CN102307474B - 咪唑并吡嗪syk抑制剂 - Google Patents

咪唑并吡嗪syk抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102307474B
CN102307474B CN200980156331.1A CN200980156331A CN102307474B CN 102307474 B CN102307474 B CN 102307474B CN 200980156331 A CN200980156331 A CN 200980156331A CN 102307474 B CN102307474 B CN 102307474B
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
phenyl
pyrazine
imidazo
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN200980156331.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102307474A (zh
Inventor
斯科特·A·米切尔
凯文·S·柯里
彼得·A·布卢姆格林
杰弗里·E·克罗普夫
李承勋
许建军
道格拉斯·G·斯塔福德
詹姆斯·P·哈丁
小安东尼奥·J·巴博萨
赵仲冬
戴维·M·阿米斯特德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
CGI Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42242994&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102307474(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by CGI Pharmaceuticals Inc filed Critical CGI Pharmaceuticals Inc
Priority to CN201510093652.9A priority Critical patent/CN104744476B/zh
Publication of CN102307474A publication Critical patent/CN102307474A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102307474B publication Critical patent/CN102307474B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase
    • C12Q1/485—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase involving kinase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/91—Transferases (2.)
    • G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • G01N2333/91205—Phosphotransferases in general

Abstract

本发明提供了特定的咪唑并吡嗪及其药物组合物。提供了治疗患有对Syk活性的抑制起反应的特定疾病和病症的患者的方法，所述方法包括给予这种患者一定量的对减轻所述疾病或病症的病征或症状有效的至少一种化学个体。还提供了用于确定样品中Syk激酶是否存在的方法。

Description

咪唑并吡嗪SYK抑制剂
本申请要求于2008年12月8日提交的美国临时专利申请61/120,587、2008年12月23日提交的美国临时专利申请号61/140,514、以及2009年9月9日提交的美国临时专利申请号61/240,979的权益，由此将其每一个结合于此作为参考。
技术领域
本文提供了特定的咪唑并吡嗪(imidazopyrazine)、组合物以及它们的制造方法和应用。
背景技术
人类酶的最大家族，蛋白激酶包含大大超过500个蛋白质。脾酪氨酸激酶(Syk)是酪氨酸激酶的Syk家族中的一员，且是早期B细胞发育以及成熟B细胞活化、信号转导和生存的调节剂。
Syk是在多种细胞类型中在免疫受体和整联蛋白介导信号转导中起关键作用的非受体型酪氨酸激酶，所述多种细胞类型包括B细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜曙红细胞、嗜碱性细胞、嗜中性细胞、树突状细胞、T细胞、自然杀伤细胞、凝血细胞和破骨细胞。这里所述的免疫受体包括传统的免疫受体和类似于免疫受体的分子。传统的免疫受体包括B细胞和T细胞抗原受体以及各种免疫球蛋白受体(Fc受体)。类似于免疫受体的分子或者与免疫受体结构相关，或者参与类似的信号转导通路，且主要涉及包括嗜中性细胞活化、自然杀伤细胞识别和破骨细胞活性的非适应性免疫功能。整联蛋白是在先天性免疫和适应性免疫两者中在白血球粘附和活化的控制中起关键作用的细胞表面受体。
配体结合导致免疫受体和整联蛋白两者的活化，且导致免疫受体酪氨酸基活化基序(ITAMs)在受体关联的跨膜衔接蛋白的胞质面中的磷酸化，所述活化导致Src家族激酶被活化。Syk与衔接蛋白的磷酸化ITAM基序结合，从而导致Syk的活化和随后的磷酸化及下游信号通路的活化。
Syk对于通过B细胞受体(BCR)信号转导的B细胞活化是必不可少的。SYK在结合至磷酸化的BCR时变得活化，由此在BCR活化之后开始早期信号转导事件。通过BCR的B细胞信号转导可导致宽范围的生物产量，这又依赖于B细胞的发育阶段。BCR信号的量级和持续时间必须受到精确调节。异常的BCR介导信号转导能引起失调的B细胞活化和/或导致多发性自身免疫和/或炎性疾病的病原自身抗体的形成。缺乏Syk的小鼠显示B细胞的受损成熟、减少的免疫球蛋白产生、折衷的与T细胞无关的免疫反应以及在BCR刺激时持久的钙信号的明显衰减。
大量的证据支持B细胞和体液免疫系统在自身免疫和/或炎性疾病的病因中的作用。为了耗尽B细胞而开发的基于蛋白质的疗法(如Rituxan)提供了一种用于治疗大量自身免疫和炎性疾病的方法。已知自身抗体及它们产生的免疫复合物在自身免疫和/或炎性疾病中起病原的作用。对这些抗体的病原反应依赖于通过Fc受体的信号转导，Fc受体又依赖于Syk。因为Syk在B细胞活化以及FcR依赖性信号转导中的作用，能够将Syk的抑制剂用作包括自身抗体产生的B细胞介导病原活性的抑制剂。因此，细胞中Syk酶活性的抑制通过其对自身抗体产生的作用而被提议为用于自身免疫性疾病的治疗。
Syk还在FCεRI介导肥大细胞脱颗粒和嗜曙红细胞活化中起关键作用。因此，Syk还牵涉在包括哮喘的变应性紊乱中。Syk通过其SH2域结合至FCεRI的磷酸化γ链且对于下游信号转导是必不可少的。Syk缺乏的肥大细胞显示有缺陷的脱颗粒、花生四烯酸和细胞因子分泌。对于抑制肥大细胞中的Syk活性的药理剂也显示了上述情况。用Syk反义寡核苷酸的治疗在哮喘的动物模型中抑制了抗原诱发的嗜曙红细胞和嗜中性细胞的渗透。Syk缺乏的嗜酸性细胞还显示出对FCεRI刺激的反应而受损的活化。因此，Syk的小分子抑制剂对于治疗包括哮喘的过敏诱发的炎性疾病是有用的。
Syk还在肥大细胞和单核细胞中表达且已经显示其对于这些细胞的功能很重要。例如，小鼠中Syk缺乏与受损的lgE介导的肥大细胞活化有关，所述lgE介导的肥大细胞活化使TNF-α和其他炎性细胞因子释放的明显减少。还已经显示Syk激酶抑制剂在以细胞为基础的分析中抑制了肥大细胞脱颗粒。另外已经显示，Syk抑制剂在大鼠中抑制了抗原诱发的被动皮肤过敏反应、支气管缩小和支气管水肿。
因此，可以将Syk活性的抑制用于治疗变应性紊乱、自身免疫性疾病和炎性疾病如SLE、类风湿性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDs)和哮喘。另外，报道了Syk在通过B细胞受体的配体非依赖性滋补型信号转导中起重要作用，已知所述信号转导是B细胞中的重要生存信号转导。因此，可以将Syk活性的抑制用于治疗包括B细胞淋巴瘤和白血病的特定类型的癌症。
发明内容
提供了选自式I的化合物及其药用盐的至少一种化学个体(化学实体，chemical entity)：
其中，
R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基：
卤素；
羟基；
羧基；
氰基；
用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的环烷基；
用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的环烷氧基；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的杂环烷基：酰基，卤素，可选取代的氨基，羟基，低级烷氧基，低级烷基，用羟基取代的低级烷基，用低级烷氧基取代的低级烷基，用一个、两个或三个卤素基团取代的低级烷基，可选取代的氨基，可选取代的杂环烷基，和氧代基；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的杂环烷氧基：卤素，可选取代的氨基，羟基，低级烷氧基，低级烷基，用羟基取代的低级烷基，用低级烷氧基取代的低级烷基，用一个、两个或三个卤素基团取代的低级烷基，可选取代的氨基，可选取代的杂环烷基，和氧代基；
杂芳基；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的氨基：低级烷基、用卤素取代的低级烷基、用羟基取代的低级烷基和用低级烷氧基取代的低级烷基；
-C(O)NR6R7，其中R6和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者R6和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代；
-S(O)2NR6R7，其中R6和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者R6和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代，条件是R6和R7中的至少一个不是氢；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基：羟基、低级烷氧基、可选取代的氨羰基、可选取代的氨基、羧基、氨羰基和杂环烷基；
杂芳氧基；以及
用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基：羟基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基、可选取代的氨基和用低级烷基可选取代的杂环烷基；或者
R1是其中A选自芳基、环烷基和杂环烷基基团，上述每种基团都具有包括与6元芳环共享的原子的5至7个环原子，且上述每种基团都是可选取代的；
R2选自可选取代的芳基和可选取代的杂芳基；
R3选自氢、低级烷基和卤素；
R4选自氢和低级烷基；以及
R5是氢，
条件是：
如果R3和R4是氢且R1是3-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基、4-(吗啉-4-基)苯基、3，4-二乙氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基、4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯基、4-(吗啉-4-基)苯基、3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、2-(二甲基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基或4-乙氧基-3-甲氧基苯基，则R2不是用-(CO)NHR6取代的苯基，其中R6是可选取代的芳基；
如果R3和R4是氢且R1是3，4-二甲氧基苯基，则R2不是用下述-(CO)NR8R9或-(SO2)NHR10取代的苯基，在所述-(CO)NR8R9中，R8和R9连接在一起形成可选取代的杂环烷基或可选取代的杂芳基，或者其中R8是氢、甲基或乙基且R9是氢、可选取代的芳基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的烷基或可选取代的杂芳基，其中所述苯基用选自甲基、甲氧基和卤素的基团进一步可选取代，在所述-(SO2)NHR10中，R10是可选取代的苯基；
如果R3和R4是氢且R1是4-(吗啉-4-基)苯基，则R2不是吡啶基、2-氟苯基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基、2-甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3-乙酰氨基苯基、3-羧苯基、2-(羟甲基)苯基、呋喃基或3-(羟乙基氨基甲酰基)苯基；
如果R3和R4是氢且R1是氯苯基，则R2不是用哌啶-1-基-羰基或下述NH(CO)NHR12取代的苯基，在所述NH(CO)NHR12中，R12是用三氟甲基或者一个或多个卤素取代的苯基；
如果R3和R4是氢且R1是用可选取代的哌嗪基取代的苯基，则R2不是3-氨基苯基；
如果R3和R4是氢且R1是4-氯苯基，则R2不是4-羧基苯基、3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基或4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基；以及
如果R3和R4是氢且R1是4-(2-羟基-乙基)苯基或4-(羟乙基)苯基，则R2不是2-甲氧基苯基或2-氟苯基；
如果R3和R4是氢且R1是4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基或4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基，则R2不是用下述-(CO)NR8R9取代的苯基，在所述-(CO)NR8R9中，R8是氢且R9是氢、甲基或可选取代的芳基，其中所述苯基用选自甲基的基团进一步可选取代；
如果R3和R4是氢且R2是4-氨基甲酰基苯基，则R1不是4-(羟甲基)苯基、3-(1-羟乙基)苯基、4-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基苯基、3-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基、3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基、4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-(丙基氨基甲酰基)苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、4-(1H-咪唑-2-基)苯基、3-甲氧基-4-(1H-吡唑-5-基)苯基；
如果R3和R4是氢且R2是用氨基甲酰基取代的吡啶-3-基，则R1不是3，4-二甲氧基苯基；
如果R3和R4是氢且R1是4-乙氧基-3-甲氧基苯基，则R2不是用甲基取代并进一步用下述-(CO)NR8R9取代的苯基，在所述-(CO)NR8R9中，R8是氢且R9是4-(甲基氨基甲酰基)苯基；以及
进一步的条件是R2不是用-NHC(O)R11取代的苯基，其中R11是可选取代的芳基。
还提供了选自式I的化合物及其药用盐的至少一种化学个体：
其中，
R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基：
卤素；
羟基；
羧基；
用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的环烷基；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的杂环烷基：羟基、低级烷氧基、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、可选取代的氨基、和氧代基；
杂芳基；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的氨基：低级烷基、用卤素取代的低级烷基、用羟基取代的低级烷基和用低级烷氧基取代的低级烷基；
-C(O)NR6R7，其中R6和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者R6和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代；
-S(O)2NR6R7，其中R6和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者R6和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代，条件是R6和R7中的至少一个不是氢；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基：羟基、低级烷氧基、可选取代的氨基、羧基、氨羰基和杂环烷基；
杂芳氧基；以及
用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基：羟基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基、可选取代的氨基和用低级烷基可选取代的杂环烷基；或者
R1是其中A选自芳基、环烷基和杂环烷基基团，上述每种基团都具有包括与6元芳环共享的原子的5至7个环原子，且上述每种基团都是可选取代的；
R2选自可选取代的芳基和可选取代的杂芳基；
R3是氢；
R4是氢；以及
R5是氢，
条件是：
如果R1是3-甲氧基-4-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、2-(二甲基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基或4-乙氧基-3-甲氧基苯基，则R2不是用-(CO)NHR6取代的苯基，其中R6是可选取代的芳基；
如果R1是3，4-二甲氧基苯基，则R2不是用下述-(CO)NR8R9或-(SO2)NHR10取代的苯基，在所述-(CO)NR8R9中，R8和R9连接在一起形成可选取代的杂环烷基或可选取代的杂芳基，或者其中R8是氢且R9是可选取代的芳基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的烷基或可选取代的杂芳基，在所述-(SO2)NHR10中，R10是可选取代的苯基；
如果R1是4-(吗啉-4-基)苯基，则R2不是吡啶基、2-氟苯基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基、2-甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3-乙酰氨基苯基、3-羧苯基、2-(羟甲基)苯基、呋喃基或3-(羟乙基氨基甲酰基)苯基；
如果R1是氯苯基，则R2不是用哌啶-1-基-羰基或下述NH(CO)NR12取代的苯基，在所述NH(CO)NR12中，R12是用三氟甲基或者一个或多个卤素取代的苯基；
如果R1是可选取代的哌嗪基，则R2不是3-氨基苯基；
如果R1是4-氯苯基，则R2不是4-羧基苯基、3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基或4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基；以及
如果R1是4-(2-羟基-乙基)苯基或4-(羟乙基)苯基，则R2不是2-甲氧基苯基或2-氟苯基；以及
进一步的条件是R2不是用-NHC(O)R11取代的苯基，其中R11是可选取代的芳基。
还提供了选自式I的化合物及其药用盐的至少一种化学个体：
其中，
R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基：
卤素；
羟基；
用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的环烷基；
用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的杂环烷基；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的氨基：低级烷基、用卤素取代的低级烷基、用羟基取代的低级烷基和用低级烷氧基取代的低级烷基；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基：羟基、低级烷氧基和可选取代的氨基；以及
用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基：羟基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基和可选取代的氨基；或者
R1是其中A选自芳基、环烷基和杂环烷基基团，上述每种基团都具有包括与6元芳环共享的原子的5至7个环原子，且上述每种基团都是可选取代的；
R2选自可选取代的芳基和可选取代的杂芳基；
R3是氢；
R4是氢；以及
R5是氢，
条件是：
如果R1是3-甲氧基-4-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、2-(二甲基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基或4-乙氧基-3-甲氧基苯基，则R2不是用-(CO)NHR6取代的苯基，其中R6是可选取代的芳基；
如果R1是3，4-二甲氧基苯基，则R2不是用下述-(CO)NR8R9或-(SO2)NHR10取代的苯基，在-(CO)NR8R9中，R8和R9连接在一起形成可选取代的杂环烷基或可选取代的杂芳基，或者其中R8是氢且R9是可选取代的芳基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的烷基或可选取代的杂芳基，在-(SO2)NHR10中，R10是可选取代的苯基；
如果R1是4-(吗啉-4-基)苯基，则R2不是吡啶基、2-氟苯基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基、2-甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3-乙酰氨基苯基、3-羧苯基、2-(羟甲基)苯基、呋喃基或3-(羟乙基氨基甲酰基)苯基；
如果R1是氯苯基，则R2不是用哌啶-1-基-羰基或下述NH(CO)NR12取代的苯基，在NH(CO)NR12中，R12是用三氟甲基或者一个或多个卤素取代的苯基；
如果R1是可选取代的哌嗪基，则R2不是3-氨基苯基；
如果R1是4-氯苯基，则R2不是4-羧基苯基、3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基或4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基；以及
如果R1是4-(2-羟基-乙基)苯基或4-(羟乙基)苯基，则R2不是2-甲氧基苯基或2-氟苯基；以及
进一步的条件是R2不是用-NHC(O)R11取代的苯基，其中R11是可选取代的芳基。
还提供了一种药物组合物，包含在本文中所述的至少一种化学个体以及选自载体、佐剂和赋形剂的至少一种药用媒介物。
还提供了一种用于治疗具有对Syk活性的抑制起反应(敏感)的疾病的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本文中所述的至少一种化学个体。
还提供了一种用于治疗具有选自癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、急性炎症反应和变应性紊乱的疾病的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本文中所述的至少一种化学个体。还提供了一种用于治疗具有多囊肾病的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本文中所述的至少一种化学个体。
还提供了一种用于提高癌细胞对化学疗法的敏感性的方法，所述方法包括对经历用化疗剂的化学疗法的患者给予足以提高癌细胞对化疗剂的敏感性的量的本文中所述的至少一种化学个体。
还提供了一种用于抑制ATP水解的方法，所述方法包括将表达Syk的细胞与足以可检测降低体外ATP水解水平的量的本文中所述的至少一种化学个体接触。
还提供了一种用于确定样品中Syk存在的方法，所述方法包括在允许检测Syk活性的条件下将所述样品与本文中所述的至少一种个体接触，检测样品中Syk活性的水平，以及由此确定样品中是否存在Syk。
还提供了一种用于抑制B细胞活性的方法，所述方法包括将表达Syk的细胞与足以可检测降低体外B细胞活性的量的本文中所述的至少一种化学个体接触。
具体实施方式
如本文中所用的，当任何变量在化学式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义与其在所有其他出现时的定义无关。按照在专利、参考文献中“一个”和“一种”的常用含义，例如，“一种”激酶或者“这种”激酶包含一种或多种激酶。
如本说明书中所用的，下列词、短语和符号通常旨在具有如下所述的含义，除非达到这种程度使得使用它们的上下文表明不同。下列缩写和术语在所有各处都具有指示的含义：
将不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示关于取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
关于“可选的”或“可选地”是指随后所述的事件或情况可发生或可不发生，且是指所述说明包括事件或情况发生的场合和其不发生的场合。例如，“可选取代的烷基”包括如下所限定的“烷基”和“取代的烷基”两者。本领域的技术人员应理解，关于包含一个或多个取代基的任何基团，这种基团不旨在引入任何空间上不实际的、合成上不可行的和/或本身不稳定的取代或取代模式。
“烷基”包括具有指示的碳原子数，通常为1至20个碳原子，例如1至8个碳原子，诸如1至6个碳原子的直链和支链。例如C1-C6烷基包括1至6个碳原子的直链和支链烷基两者。烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亚烷基是烷基的另一种子集，其是指与烷基相同的残基，但是具有两个连接点。亚烷基通常具有2至20个碳原子，例如2至8个碳原子，诸如2至6个碳原子。例如，C0亚烷基是指一个共价键且C1亚烷基是亚甲基基团。当对具有具体碳数的烷基残基进行命名时，旨在包括具有所述碳数的所有几何异构体；由此，例如，“丁基”是指包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。“低级烷基”是指具有1至4个碳的烷基基团。
“烯基”指示具有至少一个碳碳双键的不饱和的支化或直链烷基基团，所述碳碳双键源自从母烷基的相邻碳原子中除去一个氢分子。所述基团可以是关于双键的顺式或反式构造。典型的烯基基团包括但不限于乙烯基；丙烯基如丙-1-烯-1-基(1-丙烯-1-基)，丙-1-烯-2-基，丙-2-烯-1-基(烯丙基)，丙-2-烯-2-基；丁烯基如丁-1-烯-1-基，丁-1-烯-2-基，2-甲基-丙-1-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-2-基，丁-1，3-二烯-1-基，丁-1，3-二烯-2-基等。在一些实施方式中，烯基基团具有2至20个碳原子且在其他实施方式中，烯基具有2至6个碳原子。
“环烷基”指示具有特定碳原子数，通常3至7个环碳原子的饱和烃环基团。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基以及桥接的和笼状的饱和环基团如降莰烷。
关于“烷氧基”是指通过氧桥而连接的指示碳原子数的烷基基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基基团通常具有通过氧桥而连接的1至6个碳原子。“低级烷氧基”是指具有1至4个碳的烷氧基基团。
“氨羰基”包括式-(C＝O)NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立地选自氢和关于下述“取代的氨基”的可选取代基。
“酰基”是指基团(烷基)-C(O)-；(环烷基)-C(O)-；(芳基)-C(O)-；(杂芳基)-C(O)-；和(杂环烷基)-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团而连接至母结构，且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基如本文中所述。酰基基团具有指示的碳原子数，同时酮基的碳包含在被编号的碳原子中。例如C2酰基是具有式CH3(C＝O)-的乙酰基。
关于“烷氧基羰基”是指通过羰基碳连接的式(烷氧基)(C＝O)的酯基，其中所述烷氧基具有指示的碳原子数。由此，C1-C6烷氧基羰基基团是具有通过其氧而连接至羰基键的1至6个碳原子的烷氧基。
关于“氨基”是指基团-NH2。
“芳基”包括：
5和6元碳环芳环，例如苯；
其中至少一个环是碳环和芳环的双环体系，例如萘、二氢化茚(茚满)和四氢化萘；以及
其中至少一个环是碳环和芳环的三环体系，例如芴。例如，芳基包括稠合至含选自N、O和S的1个或多个杂原子的5至7元杂环烷基环的5和6元碳环芳环。对于其中仅一个环是碳环芳环的这种稠合双环体系，连接点可以在碳环芳环处或杂环烷基环处。将由取代的苯衍生物形成且在环原子处具有自由价的二价基团命名为取代的亚苯基基团。通过向相应一价基团的名称中添加“亚(-idene)”来对源自一价多环烃基团的二价基团进行命名，所述一价多环烃基团的名称通过从具有自由价的碳原子中除去一个氢原子而以“基”结束，例如具有两个连接点的萘基被称为亚萘基。然而，芳基不以任何方式包括下文单独限定的杂芳基或与下文单独限定的杂芳基重叠。因此，按照本文中所述的，如果一个或多个碳环芳环与杂环烷基芳环稠合时，所得环体系是杂芳基，不是芳基。
术语“芳氧基”是指基团-O-芳基。
术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代，且术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“杂芳基”包括：
5至7元芳族单环，其包含一个或多个，例如1至4个，或者在一些实施方式中，1至3个选自N、O和S的杂原子，同时剩余的环原子是碳；以及
双环杂环烷基环，其包含一个或多个，例如1至4个，或者在一些实施方式中，1至3个选自N、O和S的杂原子，同时剩余的环原子是碳，且其中至少一个杂原子存在于芳环中。
例如，杂芳基包括稠合至5至7元环烷基环的5至7元杂环烷基芳环。对于其中仅一个环包含一个或多个杂原子的这种稠合的双环杂芳基环体系，连接点可以在杂芳环处或杂烷基环处。当S和O原子在杂芳基基团中的总数超过1时，上述杂原子不互相邻接。在一些实施方式中，S和O原子在杂芳基基团中的总数不大于2。在一些所述方式中，S和O原子在芳族杂环中的总数不大于1。杂芳基基团的实例包括但不限于(按照从指定优先级1的连接位置开始的编号)，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、2，3-吡唑啉基、2，4-咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、吡地嗪基(pyridizinyl)、三唑基、喹啉基、吡唑基和5，6，7，8-四氢异喹啉。通过向相应一价基团的名称中添加“亚”来对源自一价杂芳基基团的二价基团进行命名，所述一价杂芳基基团的名称通过从具有自由价的原子中除去一个氢原子而以“基”结束，例如具有两个连接点的吡啶基基团是亚吡啶基。杂芳基不包括如上限定的芳基或不与如上限定的芳基重叠。
取代的杂芳基还包括用一个或多个氧化物(-O-)取代基取代的环体系，如吡啶基N-氧化物。
术语“杂芳氧基”是指基团-O-杂芳基。
关于“杂环烷基”是指通常具有3至7个环原子的脂族单环，所述脂族单环除了独立选自氧、硫和氮的1-3个杂原子以及包含至少一种上述杂原子的组合之外，还含有至少两个碳原子。合适的杂环烷基基团包括例如(按照从指定优先级1的连接位置开始的编号)，2-吡咯啉基、2，4-咪唑啉基、2，3-吡唑啉基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2，5-哌嗪基。也预期了包括2-吗啉基和3-吗啉基的吗啉基基团(其中氧是指定优先级1的编号)。取代的杂环烷基还包括用一个或多个氧代基部分取代的环体系，如哌啶基N-氧化物，吗啉基-N-氧化物，1-氧代-硫代吗啉基和1，1-二氧代-硫代吗啉基。
“杂环烷基”还包括双环体系，在所述双环体系中，两个环都不是芳环且其中，在所述双环体系中的至少一个环除了独立选自氧、硫和氮的1-3个杂原子之外，还包含至少两个碳原子。
术语“杂环烷氧基”是指基团-O-杂环烷基。
术语“硝基”是指基团-NO2。
术语“膦酰基”是指基团-PO3H2。
“硫代羰基”是指基团-C(＝O)SH。
术语“可选取代的硫代羰基”包括下列基团：-C(＝O)S-(可选取代的(C1-C6)烷基)、-C(＝O)S-(可选取代的芳基)、-C(＝O)S-(可选取代的杂芳基)以及C(＝O)S-(可选取代的杂环烷基)。
术语“硫烷基”包括基团：-S-(可选取代的(C1-C6)烷基)、-S-(可选取代的芳基)、-S-(可选取代的杂芳基)以及-S-(可选取代的杂环烷基)。因此，硫烷基包括基团C1-C6烷基硫烷基。
术语“亚硫酰基”包括基团：-S(O)-H、-S(O)-(可选取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)-(可选取代的芳基)、-S(O)-(可选取代的杂芳基)、-S(O)-(可选取代的杂环烷基)；以及-S(O)-(可选取代的氨基)。
术语“磺酰基”包括基团：-S(O2)-H、-S(O2)-(可选取代的(C1-C6)烷基)、-S(O2)-(可选取代的芳基)、-S(O2)-(可选取代的杂芳基)、-S(O2)-(可选取代的杂环烷基)、-S(O2)-(可选取代的烷氧基)、-S(O2)-(可选取代的芳氧基)、-S(O2)-(可选取代的杂芳氧基)、-S(O2)-(可选取代的杂环氧基)；以及-S(O2)-(可选取代的氨基)。
本文中所用的术语“取代的”是指将在指定原子或基团上的任何一个或多个氢取代为指示基团中的选择，条件是不超过指定原子的正常价。当取代基是氧代基(oxo)(即，＝O)时，则原子上的2个氢被取代。只有当取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物或有用的合成中间体时，所述组合是才可允许的。稳定的化合物或稳定的结构是指足够稳固以在从反应混合物中分离之后依然存在的化合物，且随后的作为试剂的制剂具有至少一种实用效用。除非另有说明，否则将取代基命名在核心结构内。例如，应当理解，当将(环烷基)烷基列为可能的取代基时，这种取代基对核心结构的连接点在烷基部分中。
除非另外特别限定，否则术语“取代的”烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基(包括但不限于二氢苯并噁嗪基、二氢喹喔啉基、二氢苯并二唑基、二氢吲哚基、嘧啶基、喹啉基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环己烷基(oxanyl)、吡啶基、噁唑基、哌啶基和pyradazinyl基)分别是指烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基(包括但不限于二氢苯并噁嗪基、二氢喹喔啉基、二氢苯并二唑基、二氢吲哚基、嘧啶基、喹啉基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环己烷基、吡啶基、噁唑基、哌嗪基和pyradazinyl基团)，其中一个或多个(诸如可达5个，例如可达3个)氢原子被独立选自下述的取代基所取代：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一个或多个胍氢被低级烷基基团取代的胍、-NRbRc、卤素、氰基、氧代基(作为用于杂环烷基的取代基)、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
其中Ra选自可选取代的C1-C6烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环烷基、和可选取代的杂芳基；
Rb选自H、可选取代的C1-C6烷基、可选取代的芳基、和可选取代的杂芳基；以及
Rc选自氢和可选取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc以及它们连接的氮形成可选取代的杂环烷基基团；且
其中每个可选取代的基团都是不饱和的或用一个或多个，如一个、两个或三个独立选自下述的取代基独立取代的：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代基(作为用于杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)以及-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语“取代的酰基”是指基团(取代的烷基)-C(O)-；(取代的环烷基)-C(O)-；(取代的芳基)-C(O)-；(取代的杂芳基)-C(O)-；以及(取代的杂环烷基)-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团而连接至母结构且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基如本文中所述。
术语“取代的烷氧基”是指其中烷基组分被取代的烷氧基(即-O-(取代的烷基))，其中“取代的烷基”如本文中所述。
术语“取代的烷氧基羰基”是指基团(取代的烷基)-O-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团而连接至母结构，且其中“取代的烷基”如本文中所述。
术语“取代的芳氧基”是指其中芳基组分被取代的芳氧基(即-O-(取代的芳基))，其中“取代的芳基”如本文中所述。
术语“取代的杂芳氧基”是指其中芳基组分被取代的杂芳氧基(即-O-(取代的杂芳基))，其中“取代的杂芳基”如本文中所述。
术语“取代的环烷氧基”是指其中环烷基组分被取代的环烷氧基(即，-O-(取代的环烷基))，其中“取代的环烷基”如本文中所述。
术语“取代的杂环烷氧基”是指其中烷基组分被取代的杂环烷氧基(即，-O-(取代的杂环烷基))，其中“取代的杂环烷基”如本文中所述。
术语“取代的氨基”是指基团-NHRd或-NRdRd，其中每个Rd独立地选自：羟基、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的酰基、氨羰基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂环烷基、烷氧基羰基、亚硫酰基和磺酰基，条件是仅一个Rd可以是羟基，且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别是指其中一个或多个(诸如可达5个，例如可达3个)氢原子被独立选自下述的取代基取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一个或多个胍氢被低级烷基基团取代的胍、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
其中Ra选自可选取代的C1-C6烷基、可选取代的芳基和可选取代的杂芳基；
Rb选自H、可选取代的C1-C6烷基、可选取代的芳基和可选取代的杂芳基；以及
Rc选自氢和可选取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc以及它们连接的氮形成可选取代的杂环烷基基团；且
其中每个可选取代的基团都是不饱和的或用一个或多个，如一个、两个或三个独立选自下述的取代基独立取代的：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代基(作为用于杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤素烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)以及-NHSO2(C1-C4卤代烷基)；且
其中可选取代的酰基、氨羰基、烷氧基羰基、亚硫酰基和磺酰基如本文中所述。
术语“取代的氨基”还指各自如上所述的基团-NHRd和NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可通过用例如过氧化氢或间氯过氧苯甲酸对相应的氨基基团进行处理而制备。本领域的技术人员对用于实施N-氧化的反应条件很熟悉。
本文中所述的化合物包括但不限于它们的旋光异构体、外消旋体和它们的其他混合物。在那些情况下，单独的对映体或非对映体，即光学活性形式可通过不对称合成或通过外消旋体的拆分而获得。外消旋体的拆分可例如通过常规方法如在拆分剂存在的情况下的结晶或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法来实现。另外，这种化合物包括Z-和E-形式(或顺式和反式形式)的具有碳碳双键的化合物。在本文中所述的化合物以多种互变异构形式存在的情况下，化学个体包括化合物的所有互变异构形式。这种化合物还包括包括多晶型物和包合物的晶体形式。
式I的化合物还包括那些化合物的晶体和无定形形式，所述形式包括化合物的例如多晶型物、假多晶型物、溶剂合物、水合物、未溶剂合的多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物。“晶体形式”，“多晶型物”和“新型形式”在本文中可以互相交换使用，且旨在包括化合物的所有晶体和无定形形式，所述形式包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂合物、水合物、未溶剂合的多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物，除非指的是一种特定的晶体或无定形形式。式I的化合物还包括所述化合物的药用形式，所述形式包括螯合物、非共价络合物、前药及其混合物。
化学个体包括但不限于本文中所述的化合物及其所有药用形式。因此，术语“化学个体”和“多个化学个体”还包括药用盐。
“药用盐”包括但不限于与无机酸的盐，如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐以及类似的盐；以及与有机酸的盐如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和烷羧酸盐如乙酸盐、其中n＝0-4的HOOC-(CH2)n-COOH以及类似的盐。类似地，药用阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
另外，如果本文中所述的化合物作为酸加成盐而获得，则通过使酸盐的溶液碱化可获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则按照由碱性化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解于合适的有机溶剂中并用酸对所述溶液进行处理可以产生加成盐，特别是药用加成盐。本领域的技术人员会确认可用于制备无毒的药用加成盐的多种合成方法。
如上所述，前药也落在式I的化合物的范围内。在一些实施方式中，本文中所述的“前药”包括当对患者给药时，例如在前药的代谢加工时，变成式I的化合物的任何化合物。前药的实例包括式I的化合物中官能团如羧酸基团的衍生物。羧酸基团的示例性前药包括但不限于羧酸酯如烷基酯、羟烷基酯、芳烷基酯和芳氧基烷基酯。
“溶剂合物”由溶剂和化合物的相互作用而形成。术语“化合物”旨在包括化合物的溶剂合物。类似地，“盐”包括盐的溶剂合物。合适的溶剂合物是药用溶剂合物，如包括一水合物和半水合物的水合物。
“螯合物”由化合物在两个(或多个)点处对金属离子的配位而形成。术语“化合物”旨在包括化合物的螯合物。类似地，“盐”包括盐的螯合物。
“非共价络合物”由化合物和另一种分子的相互作用而形成，其中在化合物和所述分子之间不形成共价键。例如，络合可通过范德华相互作用、氢键和静电相互作用(也称作离子键合)而发生。这种非共价络合物也包括在术语“化合物”中。
术语“氢键”是指在负电性原子(也称作氢键受体)与连接至第二个相对负电性的原子的氢原子(也称作氢键给体)之间的缔合形式。合适的氢键给体和受体在医药化学中是很好理解的(G.C.Pimentel和A.L.McClellan，The Hydrogen Bond(氢键)，Freeman，San Francisco，1960；R.Taylor和O.Kennard，″Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals(有机晶体中的氢键几何学)″，Accounts of Chemical Research(化学研究述评)，17，pp.320-326(1984))。
“氢键受体”是指包含氧或氮，特别是sp2-杂化的氧或氮，醚氧或亚砜的氧或N-氧化物的基团。
术语“氢键给体”是指氧、氮或者带有含环氮的氢基团或含环氮的杂芳基基团的杂芳族碳。
本文中所用的术语“基团”、“基”、或“片段(部分，fragment)”是同义的且旨在指示可与键连接的分子的官能团或片段或分子的其他片段。
术语“活化剂”用于指示具有生物活性的化学个体。在一些实施方式中，“活化剂”是具有药物功用的化合物。例如，活化剂可以是有抗癌治疗剂。
术语“治疗有效量”的本文中所述的化学个体是指当给予人或非人患者时对于提供治疗益处如症状的改善、疾病进展的减缓或疾病的预防有效的量，例如，治疗有效量可以是足以降低对Syk活性的抑制起反应的疾病症状的量。在一些实施方式中，治疗有效量是足以降低癌症症状、变应性紊乱的症状、自身免疫和/或炎性疾病的症状或急性炎症反应的症状的量。在一些实施方式中，治疗有效量是足以降低有机体中可检测的癌细胞数、可检测地减慢或停止癌肿瘤的生长的量。在一些实施方式中，治疗有效量是足以缩小癌肿瘤的量。在一些情况中，患有癌症的患者可能不存在被侵袭的症状。在一些实施方式中，化学个体的治疗有效量是足以防止癌细胞或癌症标记在患者血液、血清或组织中的可检测水平的显著增加或足以显著降低所述水平的量。在本文中所述的用于治疗变应性紊乱和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应的方法中，治疗有效量还可以是当给予患者时足以可检测地减慢疾病的进展、或者防止给药化学个体的患者存在变应性紊乱和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应的症状的量。在本文中所述的用于治疗变应性紊乱和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应的方法中，治疗有效量还可以是足以在患者血液或血清中在标记蛋白或细胞类型的量中产生可检测的降低的量。例如，在一些实施方式中，治疗有效量是足以显著降低B细胞活性的本文中所述的化学个体的量。在另一个实例中，在一些实施方式中，治疗有效量是足以显著降低B细胞数的本文中所述的化学个体的量。在另一个实例中，在一些实施方式中，治疗有效量是足以降低具有重症肌无力疾病的患者血液中抗-乙酰胆碱受体抗体的水平的本文中所述的化学个体的量。
术语“抑制”指示在生物活性或过程的基线活性中的显著降低。“Syk活性的抑制”是指相对于不存在所述至少一种化学个体时的Syk活性当与本文中所述的至少一种化学个体的存在直接或间接响应时Syk活性的降低。活性的降低可归因于化合物与Syk的直接相互作用，或者归因于本文中所述的一种或多种化学个体与转而影响Syk活性的一种或多种其他因子的相互作用。例如，一种或多种化学个体的存在可通过直接结合至Syk，通过(直接或间接地)引起另一种因子降低Syk活性，或通过(直接或间接地)减少存在于细胞或有机体中的Syk量来降低Syk活性。
Syk活性的抑制还涉及在用于Syk活性的标准生物化学分析如下述ATP水解分析中Syk活性的可观察的抑制。在一些实施方式中，本文中所述的化学个体具有低于或等于1微摩尔的IC50值。在一些实施方式中，所述化学个体具有低于或等于100纳摩尔的IC50值。在一些实施方式中，所述化学个体具有低于或等于10纳摩尔的IC50值。
“B细胞活性的抑制”是指相对于不存在所述至少一种化学个体时的B细胞活性当与本文中所述的至少一种化学个体的存在直接或间接响应时B细胞活性的降低。活性的降低可归因于化合物与Syk，或者与转而影响B细胞活性的一种或多种其他因子的直接相互作用。
B细胞活性的抑制还涉及在标准分析如下述分析中的CD86表达的可观察的抑制。在一些实施方式中，本文中所述的化学个体具有低于或等于10微摩尔的IC50值。在一些实施方式中，所述化学个体具有低于或等于1微摩尔的IC50值。在一些实施方式中，所述化学个体具有低于或等于500纳摩尔的IC50值。
“B细胞活性”还包括一种以上各种B细胞膜受体或膜结合免疫球蛋白例如IgM、IgG和IgD的活化、再分配、重组或帽化(capping)。大多数B细胞还具有用于抗原抗体复合物形式或聚集的IgG形式的IgG的Fc部分的膜受体。B细胞还携带用于补体例如C3b、C3d、C4和Clq的活化组分的膜受体。这些不同的膜受体和膜结合免疫球蛋白具有膜流动性且能够经历可开始信号转导的再分配和帽化。
B细胞活性还包括抗体或免疫球蛋白的合成或产生。免疫球蛋白通过B细胞系合成且具有普通的结构特征和结构单元。五个免疫球蛋白类别即IgG、IgA、IgM、IgD和IgE基于它们包括氨基酸序列的重链的结构不同和多肽的长度来识别。对给定抗原的抗体可在所有或几种类别的免疫球蛋白中进行检测或者可被限制为单一类别或子类的免疫球蛋白。自身抗体或自身免疫抗体可同样地属于一种或多种类别的免疫球蛋白。例如，类风湿因子(对IgG的抗体)最经常被识别为IgM免疫球蛋白，但是可还由IgG或IgA构成。
另外，B细胞活性还旨在包括导致与抗原结合和与来自其他细胞的细胞因子信号一起发生的来自前体B淋巴细胞的B细胞克隆扩充(增殖)和分化成抗体合成的浆细胞的一系列事件。
“B细胞增殖的抑制”是指异常B细胞诸如癌症B细胞，例如淋巴瘤B细胞增殖的抑制和/或正常的非患病B细胞的抑制。术语“B细胞增殖的抑制”指示B细胞数在体外或体内中的任何显著降低。由此，体外B细胞增殖的抑制将是与不与本文中所述的至少一种化学个体接触的配对样品相比，与所述化学个体接触的体外样品中B细胞数的任何显著降低。
B细胞增殖的抑制还涉及在用于B细胞增殖的标准胸腺嘧淀脱氧核苷结合测定如本文中所述的测定中B细胞增殖的可观察的抑制。在一些实施方式中，化学个体具有低于或等于10微摩尔的IC50值。在一些实施方式中，所述化学个体具有低于或等于1微摩尔的IC50值。在一些实施方式中，所述化学个体具有低于或等于500纳摩尔的IC50值。
“过敏”或“变应性紊乱”是指对物质(过敏原)所获得的过敏性。过敏状态包括湿疹、过敏性鼻炎或鼻伤风、花粉热、支气管哮喘、风疹(荨麻疹)和食物过敏以及其他异位性状态。
“哮喘”是指以炎症、肺气道变窄和肺气道对吸入试剂的反应性提高为特征的呼吸系统的失调。哮喘频繁地与异位性或过敏性症状相关，但是不仅仅与异位性或过敏性症状相关。
关于“显著地”是指在统计意义的标准参数检验中的统计上显著的任何可检测的变化，所述检验如Student T检验，其中p＜0.05。
“对Syk活性的抑制起反应的疾病”是其中抑制Syk激酶提供治疗益处的疾病，所述治疗益处如症状的改善、疾病进展的降低、疾病发作的阻止或延迟、或者特定细胞类型(单核细胞、B细胞和肥大细胞)的异常活性的抑制。
“治疗或处理”是指对患者的疾病的任何治疗，包括：
a)防止疾病，即，使疾病的临床症状不显露；
b)抑制疾病；
c)减缓或停止临床症状的发展；和/或
d)解除疾病，即，使临床症状复原。
“患者”是指已经作为或将作为治疗、观察或实验的对象的动物，如哺乳动物。本文中所述的方法可用于人类治疗和兽医应用两者中。在一些实施方式中，患者是哺乳动物；在一些实施方式中，患者是人；且在一些实施方式中，患者选自大鼠和狗。
提供了选自式I的化合物及其药用盐的至少一种化学个体：
其中，
R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基：
卤素；
羟基；
羧基；
氰基；
用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的环烷基；
用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的环烷氧基；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的杂环烷基：酰基，卤素，可选取代的氨基，羟基，低级烷氧基，低级烷基，用羟基取代的低级烷基，用低级烷氧基取代的低级烷基，用一个、两个或三个卤素基团取代的低级烷基，可选取代的氨基，可选取代的杂环烷基，和氧代基(oxo)；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的杂环烷氧基：卤素，可选取代的氨基，羟基，低级烷氧基，低级烷基，用羟基取代的低级烷基，用低级烷氧基取代的低级烷基，用一个、两个或三个卤素基团取代的低级烷基，可选取代的氨基，可选取代的杂环烷基，和氧代基；
杂芳基；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的氨基：低级烷基、用卤素取代的低级烷基、用羟基取代的低级烷基和用低级烷氧基取代的低级烷基；
-C(O)NR6R7，其中R6和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者R6和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代；
-S(O)2NR6R7，其中R6和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者R6和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代，条件是R6和R7中的至少一个不是氢；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基：羟基、低级烷氧基、可选取代的氨羰基、可选取代的氨基、羧基、氨羰基和杂环烷基；
杂芳氧基；以及
用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基：羟基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基、可选取代的氨基和用低级烷基可选取代的杂环烷基；或者
R1是其中A选自芳基、环烷基和杂环烷基基团，上述每种基团都具有包括与6元芳环共享的原子的5至7个环原子，且上述每种基团都是可选取代的；
R2选自可选取代的芳基和可选取代的杂芳基；
R3选自氢、低级烷基和卤素；
R4选自氢和低级烷基；以及
R5是氢，
条件是：
如果R3和R4是氢且R1是3-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基、4-(吗啉-4-基)苯基、3，4-二乙氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基、4-(3-氧代基哌嗪-1-基)苯基、4-(吗啉-4-基)苯基、3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、2-(二甲基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基或4-乙氧基-3-甲氧基苯基，则R2不是用-(CO)NHR6取代的苯基，其中R6是可选取代的芳基；
如果R3和R4是氢且R1是3，4-二甲氧基苯基，则R2不是用下述-(CO)NR8R9或-(SO2)NHR10取代的苯基，在所述-(CO)NR8R9中，R8和R9连接在一起形成可选取代的杂环烷基或可选取代的杂芳基，或者其中R8是氢、甲基或乙基且R9是氢、可选取代的芳基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的烷基或可选取代的杂芳基，其中所述苯基用选自甲基、甲氧基和卤素的基团进一步可选取代，在所述-(SO2)NHR10中，R10是可选取代的苯基；
如果R3和R4是氢且R1是4-(吗啉-4-基)苯基，则R2不是吡啶基、2-氟苯基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基、2-甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3-乙酰氨基苯基、3-羧苯基、2-(羟甲基)苯基、呋喃基或3-(羟乙基氨基甲酰基)苯基；
如果R3和R4是氢且R1是氯苯基，则R2不是用哌啶-1-基-羰基或下述NH(CO)NHR12取代的苯基，在所述NH(CO)NHR12中，R12是用三氟甲基或者一个或多个卤素取代的苯基；
如果R3和R4是氢且R1是用可选取代的哌嗪基取代的苯基，则R2不是3-氨基苯基；
如果R3和R4是氢且R1是4-氯苯基，则R2不是4-羧基苯基、3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基或4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基；以及
如果R3和R4是氢且R1是4-(2-羟基-乙基)苯基或4-(羟乙基)苯基，则R2不是2-甲氧基苯基或2-氟苯基；
如果R3和R4是氢且R1是4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基或4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基，则R2不是用下述-(CO)NR8R9取代的苯基，在所述-(CO)NR8R9中，R8是氢且R9是氢、甲基或可选取代的芳基，其中所述苯基用选自甲基的基团进一步可选取代；
如果R3和R4是氢且R2是4-氨基甲酰基苯基，则R1不是4-(羟甲基)苯基、3-(1-羟乙基)苯基、4-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基苯基、3-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基、3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基、4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-(丙基氨基甲酰基)苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、4-(1H-咪唑-2-基)苯基、3-甲氧基-4-(1H-吡唑-5-基)苯基；
如果R3和R4是氢且R2是用氨基甲酰基取代的吡啶-3-基，则R1不是3，4-二甲氧基苯基；
如果R3和R4是氢且R1是4-乙氧基-3-甲氧基苯基，则R2不是用甲基取代并进一步用下述-(CO)NR8R9取代的苯基，在所述-(CO)NR8R9中，R8是氢且R9是4-(甲基氨基甲酰基)苯基；以及
进一步的条件是R2不是用-NHC(O)R11取代的苯基，其中R11是可选取代的芳基。
在一些实施方式中，R3选自氢、甲基、乙基和氯。在一些实施方式中，R3是氢。
在一些实施方式中，R4选自氢和甲基。在一些实施方式中，R4是氢。
还提供了选自式I的化合物及其药用盐的至少一种化学个体：
其中，
R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基：
卤素；
羟基；
羧基；
用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的环烷基；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的杂环烷基：羟基、低级烷氧基、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、可选取代的氨基和氧代基；
杂芳基；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的氨基：低级烷基、用卤素取代的低级烷基、用羟基取代的低级烷基和用低级烷氧基取代的低级烷基；
-C(O)NR6R7，其中R6和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者R6和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代；
-S(O)2NR6R7，其中R6和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者R6和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代，条件是R6和R7中的至少一个不是氢；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基：羟基、低级烷氧基、可选取代的氨基、羧基、氨羰基和杂环烷基；
杂芳氧基；以及
用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基：羟基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基、可选取代的氨基和用低级烷基可选取代的杂环烷基；或者
R1是其中A选自芳基、环烷基和杂环烷基基团，上述每种基团都具有包括与6元芳环共享的原子的5至7个环原子，且上述每种基团都是可选取代的；
R2选自可选取代的芳基和可选取代的杂芳基；
R3是氢；
R4是氢；以及
R5是氢，
条件是：
如果R1是3-甲氧基-4-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、2-(二甲基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基或4-乙氧基-3-甲氧基苯基，则R2不是用-(CO)NHR6取代的苯基，其中R6是可选取代的芳基；
如果R1是3，4-二甲氧基苯基，则R2不是用下述-(CO)NR8R9或-(SO2)NHR10取代的苯基，在所述-(CO)NR8R9中，R8和R9连接在一起形成可选取代的杂环烷基或可选取代的杂芳基，或者其中R8是氢且R9是可选取代的芳基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的烷基或可选取代的杂芳基，在所述-(SO2)NHR10中，R10是可选取代的苯基；
如果R1是4-(吗啉-4-基)苯基，则R2不是吡啶基、2-氟苯基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基、2-甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3-乙酰氨基苯基、3-羧苯基、2-(羟甲基)苯基、呋喃基或3-(羟乙基氨基甲酰基)苯基；
如果R1是氯苯基，则R2不是用哌啶-1-基-羰基或下述NH(CO)NR12取代的苯基，在所述NH(CO)NR12中，R12是用三氟甲基或者一个或多个卤素取代的苯基；
如果R1是可选取代的哌嗪基，则R2不是3-氨基苯基；
如果R1是4-氯苯基，则R2不是4-羧基苯基、3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基或4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基；以及
如果R1是4-(2-羟基-乙基)苯基或4-(羟乙基)苯基，则R2不是2-甲氧基苯基或2-氟苯基；以及
进一步的条件是R2不是用-NHC(O)R11取代的苯基，其中R11是可选取代的芳基。
在一些实施方式中，R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基：
卤素；
羟基；
羧基；
用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的环烷基；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的杂环烷基：羟基、低级烷氧基、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、可选取代的氨基和氧代基；
杂芳基；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的氨基：低级烷基、用卤素取代的低级烷基、用羟基取代的低级烷基和用低级烷氧基取代的低级烷基；
-C(O)NR6R7，其中R6和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者R6和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代；
-S(O)2NR6R7，其中R6和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者R6和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代，条件是R6和R7中的至少一个不是氢；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基：羟基、低级烷氧基、可选取代的氨基、羧基、氨羰基和杂环烷基；
杂芳氧基；以及
用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基：羟基，低级烷氧基，卤素、三氟甲基，可选取代的氨基和用低级烷基可选取代的杂环烷基。
在一些实施方式中，R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基：
卤素；
羟基；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的杂环烷基：羟基、低级烷氧基、低级烷基、用羟基取代的低级烷基；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的氨基：低级烷基、用羟基取代的低级烷基和用低级烷氧基取代的低级烷基；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基：羟基、低级烷氧基和可选取代的氨基；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基：羟基、低级烷氧基、三氟甲基、可选取代的氨基和杂环烷基；以及
-C(O)NR6R7，其中R6和R7独立地选自氢、低级烷基、用羟基取代的低级烷基、用可选取代的氨基取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，或者R6和R7与它们结合的氮一起形成3至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环用选自羟基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基中的一种或两种基团可选取代。
在一些实施方式中，R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基：
羟基；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的杂环烷基：羟基、低级烷氧基、低级烷基和用羟基取代的低级烷基；
用选自羟基和低级烷氧基的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基；以及
用选自下述的一种或两种基团取代的低级烷基：羟基、低级烷氧基、三氟甲基、可选取代的氨基和杂环烷基。
还提供了选自式I的化合物及其药用盐的至少一种化学个体：
其中，
R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基：
卤素；
羟基；
用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的环烷基；
用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的杂环烷基；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的氨基：低级烷基、用卤素取代的低级烷基、用羟基取代的低级烷基和用低级烷氧基取代的低级烷基；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基：羟基、低级烷氧基和可选取代的氨基；以及
用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基：羟基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基和可选取代的氨基；或者
R1是其中A选自芳基、环烷基和杂环烷基基团，上述每种基团都具有包括与6元芳环共享的原子的5至7个环原子，且上述每种基团都是可选取代的；
R2选自可选取代的芳基和可选取代的杂芳基；
R3是氢；
R4是氢；以及
R5是氢，
条件是：
如果R1是3-甲氧基-4-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、2-(二甲基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基或4-乙氧基-3-甲氧基苯基，则R2不是用-(CO)NHR6取代的苯基，其中R6是可选取代的芳基；
如果R1是3，4-二甲氧基苯基，则R2不是用下述-(CO)NR8R9或-(SO2)NHR10取代的苯基，在-(CO)NR8R9中，R8和R9连接在一起形成可选取代的杂环烷基或可选取代的杂芳基，或者其中R8是氢且R9是可选取代的芳基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的烷基或可选取代的杂芳基，在-(SO2)NHR10中，R10是可选取代的苯基；
如果R1是4-(吗啉-4-基)苯基，则R2不是吡啶基、2-氟苯基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基、2-甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3-乙酰氨基苯基、3-羧苯基、2-(羟甲基)苯基、呋喃基或3-(羟乙基氨基甲酰基)苯基；
如果R1是氯苯基，则R2不是用哌啶-1-基-羰基或下述NH(CO)NR12取代的苯基，在NH(CO)NR12中，R12是用三氟甲基或者一个或多个卤素取代的苯基；
如果R1是可选取代的哌嗪基，则R2不是3-氨基苯基；
如果R1是4-氯苯基，则R2不是4-羧基苯基、3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基或4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基；以及
如果R1是4-(2-羟基-乙基)苯基或4-(羟乙基)苯基，则R2不是2-甲氧基苯基或2-氟苯基；以及
进一步的条件是R2不是用-NHC(O)R11取代的苯基，其中R11是可选取代的芳基。
在一些实施方式中，R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基：
卤素；
羟基；
用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的杂环烷基；
用可选取代的氨基可选取代的低级烷氧基；以及
用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基：羟基、低级烷氧基和可选取代的氨基；或者
R1是其中A选自芳基、环烷基和杂环烷基基团，上述每种基团都具有包括与6元芳环共享的原子的5至7个环原子，且上述每种基团都是可选取代的。
在一些实施方式中，R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基：
羟基；
用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的杂环烷基；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的氨基：低级烷基、用羟基取代的低级烷基和用低级烷氧基取代的低级烷基；
用选自羟基和可选取代的氨基的一种或两种基团可选取代的低级烷氧基；以及
用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基：羟基、低级烷氧基、三氟甲基和可选取代的氨基。
在一些实施方式中，R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基：
羟基；
用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的杂环烷基；
低级烷氧基；以及
用选自下述的一种或两种基团取代的低级烷基：羟基、低级烷氧基、三氟甲基和可选取代的氨基。
在一些实施方式中，R1选自(1-羟基环丁基)苯基、(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基、(2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基、(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基、(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基、(2-羟乙基)(甲基)氨基)-3-甲氧基苯基、(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-3-甲氧基苯基、(1-羟乙基)苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、4-羟甲基-3-甲氧基苯基、3-羟甲基-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、4-(二甲基氨基)丙氧基-3-甲氧基苯基、4-羟基丙氧基-3-甲氧基苯基、4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)苯基、4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基、4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)苯基、3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基、3-甲氧基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基、3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基、4-(吡咯烷-1-基)苯基、4-(3-羟基吡咯烷基)苯基、4-(4-羟基哌啶基)-3-甲氧基苯基、4-(3-羟基氮杂环丁烷基)-3-甲氧基苯基、4-(3-羟基吡咯烷基)-3-甲氧基苯基、4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基、4-(3-羟基-3-甲基哌啶基)苯基和3-羟甲基苯基。
在一些实施方式中，R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基：
羟基；
用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的杂环烷基；
用可选取代的氨基可选取代的低级烷氧基；以及
用选自下述的一种或两种基团可选取代的低级烷基：羟基、低级烷氧基和可选取代的氨基。
在一些实施方式中，R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基：
羟基；
用选自羟基、低级烷氧基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的杂环烷基；
低级烷氧基；以及
用选自下述的一种或两种基团取代的低级烷基：羟基、低级烷氧基和可选取代的氨基。
在一些实施方式中，R1是用选自下述的一种或两种基团取代的苯基：
羟基；
用选自羟基和低级烷基的一种或两种基团可选取代的杂环烷基；
低级烷氧基；以及
用选自羟基和低级烷氧基的一种或两种基团取代的低级烷基。
在一些实施方式中，R1选自(1-羟乙基)苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、4-羟甲基-3-甲氧基苯基、3-羟甲基-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、4-(二甲基氨基)丙氧基-3-甲氧基苯基、4-羟基丙氧基-3-甲氧基苯基、4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)苯基、4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基、4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)苯基、3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基、3-甲氧基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基、3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基、4-(吡咯烷-1-基)苯基、4-(3-羟基吡咯烷基)苯基、4-(4-羟基哌啶基)-3-甲氧基苯基、4-(3-羟基氮杂环丁烷基)-3-甲氧基苯基、4-(3-羟基吡咯烷基)-3-甲氧基苯基、4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基、4-(3-羟基-3-甲基哌啶基)苯基和3-羟甲基苯基。
在一些实施方式中，R1是
在一些实施方式中，A是包含选自O和N的一个或多个杂原子的可选取代的杂环烷基基团。在一些实施方式中，所述杂环烷基基团用选自低级烷基和氧代基的一种或多种基团取代。在一些实施方式中，杂原子N被低级烷基取代。
在一些实施方式中，R1选自3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基、4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基、2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂-7-基、5-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂-7-基、2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮-6-基和2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮-5-基。
在一些实施方式中，R2选自：
可选取代的杂芳基；
用选自低级烷基、卤素和氧代基的一种或多种基团可选取代的二氢苯并噁嗪基；
用选自低级烷基和氧代基的一种或多种基团可选取代的二氢喹喔啉基；
用氧代基可选取代的二氢苯并二唑基；
用选自低级烷基和氧代基的一种或多种基团可选取代的二氢吲哚基；
以及
用选自下述的一种或多种基团取代的苯基：可选取代的烷基、氰基、硝基、低级烷氧基、卤素、磺酰基、可选取代的氨基和可选取代的杂芳基。
在一些实施方式中，R2选自：
可选取代的吡啶基；
嘧啶基；
苯硫基；
用氨基可选取代的喹啉基；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的吲唑基：氨基甲酰基、卤素、低级烷基和氨基；
用选自下述的一种或两种基团可选取代的吲哚基：低级烷基、氨基甲酰基；
用甲基或氨基可选取代的苯并咪唑基；
用低级烷基可选取代的苯并噻唑基；
苯并噁唑基；
苯并三唑基；
用氨基可选取代的喹喔啉基；
用下述可选取代的喹唑啉基：氨基，用选自甲基、卤素和氧代基中的一种或多种基团可选取代的二氢苯并噁嗪基；
1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基；
用选自低级烷基、卤素和氧代基的一种或多种基团可选取代的二氢苯并噁嗪基；
用选自低级烷基和氧代基的一种或多种基团可选取代的二氢吲哚基；以及
用选自下述的一种或多种基团取代的苯基：可选取代的烷基、氰基、氯、氟、硝基、甲氧基、磺酰基、杂芳基、氨基和NHC(O)R12，其中R12是低级烷基。
在一些实施方式中，R2选自：2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基、4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基、1，3-苯并噁唑-5-基、2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢-1H-吲哚-6-基、2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基、1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮-6-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基-乙烷-1-酮-6-基、2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、2-氨基喹唑啉-6-基、2-羟乙基-2H-吲唑-6-基、1-羟乙基-2H-吲唑-6-基1H-吲唑-7-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基、3-(二乙基氨基)甲基-1H-吲唑-6-基、1，2-二氢喹喔啉-2-酮-6-基、1，2-二氢喹啉-2-酮-6-基、1H-吡唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基、1′2′-二氢螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-2′-酮-6-基、3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基、3-(1，3-噻唑-4-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮-6-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、(N，N-二甲基氨羰基)吲哚-6-基、1，3-苯并噻唑-5-基、1，3-苯并噻唑-6-基、1H，2H，3H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮-6-基、2，2-二氟-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、3-乙基-1H-吲唑-6-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、4-氟-1H-吲唑-6-基、1H-1，2，3-苯并三唑-6-基、2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-2-酮-6-基、1H-1，3-苯并二唑-6-基、1H-吲哚-6-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基、1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基、1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基、2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基、2-氧代二氢吲哚-6-基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基、3-氨基-1H-吲唑-5-基、3-氨基-1H-吲唑-6-基、3-氨基甲酰基-1H-吲唑-6-基、3-甲基-1H-吲唑-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基、4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯基、5-氟-1H-吲唑-6-基和二氢吲哚-6-基。
在一些实施方式中，R2选自：可选取代的杂芳基，用低级烷基和氧代基可选取代的二氢苯并噁嗪基，以及用选自下述的一种或多种基团取代的苯基：可选取代的烷基、氰基、硝基、低级烷氧基、卤素、磺酰基、可选取代的氨基和可选取代的杂芳基。
在一些实施方式中，R2选自：可选取代的吡啶基，嘧啶基，苯硫基，用氨基可选取代的喹啉基，用卤素、氨基甲酰基、甲基或氨基可选取代的吲唑基，吲哚基，用选自低级烷基和氧代基的一种或两种基团可选取代的二氢吲哚基，用甲基或氨基可选取代的苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并三唑基，用氨基可选取代的喹喔啉基，用氨基可选取代的喹唑啉基，用甲基和氧代基可选取代的二氢苯并噁嗪基，1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基，以及用选自下述的一种或多种基团取代的苯基：可选取代的烷基、氰基、氯、氟、硝基、甲氧基、磺酰基、杂芳基、氨基和NHC(O)R12，其中R12是低级烷基。
在一些实施方式中，R2选自：1H-1，3-苯并二唑-6-基、1H-吲哚-6-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基、1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基、1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基、2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基、2-氧代二氢吲哚-6-基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基、3-氨基-1H-吲唑-5-基、3-氨基-1H-吲唑-6-基、3-氨基甲酰基-1H-吲唑-6-基、3-甲基-1H-吲唑-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基、4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯基、5-氟-1H-吲唑-6-基和二氢吲哚-6-基。
在一些实施方式中，R2选自：可选取代的吡啶基，嘧啶基，苯硫基，用氨基可选取代的喹啉基，用甲基或氨基可选取代的吲唑基，吲哚基，用甲基或氨基可选取代的苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并三唑基，用氨基可选取代的喹喔啉基，用氨基可选取代的喹唑啉基，用甲基和氧代基可选取代的二氢苯并噁嗪基，以及用选自下述的一种或多种基团取代的苯基：可选取代的烷基、氰基、氯、氟、硝基、甲氧基、磺酰基、杂芳基、氨基和NHC(O)R12其中R12是低级烷基。
在一些实施方式中，R2选自：3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-硝基苯基、3-[(乙基氨基)甲基]苯基、4-[(乙基氨基)甲基]苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、4-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、3，4-二氟苯基、4-磺酰胺基苯基(4-sulfonamidophenyl)、3-磺酰胺基苯基(3-sulfonamidophenyl)、4-甲磺酰基苯基、3-甲磺酰基苯基、2-氟吡啶-4-基、5-甲基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、嘧啶-5-基、(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基苯基、(3-乙酰基哌嗪-1-基)甲基苯基、(3-哌嗪-1-基甲基)苯基、(4-哌嗪-1-基甲基)苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-氨基苯基、3-氨基苯基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、3-氨基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、3-甲基-1H-吲唑-5-基、2，3-二甲基-2H-吲唑-5-基、3-氨基-1H-吲唑-6-基、3-氨基-1H-吲唑-5-基、4-(1H-咪唑-2-基)苯基、4-(1H-咪唑-5-基)苯基、3-(1H-咪唑-5-基)苯基、喹啉-6-基、2-氨基喹啉-6-基、3-氨基喹啉-6-基、1，3-苯并噻唑-5-基、1，3-苯并噻唑-6-基、2-氨基喹唑啉-6-基、3-(1，3-噻唑-2-基)苯基、4-(1，3-噻唑-2-基)苯基、3-(1，3-噻唑-2-基)苯基、1，2-二氢吡啶-2-酮-5-基、4-(1，3-噁唑-2-基)苯基、3-(1，3-噁唑-2-基)苯基、2-氨基吡啶-5-基、1H-1，2，3-苯并三唑-6-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、1，3-苯并噁唑-5-基、1，3-苯并噁唑-6-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基、2-氨基-1H-1，3-苯并二唑-6-基、1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基、2H，3H，4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮-6-基、1H，2H，3H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮-6-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-7-基、4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、2-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、2-羟基喹啉-6-基、1-甲基-1，2-二氢吡啶-2-酮-5-基和喹喔啉-2-醇-7-基。
还提供了选自下述的至少一种化学个体及其药用盐：
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(3-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-{3-[(乙基氨基)甲基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
3-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}苄腈；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
4-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯-1-磺酰胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-{4-[(乙基氨基)甲基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(4-氯苯基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(3-氯苯基)-N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(4-甲磺酰基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
4-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}苄腈；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(3-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(3，4-二氟苯基)-N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(4-氯-3-甲基苯基)-N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
3-{8-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯-1-磺酰胺；
N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(3-甲磺酰基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(5-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(5-氯吡啶-3-基)-N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(嘧啶-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
1-{4-[(4-{8-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮；
1-{4-[(3-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-[3-(哌嗪-1-基甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(3-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯基)乙酰胺；
6-(3-氨基苯基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(4-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯基)乙酰胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(喹啉-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
6-(1，3-苯并噻唑-5-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1，3-苯并噻唑-6-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}喹唑啉-2-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
3-氨基-5-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-1-甲基-1，2-二氢吡啶-2-酮；
6-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}喹啉-2-胺；
6-(4-氨基苯基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1H-1，3-苯并二唑-5-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-[3-(1H-咪唑-5-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
7-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-[4-(1H-咪唑-5-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1，3-苯并噻唑-6-基)-N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
5-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-1，2-二氢吡啶-2-酮；
6-(1，3-苯并噻唑-5-基)-N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-[4-(1，3-噁唑-2-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
(3-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)甲醇；
5-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}吡啶-2-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-[3-(1，3-噁唑-2-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-胺；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)乙烷-1-醇；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
(5-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)甲醇；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1H-1，2，3-苯并三唑-6-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-{1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1，3-苯并噁唑-5-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1，3-苯并噁唑-6-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}喹啉-3-胺；
2-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)丙烷-2-醇；
5-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-1H-吲唑-3-胺；
6-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-1H-1，3-苯并二唑-2-胺；
6-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2H，3H，4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；
6-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
6-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
7-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}喹啉-2-醇；
2-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-2-甲基丙烷-1-醇；
6-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-1H-吲唑-3-胺；
(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)甲醇；
6-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-[6-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-胺；
N-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-甲氧基苯基}-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
3-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯氧基)丙烷-1-醇；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
5-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
7-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}喹喔啉-2-醇；
7-{8-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-1H，2H，3H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-胺；
N-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂氮杂-7-胺；
1-(4-{[6-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)乙烷-1-醇；
6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-胺；
6-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-胺；
6-{8-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-1H-吲唑-3-胺；
N-[6-(2-氨基喹唑啉-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-胺；
2-甲基-2-(4-{[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)丙烷-1-醇；
6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-[6-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-胺；
(2-甲氧基-5-{[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)甲醇；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-{4-[2-甲基-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-[6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-胺；
7-{8-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}喹喔啉-2-醇；
1-(4-{[6-(1，3-苯并噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)乙烷-1-醇；
6-(1H-1，2，3-苯并三唑-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
5-(8-{[3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲唑-3-胺；
2-(4-{[6-(2-氨基喹唑啉-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)丙烷-2-醇；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
2-(4-{[6-(1，3-苯并噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)丙烷-2-醇；
6-(8-{[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
2-(4-{[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)丙烷-2-醇；
2-(4-{[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)丙烷-2-醇；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)哌啶-4-醇；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)吡咯烷-3-醇；
2-(4-{[6-(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)丙烷-2-醇；
2-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)丙烷-2-醇；
2-(4-{[6-(1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)丙烷-2-醇；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-3-醇；
2-(4-{[6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)丙烷-2-醇
2-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)丙烷-2-醇；
2-(4-{[6-(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)丙烷-2-醇；
2-(4-{[6-(2，3-二甲基-2H-吲唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)丙烷-2-醇；
2-(4-{[6-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)丙烷-2-醇；
N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(8-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)喹唑啉-2-胺；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)氮杂环丁烷-3-醇；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-醇；
6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-3-甲基哌啶-3-醇；和
N-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺。
还提供了选自下述的至少一种化学个体及其药用盐：
6-(8-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲唑-3-胺；
5-(8-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲唑-3-胺；
6-(8-{[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)哌啶-4-醇；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌啶-4-醇；
2-[(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)(甲基)氨基]乙烷-1-醇；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-4-甲基哌啶-4-醇；
4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯酚；
2-(4-{[6-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)丙烷-2-醇；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(2-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
(3R)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)吡咯烷-3-醇；
(3R)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-醇；
[4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)吗啉-2-基]甲醇；
N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(5-氟-1H-吲唑-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
2-[1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)哌啶-4-基]丙烷-2-醇；
(3S)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)吡咯烷-3-醇；
N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
6-(1H-1，3-苯并二唑-6-基)-N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(8-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
6-(8-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
4-N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-2-甲氧基-1-N-(2-甲氧基乙基)-1-N-甲基苯-1，4-二胺；
4-甲基-1-(4-{[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)哌啶-4-醇；
6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(8-{[4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
1-(4-{[6-(1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-2-甲基丙烷-2-醇；
N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]-6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
2-(4-{[6-(1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；
2-甲基-2-(4-{[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)丙烷-1-醇；
2-甲基-2-{4-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基]苯基}丙烷-1-醇；
2，2，2-三氟-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)乙烷-1-醇；
2-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-2-甲基丙烷-1-醇；
6-(8-{[4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
4-甲基-1-{4-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基]苯基}哌啶-4-醇；
1-(4-{[6-(1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-4-甲基哌啶-4-醇；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
4-甲基-1-(4-{[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)哌啶-4-醇；
6-(1H-1，3-苯并二唑-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
1，1，1-三氟-2-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)丙烷-2-醇；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-2-甲基丙烷-2-醇；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)环丁烷-1-醇；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-3-醇；
4-N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-1-N-(2-甲氧基乙基)-1-N-甲基苯-1，4-二胺；
6-{8-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
2-[(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)(甲基)氨基]乙烷-1-醇；
1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-4-甲基哌啶-4-醇；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)哌啶-3-醇；
6-(1H-吲哚-6-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
2-(4-{[6-(1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-2-甲基丙烷-1-醇；
6-(8-{[4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
2-(4-{[6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-2-甲基丙烷-1-醇；
6-{8-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
2-(4-{[6-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-2-甲基丙烷-1-醇；
5-{8-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-1H-吲唑-3-胺；和
2-(4-{[6-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-2-甲基丙烷-1-醇。
还提供了选自下述的至少一种化学个体及其药用盐：
(3S)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
(3R)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
7-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1，2-二氢喹喔啉-2-酮；
N，N-二甲基-6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-2-酮；
1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-2-甲基丙烷-2-醇；
N-甲基-2-(4-{[6-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯氧基)乙酰胺；
N-[3-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯基]甲磺酰胺；
[(2S)-4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)吗啉-2-基]甲醇；
[(2R)-4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)吗啉-2-基]甲醇；
6-(8-{[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌啶-4-醇；
N-(2-羟乙基)-N-甲基-6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
6′-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1′，2′-二氢螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-2′-酮；
3-甲基-1-(4-{[6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)氮杂环丁烷-3-醇；
4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯酚；
N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1H-1，2，3-苯并三唑-6-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N，N-二甲基-6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲唑-3-胺；
7-[8-({4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基}氨基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-1H，2H，3H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮；
4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-N-甲基-N-(氧杂环己烷-4-基)苯甲酰胺；
6-(3-乙基-1H-吲唑-6-基)-N-{4-[2-甲基-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
2，2-二氟-6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
6-(1H-吲哚-2-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
(3S)-1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-醇；
1-(4-{[6-(4-氟-1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
7-(8-{[4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1H，2H，3H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
4-{[6-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-N-丙基苯甲酰胺；
6-(8-{[3-乙氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
6-(1H-吲哚-3-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1，3-苯并噻唑-5-基)-N-{4-[2-甲基-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
(3E)-6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3-(1，3-噻唑-4-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-N-(氧杂环己烷-4-基)苯甲酰胺；
6-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)-N-{4-[2-甲基-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)喹唑啉-2-胺；
6-(8-{[4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-{4-[(2S)-氧杂环戊烷-2-基甲氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(3-乙基-1H-吲唑-6-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊-5-基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
1-(2-乙氧基-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-4-甲基哌啶-4-醇；
6-[8-({4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基}氨基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
6-(8-{[4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
6-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊-5-基)-N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1H-吲哚-6-基)-N-{4-[2-甲基-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
(3E)-6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3-(吡啶-4-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
6-{3-[(二乙基氨基)甲基]-1H-吲唑-6-基}-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
1-[(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)羰基]-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
[6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲唑-3-基]甲醇；
N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(4-氟-1H-吲唑-6-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-{1H，2H，3H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(1，3-噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
{4-[(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)羰基]吗啉-2-基}甲醇；
1-[(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)羰基]哌啶-4-醇；
N-乙基-N-(2-羟乙基)-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯甲酰胺；
2-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯氧基)-N-甲基乙酰胺；
7-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1，2-二氢喹啉-2-酮；
6-(2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
1-[(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)羰基]-4-甲基哌啶-4-醇；
4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
1-[(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)羰基]氮杂环丁烷-3-醇；
3，3-二甲基-6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
2-(4-{[6-(4-氟-1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-2-甲基丙烷-1-醇；
2-[乙基(4-{[6-(4-氟-1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)氨基]乙烷-1-醇；
6-(1H-吲唑-7-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-[8-({4-[乙基(2-羟乙基)氨基]苯基}氨基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
N-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-N-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
2-[6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2H-吲唑-2-基]乙烷-1-醇；
3-(2-乙氧基-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯氧基)-2，2-二甲基丙烷-1-醇；
3-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯氧基)-2，2-二甲基丙烷-1-醇；
2-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯氧基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯氧基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯氧基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯氧基)乙酸；
N-(2-羟乙基)-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酰胺；
6-(1，3-苯并噻唑-5-基)-N-[3-乙氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-{3-甲氧基-4-[(2R)-氧杂环戊烷-2-基甲氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-{4-[(2R)-氧杂环戊烷-2-基甲氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(8-{[4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(2-羟乙基)-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺；
2-[(2-乙氧基-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)(甲基)氨基]乙烷-1-醇；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺；
1-(2-氟-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
(3S)-1-(4-{[6-(4-氟-1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)吡咯烷-3-醇；
2-[6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲唑-1-基]乙烷-1-醇；
6-(8-{[4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺；
N-[3-乙氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(4-氟-1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
1-(2-乙氧基-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇；
(3R)-3-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-1，4-二甲基哌嗪-2-酮；
N-(2-羟乙基)-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯甲酰胺；
6-(8-{[3-乙氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-N-[3-乙氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺；
1-(4-{[6-(1，3-苯并噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇；
(3R)-1-(2-乙氧基-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)吡咯烷-3-醇；
2-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯氧基)乙烷-1-醇；
1-(2-乙氧基-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯甲酸；
N-[3-乙氧基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-N-丙基苯甲酰胺；
1-(4-{[6-(4-氟-1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-4-甲基哌啶-4-醇；
3-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯氧基)-2，2-二甲基丙烷-1-醇；
6-(4-氟-1H-吲唑-6-基)-N-[4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(8-{[3-乙氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇；
2-甲基-1-(4-{[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯氧基)丙烷-2-醇；
6-(8-{[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
N-[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
1-(4-{[6-(1，3-苯并噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺；
1-[6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基]乙烷-1-酮；
1-[7-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基]乙烷-1-酮；
N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-{1H，2H，3H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-{2H，3H，4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1H，2H，3H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮；
(3S)-1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-3-甲基哌啶-3-醇；
5-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
1-甲基-6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
6-(8-{[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
2-[4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)哌嗪-1-基]乙烷-1-醇；
6-(1H-吲唑-4-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-[3-乙氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(哌嗪-1-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
7-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1H，2H，3H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮；
6-{1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1，3-苯并噁唑-5-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-[8-({4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基}氨基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
(3R)-1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-3-甲基哌啶-3-醇；
6-[8-({4-[(3S)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基]苯基}氨基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[8-({4-[(3R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基]苯基}氨基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
6-[8-({4-[(3S)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基]苯基}氨基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
6-[8-({4-[(3R)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-基]苯基}氨基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
(3R)-1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-3-甲基哌啶-3-醇；
(3S)-3-甲基-1-(4-{[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)哌啶-3-醇；
(3R)-3-甲基-1-(4-{[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)哌啶-3-醇；
(3R)-3-甲基-1-(4-{[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)哌啶-3-醇；
6-(8-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
6-(1，3-苯并噻唑-6-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1，3-苯并噻唑-5-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1，3-苯并噁唑-6-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1H-吲唑-5-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
(3S)-1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-3-甲基哌啶-3-醇；
(3S)-3-甲基-1-(4-{[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)哌啶-3-醇；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
N-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
2-[乙基(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)氨基]乙烷-1-醇；
1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)氮杂环丁烷-3-醇；
7-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2H，3H，4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；
6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇；
6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)哌嗪-2-酮；
6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)-N-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1H-1，3-苯并二唑-6-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)氮杂环丁烷-3-醇；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
(3S)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-3-甲基哌啶-3-醇；
(3R)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-3-甲基哌啶-3-醇；
(3S)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
(3R)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
6-(8-{[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
6-(8-{[4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-4-甲基哌啶-4-醇；
1-(4-{[6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-4-甲基哌啶-4-醇；
1-(4-{[6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)氮杂环丁烷-3-醇；
1-(4-{[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)氮杂环丁烷-3-醇；
1-(4-{[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)氮杂环丁烷-3-醇；
6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
6-(8-{[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
5-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-2-酮；
4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-N，N-二甲基苯-1-磺酰胺；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
2-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-2-甲基丙烷-1-醇；
4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)硫代吗啉-1，1-二酮；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(2-甲基吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺。
还提供了选自下述的至少一种化学个体及其药用盐：
N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-4-甲基哌啶-4-醇；
N，6-二[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
2-[1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)哌啶-4-基]乙烷-1-醇；
6-[3-(吗啉-4-基)苯基]-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
2-[6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-3-基]乙烷-1-醇；
[1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)哌啶-4-基]甲醇；
1-[4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮；
6-(5-氯-8-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
5-氯-N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]-6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-甲基-5-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)吡啶-3-胺；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-{7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(2-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
5-(8-{[4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-2-酮；
N-{4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]苯基}-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-5-(吗啉-4-基)吡啶-2-胺；
[(2R)-6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]甲醇；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[3-(甲氧基甲基)-4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
7-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-2-酮；
5-氯-6-(1H-吲唑-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-胺；
[(2S)-6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]甲醇；
7-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮；
5-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-(吗啉-4-基)苄腈；
6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]-3-甲基-6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
5-甲基-6-(2-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
5-乙基-6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
1-甲基-6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-2-酮；
6-(3-甲基-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
1，3-二甲基-5-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-2-酮；
2-[6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲唑-3-基]丙烷-2-醇；
6-(4-氟-1H-吲哚-6-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
5-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-(吗啉-4-基)苯甲酰胺；
5-(8-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-2-酮；
5-(5-甲基-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-2-酮；
[2-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯基]甲醇；
1-甲基-5-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-2-酮；
2-[6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙烷-1-醇；
(3R)-2，2-二甲基-6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-3-醇；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-{3-甲氧基-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
2-(4-{2-甲氧基-4-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基]苯基}哌嗪-1-基)乙烷-1-醇；
1-[6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲唑-3-基]乙烷-1-醇；
2-[6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲唑-3-基]乙烷-1-醇；
2-{[5-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)吡啶-3-基]氨基}乙烷-1-醇；
N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]-5-甲基-6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
(3S)-2，2-二甲基-6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-3-醇；
N-{4-[4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基]苯基}-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(氧杂环己烷-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-[4-(4-氟哌啶-1-基)苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-[4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
2，2-二甲基-6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-3-酮；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-醇；
[(2S)-4-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)吗啉-2-基]甲醇；
N-[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-{3-甲氧基-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
2-[2-(吗啉-4-基)-5-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基]苯氧基]乙烷-1-醇；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
5-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)吡啶-3-胺；
N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(1，5-二氮杂萘-3-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
3-乙基-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)氮杂环丁烷-3-醇；
N-[4-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-[4-(3，3-二氟哌啶-1-基)苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
[(2R)-4-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)吗啉-2-基]甲醇，
N-[4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
(3S)-1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-醇；
(3R)-1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-醇；
N-[4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N，N-二乙基-6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲唑-3-胺；
(3S)-3-羟基-3-甲基-6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(喹喔啉-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
(3R)-3-羟基-3-甲基-6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-{3-甲氧基-4-[(2S)-氧杂环戊烷-2-基甲氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(8-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
6-(8-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
(3S)-1-{4-[(6-{1H，2H，3H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基]苯基}吡咯烷-3-醇；
(3R)-1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)吡咯烷-3-醇；
6-[8-({4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}氨基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
N-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-[8-({4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基}氨基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
6-[8-({4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基}氨基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
(3S)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)哌啶-3-醇；
(3R)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)哌啶-3-醇；
2-[3-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯基]丙烷-2-醇；
6-(5-甲基-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
N-乙基-6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲唑-3-胺；
2-[4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙烷-1-醇；
6-[8-({4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}氨基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
2-(5-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-(吗啉-4-基)苯氧基)乙烷-1-醇；
(3S)-1-(4-{[6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)吡咯烷-3-醇；
6-(5-甲基-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
2-甲基-1-[6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2H-吲唑-2-基]丙烷-2-醇；
2-甲基-1-{4-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基]苯基}丙烷-2-醇；
(3S)-1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)吡咯烷-3-醇；
2-[4-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯基]丙烷-2-醇；
6-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(2-羟乙基)-N-甲基-6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
5-氯-6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-(2-羟乙基)-2-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯氧基)乙酰胺；
1-(4-{[6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
1-(4-{[6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
2-甲基-1-[6-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲唑-1-基]丙烷-2-醇；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-5-甲基-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
2-甲基-2-(4-{[6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)丙烷-1-醇；
1-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯氧基)乙烷-1-酮；
1-[6-(1，3-苯并噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-3-甲脲；
1-[6-(1，3-苯并噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-3-乙脲；
1-{2-乙氧基-4-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基]苯基}-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
1-{2-甲氧基-4-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基]苯基}-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
6-(1H-吲哚-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(8-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[3-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
2-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺；
3-甲基-1-{4-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基]苯基}氮杂环丁烷-3-醇；
1-甲基-5-(5-甲基-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-2-酮；
1-乙基-5-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-2-酮；
6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-5-乙基-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(5-乙基-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
(3S)-1-{4-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基]苯基}哌啶-3-醇；
(3S)-1-{2-甲氧基-4-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基]苯基}哌啶-3-醇；
2-(1-{4-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基]苯基}哌啶-4-基)乙烷-1-醇；
2-[6-(5-甲基-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲唑-3-基]乙烷-1-醇；
1-[4-({6-[3-(2-羟乙基)-1H-吲唑-6-基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}氨基)苯基]-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
6-[8-({4-[(2R)-2-(羟甲基)吗啉-4-基]苯基}氨基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
6-[8-({4-[(2S)-2-(羟甲基)吗啉-4-基]苯基}氨基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
5-(5-乙基-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-2-酮；
5-乙基-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
(3R)-1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)哌啶-3-醇；
N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂-8-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
[(3R)-4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)吗啉-3-基]甲醇；
[(3S)-4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)吗啉-3-基]甲醇；
(3S)-1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)哌啶-3-醇；
(1-{4-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基]苯基}哌啶-4-基)甲醇；
[(2R)-4-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)吗啉-2-基]甲醇；
[(2S)-4-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)吗啉-2-基]甲醇；
4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯氧基)环己烷-1-醇；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
2-[6-(8-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲唑-3-基]乙烷-1-醇；
[(2S)-4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)吗啉-2-基]甲醇；
[(2R)-4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-2-甲氧基苯基)吗啉-2-基]甲醇；
2-[1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)哌啶-4-基]乙烷-1-醇；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-{8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
[(3R)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)吡咯烷-3-基]甲醇；
[(3S)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)吡咯烷-3-基]甲醇；
5-氯-6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
2-[6-(8-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-3-基]乙烷-1-醇；
(3R)-1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)哌啶-3-醇；
[1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)哌啶-4-基]甲醇；
(3S)-1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)哌啶-3-醇；
[(2S)-4-{4-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基]苯基}吗啉-2-基]甲醇；
[(2R)-4-{4-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基]苯基}吗啉-2-基]甲醇；
2-[1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)吡咯烷-3-基]乙烷-1-醇；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
N-[5-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)吡啶-3-基]乙酰胺；
6-(8-{[3-甲氧基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
6-(1H-吲哚-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1H-吲哚-6-基)-5-甲基-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
1-(4-{[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)-4-甲基哌啶-4-醇；
N-[3-甲氧基-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]-6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-{2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；和
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺；
1-(4-{4-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基]苯基}哌嗪-1-基)乙烷-1-酮；
5-(8-{[3-(2-羟基乙氧基)-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-2-酮；
[(3S)-1-{2-甲氧基-4-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基]苯基}吡咯烷-3-基]甲醇；
5-(8-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-N-甲基吡啶-3-胺；
5-(8-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-2-酮；
5-[8-({4-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]苯基}氨基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-2-酮；
(3R)-1-{2-甲氧基-4-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基]苯基}哌啶-3-醇；
4-甲基-7-(8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉-2-酮；
[(2R)-4-{2-甲氧基-4-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基]苯基}吗啉-2-基]甲醇；和
(3R)-1-{4-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基]苯基}哌啶-3-醇。
在所有上述实例中，化学个体可以单独给药、作为混合物给药或与其他活性剂组合给药。
对于本领域普通技术人员来说，用于获得本文中所述的新型化合物的方法会是显而易见的，例如在下列反应方案和实施例中以及在本文中所引用的参考文献中描述了合适的程序。
反应图解1
参考反应图解1，步骤1，将其中L是离去基团如溴化物的过量(如约3.5当量)的式100的化合物与酸的水溶液(如48％的含水溴化氢)组合，并且在在回流下将混合物搅拌约2小时。将混合物冷却至约40℃，并加入碱(如固体碳酸氢钠)。将反应混合物过滤，并添加其中L是离去基团如溴化物的式101的化合物，在回流下搅拌反应混合物约16小时。将产物，式102的化合物分离并可选地纯化。
参考反应图解1，步骤2，向其中L是离去基团如溴化物的式102的化合物中添加过量(如约1.3当量)的式103的化合物在极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。添加有机碱如N，N-二异丙基乙胺并在约120℃下搅拌混合物约13小时。将产物，式104的化合物分离并可选地纯化。
参考反应图解1，步骤3，在极性溶剂如二甲亚砜中，将其中L是离去基团如溴化物的式105的化合物的混合物与过量的双(频哪醇合)二硼(如约1.1当量)和过量的无机碱(如约3.0当量)如乙酸钾组合。用氮对反应混合物进行鼓泡并将其搅拌约5分钟。用约0.2当量二氯-1，1-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯甲烷对反应混合物进行处理，并在约80℃下将所述反应混合物搅拌约3小时。将产物，式106的化合物分离并可选地纯化。
参考反应图解1，步骤4，将过量的式106的化合物(如约1.1当量)和其中L是离去基团如溴化物的式104的化合物放在碱(如1M碳酸钠)和惰性溶剂如1，4-二噁烷的水溶液中。用氮对反应混合物进行鼓泡并将其搅拌约5分钟。用约0.1当量的四(三苯基膦)钯(0)对所得的混合物进行处理并使其在微波辐射下在约135℃下反应约30分钟。将所得产物，式107的化合物分离并可选地纯化。
因此，提供了一种治疗具有对Syk活性的抑制起反应的患者例如哺乳动物诸如人的方法，所述方法包括对具有这种疾病的患者给予有效量的本文中所述的至少一种化学个体。
在一些实施方式中，本文中所述的化学个体还可以抑制其他激酶，使得还治疗与这些激酶相关的疾病、病症和状态。
治疗方法还包括通过下述方法来抑制Syk活性和/或抑制B细胞活性：通过给予有效浓度的选自本文中所述的至少一种化学个体，在患有对Syk活性的抑制起反应的疾病的患者体内，抑制了因Syk或因一些其他机理而造成的ATP结合或水解。有效浓度的实例将是足以抑制体外Syk活性的浓度。有效浓度可以例如通过分析化学个体的血液浓度而根据实验确定，或者通过计算生物用度而在理论上确定。
在一些实施方式中，对Syk活性和/或B细胞活性的抑制起反应的疾病(状态)是癌症、变应性紊乱和/或自身免疫和/或炎性疾病、和/或急性炎症反应。
还提供了一种通过给予有效量的本文中所述的至少一种化学个体来治疗具有癌症、变应性紊乱和/或自身免疫和/或炎性疾病、和/或急性炎症反应的患者的方法。
在一些实施方式中，使用本文中所述的化学个体能够起作用的状态和疾病包括但不限于：变应性紊乱，包括但不限于湿疹、过敏性鼻炎或鼻伤风、花粉热、支气管哮喘、风疹(荨麻疹)和食物过敏以及其他异位性状态；自身免疫和/或炎性疾病，包括但不限于牛皮癣、克罗恩(Crohn)病、激躁性结肠症、舍格伦(Sjogren)病、组织移植排斥、和移植器官的超急排斥、哮喘、全身红斑性狼疮(和相关的肾小球性肾炎)、皮肌炎、多发性硬化、硬皮病、血管炎(ANCA相关的和其他血管炎)、自身免疫溶血性和血小板减少状态、古德帕斯丘综合征(以及相关的肾小球性肾炎和肺出血)、动脉硬化、类风湿性关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)、艾迪生病、帕金森病、阿尔茨海默病、糖尿病、败血性休克、重症肌无力等；急性炎症反应，包括但不限于皮肤晒伤、炎性盆腔疾病、炎性肠病、尿道炎、葡萄膜炎(uvitis)、窦炎、局部急性肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮肤炎、齿龈炎、阑尾炎、胰腺炎和胆囊炎(cholocystitis)；多囊性肾病，和癌症，所述癌症包括但不限于B细胞淋巴瘤、淋巴瘤(包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤)、毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性和急性粒细胞性白血病以及慢性和急性淋巴细胞性白血病。
Syk是淋巴瘤B细胞中细胞凋亡的已知的抑制剂。凋亡缺陷有助于人类白血病和淋巴瘤的病因和抗药性。由此，进一步提供了一种促进或诱导表达Syk的细胞中的凋亡的方法，所述方法包括使所述细胞与本文中所述的至少一种化学个体接触。
还提供了其中本文中所述的至少一种化学个体是给予患者的唯一活性剂的治疗方法，还包括其中给予患者本文中所述的至少一种化学个体连同一种或多种另外的活性剂的治疗方法。
因此，在一些实施方式中，治疗癌症、变应性紊乱和/或自身免疫和/或炎性疾病、和/或急性炎症反应的方法包括给予需要其的患者有效量的本文中所述的至少一种化学个体以及能够被用于治疗癌症、变应性紊乱和/或自身免疫和/或炎性疾病、和/或急性炎症反应的第二活性剂。例如，所述第二制剂可以是抗炎剂。利用第二活性剂的治疗可以在利用本文中所述的至少一种化学个体的治疗之前、伴随所述治疗或者在所述治疗之后。在一些实施方式中，以单剂型的形式将本文中所述的至少一种化学个体与另一种活性剂结合在一起。可以与本文中所述的至少一种化学个体组合使用的合适的抗肿瘤治疗剂包括但不限于：化疗剂，例如丝裂霉素C、卡铂、泰素、顺铂、紫杉醇、依托泊苷、多柔比星或包含至少一种上述化疗剂的组合。还可以单独或与化疗剂组合使用放射治疗抗肿瘤剂。
本文中所述的化学个体可以被用作化学增敏剂，由此，与其他化学治疗药物，特别是诱导凋亡的药物的组合能够是有用的。
本文中还提供了用于提高癌细胞对化学疗法的敏感性的方法，所述方法包括对经历化学疗法的患者给予化疗剂以及足以提高癌细胞对化疗剂敏感性的量的本文中所述的至少一种化学个体。
能够与本文中所述的化学个体组合使用的其他化学治疗药物的实例包括拓扑异构酶I抑制剂(喜树碱或拓扑替康)、拓扑异构酶II抑制剂(例如到诺霉素和依托泊苷)、烷基化剂(例如环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥和BCNU)、微管蛋白导向试剂(例如泰素和长春碱)和生物制剂(例如抗体如抗CD20抗体、IDEC8、免疫毒素和细胞因子)。
在一些实施方式中，将本文中所述的化学个体与(利妥昔单抗(Rituximab))或通过选择性地耗尽CD20+B细胞而起作用的其他制剂组合使用。
本文中包括其中将本文中所述的至少一种化学个体与抗炎剂组合给药的治疗方法。抗炎剂包括但不限于NSAID、非特异性和COX-2特异性环氧合酶抑制剂、金化合物、皮质类固醇、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶呤(methotrexate)。
NSAID的实例包括但不限于布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、吡罗昔康、消炎痛、依托度酸、非诺洛芬钙、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮钠(sodium nabumetone)、柳氮磺吡啶、托美丁钠和羟氯喹。NSAID的实例还包括COX-2特异性抑制剂(即，抑制其中IC50比COX-1的IC50低至少50倍的COX-2的化合物)如塞来昔布、伐地昔布、罗美昔布、依托昔布和/或罗非昔布。
在进一步的实施方式中，抗炎剂是水杨酸盐。水杨酸盐包括但不限于乙酰水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠以及水杨酸胆碱和水杨酸镁。
抗炎剂还可以是皮质类固醇。例如，所述皮质类固醇可以选自可的松、地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠和泼尼松。
在一些实施方式中，抗炎治疗试剂是金化合物如金硫丁二钠或金诺芬。
在一些实施方式中，抗炎剂是代谢抑制剂，诸如二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂如来氟米特。
在一些实施方式中，使用下述组合，其中至少一种抗炎化合物是抗C5单克隆抗体(如依库珠单抗或培克珠单抗)、作为抗TNF-α单克隆抗体的TNF拮抗剂如依那西普(entanercept)或英夫利昔单抗。
在一些实施方式中，使用下述组合：其中至少一种活性剂是免疫抑制剂化合物如甲氨蝶呤、来氟米特、环孢霉素、他克莫司、硫唑嘌呤或霉酚酸酯。
例如，每千克体重每天约0.1mg至140mg的剂量水平在上面指出的疾病(状态)的治疗中能够是有用的(每个患者每天0.5mg至7g)。可以与媒介物结合以生产单剂型的活性成分的量会取决于治疗的宿主和特定给药模式而变化。单位剂型通常包含1mg至500mg的活性成分。
剂量给药的频率也可以取决于所用化合物和治疗的特定疾病而变化。在一些实施方式中，例如，对于变应性紊乱和/或自身免疫和/或炎性疾病的治疗，使用每天4次以下的剂量给药方案。在一些实施方式中，使用每天1次或2次的剂量给药方案。然而，应当理解，任何特定患者的特定剂量水平将取决于各种因素，包括在经受治疗的患者中所使用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径以及排出率、药物组合和特定疾病的严重性。
可以将本文中所述的化学个体的标记形式用作用于识别和/或获得如本文中所述具有调整激酶活性的功能的化合物的诊断。另外，可以将本文中所述的化学个体用于验证、优化和标准化生物鉴定。
关于本文中的“标记的”是指使用提供可检测的信号的标记直接或间接标记的化合物，所述标记例如放射性同位素、荧光标记、酶、抗体、粒子如磁性粒子、化学发光标记或特定的结合分子等。特定的结合分子包括对如生物素和抗生蛋白链菌素、地高辛和抗地高辛药等。对于特定的结合成员，如上所述，通常按照已知的程序，使用为检测做准备的分子对互补成员进行标记。所述标记能够直接或间接地提供可检测的信号。
实施例
通过下列非限制性实施例对本发明进行进一步的说明。
在下面的实施例中，下列缩写具有下列含义。如果未对缩写进行限定，则其具有其通用的含义。
DME   ＝二甲醚
DMEM  ＝达尔伯克氏改良伊格尔培养基
DMF   ＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO  ＝二甲亚砜
Et2O  ＝二乙醚
g     ＝克
h     ＝小时
mg    ＝毫克
min   ＝分钟
mL    ＝毫升
mmol  ＝毫摩尔
mM    ＝毫摩尔的
ng    ＝纳克
nm    ＝纳米
nM    ＝纳摩尔的
PBS   ＝磷酸盐缓冲生理盐水
μL   ＝微升
μM   ＝微摩尔的
实施例1
6-(苯并[d]噻唑-5-基)-N-(3，4-二甲氧基-苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺(4)的制备
6，8-二溴咪唑并[1，2-a]吡嗪(1)的制备
向装备有温度传感器、机械搅拌器和回流冷凝器的1L四颈圆底烧瓶中装入2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(68.1g，346mmol)和48％的含水溴化氢(11.3mL，99.2mmol)，并且在回流下搅拌反应混合物2小时。使所得的混合物冷却至40℃，并以少量多次(in small portions)来添加固体碳酸氢钠(8.50g，101mmol)直至观察到气体逸出停止。注意：碳酸氢钠向温和溶液中的初始添加导致猛烈的气体逸出(起泡)。将所得悬浮液过滤到1L四颈圆底烧瓶中，并用乙醇(200mL)对滤饼进行洗涤。所述烧瓶装备有温度传感器、机械搅拌器和回流冷凝器。加入3，5-二溴吡嗪-2-胺(50.0g，198mmol)并在猛烈搅拌的条件下，在回流下将反应混合物加热16小时。在这次之后，将悬浮液冷却至0℃并过滤。用冷乙醇(50mL)对滤饼进行洗涤，将其在真空下干燥并添加至1L装备有机械搅拌器的三颈圆底烧瓶中。添加水(200mL)并用固体碳酸钾(27.4g，198mmol)分批(portion-wise)处理猛烈搅拌的悬浮液。注意：观察到添加碳酸钾时的气体逸出。在搅拌30分钟之后，通过过滤将所得的沉淀物分离并且用水(100mL)，接着用乙醇(50mL)对滤饼进行洗涤。在真空下，在50℃下将滤饼干燥为恒重，从而提供作为浅黄色固体的6，8-二溴咪唑并[1，2-a]吡嗪(1)(52.0g，94％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.23(s，1H)，7.90(s，1H)。
6-溴-N-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺(2)的制备
在120℃下将3，4-二甲氧基苯胺(18.0g，118mmol)、6，8-二溴咪唑并[1，2-a]吡嗪(25.0g，90.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(11.7g，90.4mmol)在DMF(500mL)中的混合物搅拌过夜。在这次之后，将反应物冷却至室温，并在减压下浓缩成约100mL。将深棕色反应混合物倒入冰冷的水(300mL)中，并搅拌10分钟。将所得的棕色沉淀物过滤并用水(100mL)对滤饼进行洗涤。在真空下对滤饼进行干燥并从甲醇(～800mL)中进行重结晶，从而提供作为浅棕色针状固体的6-溴-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺(2)(23.3g，74％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.81(s，1H)，8.22(s，1H)，7.93(s，1H)，7.75(d，J＝2.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.53(dd，J＝8.7，2.4，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.75(s，3H)；ESI MSm/z 349.2[M+H]+；HPLC，6.92分钟，＞99％(AUC)。
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噻唑(3)的制备
用氮对5-溴苯并[d]噻唑(428mg，2.00mmol)、双(频哪醇合)二硼(558mg，2.20mmol)和乙酸钾(588mg，6.00mmol)在二甲亚砜(7mL)中的混合物进行鼓泡并同时搅拌5分钟。然后添加二氯-1，1-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯甲烷(293mg，0.40mmol)并在85℃下搅拌反应物3小时。在这次之后，通过硅藻土(Celite)的垫对混合物进行过滤，并用乙酸乙酯(75mL)，然后用水(20mL)对滤饼进行洗涤。用乙酸乙酯(100mL)对滤液进行稀释，并用水(2×75mL)，然后用盐水(75mL)对滤液进行洗涤。用无水硫酸钠对有机相进行干燥，将其进行过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(二氧化硅(硅胶，silica)，二氯甲烷中的梯度0％至50％乙酸乙酯)对所得的残余物进行纯化，从而提供作为淡棕色固体的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噻唑(3)(200mg，38％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，8.32(s，1H)，8.18(d，1H，J＝8.0Hz)，7.72(d，1H，J＝8.0Hz)，1.33(s，12H)；ESI MS m/z 262.1[M+H]+。
6-(苯并[d]噻唑-5-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺(4)的制备
用氮对6-溴-N-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺(2)(209mg，0.601mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噻唑(3)(180mg，0.689mmol)在1M含水碳酸钠(0.76mL)和1，4-二噁烷(2.4mL)中的混合物进行鼓泡，并同时搅拌5分钟。然后添加四(三苯基膦)钯(0)(69mg，0.06mmol)，并在微波辐射下在135℃下使所得的混合物反应30分钟。在这次之后，将反应物冷却至环境温度，用1∶9甲醇/乙酸乙酯(75mL)稀释，并用水(50mL)，然后用盐水(50mL)进行洗涤。用无水硫酸钠对有机相进行干燥，将其进行过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(二氧化硅(硅胶，silica)，二氯甲烷中的梯度0％至10％甲醇)对所得的残余物进行纯化，从而提供作为灰白色固体的6-(苯并[d]噻唑-5-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺(4)(169mg，70％)：mp 179-181℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，9.45(s，1H)，8.78(s，1H)，8.76(d，1H，J＝1.2Hz)，8.26(d，1H，J＝8.7Hz)，8.14(m，2H)，8.00(s，1H)，7.66(s，1H)，7.58(dd，1H，J＝8.7，2.4Hz)，6.99(d，1H，J＝8.7Hz)，3.87(s，3H)，3.76(s，3H)；MS m/z 404.6[M+H]+；HPLC，6.475分钟，98.6％(AUC)。
实施例2
使用与上述那些相似的程序制备下列化合物。有机合成领域的普通技术人员会确认何时应该改变原料或反应条件从而获得期望的化合物。
在本实施例中报道的MS数据如下获得：
MS条件：在装备有用于精确质量测定的LockSpray源的MICROMASS LCT上进行电喷雾质谱(Electrospray MS)。在具有0.1s扫描间延迟的1光谱/0.9s的采集速度下，以正离子模式由100-1000Da获得光谱。将设备调谐为5000(FWHM)的分辨率。从Lockspray源的参考位置获得每个第5次扫描。使用亮氨酸脑啡肽(556.2771[M+H]+)作为基准或锁定质量。
实施例3
生物化学Syk测定
可用于本申请中公开的试验化合物的用于一个标准生物化学Syk激酶测定的普遍程序如下。
制备了阴性Syk酶混合液(master mix minus Syk enzyme)，其包含1X细胞信号转导激酶缓冲液(25mM三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐(Tris-HCl)，pH 7.5，5mMβ-甘油磷酸盐，2mM二硫苏糖醇，0.1mMNa3VO4，10mM MgCl2)、0.5μM Promega PTK生物素化肽底物(Biotinylatedpeptide substrate)1、0.01％酪蛋白、0.01％Triton-X100(聚乙二醇辛基苯基醚)和0.25％甘油。制备了阳性Syk酶混合液(master mix plus Syk enzyme)，其包含1X细胞信号转导激酶缓冲液、0.5μM PTK生物素化肽底物(Biotinylated peptide substrate)1、0.01％酪蛋白、0.01％Triton-X100(聚乙二醇辛基苯基醚)、0.25％甘油和0.4ng/孔Syk酶。Syk酶采购自Cell SignalingTechnologies(细胞信号转导技术公司)，以杆状病毒表达且为N-末端GST标记的全长人野生型Syk(登录号NM-00377)。使用谷胱甘肽琼脂糖对Syk蛋白进行一步纯化。最终蛋白制剂的纯度由SDS-PAGE和考马斯染色评价。在水中制备了200μMATP的溶液并用1N NaOH将其调节至pH7.4。将1.25μL量的在5％DMSO中的化合物转移到96-孔1/2区域Costar聚苯乙烯板中。用11点剂量反应曲线(起始浓度是10-1μM；1∶2稀释)对化合物进行单独测试。将18.75μL量的阴性酶混合液(master mix minus enzyme)(作为负性对照)和阳性酶混合液(master mix plus enzyme)转移到96孔1/2区域Costar聚苯乙烯板中的合适的孔中。将5μL的200μMATP添加至所述96孔1/2区域Costar聚苯乙烯板中的上述混合物中使得最终ATP浓度为40μM。使反应在室温下发展(培养)1小时。用含30mM EDTA、80nMSA-APC和4nM PT66Ab的Perkin Elmer(珀金埃尔默)1X检测缓冲液将反应停止。利用Perkin Elmer Envision使用时间分辨荧光对所述板进行阅读，所述Perkin Elmer Envision使用激发滤光片(excitation filter)330nm，发射光滤光片665nm和第二发射光滤光片615nm。随后使用线性回归算法对IC50值进行计算。
实施例4
Ramos细胞pBLNK(Y96)测定
可用于本申请中公开的试验化合物的用于标准细胞的Syk激酶测定的另一种普遍程序如下。
在立式T175Falcon TC烧瓶中，在无血清的RPMI中以2×106个细胞/ml使Ramos细胞缺乏血清1小时。将细胞离心分离(1100rpm×5分钟)，并在37℃下，在试验化合物或DMSO对照的存在下，以0.5×107个细胞/ml的密度培育1小时。然后，通过在37℃下用10μg/ml抗人IgM F(ab)2培育5分钟来刺激细胞。使细胞成团，在40μl细胞裂解缓冲液中裂解，并与Invitrogen SDS-PAGE加载缓冲液混合。利用用于评价Syk活性的抗-磷BLNK(磷酸化T淋巴细胞连接蛋白抗体，anti-phosphoBLNK)(Tyr96)抗体(Cell Signaling Technology#3601)和用于控制各种裂解液中的总蛋白荷负载的抗Syk抗体(BD Transduction Labs#611116)对用于各种样品的20μl细胞裂解液进行SDS-PAGE和蛋白质印迹。使用荧光二次检测系统和LiCor Odyssey软件对图像进行检测。
实施例5
B细胞增殖测定
可用于本申请中公开的试验化合物的用于标准细胞B细胞增殖测定的普遍程序如下。
使用B细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotech，Cat#130-090-862)从8-16周大的Balb/c小鼠的脾中提纯B细胞。在0.25％DMSO中对试验化合物进行稀释，并在以100μl的最终体积添加10μg/ml抗小鼠IgM抗体(Southern Biotechnology Associates Cat#1022-01)之前，用2.5×105个提纯的小鼠脾B细胞将其培育30分钟。在24小时培育之后，添加1μCi3H-胸腺嘧啶脱氧核苷，并在使用用于SPA[3H]胸腺嘧啶脱氧核苷吸收分析系统(Amersham Biosciences#RPNQ 0130)的制造商协议的收获之前，将板培育另外的36小时。以微板闪烁计数计数仪(microbeta counter)(WallaceTriplex 1450，Perkin Elmer)对基于SPA小球的荧光进行计数。
实施例6
T细胞增殖测定
可用于本申请中公开的试验化合物的用于标准T细胞增殖测定的普遍程序如下。
使用Pan T细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotech，Cat#130-090-861)从8-16周大的Balb/c小鼠的脾中提纯T细胞。在0.25％DMSO中对试验化合物进行稀释，并在平坦、透明的底板中利用100μl最终体积的2.5×105个提纯的小鼠脾T细胞进行培育，所述底板用10μg/ml抗-CD3(BD#553057)和抗-CD28(BD#553294)抗体的每一种在37℃下预先涂覆90分钟。在24小时培育之后，添加1μCi 3H-胸腺嘧啶脱氧核苷，并在使用用于SPA[3H]胸腺嘧啶脱氧核苷吸收分析系统(Amersham Biosciences #RPNQ 0130)的制造商协议的收获之前，将板培育另外的36小时。以微板闪烁计数计数仪(microbeta counter)(Wallace Triplex 1450，Perkin Elmer)对基于SPA小球的荧光进行计数。
实施例7
CD69抑制测定
可用于本申请中公开的试验化合物的用于抑制B细胞活性的标准测定的普遍程序如下。
通过红细胞裂解(BD Pharmingen#555899)从8-16周大的Balb/c小鼠的脾中提纯全部小鼠脾细胞。将试验化合物稀释至0.5％DMSO，并在37℃下，在平坦、透明的底板(Falcon 353072)中利用200μl最终体积的1.25×106个脾细胞将其培育60分钟。然后，在添加15μg/ml IgM(JacksonImmunoResearch 115-006-020)的条件下刺激细胞，并将其在37℃，5％CO2下培育16小时。在16小时培育之后，将细胞转移到锥形底透明的96孔板中，并通过在1200×g×5分钟下的离心而使其成团。通过CD16/CD32(BD Pharmingen#553142)使细胞预先成块，接着利用CD19-FITC(BDPharmingen#553785)、CD69-PE(BD Pharmingen#553237)和7AAD(BDPharmingen#51-68981E)进行三重染色。在BD FACSCalibur上将细胞分类并在CD19+/7AAD-群上对其进行选通(gated)。测量了相对于试验化合物浓度的选通群上的CD69表面表达水平。
实施例8
BMMC脱颗粒
可用于本申请中公开的试验化合物的用于骨髓衍生的小鼠肥大细胞(BMMC)脱颗粒的标准测定的普遍程序如下。
利用IL-3(10ng/ml)和SCF(10ng/ml)将骨髓衍生的肥大细胞培养＞4周。在使用时通过FACS分析确定所述细胞为＞90％cKit+/FceRI+。在不存在以1ug/ml的含有IgEα-DNP的IL-3和SCF的情况下，在T150细胞培养瓶中使细胞(6x 107个细胞/50ml)缺乏血清16小时。在Tyrodes缓冲液中将过夜敏化的细胞洗涤两次并将其再悬浮至5×106个细胞/ml。将5×105个细胞(100ul)放置在96孔微量滴定板(Falcon 353072)中，并在37℃、5％CO2下将试验化合物在板中连续稀释最终浓度0.25％DMSO，时间为1小时。在37℃下利用DNP-BSA抗原激发(antigen challenge)(50ng/ml)对孔进行处理并培育另外的30分钟。分析了上清液的相对于对照孔的己糖胺酶释放(hexosamimidase release)。同时将细胞团块裂解并分析全部己糖胺酶释放以计算具体的释放。使用4-参数逻辑斯蒂拟合和计算的IC50产生剂量反应曲线。
实施例9
被动皮肤过敏反应(PCA)
下面是用于标准PCA模型的程序，所述标准PCA模型用于测量体内IgE抗DNP Ab敏化、用于触发肥大细胞脱颗粒的DNP-BSA抗原、以及造成急性血管通透性的免疫调节剂到小鼠耳朵发炎区域中的释放，所述急性血管通透性由伊文斯蓝染料(Evan’s blue dye)监测。
以磷酸盐缓冲溶液中的1.2mg/ml来提供试剂：抗-DNP IgE，所述缓冲溶液具有用于另外的蛋白的BSA和用于无菌的叠氮化物。在无菌PBS中以1∶100将其稀释为12μg/ml工作储存液，其可以在PBS中被进一步稀释至用于注射的合适浓度。进一步的1∶5稀释得到2.4ng/μl最终的1∶500溶液(10μl/耳＝24ng)。使用单独的无菌PBS作为负性对照。将在无菌ddH2O中以4mg/ml配制-DNP-BSA并以40℃溶液对其进行储存。在使用之前，使用无菌盐水对其进行进一步1∶1稀释。利用无菌盐水中的2％伊文斯蓝对该溶液或盐水中的进一步稀释液进行1∶1稀释，所述无菌盐水已经通过0.02μm滤纸过滤且在注射之前进行再过滤。对于这些实验，能够使用1％伊文斯蓝中的DNP-BSA的0.5mg/ml的最终溶液。将尾静脉注射保持恒定为200μl＝1％伊文斯蓝中的100μg。-伊文斯蓝染料(Evan′s bluedye)：将在盐水中的2％储存液无菌过滤并利用DNP-BSA盐水溶液进行1∶1稀释以获得用于注射的1％最终浓度。
使用皮内耳朵敏化的通用PCA协议
1)在d0时(on d0)，通过使用29号计量的胰岛素注射器将IgE抗DNP皮内注射来使利用异氟烷(isofluorine)麻醉的动物被动敏化。按照惯例，在左耳接受PBS的同时，右耳接受10μl抗DNP IgE的皮内注射。2)20小时后敏化，通过在盐水中的200μl 1％伊文斯蓝染料溶液中的DNP-BSA的尾静脉注射来给予抗原激发。在静脉注射之前将尾巴浸入到温水中以提高成功率。3)在该抗原激发前的30分钟至2小时，以10％EtOH/20％克雷莫福(cremaphor)/70％盐水皮下或口服给予药物。4)通过30-60分钟CO2吸入的后抗原激发来处死动物，并将耳朵除去以在65℃下在500μl甲酰胺中过夜提取伊文斯蓝染料。5)就在最后的颈部脱位之前，通过心脏穿刺获得血液，并对其血浆进行处理以提供PK分析。6)通过阅读微量滴定板中200μl提取液在620nm处的吸收率来确定伊文斯蓝染料的量。
实验的研究设计
每个动物都具有一个抗DNP IgE敏化的耳朵(按照惯例是右耳)和一个PBS对照耳朵(按照惯例是左耳)。组1-8：表示载体和化合物试验臂(arms)；组9：表示非抗原负性对照；组10：表示非敏化的激发的负性对照；组11：表示非抗原激发的、非敏化的负性对照组(组9-11表示仅对于背景水平的负性对照且每组仅需要最小数目的动物)。
在本文中描述的Syk生物化学测定(实施例3)中对在上述实施例中公开的化合物进行试验，且那些化合物中的一些显示小于或等于1微摩尔的IC50值。那些化合物中的一些显示小于或等于100nM的IC50值。那些化合物中的一些显示小于或等于10nM的IC50值。那些化合物中的一些显示小于或等于1nM的IC50值。
在B细胞增殖测定中对实施例2中公开的一些化合物进行试验(如实施例5中所述)且其显示小于或等于10微摩尔的IC50值。那些化合物中的一些显示小于或等于1微摩尔的IC50值。
当在本文中所述的条件下进行测定时，那些化合物中的一些并不抑制T细胞增殖且具有大于或等于5微摩尔的IC50值(如实施例6中所述)。
本文中所述的一些化合物显示了用于抑制T细胞增殖的IC50值，其比用于抑制B细胞增殖的那些化合物的IC50值大至少3倍，且在一些情况下大5倍。
在用于抑制B细胞活性的测定(在实施例7中所述的条件下)中对本文中所述的一些化合物进行试验，且所述化合物显示小于或等于10微摩尔的IC50值。那些化合物中的一些显示小于或等于1微摩尔的IC50值。
本文描述中所公开的一些化合物显示生物化学活性和以细胞为基础的活性两者。例如，本文中所述的一些化合物在本文中所述的Syk生物化学测定(实施例3)中显示小于或等于10微摩尔的IC50值，且在本文中所述的至少一种基于细胞的测定(不同于T细胞测定)中显示小于或等于10微摩尔的IC50值(实施例4、5、7或8)。那些化合物的一些在本文中所述的Syk生物化学测定(实施例4)中显示小于或等于1微摩尔的IC50值，且在本文中所述的至少一种基于细胞的测定(不同于T细胞测定)中显示小于或等于10微摩尔的IC50值(实施例4、5、7或8)。那些化合物中的一些显示小于或等于0.1微摩尔的IC50值，且在本文中所述的至少一种基于细胞的测定(不同于T细胞测定)中显示小于或等于10微摩尔的IC50值(实施例4、5、7或8)。
尽管已经示出并描述了一些实施方式，但是在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对其进行各种修改和替代。例如，出于权利要求解释的目的，其不旨在以任何窄于其字面语言的方式来解释所附提出的权利要求书，由此，其不旨在将来自说明书的示例性实施方式显示在权利要求书中。因此，应当理解，通过示例的方式对本发明进行说明且其不对权利要求书的范围进行限制。

Claims (2)

1.一种具有以下结构的化合物或其药用盐：
2.一种药物组合物，包含：
根据权利要求1所述的化合物或其药用盐；以及
选自由载体、佐剂和赋形剂组成的组中的至少一种药用媒介物。
CN200980156331.1A 2008-12-08 2009-12-07 咪唑并吡嗪syk抑制剂 Active CN102307474B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510093652.9A CN104744476B (zh) 2008-12-08 2009-12-07 咪唑并吡嗪syk抑制剂

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12058708P 2008-12-08 2008-12-08
US61/120,587 2008-12-08
US14051408P 2008-12-23 2008-12-23
US61/140,514 2008-12-23
US24097909P 2009-09-09 2009-09-09
US61/240,979 2009-09-09
PCT/US2009/006445 WO2010068257A1 (en) 2008-12-08 2009-12-07 Imidazopyrazine syk inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510093652.9A Division CN104744476B (zh) 2008-12-08 2009-12-07 咪唑并吡嗪syk抑制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102307474A CN102307474A (zh) 2012-01-04
CN102307474B true CN102307474B (zh) 2015-04-01

Family

ID=42242994

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510093652.9A Active CN104744476B (zh) 2008-12-08 2009-12-07 咪唑并吡嗪syk抑制剂
CN200980156331.1A Active CN102307474B (zh) 2008-12-08 2009-12-07 咪唑并吡嗪syk抑制剂

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510093652.9A Active CN104744476B (zh) 2008-12-08 2009-12-07 咪唑并吡嗪syk抑制剂

Country Status (31)

Country Link
US (7) US8455493B2 (zh)
EP (3) EP2373169B1 (zh)
JP (4) JP5567587B2 (zh)
KR (4) KR20170013414A (zh)
CN (2) CN104744476B (zh)
AU (1) AU2009325132B2 (zh)
BR (1) BRPI0922225B1 (zh)
CA (1) CA2746023C (zh)
CL (1) CL2011001360A1 (zh)
CO (1) CO6390078A2 (zh)
CY (1) CY1118377T1 (zh)
DK (1) DK2716157T3 (zh)
EA (3) EA020461B1 (zh)
ES (2) ES2545610T3 (zh)
HK (3) HK1162250A1 (zh)
HR (1) HRP20161036T1 (zh)
HU (1) HUE030427T2 (zh)
IL (3) IL213365A (zh)
LT (1) LT2716157T (zh)
MX (1) MX2011006091A (zh)
NZ (1) NZ593459A (zh)
PE (2) PE20120058A1 (zh)
PL (2) PL2373169T3 (zh)
PT (2) PT2373169E (zh)
RS (1) RS55055B1 (zh)
SG (1) SG171991A1 (zh)
SI (2) SI2716157T1 (zh)
SM (1) SMT201600267B (zh)
TW (2) TWI478922B (zh)
VN (1) VN28228A1 (zh)
WO (1) WO2010068257A1 (zh)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ587039A (en) 2008-02-13 2013-01-25 Gilead Connecticut Inc 6-aryl-imidazo[1, 2-a]pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
JP5567587B2 (ja) 2008-12-08 2014-08-06 ギリアード コネチカット， インコーポレイテッド イミダゾピラジンＳｙｋ阻害剤
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
CA2745871C (en) 2008-12-08 2018-02-20 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
CA2771532C (en) * 2009-08-17 2021-03-23 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011112995A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridines syk inhibitors
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2707357B1 (en) 2011-05-10 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
WO2012154518A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
RU2013154412A (ru) 2011-05-10 2015-06-20 Мерк Шарп И Доум Корп. Аминопиримидины в качестве ингибиторов syc
WO2013052394A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US8987456B2 (en) 2011-10-05 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
EP2763974B1 (en) 2011-10-05 2016-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
AR090650A1 (es) 2012-04-12 2014-11-26 Alcon Res Ltd Tratamiento para respuestas inflamatorias inducidas por microbios en el ojo
US20130338142A1 (en) * 2012-06-14 2013-12-19 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
US9487504B2 (en) 2012-06-20 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
US9242984B2 (en) 2012-06-20 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as Syk inhibitors
EP2863915B1 (en) 2012-06-22 2017-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2013192098A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PYRIDINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
JP2015529195A (ja) * 2012-08-14 2015-10-05 ギリアード カリストガ エルエルシー 癌を処置するための組合せ治療
WO2014031438A2 (en) 2012-08-20 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2014048065A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as syk inhibitors
US9624210B2 (en) 2012-12-12 2017-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitors
EP2934525B1 (en) 2012-12-21 2019-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014176216A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014176210A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
CA2919661C (en) 2013-07-30 2020-08-18 Gilead Connecticut, Inc. Polymorph of syk inhibitors
AU2014296314B2 (en) * 2013-07-30 2017-07-27 Gilead Connecticut, Inc. Formulation of Syk inhibitors
EA031601B1 (ru) 2013-07-31 2019-01-31 Джилид Сайэнс, Инк. Ингибиторы syk
EP3076976B1 (en) 2013-12-04 2020-09-02 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating cancers
EP3083559B1 (en) 2013-12-20 2021-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9783531B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9670196B2 (en) 2013-12-20 2017-06-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as Spleen Tyrosine Kinase inhibitors
TWI662037B (zh) * 2013-12-23 2019-06-11 美商基利科學股份有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
US9290505B2 (en) * 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
EP3116506B1 (en) 2014-03-13 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9796733B2 (en) 2014-06-04 2017-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
TW201617074A (zh) * 2014-07-14 2016-05-16 吉李德科學股份有限公司 Ｓｙｋ（脾酪胺酸激酶）抑制劑
EA201790086A1 (ru) 2014-07-14 2017-07-31 Джилид Сайэнс, Инк. Комбинации для лечения раковых заболеваний
TW201639573A (zh) * 2015-02-03 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 有關治療癌症之合併治療
KR20170137200A (ko) * 2015-04-21 2017-12-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Syk 억제제를 사용한 만성 이식편 대 숙주 질환의 치료
MX2017014436A (es) * 2015-05-12 2018-08-01 Kalyra Pharmaceuticals Inc Compuestos biciclicos.
CN107709336B (zh) * 2015-06-12 2021-06-22 杭州英创医药科技有限公司 作为Syk抑制剂和/或Syk-HDAC双重抑制剂的杂环化合物
US20170173034A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Combination of a jak inhibitor and a syk inhibitor for treating cancers and inflammatory disorders
WO2018053190A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
WO2018108083A1 (zh) * 2016-12-12 2018-06-21 杭州英创医药科技有限公司 作为Syk抑制剂和/或Syk-HDAC双重抑制剂的杂环化合物
WO2018195471A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors in combination with hypomethylating agents
WO2019034153A1 (zh) * 2017-08-18 2019-02-21 北京韩美药品有限公司 一种化合物，其药物组合物及其用途及应用
CN111051311A (zh) 2017-08-25 2020-04-21 吉利德科学公司 Syk抑制剂的多晶型物
JP2020537678A (ja) 2017-10-19 2020-12-24 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲーエムベーハー 動物における疾患の治療および予防のための縮合ヘテロ芳香族ピロリドンの使用
CN109879878A (zh) * 2017-12-06 2019-06-14 朱允涛 一种氘代的咪唑并吡嗪类脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂
WO2020172431A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of condensed pyrazines as syk inhibitors
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
AU2020378630A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
IL301244A (en) 2020-09-28 2023-05-01 1St Biotherapeutics Inc INDOLES AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) INHIBITORS AND METHODS OF USING THEM
KR102560178B1 (ko) * 2021-02-10 2023-07-27 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 이미다조[1,5-a]피라진 유도체 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN113480543B (zh) * 2021-07-07 2022-05-17 无锡市第二人民医院 2,6,8-多取代咪唑并[1,2-a]吡嗪及其合成方法和应用
WO2023178094A2 (en) * 2022-03-14 2023-09-21 Purdue Research Foundation Spleen tyrosine kinase inhibitor, composition, and methods of use
WO2024026260A1 (en) * 2022-07-25 2024-02-01 Celgene Corporation Substituted imidazopyrazine compounds as irak3 binders

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005085252A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Biofocus Discovery Limited Imidazo ‘1,2-a’ pyrazine compounds which interact with protein kinases
CN101124227A (zh) * 2004-11-10 2008-02-13 Cgi制药有限公司 可用作激酶活性调节剂的咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2607813B1 (fr) 1986-12-05 1989-03-31 Montpellier I Universite Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique
US5137876A (en) 1990-10-12 1992-08-11 Merck & Co., Inc. Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same
DE4327027A1 (de) * 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
DE4337609A1 (de) 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyrazincarboxamidderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
WO1995026325A2 (en) * 1994-03-25 1995-10-05 Isotechnika Inc. Enhancement of the efficacy of drugs by deuteration
US6334997B1 (en) * 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
FR2723373B1 (fr) 1994-08-02 1996-09-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
JPH11505524A (ja) 1995-05-01 1999-05-21 藤沢薬品工業株式会社 イミダゾ１，２−ａピリジンおよびイミダゾ１，２−ａピリデジン誘導体、および骨吸収阻害剤としてのその用途
US5593997A (en) * 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
US6249495B1 (en) 1997-02-27 2001-06-19 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Stepping motor control method and disk drive apparatus
SE9704404D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab New compounds
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
JP2001302667A (ja) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
AU2001275076A1 (en) 2000-06-19 2002-01-02 Armin S. Tay Axial position changing transmission mechanism
GB0018473D0 (en) 2000-07-27 2000-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10050663A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
WO2002101221A2 (en) 2000-11-20 2002-12-19 Cryoco, Inc. A method and apparatus for the preparation and usage of a cryogenic propellant or explosive system
DK174233B1 (da) 2000-12-27 2002-10-07 Dss Danish Separation Systems Sanitært spiralfilteranlæg
WO2002060492A1 (en) * 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd Methods of inhibiting kinases
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US7003125B2 (en) 2001-09-12 2006-02-21 Seung-Hwan Yi Micromachined piezoelectric microspeaker and fabricating method thereof
CA2476681A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Bruce N. Rogers Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
IL164703A0 (en) 2002-04-19 2005-12-18 Cellular Genomics Inc ImidazoÄ1,2-AÜpyrazin-8-ylamines method of making and method of use thereof
KR20040012451A (ko) 2002-05-14 2004-02-11 어플라이드 머티어리얼스, 인코포레이티드 포토리소그래픽 레티클을 에칭하는 방법
US7288075B2 (en) 2002-06-27 2007-10-30 Ethicon, Inc. Methods and devices utilizing rheological materials
JP2004053714A (ja) 2002-07-17 2004-02-19 Fuji Xerox Co Ltd 画像定着装置及び画像定着方法
US20040026867A1 (en) 2002-08-09 2004-02-12 Adams David J. Bearing seal
US6761361B2 (en) 2002-08-09 2004-07-13 Credo Technology Corporation Drill and drive apparatus with improved tool holder
AU2003270489A1 (en) * 2002-09-09 2004-03-29 Cellular Genomics, Inc. 6-ARYL-IMIDAZO(1,2-a)PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF
AR041291A1 (es) 2002-09-19 2005-05-11 Schering Corp Imidazopiridinas como inhibidores de quinasa dependientes de ciclina
CA2499874A1 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Schering Corporation Novel imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2004026877A1 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Schering Corporation Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
JP4056346B2 (ja) 2002-09-30 2008-03-05 三洋電機株式会社 非水電解質二次電池
JP5118302B2 (ja) 2002-10-29 2013-01-16 トランセイブ， インク． 抗感染剤の徐放
US7189723B2 (en) * 2003-02-10 2007-03-13 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
AR043002A1 (es) * 2003-02-18 2005-07-13 Altana Pharma Ag Imidazopirazinas 6-substituidos
US7186832B2 (en) * 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7157460B2 (en) * 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7456393B2 (en) 2003-04-10 2008-11-25 Ge Homeland Protection, Inc. Device for testing surfaces of articles for traces of explosives and/or drugs
US20060183746A1 (en) * 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) * 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7259164B2 (en) * 2003-08-11 2007-08-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity
US7236749B2 (en) 2003-10-15 2007-06-26 Honeywell International Inc. Stuck microphone deselection system and method
WO2005047290A2 (en) * 2003-11-11 2005-05-26 Cellular Genomics Inc. Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors
JP2006099930A (ja) 2004-09-01 2006-04-13 Tdk Corp 情報記録媒体、記録再生装置およびスタンパー
US8145601B2 (en) 2004-09-09 2012-03-27 Microsoft Corporation Method, system, and apparatus for providing resilient data transfer in a data protection system
US7713973B2 (en) * 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP2008519843A (ja) * 2004-11-10 2008-06-12 シージーアイ ファーマスーティカル インコーポレーテッド 特定のイミダゾ［１，２−ａ］ビラジン−８−イラミンズ、その生成方法及びそれに関する使用方法
JP4883959B2 (ja) 2005-08-17 2012-02-22 Ｎｔｎ株式会社 回転検出装置および回転検出装置付き軸受
GB0520838D0 (en) * 2005-10-13 2005-11-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2628455A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-24 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
JP4837378B2 (ja) 2006-01-04 2011-12-14 株式会社日立製作所 データの改竄を防止する記憶装置
US7446352B2 (en) 2006-03-09 2008-11-04 Tela Innovations, Inc. Dynamic array architecture
DE102006032495A1 (de) 2006-07-13 2008-02-07 Nokia Siemens Networks Gmbh & Co.Kg Verfahren und Vorrichtung zur Vermeidung von Interferenzen in einem zellulären Funkkommunikationssystem
US20080025821A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Applied Materials, Inc. Octagon transfer chamber
JP5336375B2 (ja) 2006-08-30 2013-11-06 セルゾーム リミテッド キナーゼ阻害剤としてのトリアゾール誘導体
ES2307402B1 (es) 2006-10-30 2009-09-30 Archivel Farma, S.L. Vacuna profilactica contra la tuberculosis.
US8133895B2 (en) * 2007-05-10 2012-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
JP5643105B2 (ja) 2007-12-14 2014-12-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
NZ587039A (en) * 2008-02-13 2013-01-25 Gilead Connecticut Inc 6-aryl-imidazo[1, 2-a]pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
US8426424B2 (en) * 2008-05-06 2013-04-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
ES2552681T3 (es) 2008-07-15 2015-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevas fenil-imidazopiridinas y piridazinas
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
JP5567587B2 (ja) 2008-12-08 2014-08-06 ギリアード コネチカット， インコーポレイテッド イミダゾピラジンＳｙｋ阻害剤
CA2745871C (en) 2008-12-08 2018-02-20 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
US20110112995A1 (en) 2009-10-28 2011-05-12 Industrial Technology Research Institute Systems and methods for organizing collective social intelligence information using an organic object data model
WO2011112995A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridines syk inhibitors
JP5554746B2 (ja) 2011-05-06 2014-07-23 株式会社日立製作所 ガス絶縁母線及びガス絶縁母線の異物除去方法
US20140148430A1 (en) 2012-11-26 2014-05-29 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyridines syk inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005085252A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Biofocus Discovery Limited Imidazo ‘1,2-a’ pyrazine compounds which interact with protein kinases
CN101124227A (zh) * 2004-11-10 2008-02-13 Cgi制药有限公司 可用作激酶活性调节剂的咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺

Also Published As

Publication number Publication date
EA201190042A1 (ru) 2012-02-28
SMT201600267B (it) 2016-08-31
CA2746023C (en) 2018-03-27
JP2015205935A (ja) 2015-11-19
US9212191B2 (en) 2015-12-15
US9796718B2 (en) 2017-10-24
AU2009325132A1 (en) 2011-06-30
CA2746023A1 (en) 2010-06-17
EA201400197A1 (ru) 2014-09-30
JP5567587B2 (ja) 2014-08-06
US20140357627A1 (en) 2014-12-04
LT2716157T (lt) 2016-09-12
HK1196037A1 (zh) 2014-12-05
EA020461B1 (ru) 2014-11-28
TWI529172B (zh) 2016-04-11
TWI478922B (zh) 2015-04-01
KR101748925B1 (ko) 2017-06-19
HRP20161036T1 (hr) 2017-06-16
EA201690111A1 (ru) 2017-01-30
US8455493B2 (en) 2013-06-04
CN104744476A (zh) 2015-07-01
JP2017101090A (ja) 2017-06-08
AU2009325132B2 (en) 2016-03-17
US20130237520A1 (en) 2013-09-12
PE20120058A1 (es) 2012-02-02
HK1162250A1 (zh) 2012-08-31
BRPI0922225B1 (pt) 2022-01-11
WO2010068257A1 (en) 2010-06-17
VN28228A1 (en) 2011-12-26
EP2716157B1 (en) 2016-05-18
ES2590804T3 (es) 2016-11-23
EP2716157A1 (en) 2014-04-09
TW201033212A (en) 2010-09-16
US20130237521A1 (en) 2013-09-12
RS55055B1 (sr) 2016-12-30
EP2373169B1 (en) 2015-05-20
JP2014139251A (ja) 2014-07-31
JP2012510997A (ja) 2012-05-17
PT2373169E (pt) 2015-10-05
DK2716157T3 (en) 2016-08-15
PL2373169T3 (pl) 2015-10-30
KR20150004436A (ko) 2015-01-12
MX2011006091A (es) 2011-11-29
US20140336169A1 (en) 2014-11-13
KR20170066685A (ko) 2017-06-14
US20180086769A1 (en) 2018-03-29
EA024140B1 (ru) 2016-08-31
PT2716157T (pt) 2016-08-23
CO6390078A2 (es) 2012-02-29
IL234326A (en) 2017-09-28
TW201529576A (zh) 2015-08-01
IL235837A0 (en) 2014-12-31
IL213365A (en) 2014-11-30
PL2716157T3 (pl) 2017-06-30
PE20140975A1 (es) 2014-08-25
US20100222323A1 (en) 2010-09-02
US20160031894A1 (en) 2016-02-04
CN102307474A (zh) 2012-01-04
US9120811B2 (en) 2015-09-01
SI2373169T1 (sl) 2015-10-30
EP2373169A4 (en) 2012-08-29
KR20110098795A (ko) 2011-09-01
CL2011001360A1 (es) 2012-03-16
SG171991A1 (en) 2011-07-28
NZ593459A (en) 2013-09-27
KR101745732B1 (ko) 2017-06-12
KR20170013414A (ko) 2017-02-06
JP6132445B2 (ja) 2017-05-24
CN104744476B (zh) 2017-04-12
IL213365A0 (en) 2011-07-31
HK1211939A1 (zh) 2016-06-03
HUE030427T2 (en) 2017-05-29
CY1118377T1 (el) 2017-06-28
EP2373169A1 (en) 2011-10-12
BRPI0922225A2 (pt) 2020-10-06
EP3123864A1 (en) 2017-02-01
JP5832586B2 (ja) 2015-12-16
SI2716157T1 (sl) 2016-10-28
US8748607B2 (en) 2014-06-10
US8765761B2 (en) 2014-07-01
ES2545610T3 (es) 2015-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102307474B (zh) 咪唑并吡嗪syk抑制剂
CN104059073B (zh) 咪唑并哌嗪syk抑制剂
CN103168039B (zh) 咪唑并吡啶类syk抑制剂
AU2013205339A1 (en) Imidazopyrazine syk inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee
CP03 Change of name, title or address

Address after: American California

Patentee after: Gilead Sciences Inc.

Address before: The United States California

Patentee before: Cgi Pharmaceuticals Inc.