona-6-ilo, 2-hidroxiquinolin-6-ilo, 1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona-5-ilo e quinoxalin-2-ol-7-ilo.
Também é proporcionada pelo menos uma entidade química escolhida de: N-(4-etoxi-3-metoxifenil)-6-(2-fluoropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; N-(4-etoxi-3-metoxifenil)-6-(5-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 6- (5-cloropiridin-3-il)-N-(4-etoxi-3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; 5- {8 - [ (3,4-dimetoxifenil) amino]imidazo[l,2-a]pirazin- 6- il}piridin-2-amina; e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
Também é proporcionada pelo menos uma entidade química escolhida de: N-[3-metoxi-4-(morfolin-4-il)fenil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; N-[3-metoxi-4-(morfolin-4-il)fenil]-6-(5-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina; e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
Também é proporcionada pelo menos uma entidade química escolhida de: N-metil-5-(8 —{ [4-(morfolin-4- il)fenil]amino}imidazo[l,2-a]pirazin-6-il)piridin-3-amina, 5- (8 —{ [3-metoxi-4-(morfolin-4- il)fenil]amino}imidazo[l,2-a]pirazin-6-il)-N- metilpiridin-3-amina, e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
Em todos os exemplos anteriores, as entidades químicas podem ser administradas sozinhas, como misturas ou em combinação com outros agentes ativos.
Os métodos para a obtenção dos novos compostos descritos no presente documento serão evidentes para os peritos na especialidade, os procedimentos adequados são descritos, por exemplo, nos esquemas reacionais e exemplos abaixo e nas referências citadas no presente documento.
Com referência ao Esquema de Reação 1, Etapa 1, um excesso (tal como cerca de 3,5 equivalentes) de um composto de Fórmula 100, onde L é um grupo de saída tal como brometo é combinado com uma solução aquosa de ácido (tal como brometo de hidrogénio aquoso a 48%) e a mistura é agitada ao refluxo durante cerca de 2 h. A mistura é arrefecida até cerca de 40 °C e base (tal como bicarbonato de sódio sólido) é adicionada. A mistura da reação é filtrada e um composto de Fórmula 101, onde L é um grupo de saída tal como brometo é adicionado e a mistura da reação é agitada ao refluxo durante cerca de 16 h. O produto, um composto de Fórmula 102, é isolado e opcionalmente purificado.
Com referência ao Esquema de Reação 1, Etapa 2, uma solução de um composto de Fórmula 103 num solvente polar tal como N,N-dimetilformamida é adicionado em excesso (tal como cerca de 1,3 equivalentes) a um composto de Fórmula 102, onde L é um grupo de saída tal como brometo. Uma base orgânica tal como N,N-diisopropiletilamina é adicionada e a mistura é agitada a cerca de 120 °C durante cerca de 13 h. O produto, um composto de Fórmula 104, é isolado e opcionalmente purificado.
Com referência ao Esquema de Reação 1, Etapa 3, uma mistura de um composto de Fórmula 105, onde L é um grupo de saída tal como brometo é combinado com um excesso de bis (pinacolato)diborono (tal como cerca de 1,1 equivalentes) e um excesso de uma base inorgânica (tal como cerca de 3,0 equivalentes), tal como acetato de potássio num solvente polar tal como sulfóxido de dimetilo. A mistura da reação é aspergida com azoto e agitada durante cerca de 5 min. A mistura da reação é tratada com cerca de 0,2 equivalente de dicloro 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II) diclorometano e agitada até cerca de 80 °C durante cerca de 3 h. O produto, um composto de Fórmula 106, é isolado e opcionalmente purificado.
Com referência ao Esquema de Reação 1, Etapa 4, um excesso de composto de Fórmula 106 (tal como cerca de 1,1 equivalentes) e um composto de Fórmula 104 onde L é um grupo de saída tal como brometo são tomados numa solução aquosa de base (tal como carbonato de sódio a 1 M) e um solvente inerte tal como 1,4-dioxano. A mistura da reação é aspergida com azoto e agitada durante cerca de 5 min. A mistura resultante é tratada com cerca de 0,1 equivalentes de tetraquis (trifenilfosfina)paládio(0) e submetida a reação sob irradiação de microondas até cerca de 135 °C durante cerca de 30 min. O produto resultante, um composto de Fórmula 107, é isolado e opcionalmente purificado.
Em conformidade, é proporcionada pelo menos uma entidade química de acordo com as reivindicações para utilização num método de tratar um paciente, por exemplo, um mamífero, tal como um ser humano, tendo uma doença responsiva à inibição da atividade da Syk, que compreende a administração ao paciente que tem tal doença, de uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química.
Nalgumas formas de realização, as entidades químicas descritas no presente documento podem também inibir outras quinases, tais que a doença, sintomas da doença e condições associadas com estas quinases são também tratadas. A pelo menos uma entidade química de acordo com as reivindicações para utilização num método de tratamento inclui também a inibição da atividade da Syk e/ou a inibição da atividade das células B, inibindo a ligação ou hidrólise de ATP pela Syk ou por algum outro mecanismo, in vivo, num paciente que sofre de uma doença responsiva à inibição da atividade da Syk, pela administração de uma concentração eficaz de pelo menos uma entidade química. Um exemplo de uma concentração eficaz seria aquela concentração suficiente para inibir a atividade in vitro da Syk. Uma concentração eficaz pode ser averiguada experimentalmente, por exemplo testando a concentração no sangue da entidade química ou teoricamente, calculando a biodisponibilidade.
Nalgumas formas de realização, a condição responsiva à inibição da atividade da Syk e/ou atividade das células B é cancro, um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória e/ou uma reação inflamatória aguda.
Também é proporcionada pelo menos uma entidade química de acordo com as reivindicações para utilização num método de tratar um paciente com cancro, um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória e/ou uma reação inflamatória aguda, administrando uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química.
Nalgumas formas de realização, as condições e doenças que podem ser afetadas utilizando entidades químicas descritas no presente documento, incluem, mas não se limitam a: distúrbios alérgicos, incluindo, mas não limitados a, eczema, rinite alérgica ou coriza, febre do feno, asma brônquica, urticária (erupção cutânea) e alergias alimentares e outras condições atópicas; doenças autoimunes e/ou inflamatórias, incluindo mas não limitadas a, psoriase, Doença de Crohn, sindrome do intestino irritável, Doença de Sjogren, rejeição de tecido do enxerto e rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, asma, lúpus eritematoso sistémico (e glomerulonefrite associada), dermatomiosite, esclerose múltipla, esclerodermia, vasculite (associada a ANCA e outras vasculites), hemolítica autoimune e estados de trombocitopenia, sindrome de Goodpasture (e glomerulonefrite associada e hemorragia pulmonar), aterosclerose, artrite reumatoide, púrpura trombocitopénica idiopática crónica (PTI), doença de Addison, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes, choque séptico, miastenia gravis e semelhantes; reações inflamatórias agudas, incluindo mas não limitadas a, queimaduras da pele pelo sol, doença inflamatória pélvica, doença inflamatória do intestino, uretrite, uveite, sinusite, pneumonia, encefalite, meningite, miocardite, nefrite, osteomielite, miosite, hepatite, gastrite, enterite, dermatite, gengivite, apendicite, pancreatite e colecistite; doença renal poliquística e cancro, incluindo, mas não limitado a, linfoma de células B, linfoma (incluindo linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin), leucemia de células pilosas, mieloma múltiplo, leucemia mieloide crónica e aguda e leucemia linfocitica crónica e aguda. A Syk é um inibidor conhecido de apoptose no linfoma de células B. A apoptose defeituosa contribui para a patogénese e resistência a fármacos de leucemias e linfomas humanos. Assim, é ainda proporcionada pelo menos uma entidade química de acordo com as reivindicações para utilização num método de promoção ou indução de apoptose em células que expressam a Syk que compreende o contacto da célula com pelo menos uma entidade química.
Também é proporcionada pelo menos uma entidade química de acordo com as reivindicações para utilização num método de tratamento no qual pelo menos uma entidade química é o único agente ativo dado a um paciente e também inclui utilizações em que pelo menos uma entidade química é dada a um paciente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais.
Assim, nalgumas formas de realização, pelo menos uma entidade química de acordo com as reivindicações para utilização num método de tratar o cancro, um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimmune e/ou inflamatória e/ou uma reação inflamatória aguda compreende a administração a um paciente com necessidade da mesma de uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química, juntamente com um segundo agente ativo, o qual pode ser útil para tratar o cancro, um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimmune e/ou inflamatória e/ou uma reação inflamatória aguda. Por exemplo o segundo agente pode ser um agente anti-inflamatório. 0 tratamento com o segundo agente ativo pode ser anterior a, concomitante com ou seguindo o tratamento com pelo menos uma entidade química descrita no presente documento. Nalgumas formas de realização, pelo menos uma entidade química é combinada com outro agente ativo numa única forma farmacêutica. As terapêuticas antitumorais adequadas que podem ser utilizadas em combinação com pelo menos uma entidade química incluem, mas não se limitam a, agentes quimioterapêuticos, por exemplo, mitomicina C, carboplatina, taxol, cisplatina, paclitaxel, etopósido, doxorrubicina ou uma combinação que compreende pelo menos um dos agentes quimioterapêuticos supracitados. Podem também ser utilizados agentes antitumorais radioterapêuticos sozinhos ou em combinação com agentes quimioterapêuticos.
As entidades químicas descritas no presente documento podem ser úteis como agentes agentes quimiossensibilizadores e, assim, podem ser úteis em combinação com outros fármacos quimioterapêuticos, em particular, fármacos que induzam a apoptose.
Também é proporcionada no presente documento pelo menos uma entidade química de acordo com as reivindicações, para utilização num método para aumentar a sensibilidade de células cancerosas à quimioterapia, que compreende a administração a um paciente que está submetido a quimioterapia de um agente quimioterapêutico juntamente com pelo menos uma entidade química numa quantidade suficiente para aumentar a sensibilidade das células cancerosas ao agente quimioterapêutico.
Exemplos de outros fármacos quimioterapêuticos que podem ser utilizados em combinação com as entidades químicas descritas no presente documento incluem inibidores da topoisomerase I (camptotecina ou topotecano), inibidores de topoisomerase II (por exemplo, daunomicina e etopósido), agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, melfalano e BCNU), agentes direcionados à tubulina (por exemplo taxol e vinblastina) e agentes biológicos (por exemplo, anticorpos tais como anticorpo anti CD20, IDEC 8, imunotoxinas e citocinas).
Nalgumas formas de realização, as entidades químicas descritas no presente documento são utilizadas em combinação com Rituxan® (Rituximab) ou outros agentes que funcionam esgotando seletivamente células B CD20+.
Incluída no presente documento está pelo menos uma entidade química descrita no presente documento para utilização num método de tratamento no qual pelo menos uma entidade química é administra em combinação com um agente anti-inflamatório. Os agentes anti-inflamatórios incluem, mas não estão limitados a, AINEs, inibidores não- específicos e específicos da enzima cicloxigenase COX-2, compostos de ouro, corticosteroides, metotrexato, antagonistas do recetor do fator de necrose tumoral (TNF), imunossupressores e metotrexato.
Exemplos de AINEs incluem, mas não se limitam a, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno e naproxeno sbdico, diclofenaco, combinações de misoprostol e diclofenaco sódico, sulindac, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolac, fenoprofeno cálcio, cetoprofeno, nabumetona de sódio, suitasalazina, tolmetin sódico e hidroxicloroquina. Exemplos de AINEs também incluem inibidores específicos de COX-2 (isto é, um composto que inibe a COX-2 com uma CI50 que é pelo menos 50 vezes menor do que a CI50 para COX-1), tais como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib e/ou rofecoxib.
Numa forma de realização adicional, o agente anti-inflamatório é um salicilato. Os salicilatos incluem, mas não se limitam a, ácido acetilsalicílico ou aspirina, salicilato de sódio, e salicilatos de colina e de magnésio. O agente anti-inflamatório também pode ser um corticosteroide. Por exemplo, o corticosteroide pode ser escolhido de cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, fosfato sódico de prednisolona e prednisona.
Nalgumas formas de realização, o agente anti-inflamatório terapêutico é um composto de ouro tal como aurotiomalato de sódio ou auranofina.
Nalgumas formas de realização, o agente anti-inflamatório é um inibidor metabólico, tal como um inibidor de dihidrofolato redutase, tal como o metotrexato ou um inibidor de dihidroorotato-desidrogenase, tal como a leflunomida.
Nalgumas formas de realização são utilizadas combinações em que pelo menos um composto anti-inflamatório é um anticorpo monoclonal anti-C5 (tal como eculizumab ou pexelizumab), a eculizumab ou pexelizumab), um antagonista do TNF, tal como entanercept ou infliximab, que é um anticorpo monoclonal de anti-TNF alfa.
Nalgumas formas de realização são utilizadas combinações em que pelo menos um agente ativo é um composto imunossupressor, tal como metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrólimo, azatioprina ou micofenolato mofetilo. Níveis de dosagem da ordem, por exemplo, de 0,1 mg a 140 mg por quilograma de peso corporal por dia podem ser úteis no tratamento das condições acima indicadas (0,5 mg a 7 g por paciente por dia) . A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o veículo para produzir uma forma farmacêutica única irá variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. As formas farmacêuticas unitárias irão conter geralmente de 1 mg a 500 mg de um ingrediente ativo. A frequência da dosagem também pode variar dependendo do composto utilizado e da doença particular tratada. Nalgumas formas de realização, por exemplo, para o tratamento dum distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimmune e/ou inflamatória, é utilizado um regime de dosagem de 4 vezes ao dia ou menos. Nalgumas formas de realização, é utilizado um regime de dosagem de 1 ou 2 vezes ao dia. No entanto, será entendido, que o nível de dose especifico para qualquer paciente em particular irá depender de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregue, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração e taxa de excreção, combinação de fármacos e a gravidade da doença particular no paciente submetido a terapêutica.
Uma forma marcada de uma entidade química descrita no presente documento pode ser utilizada como um diagnóstico para a identificação e/ou a obtenção de compostos que têm a função de modulação duma atividade de uma quinase tal como descrito no presente documento. As entidades químicas descritas no presente documento podem ser utilizadas adicionalmente para a validação, otimização e padronização de bioensaios.
Por "marcado" no presente documento entende-se que o
composto é direta ou indiretamente marcado com um marcador que proporciona um sinal detetável, por exemplo, radioisótopos, etiqueta fluorescente, enzima, anticorpos, partículas, tais como partículas magnéticas, etiqueta quimioluminescente ou moléculas de ligação específicas, etc. As moléculas de ligação específica incluem pares, tais como biotina e estreptavidina, digoxina e antidigoxina, etc. Para os membros de ligação específica, o membro complementar seria normalmente marcado com uma molécula que permite a deteção, em conformidade com procedimentos conhecidos, como delineado acima. 0 marcador pode proporcionar direta ou indiretamente um sinal detetável. EXEMPLOS A invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.
Nos exemplos abaixo, as seguintes abreviaturas têm os seguintes significados. Se uma abreviatura não é definida, tem o seu significado geralmente aceite. DME = éter dimetílico DMEM = Meio de Eagle modificado por Dulbecco DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido
Et20 = éter dietílico g = grama h = hora mg = miligrama min = minutos ml = mililitro mmol = milimoles mM = milimolar ng = nanograma nm = nanometro nM = nanomolar PBS = solução salina tamponada com fosfato μΐ = microlitro μΜ = micromolar
Exemplo I (Referência)
Preparação de 6-(benzo[d]tiazol-5-il)-N-(3,4-dimetoxi-fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina(4)
Preparação de 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazina (1) Um frasco de fundo redondo com quatro gargalos de 1 1 equipado com uma sonda de temperatura, agitador mecânico e condensador de refluxo foi carregado com 2-bromo-l,1-dietoxietano (68,1 g, 346 mmol) e brometo de hidrogénio aquoso a 48% (11,3 ml, 99,2 mmol) e a mistura da reação foi agitada até refluxo durante 2 h. A mistura resultante foi deixada a arrefecer a 40 °C e bicarbonato de sódio sólido (8,50 g, 101 mmol) foi adicionado em pequenas porções até se observar que a libertação de gás cessou. Cuidado: a adição inicial de bicarbonato de sódio à solução quente resultou numa libertação vigorosa de gás (formação de espuma). A suspensão resultante foi filtrada para um frasco de fundo redondo com quatro gargalos de 1 1 e o bolo da filtração foi lavado com etanol (200 ml) . O frasco foi equipado com uma sonda de temperatura, agitador mecânico e condensador de refluxo. 3,5-Dibromopirazin-2-amina (50,0 g, 198 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi aquecida sob refluxo, com agitação vigorosa, durante 16 h. Depois deste tempo a suspensão foi arrefecida até 0 °C e filtrada. O bolo da filtração foi lavado com etanol frio (50 ml) , seco a vácuo e adicionado a um frasco de fundo redondo com três gargalos de 1 1 equipado com um agitador mecânico. Foi adicionada água (200 ml) e a suspensão agitada vigorosamente foi tratada em porções com carbonato de potássio sólido (27,4 g, 198 mmol). Cuidado: observar a libertação de gás com a adição de carbonato de potássio. Depois de agitar durante 30 min, o precipitado resultante foi isolado por filtração e o bolo de filtração foi lavado com água (100 ml) seguido por etanol (50 ml) . O bolo de filtração foi seco a 50 °C até um peso constante, sob vácuo para proporcionar 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazina(1)(52,0 g, 94%) como um sólido amarelo claro: RMN ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (s, 1 H) , 8,23 (s, 1 H) , 7,90 (s, 1 H) .
Preparação de 6-bromo-N-(3,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (2) Uma mistura de 3,4-dimetoxianilina (18,0 g, 118 mmol), 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazina (25,0 g, 90,4 mmol) e N,N-diisopropilet ilamina (11,7 g, 90,4 mmol) em DMF (500 ml) foi agitada a 120 °C durante a noite. Depois deste tempo, a reação foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida até aproximadamente 100 ml. A mistura da reação, castanha escura, foi vertida em água arrefecida com gelo (300 ml) e agitada durante 10 min. O precipitado resultante, castanho foi filtrado e o bolo de filtração foi lavado com água (100 ml). O bolo de filtração foi seco sob vácuo e a recristalização a partir de metanol (-800 ml) para suportar 6-bromo-N-(3,4,5-trimetoxifenil)imidazo [ 1,2-a]pirazin-8-amina (2) (23,3 g, 74%) como um sólido castanho claro em forma de agulhas: RMN ΤΗ (300 MHz, OMSO-d6 9,81 (s, 1 H) , 8,22 (s, 1 H) , 7,93 (s, 1 H) , 7,75 (d, J = 2,4
Hz, 1 Η), 7,62 (s, 1 Η), 7,53 (dd, J= 8,7, 2,4, 1 H) , 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 3,77 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) ; ESI MS m/z 349,2 [M + H]+; HPLC, 6,92 min, >99% (AUC) .
Preparação de 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol (3) Uma mistura de 5-bro-mobenzo[d]tiazol (428 mg, 2,00 mmol), bis (pinacolato)diborono (558 mg, 2,20 mmol) e acetato de potássio (588 mg, 6,00 mmol) em sulfdxido de dimetilo (7 ml) foi aspergida com azoto enquanto se agitava durante 5 min. Dicloro 1, 1-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II) diclorometano (293 mg, 0,40 mmol) foi então adicionado e a reação agitada a 85 °C durante 3 h. Depois deste tempo, a mistura foi filtrada através de uma camada de Celite e o bolo de filtração foi lavado com acetato de etilo (75 ml) e depois água (20 ml). O filtrado foi diluído com acetato de etilo (100 ml) e lavado com água (2 x 75 mL) , depois com salmoura (75 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia (sílica, gradiente 0% a 50% acetato de etilo em cloreto de metileno) para suportar 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il) benzo [d] tiazol (3) (200 mg, 38%) como um sólido castanho claro: RMN ΤΗ (300 MHz, DMSO-d5) δ 9,41 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,72 (d, 1 H, J =8,0 Hz), 1,33 (s, 12H); ESI MS m/z 262,1 [M + H]+.
Preparação de 6-(benzo[d]tiazol-5-il)-N-(3,4- dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (4) Uma mistura de 6-bromo-N-(3,4-dimetoxifenil)imidazo[l,2-a]pirazin-8-amina (2) (209 mg, 0,601 mmol) e 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol (3) (180 mg, 0,689 mmol) em carbonato de sódio aquoso a 1 M (0,76 ml) e 1,4-dioxano (2,4 ml) foi aspergida com azoto enquanto se agitava durante 5 min. Tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (69 mg, 0,06 mmol) foi então adicionado e a mistura resultante e reagiu sob irradiação de microondas a cerca de 135 °C durante 30 min. Depois deste tempo, a reação foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com metanol/acetato de etilo a 1:9 (75 ml) e lavada com água (50 ml) depois com salmoura (50 ml) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia (sílica, gradiente 0% a 10% metanol em cloreto de metileno) para suportar 6-(benzo[d]tiazol-5-il)-N- (3,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (4) (169 mg, 70%) como um sólido esbranquiçado: pf 179-181 °C; RMN ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (s, 1 H) , 9,45 (s, 1 H) , 8,78 (s, 1 H) , 8,76 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 8,26 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 8,14 (m, 2H) , 8,00 (s, 1 H) , 7,66 (s, 1 H) , 7,58 (dd, 1H, J = 8,7, 2,4 Hz), 6,99 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 3,87 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) ; MS m/z 404, 6 [M + H]+; HPLC, 6,475 min, 98, 6% (AUC) .
Exemplo 2
Os compostos seguintes foram preparados utilizando procedimentos semelhantes aos descritos acima. Os peritos na especialidade da síntese orgânica irão reconhecer quando os materiais de partida ou as condições de reação devem ser variadas para se obter o composto desejado.
Os dados de MS relatados neste exemplo foram obtidos como se segue: condições de MS: a MS de electropulverização é realizada num MICROMASS LCT equipado com uma fonte LockSpray para medições de massa precisas. Os espectros são adquiridos no modo de ião positivo de 100-1000 Da numa taxa de aquisição de um 1 espectro/0,9 s com um atraso entre varrimentos de 0,1 s. O instrumento é ajustado para uma resolução de 5000 (FWHM). Cada quinto varrimento é tomado a partir da posição de referência da fonte Lockspray. Leucina encefalina (556,2771 [M+H]+) é utilizada como a referência ou massa de bloqueio.
Exemplo 3
Ensaio Bioquímico de Syk
Um procedimento generalizado para um Ensaio de Quinase Syk bioquímico padrão que pode ser utilizado para testar compostos divulgados no presente pedido é como se segue.
Uma mistura principal sem enzima Syk é preparada contendo IX tampão de sinalizaçao celular de quinase (25 mM Tris-HCl, pH 7,5, beta-glicerofosfato a 5 mM, ditiotreitol a 2 mM, Na3V04 a 0,1 mM, MgCl2 a 10 mM) , substrato peptídico biotinilado 1 Promega PTK a 0,5 μΜ, com caseína a 0,01%, Triton-X100 a 0,01% e glicerol a 0,25%. Uma mistura principal com enzima Syk é preparada contendo IX tampão de sinalizaçao celular de quinase, substrato peptídico biotinilado 1 PTK a 0,5 μΜ, caseína a 0,01%, Triton-X100 a 0,01%, glicerol a 0,25% e 0,4 ng/cavidade de enzima Syk. A enzima Syk é adquirida a partir de Cell Signaling Technologies, expressa em baculovírus e é uma SyK de tipo selvagem humano de comprimento completo marcada com GST no terminal N, (número de acesso NM-00377). A proteína Syk foi purificada numa etapa utilzando glutationa-agarose. A pureza da preparação final de proteínas foi avaliada por SDS-PAGE e coloração de Coomassie. Uma solução de ATP a 200 μΜ é preparada em água e ajustada a pH 7,4 com NaOH a 1 N.
Uma quantidade de 1,25 μΐ de compostos em DMSO a 5% é transferida para uma placa de poliestireno Costar de V2 área com 96 poços. Os compostos são testados isoladamente e com uma curva de resposta à dose de 11 pontos (concentração de partida é 10 - 1 μΜ; diluição 1:2) . Uma quantidade de 18,75 μΐ da mistura principal sem enzima (como um controlo negativo) e mistura principal com enzima é transferida para poços apropriados de uma placa de poliestireno costar de V2 área de 96 poços. 5 μΐ de ATP a 200 μΜ são adicionados a esta mistura a uma placa de poliestireno costar de V2 área de 96 poços costar para a concentração final de ATP de 40 μΜ. A reação é deixada a incubar durante 1 hora à temperatura ambiente. A reação é parada com o tampão detetor de Perkin Elmer IX contendo EDTA a 30 mM, SA-APC a 80 nM e Ac PT66 a 4 nM. A placa é lida utilizando fluorescência resolvida no tempo com um Perkin Elmer Envision utilizando filtro de excitação a 330 nm, filtro de emissão a 665 nm e 2o filtro de emissão a 615 nm. Os valores de CI50 são calculados subsequentemente utilizando um algoritmo de regressão linear.
Exemplo 4
Ensaio de Células Ramos pBLNK(Y96)
Outro procedimento generalizado para um Ensaio de Quinase Syk celular padrão que pode ser utilizado para testar compostos divulgados no presente pedido é conforme se segue.
As células de Ramos são privadas de soro a 2 x 106 células/ml em RPMI isento de soro durante 1 hora num frasco T175 Falcon TC vertical. As células são centrifugadas (1100 rpm x 5 min) e incubadas a uma densidade de 0,5xl07 células/ml na presença do composto de teste ou controlos de DMSO durante 1 h a 37 °C. As células são depois estimuladas por incubação com anticorpo anti- F(ab)2 de IgM humana a 10 pg/ml durante 5 minutos a 37 °C. As células são sedimentadas, lisadas em 40 μΐ de tampão de lise celular e misturadas com tampão de carregamento SDS-PAGE da Invitrogen. 20 μΐ de lisado celular para cada amostra são submetidos a SDS-PAGE e western blotting com anticorpos anti-fosfoBLNK (Tyr96) (Cell Signaling Technology #3601) para avaliar a atividade da Syk e anticorpo anti-Syk (BD Transduction Labs #611116) para controlar a carga de proteína total em cada lisado. As imagens são detetadas utilizando sistemas de deteção secundários fluorescentes e o software LiCor Odyssey.
Exemplo 5
Ensaio de Proliferação de Células B
Um procedimento generalizado para um ensaio padrão de proliferação celular de células B que pode ser utilizado para testar compostos descritos no presente pedido é como se segue.
As células B são purificadas a partir de baços de ratinhos Balb/c de 8-16 semanas de idade utilizando um kit de isolamento de células B (Miltenyi Biotech, Cat # 130-090-862) . Os compostos de teste são diluídos em DMSO a 0,25% e incubadas com 2,5 x 105 células B esplénicas purificadas de ratinho durante 30 min antes da adição de 10 pg/ml de um anticorpo anti-IgM de ratinho (Southern Biotechnology Associates Cat # 1022-01) num volume final de 100 μΐ. Após 24 horas de incubação, 1 pCi de 3H-timidina é adicionado e as placas são incubadas durante 36 h adicionais antes da colheita utilizando o protocolo do fabricante para o sistema de ensaio de incorporação de timidina SPA[3H] (Amersham Biosciences # RPNQ 0130). A fluorescência baseada em esferas de SPA é contada num contador microbeta (Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer). Exemplo 6
Ensaio de Proliferação de Células T
Um procedimento generalizado para um ensaio padrão de proliferação de células T que pode ser utilizado para testar compostos descritos no presente pedido é como se segue .
As células T são purificadas a partir de baços de ratinhos Balb/c de 8-16 semanas de idade utilizando um kit Pan de isolamento de células T (Miltenyi Biotech, Cat # 130-090-861). Os compostos de teste são diluídos em DMSO a 0,25% e incubados com 2,5 x 105 células T esplénicas purificadas de ratinho num volume final de 100 μΐ em placas pré-revestidas de fundo transparente plano durante 90 minutos a 37 °C com 10 yg/ml de cada um dos anticorpos anti-CD3 (BD # 553057) e anti-CD28 (BD # 553294). Após 24 horas de incubação, 1 pCi de 3H-timidina é adicionado e as placas são incubadas durante 36 h adicionais antes da colheita utilizando o protocolo do fabricante para o sistema de ensaio de incorporação de timidina SPA[3H] (Amersham Biosciences # RPNQ 0130) . A fluorescência baseada em esferas de SPA foi contada num contador microbeta (Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer).
Exemplo 7
Ensaio de Inibição de CD69
Um procedimento generalizado para um ensaio padrão de inibição da atividade de células B que pode ser utilizado para testar compostos descritos no presente pedido é como se segue.
Esplenocitos de ratinho totais foram purificados a partir de baços de ratinhos Balb/c de 8-16 semanas de idade através de lise dos glóbulos vermelhos (BD Pharmingen #555899). Os compostos de teste são diluídos a DMSO a 0,5% e incubados com 1,25 x 106 esplenocitos num volume final de 200 μΐ em placas de fundo transparente plano (Falcon 353072) durante 60 min a 37 °C. As células são então estimuladas com a adição de IgM a 15 pg/ml (Jackson ImmunoResearch 115-006-020) e incubados durante 16 h a 37 °C, C02 a 5%. Após a incubação de 16 horas, as células são transferidas para placas com 96 poços transparentes com fundo cónico e sedimentadas por centrifugação a 1200 x g x 5 min. As células são pré-bloqueadas com CD16/CD32 (BD Pharmingen #553142), seguido por coloração tripla com CD19-FI TC (BD Pharmingen #553785), CD69-PE (BD Pharmingen #553237) e 7AAD (BD Pharmingen #51-68981 E). As células são separadas num BD FACSCalibur e classificadas na população CD19+/7AAD. Os níveis de expressão de superfície de CD69 na população classificada são medidos frente à concentração do composto do teste.
Exemplo 8
Desgranulação de BMMC
Um procedimento generalizado para um ensaio padrão de desgranulação de mastócitos derivados de medula óssea de ratinho (BMMC) que pode ser utilizado para testar compostos descritos no presente pedido é como se segue.
Os mastócitos derivados de medula óssea foram cultivados durante >4 semanas com IL-3 (10 ng/ml) e SCF (10 ng/ml). As células foram determinadas como sendo > 90% cKit+/FceRI+ por análise de FACS no momento da utilização. As células (6 x 107 células/50 ml) foram privadas de soro num frasco de cultura de tecidos T150 durante 16 horas na ausência de IL-3 e SCF contendo IgEa-DNP a 1 pg/ml. Durante a noite as células sensibilizadas são lavadas duas vezes em tampão Tyrodes e ressuspensas até 5 x 106 células/ml. As 5 x 105 células (100 μΐ) são colocadas numa placa de microtitulação com 96 poços (Falcon 353072) e os compostos de teste são diluídos em série até uma concentração final de DMSO a 0,25% na placa durante 1 h a 37 °C, C02 a 5%. Os poços são tratados com um desafio antigénico de DNP-BSA (50 ng/ml) e incubados durante 30 min adicionais a 37°C. Os sobrenadantes são testados em relação à libertação de hexosamimidase frente a poços controlo. Os sedimentos celulares são simultaneamente lisados e avaliados em relação à libertação de hexosamimidase total para calcular a libertação específica. São geradas curvas de resposta à dose utilizando um ajuste logístico com 4 parâmetros e calculadas as CI50s.
Exemplo 9
Anafilaxia Cutânea Passiva (PCA) 0 que se segue é um procedimento para um modelo padrão de PCA utilizado para a medição in vivo da sensibilização de Ac IgE anti-DNP e antigénio DNP-BSA para o desencadear da desgranulação de mastócitos e libertação de reguladores imunológicos que causam a permeabilidade aguda dos vasos monitorizada por corante azul de Evan para a área inflamada na orelha do ratinho.
Os reagentes: IgE Anti-DNP: é fornecida como 1,2 mg/ml numa solução tamponada com fosfato com BSA para proteína adicional e azida para esterilidade. Esta é diluída a 1:100 em PBS estéril como uma solução-mãe de trabalho a 12 pg/ml que pode ser adicionalmente diluída em PBS até uma concentração adequada para injeção. Uma outra diluição a 1:5 dá uma solução final a 1:500 de 2,4 ng/μΐ. (10 μΐ/orelha = 24 ng) . PBS estéril por si só será utilizado como um controlo negativo. -DNP-BSA: será feito a 4 mg/ml em ddH20 estéril e armazenado numa solução a 40 °C. É adicionalmente diluído a 1:1 com solução salina estéril antes da utilização. Esta solução ou uma outra diluição em solução salina é diluída a 1:1 com azul de Evan a 2% em solução salina estéril que foi filtrada através de um filtro de 0,02 pm e filtrada novamente antes da injeção. Para estas experiências uma solução final de DNP-BSA a 0,5 mg/ml em azul de Evans a 1% pode ser utilizada. Injeções na veia da cauda serão mantidas constantes em 200 μΐ = 100 pg em azul de Evan a 1%. - Corante azul de Evan: Uma solução-mãe a 2% em solução salina será esterilizada por filtração e diluída a 1:1 com solução salina de DNP-BSA até à concentração final de 1% para injeção.
Protocolo de PCA Geral Utilizando Sensibilização Intradérmica da Orelha 1) No d0, animais, anestesiados com isoflurano, são sensibilizados passivamente por injeções intradérmicas de IgE anti-DNP, utilizando uma seringa de insulina de 29 gauge. Por convenção, a orelha direita recebe uma injeção intradérmica de 10 μΐ de IgE anti-DNP, enquanto a orelha esquerda recebe PBS. 2) 20 h após a sensibilização, o desafio com antigénio é administrado pela cauda por injeção i.v. de DNP-BSA em 200 μΐ de solução de corante azul de Evan a 1% em solução salina. As caudas são submersas em água morna antes da injeção iv para melhorar o sucesso. 3) 30 minutos a 2 horas antes do desafio com este antigénio, o fármaco é entregue por via sc ou po em EtOH a 10%/ cremafor a 20%/solução salina a 70%. 4) Os animais são sacrificados por inalação de C02, 30-60 min após o desafio com o antigénio e as orelhas são removidas para extração do corante azul de Evan em 500 ul de formamida durante a noite a 65 °C. 5) O sangue é obtido por punção cardíaca, imediatamente antes da deslocação cervical final e processado para proporcionar plasma para análise de PK. 6) O corante azul de Evans é quantificado pela leitura da absorção de 200 ul da solução extraída em placas de microtitulação a 620 nm.
Desenho do Estudo de Experiência Cientifica
Cada animal tem uma orelha sensibilizada com IgE anti-DNP (orelha direita por convenção) e uma orelha de controlo PBS (orelha esquerda por convenção). Grupos 1-8: representam os ramos de teste do veículo e do composto; Grupo 9: representa o controlo negativo sem antigénio;
Grupo 10: representa o controlo negativo desafiado não sensibilizado; Grupo 11: representa o grupo controlo negativo não sensibilizado, não desafiado com antigénio, (Grupos 9-11 representam controlos negativos apenas para níveis de fundo e requerem apenas o número mínimo de animais por grupo).
Os compostos divulgados nos exemplos acima foram testados no ensaio bioquímico de Syk descrito no presente documento (Exemplo 3) e determinados daqueles compostos exibiram um valor de CI50 inferior ou igual a 1 micromolar. Alguns daqueles compostos exibiram um valor de CI50 inferior ou igual a 100 nM. Alguns daqueles compostos exibiram um valor de CI50 inferior ou igual a 10 nM. Alguns daqueles compostos exibiram um valor de CI50 inferior ou igual a 1 nM.
Alguns dos compostos divulgados no Exemplo 2 foram testados no ensaio de proliferação de células B (como descrito no Exemplo 5) e exibiram um valor de CI50 inferior ou igual a 10 micromolar. Alguns daqueles compostos exibiram um valor de CI50 inferior ou igual a 1 micromolar.
Alguns daqueles compostos não inibiram a proliferação de células T e tiveram valores de CI50 maiores do que, ou iguais, a 5 micromolar quando testados sob as condições descritas no presente documento (tal como descrito no Exemplo 6).
Certos compostos descritos no presente documento exibiram valores de CI50 para a inibição da proliferação de células T que foram, pelo menos, 3 vezes, e em alguns casos 5 vezes maiores do que os valores de CI50 daqueles compostos para a inibição da proliferação de células B.
Alguns dos compostos descritos no presente documento foram testados num ensaio para a inibição da atividade das células B (sob as condições descritas no Exemplo 7), e exibiram um valor de CI50 inferior ou igual a 10 micromolar. Alguns daqueles compostos exibiram um valor de CI50 inferior ou igual a 1 micromolar.
Alguns dos compostos divulgados no descrito no presente documento exibiram ambas as atividades bioquímica e baseada em células. Por exemplo, alguns dos compostos descritos no presente documento exibiram um valor de CI50 inferior ou igual a 10 micromolar no ensaio bioquímico de Syk descrito no presente documento (Exemplo 3) e um valor de CI50 inferior ou igual a 10 micromolar em pelo menos um dos ensaios baseado em células (outro que não o ensaio de células T) descrito no presente documento (Exemplos 4, 5, 7 ou 8) . Alguns desses compostos exibiram um valor de CI50 inferior ou igual a 1 micromolar no ensaio bioquímico de Syk descrito no presente documento (Exemplo 4) e um valor de CI50 inferior ou igual a 10 micromolar em pelo menos um dos ensaios baseados em células (outro que não o ensaio de células T) descrito no presente documento (Exemplos 4, 5, 7 ou 8) . Alguns daqueles compostos exibiram um valor de CI50 inferior ou igual a 0,1 micromolar e um valor de CI50 inferior ou igual a 10 micromolar em pelo menos um dos ensaios baseados em células (outro que não o ensaio de células T) descrito no presente documento (Exemplos 4, 5, 7 ou 8) .
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de não patente citados na descrição • G. C. PIMENTEL ; A. L. MCCLELLAN. The Hydrogen Bond. Freeman, 1 960 [0067] • R. TAYLOR; O. KENNARD. Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals. Accounts of Chemical Research, 1984, vol. 17, 320-326 [0067]
Lisboa, 18 de Agosto de 2015

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Pelo menos uma entidade química escolhida a partir de compostos de Fórmula (I):
    e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em que Ri é escolhido de (1-hidroxiciclobutil)fenilo, (1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenilo, (2,2,2-trifluoro-1- hidroxietil)fenilo, (1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenilo, (2-hidroxi-2-metilpropoxi)-3-metoxifenilo, (2- hidroxietil) (metil)amino)-3-metoxifenilo, (2- metoxietil)(metil)amino)-3-metoxifenilo, (1- hidroxietil)fenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3- metoxifenilo, 4-etoxi-3-metoxifenilo, 4-hidroximetil-3-metoxifenilo, 3-hidroximetil-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 4-(dimetilamino)propoxi-3- metoxifenilo, 4-hidroxipropoxi-3-metoxifenilo, 4- (2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenilo, 4-(1-hidroxi-l- metiletil)fenilo, 4-metoxi-3-(pirrolidin-l-il) fenilo, 3-metoxi-4-(pirrolidin-l-il)fenilo, 3-metoxi-4- (propan-2-iloxi)fenilo, 3-metoxi-4-(morfolin-4- il)fenilo, 4-(pirrolidin-l-il)fenilo, 4-(3- hidroxipirrolidinil)fenilo, 4-(4-hidroxipiperidinil)-3-metoxifenilo, 4- (3-hidroxiazetidinil)-3- metoxifenilo, 4- (3-hidroxipirrolidinil)-3- metoxifenilo, 4-(2-metoxipropan-2-il)fenilo, 4-(4-etilpiperazin-l-il)-3-metoxifenilo, 4- (4- etilpiperazin-l-il)fenilo, 4-(3-hidroxi-3- metilpiperidinil)fenilo, 3-hidroximetilfenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-7-ilo, 5-metil 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b] [ 1,4]oxazepin-7-ilo, 2,3-dihidro-1 H-indol-2-ona-6-ilo e 2,3-dihidro-lH-indol-2-ona-5-ilo; R2 é escolhido de 2-fluoropiridin-4-ilo, 5- metilpiridin-3-ilo, 5-cloropiridin-3-ilo e 2-aminopiridina-5-ilo; R3 é escolhido de hidrogénio, alquilo C1-C4 e halo; R4 é escolhido de hidrogénio e alquilo C1-C4; e R5 é hidrogénio.
  2. 2. Pelo menos uma entidade química da reivindicação 1, em que Ri é escolhido de (1-hidroxietil)fenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3- metoxifenilo, 4-etoxi-3-metoxifenilo, 4-hidroximetil-3-metoxifenilo, 3-hidroximeti1-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 4-(dimetilamino)propoxi-3- metoxifenilo, 4-hidroxipropoxi-3-metoxifenilo, 4- (2- hidroxi-1,1-dimetiletil)fenilo, 4- (1-hidroxi-l- metiletil)fenilo, 4-metoxi-3-(pirrolidin-l-il)fenilo, 3-metoxi-4-(pirrolidin-l-il)fenilo, 3-metoxi-4-(propan-2- iloxi)fenilo, 3-metoxi-4-(morfolin-4-il) fenilo, 4- (pirrolidin-l-il)fenilo, 4- (3-hidroxipirrolidinil)fenilo, 4-(4-hidroxipiperidinil)-3-metoxifenilo, 4-(3- hidroxiazetidinil)-3-metoxifenilo, 4-(3- hidroxipirrolidinil)-3-metoxifenilo, 4-(2-metoxipropan-2-il)fenilo, 4-(4-etilpiperazin-l-il)-3-metoxifenilo, 4-(4-etilpiperazin-l-il)fenilo, 4- (3-hidroxi-3- metilpiperidinil)fenilo e 3-hidroximetilfenilo.
  3. 3. Pelo menos uma entidade química escolhida de:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
  4. 4. Uma composição farmacêutica que compreende pelo menos uma entidade química de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável escolhido a partir de veículos, adjuvantes e excipientes.
  5. 5. Pelo menos uma entidade química de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 para utilização num método para tratar um ser humano com uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em cancro, uma doença autoimune, uma doença inflamatória e um distúrbio alérgico.
  6. 6. Pelo menos uma entidade química para a utilização de acordo com a reivindicação 5, em que uma quantidade eficaz da dita pelo menos uma entidade química é administrada por via intravenosa, intramuscular, parentérica ou oral.
  7. 7. Pelo menos uma entidade química para a utilização de acordo com a reivindicação 5, em que a doença é selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatoide, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), síndrome da dificuldade respiratória do adulto (SDRA) , doença inflamatória induzida por alergia, esclerose múltipla, reação inflamatória aguda e doença renal poliquística.
  8. 8. Pelo menos uma entidade química para a utilização de acordo com a reivindicação 5, em que a doença é linfoma ou leucemia das células B.
  9. 9. Um método para determinar a presença de Syk numa amostra, que compreende colocar a amostra em contacto com pelo menos uma entidade química de qualquer uma das reivindicações 1 a 3 sobcondições que permitem a deteção da atividade de Syk, detetando um nível de atividade de Syk na amostra e, a partir da mesma, determinar a presença ou ausência de Syk na amostra.
  10. 10. Um método in vitro para inibir a atividade das células B que compreende colocar células que expressam Syk em contacto com pelo menos uma entidade química de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, numa quantidade suficiente para diminuir de forma detetável a atividade das células B in vitro.
  11. 11. Um método in vitro para inibir a hidrólise de ATP, o método compreendendo colocar células que expressam Syk em contacto com pelo menos uma entidade química de qualquer uma das reivindicações 1 a 3 numa quantidade suficiente para diminuir de forma detetável o nível de hidrólise de ATP in vitro. Lisboa, 18 de Agosto de 2015
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